Чаще всего этот синдром развивается при хронической глюкокортикоидной терапии. «Спонтанный» синдром Кушинга может быть следствием гипофизарных или надпочечниковых заболеваний, а также секреции АКТГ или КРГ негипофизарными опухолями (синдром эктопической секреции АКТГ или КРГ). Если причиной синдрома Кушинга является избыточная секреция АКТГ опухолью гипофиза, говорят о болезни Кушинга. В данном разделе обсуждаются различные формы спонтанного синдрома Кушинга, их диагностика и лечение.

Классификация и распространенность

Различают АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый синдром Кушинга. К АКТГ-зависимым формам синдрома относятся синдром эктопической секреции АКТГ и болезнь Кушинга, которые характеризуются хронической гиперсекрецией АКТГ. Это приводит к гиперплазии пучковой и сетчатой зон надпочечников и, следовательно, к повышению секреции кортизола, андрогенов и ДОК.

Причиной АКТГ-независимого синдрома Кушинга может быть первичная опухоль надпочечников (аденома, рак) или их узелковая гиперплазия. В этих случаях повышенный уровень кортизола подавляет секрецию АКТГ гипофизом.

Болезнь Кушинга

На долю этой наиболее частой формы синдрома приходится около 70% всех описанных случаев. Болезнь Кушинга встречается среди женщин в 8 раз чаще, чем среди мужчин, и диагностируется обычно в возрасте 20-40 лет, хотя может проявляться в любом возрасте до 70 лет.

Эктопическая секреция АКТГ

Эктопическая секреция АКТГ лежит в основе примерно 15-20% случаев синдрома Кушинга. Секреция АКТГ негипофизарными опухолями может сопровождаться выраженной гиперкортизолемией, но у многих больных классические признаки избытка глюкокортикоидов отсутствуют, что связано, вероятно, с быстрым течением заболевания. Этот синдром наиболее характерен для мелкоклеточного рака легких (на долю которого приходится около 50% случаев эктопической секреции АКТГ), хотя среди больных мелкоклеточным раком он встречается лишь в 0,5-2% случаев. Прогноз таких больных очень плохой, и живут они недолго. Эктопическая секреция АКТГ может проявляться и признаками классического синдрома Кушинга, что значительно затрудняет диагностику, тем более что к моменту обращения к врачу эти опухоли не всегда видны при рентгенологическом исследовании. Синдром эктопической секреции АКТГ чаще встречается у мужчин. Его максимальная частота приходится на возраст 40-60 лет.

Первичные опухоли надпочечников

Примерно в 10% случаев синдром Кушинга обусловлен первичными опухолями надпочечников. У большинства таких больных обнаруживаются доброкачественные аденомы этих желез. Частота рака надпочечников составляет около 2 случаев на миллион населения в год. Как аденомы, так и рак этих желез чаще встречаются среди женщин. Так называемые инциденталомы надпочечников нередко сопровождаются автономной секрецией кортизола без классических признаков синдрома Кушинга.

Синдром Кушинга у детей

Синдром Кушинга в детском и подростковом возрасте встречается крайне редко. Однако, в отличие от взрослых, самой частой его причиной является рак надпочечников (51%), тогда как аденомы встречаются лишь в 14% случаев. Эти опухоли более характерны для девочек и чаще всего развиваются в возрасте от 1 до 8 лет. В подростковом возрасте 35% случаев обусловлены болезнью Кушинга (частота которой среди девочек и мальчиков одинакова). К моменту установления диагноза возраст больных обычно превышает 10 лет.

Причины и патогенез синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Согласно современной точке зрения, ее первичной причиной являются спонтанно развивающиеся кортикотрофные аденомы гипофиза, гиперсекреция АКТГ которыми (и, соответственно, гиперкортизолемия) приводит к характерным эндокринным сдвигам и нарушению функций гипоталамуса. Действительно, микрохирургическая резекция гипофизарных аденом нормализует состояние системы ГГН. Кроме того, молекулярные исследования свидетельствуют о моноклональном характере почти всех кортикотрофных аденом.
В редких случаях, как уже отмечалось, причиной болезни Кушинга является не аденома, а гиперплазия кортикотрофов гипофиза, которая может быть следствием избыточной секреции КРГ доброкачественной ганглиоцитомой гипоталамуса.

Синдромы эктопической секреции АКТГ и КРГ

Негипофизарные опухоли иногда синтезируют и секретируют биологически активный АКТГ и родственные ему пептиды - рЧЛПГ и β-эндорфин. Секретируются также неактивные фрагменты АКТГ. В опухолях, секретирующих АКТГ, может вырабатываться и КРГ, но его роль в патогенезе эктопической секреции АКТГ остается неясной. В отдельных случаях наблюдалась продукция неги-пофизарными опухолями только КРГ.

Эктопическая секреция АКТГ характерна лишь для некоторых опухолей. В половине случаев этот синдром связан с мелкоклеточным раком легких. К другим таким новообразованиям относятся карциноидные опухоли легких и тимуса, медуллярный рак щитовидной -железы, а также феохромоцитома и близкие ей опухоли. Описаны также редкие случаи продукции АКТГ другими опухолями.

Опухоли надпочечников

Аденомы и рак надпочечников, продуцирующие глюкокортикоиды, возникают спонтанно. Секреция стероидов этими опухолями не контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. В редких случаях рак надпочечников развивается при хронической гиперсекреции АКТГ, характерной для болезни Кушинга, узелковой гиперплазии надпочечников или их врожденной гиперплазии.

Патофизиология синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

При болезни Кушинга нарушен суточный ритм секреции АКТГ и, соответственно, кортизола. Тормозное влияние глюкокортикоидов на секрецию АКТГ гипофизарной аденомой (по механизму отрицательной обратной связи) ослаблено, и поэтому гиперсекреция АКТГ сохраняется несмотря на повышенный уровень кортизола. В результате формируется хронический избыток глюкокортикоидов. Эпизодическая секреция АКТГ и кортизола определяет колебания их уровня в плазме, который временами может оказываться нормальным. Однако диагноз синдрома Кушинга подтверждается повышенным уровнем свободного кортизола в моче либо повышенным его содержанием в сыворотке или слюне в поздние ночные часы. Общее усиление секреции глюкокортикоидов обусловливает клинические проявления синдрома Кушинга, но секреция АКТГ и Р-ЛПГ обычно возрастает недостаточно, чтобы вызвать гиперпигментацию.

1. Нарушение секреции АКТГ. Несмотря на повышенную секрецию АКТГ, ее реакция на стресс отсутствует. Такие стимулы, как гипогликемия или хирургическая операция, не вызывают дальнейшего усиления секреции АКТГ и кортизола. Это, вероятно, объясняется угнетающим действием гиперкортизолемии на гипоталамическую секрецию КРГ. Таким образом, при болезни Кушинга секреция АКТГ не контролируется гипоталамусом.
2. Влияние избытка кортизола. Избыток кортизола не только ингибирует функции гипофиза и гипоталамуса, влияя на секрецию АКТГ, ТТГ, ГР и гонадотропинов, но и обусловливает все системные эффекты глюкокортикоидов.
3. Избыток андрогенов. При болезни Кушинга секреция надпочечниковых андрогенов возрастает параллельно секреции АКТГ и кортизола. Содержание ДГЭА, ДГЭА-сульфата и андростендиона в плазме увеличивается, и их периферическое превращение в тестостерон и дигидротестостерон обусловливает у женщин гирсутизм, угревую сыпь и аменорею. У мужчин же из-за угнетения избытком кортизола секреции Л Г продукция тестостерона яичками уменьшается, что приводит к ослаблению либидо и импотенции. Повышенная секреция надпочечниковых андрогенов не компенсирует снижения секреции тестостерона половыми железами.

При синдроме эктопической секреции АКТГ уровни АКТГ и кортизола в плазме обычно выше, чем при болезни Кушинга. Секреция АКТГ в этих случаях происходит хаотически и не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому фармакологические дозы глюкокортикоидов не снижают уровней АКТГ и кортизола в плазме.

Несмотря на значительное возрастание содержания и скорости секреции кортизола, надпочечниковых андрогенов и ДОК, типичные проявления синдрома Кушинга обычно отсутствуют. Это связано, вероятно, с быстрым развитием гиперкортизолемии, анорексии и других симптомов злокачественной опухоли. С другой стороны, нередко отмечаются признаки избытка минералокортикоидов (артериальная гипертония и гипокалиемия), что обусловлено повышенной секрецией ДОК и мине-ралокортикоидными эффектами кортизола. При эктопической секреции КРГ кортикотрофные клетки гипофиза подвергаются гиперплазии, и секреция АКТГ не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи.

Опухоли надпочечников

1. Автономная секреция. Доброкачественные и злокачественные опухоли надпочечников секретируют кортизол автономно. Концентрация АКТГ в плазме снижена, что приводит к атрофии коры второго надпочечника. Кортизол секретируется хаотически, и фармакологические дозы средств, влияющих на гипоталамо-гипофизарную систему (дексаметазон и метирапон), как правило, не изменяют его уровня в плазме.
2. Аденомы надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном аденомой надпочечников, наблюдаются признаки избытка лишь глюкокортикоидов, поскольку такие аденомы секретируют только кортизол. Поэтому проявления избытка андрогенов или минералокортикоидов свидетельствуют не об аденоме, а о раке коры надпочечников.
3. Рак надпочечников. Раковые опухоли надпочечников обычно секретируют большие количества различных стероидных гормонов и их предшественников. Чаще всего наблюдается избыточная секреция кортизола и андрогенов. Нередко увеличивается также продукция 11-дезоксикортизола, ДОК, альдостерона и эстрогенов. Уровни кортизола в плазме и свободного кортизола в моче часто возрастают в меньшей степени, чем уровни андрогенов. Таким образом, при раке надпочечников избытку кортизола, как правило, сопутствует повышение концентраций ДГЭА, ДГЭА-сульфата и тестостерона в плазме. Тяжелые клинические проявления гиперкортизолемии быстро прогрессируют. У женщин резко выражены признаки избытка андрогенов (вирилизация). Артериальная гипертония и гипокалиемия обусловлены обычно минералокортикоидными эффектами кортизола и реже - гиперсекрецией ДОК и альдостерона.

Симптомы и признаки синдрома Кушинга

1. Ожирение . Прибавка в весе - наиболее частый и обычно начальный признак синдрома Кушинга. Классическим проявлением является центральное ожирение, характеризующееся отложениями жира на лице, шее и животе, тогда как руки и ноги остаются относительно худыми. Столь же часто (особенно у детей) встречается общее ожирение (с преобладанием центрального). Типичный признак, «лунообразное лицо», отмечается в 75% случаев; у большинства больных наблюдается лицевая плетора. Жировые отложения на шее особенно выражены в надключичной области и на затылке («бычий горб»). Ожирение отсутствует лишь в очень небольшом числе случаев, но и у таких больных обычно наблюдается центральное перераспределение жира и характерный вид лица.
2. Изменения кожи. Кожные изменения встречаются очень часто, и их появление позволяет предполагать избыточную секрецию кортизола. Атрофия эпидермиса и соединительной ткани под ним приводит к истончению кожи, которая становится «прозрачной», и лицевой плеторе. Примерно в 40% случаев отмечается легкая кровоточивость, в результате чего кровоподтеки образуются даже при минимальных травмах. В 50% случаев имеются полосы растяжения (стрии) красного или фиолетового цвета, но у больных старше 40 лет они крайне редки, Из-за атрофии соединительной ткани стрии располагаются ниже уровня окружающей кожи и, как правило, шире (до 0,5-2 см) розоватых стрий, наблюдающихся при беременности или быстрой прибавке веса. Чаще всего они локализуются на животе, но иногда и на груди, бедрах, ягодицах и подмышками. С гиперандрогенией связана пустулезная угревая сыпь, тогда как для избытка глюкокортикоидов более характерна папулезная. Небольшие ранки и царапины заживают медленно; иногда наблюдается расхождение хирургических швов. Кожа и слизистые часто поражаются грибковыми инфекциями, включая отрубевидный лишай, онихомикоз и кандидозный стоматит. Гиперпигментация кожи при болезни Кушинга или опухолях надпочечников наблюдается гораздо реже, чем при синдроме эктопической секреции АКТГ.
3. Гирсутизм . Гирсутизм, обусловленный гиперсекрецией надпочечниковых андрогенов, встречается примерно у 80% женщин с синдромом Кушинга. Чаще всего наблюдается оволосение лица, но рост волос может усиливаться также на животе, груди и плечах. Гирсутизм обычно сопровождается угревой сыпью и себореей. Вирилизация отмечается редко, за исключением случаев рака надпочечников, при котором она имеет место примерно у 20% больных.
4. Артериальная гипертония. Гипертония - классический признак спонтанного синдрома Кушинга. Повышенное артериальное давление регистрируется в 75% случаев, причем более чем у 50% больных диастолическое давление превышает 100 мм рт. ст. Артериальная гипертония и ее осложнения в большой степени определяют заболеваемость и смертность таких больных.
5. Нарушение функции половых желез, обусловленное повышенной секрецией андрогенов (у женщин) и кортизола (у мужчин и, в меньшей степени, у женщин) встречается очень часто. Примерно у 75% женщин имеют место аменорея и бесплодие. У мужчин часто ослабевает либидо, и у некоторых происходит потеря волос на теле и размягчение яичек.
6. Нарушения психики. Психологические сдвиги наблюдаются у большинства больных. В легких случаях наблюдается эмоциональная лабильность и повышенная раздражительность. Возможны также тревожные состояния, депрессия, нарушения внимания и памяти. У многих больных отмечается эйфория, а иногда и явное маниакальное поведение. Характерны нарушения сна, проявляющиеся бессонницей или ранним пробуждением. Гораздо реже развиваются тяжелая депрессия, психозы с бредом и галлюцинациями и паранойя. Некоторые больные совершают суицидальные попытки. Может уменьшаться объем головного мозга; коррекция гиперкортизолемии восстанавливает его (по крайней мере, частично).
7. Мышечная слабость. Этот симптом встречается почти у 60% больных. Чаще страдают проксимальные группы мышц, особенно сильно - мышцы ног. Гиперкортизолемия сопровождается уменьшением безжировой массы тела и общего содержания белка в организме.
8. Остеопороз . Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на скелет, и при синдроме Кушинга часто наблюдается остеопения и остеопороз. Нередко возникают переломы костей стоп, ребер и позвонков. Боли в спине бывают первой жалобой. Компрессионные переломы позвонков рентгенологически выявляются у 15-20% больных. Необъяснимая остеопения у любого человека молодого или среднего возраста, даже в отсутствие других признаков избытка кортизола, должна быть поводом для оценки состояния надпочечников. Хотя при введении экзогенных глюкокортикоидов наблюдался асептический некроз костей, для эндогенной гиперкортизолемии это нехарактерно. Возможно, такой некроз связан с исходным заболеванием, по поводу которого назначались глюкокортикоиды.
9. Мочекаменная болезнь. Примерно у 15% больных с синдромом Кушинга обнаруживается мочекаменная болезнь, развивающаяся вследствие гиперкальциурического эффекта глюкокортикоидов. Иногда поводом обращения за помощью является именно почечная колика.
10. Жажда и полиурия. Гипергликемия редко бывает причиной полиурии. Чаще она обусловлена ингибирующим влиянием глюкокортикоидов на секрецию АДГ и прямого действия кортизола, увеличивающего клиренс свободной воды.

Лабораторные данные

Здесь описаны результаты обычных лабораторных анализов. Специальные диагностические пробы рассматриваются в разделе «Диагностика».

Уровень гемоглобина, гематокрит и число эритроцитов обычно находятся на верхней границе нормы; в редких случаях обнаруживается полицитемия. Не отличается от нормы и общее число лейкоцитов, но относительное и абсолютное количество лимфоцитов обычно снижено. Снижено также число эозинофилов; у большинства больных оно меньше 100/мкл. При болезни Кушинга содержание электролитов в сыворотке, за редкими исключениями, не меняется, но при резком повышении секреции стероидов (как это характерно для синдрома эктопической секреции АКТГ или рака надпочечников) может иметь место гипокалиемический алкалоз.

Гипергликемия натощак или явный диабет наблюдаются лишь у 10-15% больных; чаще имеет место постпрандиальная гипергликемия. В большинстве случаев обнаруживается вторичная гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе.

Уровень кальция в сыворотке нормален, тогда как содержание фосфора несколько снижено. В 40% случаев отмечается гиперкальциурия.

Рентгенография

При обычной рентгенографии часто выявляется кардиомегалия, обусловленная артериальной гипертонией или атеросклерозом, и расширение средостения из-за отложения жира. Могут обнаруживаться также компрессионные переломы позвонков, переломы ребер и камни в почках.

Электрокардиография

На ЭКГ можно обнаружить изменения, связанные с артериальной гипертонией, ишемией и электролитными сдвигами.

Признаки, указывающие на причины синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Для болезни Кушинга характерна типичная клиническая картина: большая распространенность среди женщин, начало в возрасте от 20 до 40 лет и медленное прогрессирование. Гиперпигментация и гипокалиемический алкалоз наблюдаются редко. Признаки избытка андрогенов включают угревую сыпь и гирсутизм. Секреция кортизола и надпочечниковых андрогенов повышена лишь в умеренной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (рак)

Этот синдром встречается преимущественно у мужчин и особенно часто в возрасте от 40 до 60 лет. Клинические проявления гиперкортизолемии обычно ограничиваются мышечной слабостью, артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе. Нередко имеются признаки первичной опухоли. Характерны гиперпигментация, гипокалиемия, алкалоз, потеря веса и анемия. Гиперкортизолемия развивается быстро. Уровни глюкокортикоидов, андрогенов и ДОК в плазме обычно повышены в равной и значительной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (доброкачественные опухоли)

У меньшего числа больных с синдромом эктопической секреции АКТГ, обусловленным более «доброкачественными» процессами (особенно карциноидом бронхов), типичные признаки синдрома Кушинга прогрессируют медленнее. Такие случаи трудно отличить от болезни Кушинга, обусловленной гипофизарной аденомой, и первичную опухоль удается обнаружить далеко не всегда. Частота гиперпигментации, гипокалиемического алкалоза и анемии непостоянна. Дополнительные трудности диагностики связаны с тем, что у многих больных динамика АКТГ и стероидов неотличима от таковой при типичной болезни Кушинга.

Аденомы надпочечников

Клиническая картина при аденомах надпочечников обычно ограничивается признаками избытка только глюкокортикоидов. Андрогенные эффекты (такие как гирсутизм) отсутствуют. Заболевание начинается постепенно, и гиперкортизолемия выражена в легкой или умеренной степени. Уровни андрогенов в плазме, как правило, несколько снижены.

Рак надпочечников

Рак надпочечников характеризуется острым возникновением и быстрым нарастанием клинических проявлений избытка глюкокортикоидов, андрогенов и минералокортикоидов. Уровни кортизола и андрогенов в плазме резко повышены. Часто обнаруживается гипокалиемия. Больные жалуются на боли в животе, при пальпации выявляются объемные образования, и нередко уже имеются метастазы в печени и легких.

Диагностика синдрома Кушинга

Подозрения на синдром Кушинга необходимо подтверждать биохимическими исследованиями. Вначале следует исключить другие состояния, проявляющиеся аналогичными признаками: прием некоторых лекарственных веществ, алкоголизм или психические отклонения. В большинстве случаев биохимическая дифференциальная диагностика синдрома Кушинга может осуществляться в амбулаторных условиях.

Супрессивная проба с дексаметазоном

Ночная супрессивная проба с 1 мг дексаметазона - надежный способ скрининга больных с подозрением на гиперкортизолемию. Дексаметазон в дозе 1 мг вводится в 11 часов вечера (перед сном), а уровень кортизола в плазме определяют на следующее утро. У здоровых людей этот уровень должен составлять менее 1,8 мкг% (50 нмоль/л). Раньше критерием служил уровень кортизола ниже 5 мкг%, но при этом результаты пробы часто оказывались ложноотрицательными. Ложноотрицательные результаты наблюдаются у некоторых больных с легкой гиперкортизолемией и повышенной чувствительностью гипофиза к действию глюкокортикоидов, а также при периодических выбросах кортизола. Эта проба проводится только при подозрении на синдром Кушинга, и ее результаты должны подтверждаться определением экскреции свободного кортизола с мочой. У больных, принимающих средства, ускоряющие метаболизм дексаметазона (фенитоин, фенобарбитал, рифампицин), результаты этой пробы могут быть ложноположительными. Ложноположительные результаты возможны также при почечной недостаточности, тяжелой депрессии, а также в случаях стресса или тяжелых заболеваний.

Свободный кортизол в моче

Определение уровня свободного кортизола в суточной моче с помощью ВЭЖХ или хромато-масс-спектроскопии - наиболее надежный, точный и специфичный способ подтверждения диагноза синдрома Кушинга. Часто применяемые лекарственные средства не вносят помех в результаты определения. Исключение составляет карбамазепин, который элюируется вместе с кортизолом и мешает его определению методом ВЭЖХ. При определении этим методом уровень свободного кортизола в суточной моче обычно меньше 50 мкг (135 нмоль). По экскреции свободного кортизола с мочой можно отличить больных с гиперкортизолемией от тучных больных без синдрома Кушинга. Некоторое повышение уровня свободного кортизола в моче обнаруживается менее чем у 5% больных с простым ожирением.

Суточный ритм секреции

Отсутствие суточного ритма секреции кортизола считается необходимым признаком синдрома Кушинга. В норме кортизол секретируется эпизодически, и суточный ритм его секреции совпадает с таковым для АКТГ. Обычно самый высокий уровень кортизола обнаруживается ранним утром; на протяжении дня он постепенно снижается, достигая низшей точки поздним вечером. Поскольку в норме концентрация кортизола в плазме колеблется в широких пределах, она может оказаться нормальной и при синдроме Кушинга. Доказать нарушение суточного ритма трудно. Однократные определения утром или вечером мало информативны. Тем не менее уровень кортизола в сыворотке в полночь выше 7 мкг% (193 нмоль/л) - достаточно специфичный признак синдрома Кушинга. Поскольку кортизол секретируется в свободном виде, в ночное время его проще определять в слюне. Как показывают недавние исследования, содержание кортизола в слюне при синдроме Кушинка в полночь обычно превышает 0,1 мкг% (2,8 нмоль/л).

Трудности диагностики

Труднее всего отличить больных с легким синдромом Кушинга от здоровых людей с физиологической гиперкортизолемией («псевдокушинг»). К таким состояниям относятся депрессивная стадия аффективных расстройств, алкоголизм, а также нервная анорексия и булимия. В этих случаях могут иметь место биохимические признаки синдрома Кушинга: повышение уровня свободного кортизола в моче, нарушение суточного ритма секреции кортизола и отсутствие снижения его уровня после ночной супрессивной пробы с 1 мг дексаметазона. Определенные диагностические указания можно извлечь из анамнеза, но наиболее надежным способом, позволяющим отличить синдром Кушинга от «псевдокушинга», является супрессивная проба с дексаметазоном с последующим введением КРГ. Эта новая проба, сочетающая супрессию со стимуляцией, обладает большей диагностической чувствительностью и точностью в отношении синдрома Кушинга. Дексаметазон вводят по 0,5 мг каждые 6 часов 8 раз, а через 2 часа после приема последней его дозы внутривенно вводят КРГ в дозе 1 мкг/кг. У большинства больных с синдромом Кушинга концентрация кортизола в плазме через 15 минут после введения КРГ превышает 1,4 мкг% (38,6 нмоль/л).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга обычно очень трудна и всегда требует консультации эндокринолога. Для этого используют ряд методов, разработанных в последние 10-15 лет, включая специфический и чувствительный метод ИРМА для АКТГ, стимуляционную пробу с КРГ, отбор крови из нижнего каменистого синуса (ИКС) и МРТ гипофиза и надпочечников.

Уровень АКТГ в плазме

Первым делом необходимо дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Кушинга (обусловленный гипофизарной или негипофизарной опухолью, секретирующей АКТГ) от АКТГ-независимой гиперкортизолемии. Наиболее надежным способом является определение уровня АКТГ в плазме методом ИРМА. При опухолях надпочечников, их автономной двусторонней гиперплазии и искусственном синдроме Кушинга уровень АКТГ не достигает 5 пг/мл и слабо реагирует на КРГ [максимальная реакция меньше 10 пг/мл (2,2 пмоль/л)]. При опухолях, секретирующих АКТГ, его уровень в плазме обычно превышает 10 пг/мл, а часто и 52 пг/мл (11,5 пмоль/л). Основная трудность при дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого синдрома Кушинга связана с выяснением источника гиперсекреции АКТГ. У подавляющего большинства таких больных (90%) имеется опухоль гипофиза. Хотя уровни АКТГ в плазме при его эктопической секреции обычно выше, чем при его секреции опухолью гипофиза, эти показатели в значительной степени перекрываются. Во многих случаях эктопической секреции АКТГ опухоль к моменту диагностики остается скрытой и может не проявляться клинически в течение многих лет после установления диагноза синдрома Кушинга. Повышенная реакция АКТГ на КРГ более характерна для синдрома Кушинга гипофизарной этиологии, чем для синдрома эктопической секреции АКТГ, но проба с КРГ гораздо менее чувствительна, чем анализ крови из нижних каменистых синусов.

МРТ гипофиза

При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга МРТ гипофиза с гадолиниевым усилением обнаруживает аденому у 50-60% больных. У больных с классическими клиническими и лабораторными признаками гиперкортизолемии, зависимой от гипофизарного АКТГ, и явными изменениями гипофиза при МРТ вероятность диагноза болезни Кушинга составляет 98-99%. Следует подчеркнуть, однако, что примерно у 10% людей в возрасте от 20 до 50 лет при МРТ обнаруживаются инциденталомы гипофиза. Поэтому признаки опухоли гипофиза могут выявляться и у некоторых больных с синдромом эктопической секреции АКТГ.

Супрессивная проба с высокой дозой дексаметазона

Эта проба давно проводится с целью дифференциальной диагностики синдрома Кушинга. Однако ее диагностическая точность составляет всего 70-80%, что существенно меньше реальной частоты болезни Кушинга при аденомах гипофиза (в среднем 90%). Поэтому ее вряд ли следует использовать.

Кровь из нижнего каменистого синуса

Если при МРТ не удается обнаружить аденому гипофиза, то отличить гиперсекрецию АКТГ, зависимую от аденомы гипофиза, от той, которая зависит от других опухолей, можно путем двусторонней катетеризации НКС на фоне пробы с КРГ. Кровь, оттекающая от передней доли гипофиза, попадает в кавернозные синусы, а затем в НКС и далее в луковицу яремной вены. Одновременное определение АКТГ в крови из НКС и периферической крови до и после стимуляции КРГ надежно подтверждает присутствие или отсутствие АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. В первом случае отношение уровней АКТГ в крови НКС и периферической крови после введения КРГ должно превышать 2,0; если же оно меньше 1,8, то диагностируют синдром эктопической секреции АКТГ. Разница в уровне АКТГ в крови из двух НКС помогает установить локализацию гипофизарной опухоли до операции, хотя это удается не всегда.

Двусторонний отбор крови из НКС требует высокой квалификации рентгенолога. Однако в опытных руках диагностическая точность такого подхода приближается к 100%.

Невыявляемая негипофизарная опухоль, секретирующая АКТГ

Если результаты определения АКТГ в крови из НКС указывают на присутствие негипофизар-ной АКТГ-секретирующей опухоли, то необходимо выяснить ее локализацию. Большинство таких опухолей расположены в грудной клетке. Чаще, чем при КТ, такие новообразования (обычно представляющие собой маленькие карциноидные опухоли бронхов) обнаруживаются с помощью МРТ грудной клетки. К сожалению, использование меченого аналога соматостатина (сцинтиграфия с ацетатом октреотида) не всегда позволяет установить локализацию таких опухолей.

Визуализация опухолей надпочечников

Для выявления патологического процесса в надпочечниках проводят КТ или МРТ. Эти методы применяют главным образом для выяснения локализации опухоли надпочечников при АКТГ-независимом синдроме Кушинга. Диаметр большинства аденом превышает 2 см, тогда как раковые опухоли обычно значительно меньше.

Лечение синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Цель лечения болезни Кушинга заключается в удалении или деструкции аденомы гипофиза с тем, чтобы устранить гиперсекрецию гормонов коры надпочечников, не создавая при этом гормональной недостаточности, которая потребовала бы постоянной заместительной терапии.

Возможности воздействия на аденому гипофиза в настоящее время включают ее микрохирургическое удаление, различные формы лучевой терапии и медикаментозное подавление секреции АКТГ. Воздействия, направленные на гиперкорти-золемию как таковую (хирургическая или фармакологическая адреналэктомия), используются реже.

Синдром эктопической секреции АКТГ

Полного излечения этого синдрома обычно можно добиться лишь при относительно «доброкачественных» опухолях (таких как карциноид бронхов и тимуса или феохромоцитома). Особенно трудные случаи связаны с тяжелой гиперкортикозолемией при злокачественных метастазирующих опухолях.

Выраженная гипокалиемия требует заместительного введения больших доз калия и спиронолактона, блокирующего минералокортикоидные эффекты.

Применяются и средства, блокирующие синтез стероидных гормонов (кетоконазол, метирапон и аминоглутетимид), но развивающийся при этом гипокортицизм требует, как правило, заместительной стероидной терапии. Кетоконазол в суточных дозах 400-800 мг (дробно) обычно хорошо переносится больными.

Реже используется митотан, поскольку он действует медленнее и вызывает тяжелые побочные реакции. Митотан часто приходится вводить несколько недель.

В случаях невозможности коррекции гиперкортизолемии проводят двустороннюю адреналэктомию.

Опухоли надпочечников

1. Аденомы . Односторонняя адреналэктомия в таких случаях дает прекрасные результаты. При доброкачественных или мелких опухолях надпочечников используют лапароскопический подход, что значительно сокращает сроки госпитализации. Поскольку длительная гиперсекреция кортизола ингибирует функцию гипоталамо-гипофизарной системы и второго надпочечника, у таких больных сразу после операции возникает надпочечниковая недостаточность, требующая временной заместительной терапии глюкокортикоидами.
2. Рак надпочечников. Результаты лечения больных при раке надпочечников значительно хуже, так как к моменту диагностики часто уже имеются метастазы (обычно в забрюшинном пространстве, печени и легких). а) Хирургическое лечение. Хирургическая операция редко приводит к полному излечению, но резекция опухоли, уменьшая ее массу, снижает секрецию стероидов. Сохранение неподавляемой секреции стероидов в ближайшем послеоперационном периоде указывает на неполноту удаления опухоли или наличие ее метастазов. б) Медикаментозное лечение. Средством выбора является митотан. Его назначают внутрь в суточных дозах 6-12 г (в 3-4 приема). Почти у 80% больных эти дозы сопряжены с побочными эффектами (диареей, тошнотой и рвотой, депрессией, сонливостью). Снижения секреции стероидов удается добиться примерно у 70% больных, но размеры опухоли уменьшаются только в 35% случаев. При неэффективности митотана применяют кетоконазол, метирапон или аминоглутетимид (порознь или в сочетании). Лучевая и обычная химиотерапия при раке надпочечников неэффективны.

Узелковая гиперплазия надпочечников

В случаях АКТГ-зависимой макроузловой гиперплазии надпочечников проводят то же лечение, что и при классической болезни Кушинга. При АКТГ-независимой гиперплазии (как в случаях микро- и некоторых случаях макроузловой гиперплазии) показана двусторонняя адреналэктомия.

Прогноз синдрома Кушинга

Синдром Кушинга

В отсутствие лечения АКТГ-секретирующие негипофизарные опухоли и рак надпочечников неизбежно приводят к смерти больных. Во многих случаях причиной смерти являются постоянная гиперкортизолемия и ее осложнения (артериальная гипертония, инфаркт, инсульт, тромбоэмболия и инфекции). Согласно старым наблюдениям, 50% больных погибают в течение 5 лет после начала заболевания.

Болезнь Кушинга

Современные микрохирургические методы и облучение гипофиза тяжелыми частицами позволяют добиться успеха в лечении подавляющего большинства больных и исключить операционную смертность и заболеваемость, связанные с двусторонней адреналэктомией. В настоящее время такие больные живут гораздо дольше, чем раньше. Тем не менее продолжительность жизни больных все еще меньше, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. Причиной смерти обычно являются сердечно-сосудистые нарушения. Кроме того, снижается качество жизни больных, особенно в связи с психологическими сдвигами. Прогноз при крупных опухолях гипофиза существенно хуже. Причиной смерти может быть прорастание опухоли в соседние структуры мозга или сохраняющаяся гиперкортизолемия.

Опухоли надпочечников

Прогноз при аденомах надпочечников благоприятный, но при раке - почти всегда плохой, и средняя выживаемость больных от момента появления симптомов составляет примерно 4 года.

Синдром эктопической секреции АКТГ

В этих случаях прогноз также плохой. Нередко продолжительность жизни больных ограничивается неделями или даже днями. Некоторым больным может помочь резекция опухоли или химиотерапия. При эктопической секреции АКТГ доброкачественными опухолями прогноз лучше.

Иценко - Кушинга болезнь - это заболевание, вызванное поражением гипоталамо-гипофизарной области с вторичным повышением образования гормонов коры надпочечников. Симптомы болезни Иценко - Кушинга могут наблюдаться также при других патологических состояниях, которые сопровождаются повышенным образованием гормонов коры надпочечников (опухоль коры надпочечников, ее гиперплазия и т. д.). В этих случаях симптомокомплекс, в отличие от болезни Иценко - Кушинга с первичным поражением гипоталамо-гипофизарной области, называется «синдром Иценко - Кушинга».

Обычно заболевание медленно прогрессирует. Нарастают слабость, утомляемость, головные боли. Появляются ожирение лица, обильное отложение жира на всем теле, за исключением конечностей. Кожа лица багровая, туловища - сухая, с багрово-мраморным рисунком, много угрей. На коже живота, груди, подмышечной области и т. д. широкие полосы багрово-красного цвета. У женщин развиваются гирсутизм (см.), аменорея (см.), у мужчин - (см.). Характерны повышение артериального давления, остеопороз. Нарушаются все виды обмена веществ, главным образом углеводный и белковый.

Осложнения: кровоизлияние в мозг, сердечная недостаточность, самопроизвольные переломы.

Диагноз основывается на типичной клинической картине (необходимо дифференцировать от опухоли коры надпочечников).

Лечение - , при необходимости хирургическое лечение (тотальная двусторонняя адреналэктомия). Симптоматические средства (гипотензивные, - при ожирении, - при аплазии половых желез у женщин).

Иценко - Кушинга болезнь - эндокринное заболевание, характеризующееся гиперфункцией коры надпочечников, которая может быть обусловлена диэнцефало-гипофизарной кортикотропной стимуляцией с вторичной избыточной продукцией кортикостероидов либо гормональноактивной опухолью коры надпочечников. Различают три формы заболевания: гипофизарную (болезнь Кушинга), диэнцефало-гипофизарную (болезнь Иценко - Кушинга) и первично надпочечно-корковую форму (синдром Иценко - Кушинга).

Болезнь Кушинга связана с базофильной аденомой гипофиза. При болезни Иценко - Кушинга поражаются межуточный мозг, признаками чего можно считать ожирение, полидипсию, полиурию, повышенный аппетит. Поражение диэнцефальной области может сочетаться с гиперплазией базофильных клеток передней доли гипофиза, но при этом отсутствует опухоль коры надпочечников.

Клиническая картина . К начальным признакам относятся головные боли, боли в области поясницы и крестца, быстрая утомляемость, вегетативные нарушения, недостаточность половых желез, аменорея или олигоменорея. Позже появляется отложение жировой ткани в области лица, шеи, молочных желез, главным же образом в области живота и у основания конечностей. В литературе приводятся сравнения лица больных с луной, а туловища с телом буйвола (так называемый «буйволовый тип» ожирения). Лицо становится округлым, щеки вздутыми, приобретают вишнево-красный цвет. На коже молочных желез, боковых частях живота, латеральной поверхности грудной клетки и внутренней поверхности бедер и плеч появляются багровые полосы. Могут отмечаться также подкожные кровоизлияния в виде полос и пятен, а также внутрикожные гематомы, У мужчин при медленном течении заболевания иногда нелегко бывает распознать ранние признаки заболевания, потому что больной может производить впечатление крепкого, румяного человека с полным лицом. Только тщательное специальное обследование в таких случаях может помочь в диагностике. Кожные покровы подвергаются трофическим и воспалительным изменениям. Кожа сухая, на ней обнаруживаются фурункулы, импетиго, угри, покрывающие спину, грудь, лицо, затем конечности. Рост волос может не изменяться, но у женщин нередко отмечается оволосение по мужскому типу, на голове же волосы нередко выпадают по типу мужской лысины. У мужчин усиливается рост волос на лице.

Гирсутизм обусловлен избыточной продукцией андрогенов корой надпочечников, причем различная интенсивность этого явления связана с количественным изменением этой продукции в каждом отдельном случае.

Примерно в трети всех случаев заболевания отмечается остеопороз, более резко он выражен на уровне позвоночника и ребер. Остеопороз может повести к кифосколиозу и уменьшению в росте. В далеко зашедших случаях могут отмечаться переломы костей.

Часто наблюдаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, в первую очередь артериальная гипертония в сочетании с вазомоторными нарушениями, ощущениями приливов к верхней части тела, головными болями, головокружениями, обильным потоотделением, гипертрофией левого желудочка, а также появлением атеросклеротических поражений. Появляются склероз почек, альбуминурия, гематурия, гиперкальцийурия, полиглобулия и повышение вязкости крови. Больные жалуются на боли в области позвоночника, запоры или поносы.

Нередко развивается стероидный диабет (см.) вследствие избыточной продукции гликокортикоидов, которые усиливают неогликогенез за счет распада белков. К числу ранних симптомов относится стойкое повышение артериального кровяного давления. У женщин ранними симптомами являются нарушение и прекращение менструального цикла, атрофия молочных желез, у мужчин - исчезновение полового влечения, атрофия семенников.

При базофильной гипофизарной форме количество выделяющихся с мочой 17-кетостероидов близко к верхней границе нормы. При доброкачественной аденоме коры надпочечников выделение их повышено или нормально, весьма увеличено при карциноме коры надпочечников. При карциноме также наблюдается интенсивное выделение фракции β- 17-кетостероидов (дегидроизоандростерон). При синдроме Иценко - Кушинга и карциноме коры надпочечников в моче обнаруживается 11-гидроксиэтиохоланолон, который в норме в моче не обнаруживается или обнаруживается крайне редко.

При диффузной гиперплазии коры надпочечников капельное вливание адренокортикотропного гормона в течение 8 часов приводит к повышению выделяемых с мочой 17-кетостероидов. Это явление весьма незначительно выражено при аденоме и отсутствует при карциноме коры надпочечников.

Течение заболевания хроническое. Заболевание чаще развивается медленно, в некоторых случаях более быстро. Выраженные формы заболевания заканчиваются летально в результате осложнений.

Диагноз заболевания труден. Следует отличать болезнь Иценко - Кушинга от схожих синдромов - кортикостеромы, арренобластомы, первичного рака вилочковой железы. Несмотря на сходство синдрома при межуточно-гипофизарном его происхождении, с одной стороны, и при кортикостероме, с другой, можно поставить предположительный диагноз до супраренопневмографии или боковой люмботомии. Очень быстрое развитие надпочечно-обменного синдрома с выраженной гиперемией и изменениями кожи чаще наблюдается при опухоли коры надпочечников. Изменения в позвоночнике при общем остеопорозе более резко выражены при болезни Иценко - Кушинга, чем при кортикостеромах. Андрогенные факторы чаще и относительно сильнее выявляются при кортикостеромах, чем при болезни Иценко - Кушинга. Кортизоновая проба при кортикостероме отрицательная. Так, после введения в мышцы кортизона больным с опухолью надпочечника уровень 17-кетостероидов в моче не только не снижается (как это бывает при болезни Иценко - Кушинга), но даже повышается.

В пользу кортикостеромы говорит более быстрое течение заболевания, несколько меньший остеопороз позвоночника и нередко более выраженный вирилизм, чем при болезни Иценко - Кушинга. Однако эти признаки весьма относительны. Даже исследование 17-кетостероидов не дает иногда больших различий, хотя при опухолях коры надпочечников, их экскреция чаще более повышена, чем при болезни Иценко - Кушинга. Гипертония и диабет одинаково часты при болезни Иценко - Кушинга и кортикостеромах.

Однако главное значение для диагностики имеет супраренорентгенография.

При тотальном гиперкортицизме прощупываемость опухоли заставляет чаще заподозрить ее злокачественный характер и наличие метастазов в легочные и другие лимфатические узлы.

Количество 17-кетостероидов в суточной моче при кортикостеромах повышается до 40-80 мг (при норме 9-22 мг/сут. у мужчин и 7-18 мг/сут. у женщин). Выделение свободных 17-оксикортикостероидов с мочой обычно несколько повышено (до 1-2 мг вместо нормы в 0,04-0,22 мг), сумма свободных и связанных с глюкуроновой кислотой 17-оксикортикостероидов также повышается (при норме 1,29-6 мг/сут.). Может изменяться и количество прегнандиола в суточной моче (в норме 0,3-15 мг/сут. в зависимости от фазы менструального цикла). Увеличивается количество АКТГ в крови (норма 10 лягушиных единиц в 1 л по Сулману), уменьшается или увеличивается количество эстрогенов в суточной моче (норма 10-60 микрограммов в сутки по Брауну).

Другие лабораторные биохимические данные не дают таких характерных изменений, хотя иногда отмечаются некоторые сдвиги в уровне сахара, холестерина, калия, кальция, натрия в крови и появление сахара в моче. Более частыми являются изменения в содержании гемоглобина, количество которого повышается, а также увеличение числа эритроцитов (до 5200000-5800000) и лейкоцитов (до 12000-14000). Основной же обмен Несколько снижается (до -20%). Значительно повышается отношение количества мочевой кислоты к количеству креатинина в суточной моче (мочекисло-креатининовый индекс) -до 1,0 при норме в 0,2-0,3 вследствие повышения выведения мочевой кислоты. Мочевинно-хлорно-водный индекс понижается лишь при гипокортицизме.

В пользу болезни Иценко - Кушинга говорят преобладание роста пушковых волос на лице, отсутствие на супраренорентгенограмме указаний на опухоль надпочечников, умеренное повышение или нормальное содержание в моче больного 17-кетостероидов, отсутствие увеличения содержания в моче дегидроизоандростерона.

Арренобластому яичника исключают при помощи гинекологического обследования, первичный рак вилочковой железы - с помощью рентгенографического исследования грудной клетки.

Лечение . При разработке схемы лечения следует учитывать клиническую форму заболевания, а также интенсивность поражений, вызванных в различных органах и системах избыточной продукцией кортикостероидов. При стертых формах, реактивной гиперфункции коры надпочечников и вообще во всех случаях, при которых отсутствует явное поражение диэнцефало-гипофизарной области или же коры надпочечников, следует избегать разрушающих оперативных или рентгенологических методов лечения, если, конечно, тяжесть поражений костного аппарата или сердечно-сосудистой системы не вынуждает прибегнуть к этим активным методам воздействия.

При лечении гипофизарной или диэнцефало-гипофизарной формы заболевания стремятся подавить избыточную продукцию АКТГ, выделяемого базофильной аденомой или же диффузно гиперплазированными базофильными элементами.

Для лечения заболевания используется рентгенотерапия межуточной области мозга, назначается суммарная доза в 3500-5000 р.

Если заболевание вызвано базофильной аденомой передней доли гипофиза, производится рентгенооблучение или удаление опухоли оперативным путем. После операции назначают заместительную комплексную терапию (кортизон, тиреоидин, тестостерон).

В последние годы широкое применение получила двусторонняя тотальная адреналэктомия. В основе послеоперационного ухода за перенесшими адреналэктомию больными лежит применение кортизона и , введение небольших доз ДОКСА, внутривенные вливания изотонического раствора поваренной соли. В течение
Первых 6 месяцев после операций больные должны находиться под постоянным контролем и подвергаться лечению постепенно уменьшающимися дозами кортикостероидных препаратов.

При опухоли коры надпочечников адреналэктомию следует предпринимать как можно скорее. В то время как при доброкачественных опухолях результаты операции благоприятные, при злокачественных опухолях они посредственны и сопровождаются рецидивами. При этой форме заболевания также необходимо проводить послеоперационную терапию гликокортикоидами и ДОКСА, а также АКТГ (пролонгированные формы - по 40 ЕД 2 раза в сутки в течение недели с последующим уменьшением дозы при каждой инъекции или обычные формы препарата - по 25 мг каждые 6-8 часов).

Восстановление трудоспособности. Степень восстановления трудоспособности при заболевании зависит от клинической формы заболевания, своевременности лечения и степени вовлечения в процесс различных органов и систем.

Следует помнить о том, что после адреналэктомии пациенты при оперативных вмешательствах, инфекциях, травмах, беременности нуждаются в кортикоидотерапии.

При гиперфункции коры надпочечников, вызванной злокачественной опухолью коры надпочечников, гипофиза, которые не поддаются оперативному или рентгеновскому лечению, трудоспособность теряется окончательно, во всех же других случаях она утрачивается временно.

Болезнь Иценко-Кушинга --- редкое тяжелое нейроэндокринное заболевание, проявляющееся повышенной продукцией гормонов коры надпочечников, которая обусловлена избыточной секрецией АКТГ, вызванной гиперплазией клеток гипофиза или опухолью.

В 1924 г. советский невропатолог Н. М. Иценко описал заболевание, имеющее своеобразное клиническое течение. Причину возникновения па­тологии он видел в изменениях гипоталамических образований, в част­ности Tuber cinereum.
В 1932 г. американский нейрохирург Кушинг, более подробно изучив эту патоло­гию, причину заболевания объяснил базофильной аденомой гипофиза. В дальнейшем, с развитием эндокрино­логии, выяснилось, что непосредст­венной причиной заболевания является избыточная продукция надпочечниками кортикостероидов, в част­ности гидрокортизона.

Независимо от причины возникновения заболевания различают:

• Болезнь Иценко-Кушинга и
• Синдром Иценко-Кушинга.

При Болезни Иценко-Кушинга первоначальное нарушение происходит в гипоталамических центрах, где усиливается секреция рилизинг- фактора адренокортикотропного гормона (АКТГ-РФ), вследствие чего наступает гиперплазия базофильных клеток гипофиза, вплоть до образо­вания базофильной аденомы. Увели­чивается продукция АКТГ, приводя­щая к гиперплазии коры надпочеч­ников с гиперпродуцией кортизола.

Синдром Иценко-Кушинга представляет со­бой болезненное состояние, клиниче­ски вполне схожее с Болезнью Иценко-Кушинга, с той лишь разницей, что при этом в пато­логическом звене гипоталамус и гипо­физ не участвуют. Синдром Иценко-Кушинга мо­жет развиться как на почве гормонопродуцирующих опухолей коры надпочечников, так и опухолей иной локализации (чаще бронхов, зобной и поджелудочной железы), проду­цирующих АКТГ или кортикостероиды, а также вследствие длительного приема кортикостероидных препара­тов.

Этиология.

Причина не известна. Опреде­ленную роль играет наследственно-конституционный фактор. Женщины болеют примерно в 5 раз чаще муж­чин. Дети болеют относительно ре­же.

Патогенез.

Как Болезнь Иценко-Кушинга, так и синдром Иценко-Кушинга являются результа­том гиперсекреции гидрокортизона и других глюкокортикостероидов. Имеется определенный параллелизм между величиной секреции гидрокортизона и клинической картины болезни.

По закону обратной связи, гипер­продукцию стероидных гормонов должна подавлять секреция АКТГ и АКТГ- РФ.
Однако при Болезни Иценко-Кушинга ингибиции указанных гормонов не проис­ходит. Это явление Н. А. Юдаев объясняет понижением чувствитель­ности соответствующих гипоталамических центров к стероидам, что об­условлено или генетическими факторами, или повышением порога чув­ствительности этих центров вследст­вие длительного влияния на них сте­роидов большой концентрации.

Н. А. Юдаев дает и другое объяснение: под влиянием неизвестных факторов падает чувствительность рецепторов гипоталамических центров, ответст­венных за продукцию АКТГ- РФ, по­этому нормальное или повышенное количество стероидов бывает не в состоянии тормозить выделение АКТГ- РФ. Нарушается суточный ритм выделения АКТГ и механизм обратной связи, что, вероятно, обус­ловлено изменением метаболизма биогенных аминов в ЦНС. Гипер­продукция стероидных гормонов при­водит к распаду белков, усиливая гликогенез и липогенез. В результа­те снижается толерантность к угле­водам.

Патологическая анатомия.

Часто в гипофизе устанавливается гипер­плазия базофильных клеток с акти­вацией их функции. Аденомы при­мерно в 80-90% случаев бывают базофильными, редко эозинофильно-клеточными или состоящими из хромофобных клеток, в большинстве но­сят доброкачественный характер. По­этому на снимках черепа только в 10-20% случаев обнаруживаются из­менения костей турецкого седла.
В надпочечниках имеет место выражен­ная двухсторонняя гиперплазия. Корковый слой утолщается в 2-3 раза. При Синдроме Иценко-Кушинга гипофиз остает­ся интактным, аденомы надпочечни­ков при этом бывают в основном односторонними: глюкокортикостеромы доброкачественные или злокаче­ственные, массой от 20 до 2500 г
В сердце - некробиотические оча­ги без особых следов коронарного атеросклероза.
В легких - застойные изменения, часто очаговые пневмо­нии; в печени-застой, дистрофиче­ские изменения, жировая инфильтра­ция; в желудке - атрофия слизи­стой без изъязвления.
В костях воз­никает остеопороз, в мышцах, осо­бенно брюшного пресса, а также в конечностях и в области спины-атрофические явления.
В яичниках -атро­фия и склероз коркового слоя, являю­щиеся причиной аменореи и беспло­дия. Атрофия эндометрия. У мужчин атрофия яичек , нарушение сперма­тогенеза.
В поджелудочной железе - дистрофические изменения в остров­ках Лангерганса.
Атрофия эпидермиса кожи , дегенерация эластических во­локон. Расширение сосудов придает коже багрово-цианотичный вид с об­разованием красных полос на телестрий.

Клиника.

Болезнь встречается во всех возрастных группах обоих по­лов, чаще всего у женщин в возра­сте 20-40 лет. Характерен внешний вид больных - лицо круглое багро­во-красноватого цвета, у женщин - выпадение волос по мужскому типу с легким гипертрихозом на лице и теле.

Неравномерное ожирение: пре­имущественное накопление жира в верхней половине туловища, шеи. Конечности, наоборот, худые. Кожа на теле сухая, тонкая, просвечивают капилляры. Вследствие белкового катаболизма на коже появляются атрофические полосы, чаще на пе­редне-внутренних поверхностях плеч, по бокам живота, на ягодицах, бед­рах.

В результате инкреции андрогенов в эпидермисе возникает мно­жество фолликулитов, угрей, по­является и пигментация, как последствие действия АКТГ и МСГ, секре­ция которых также повышена. Жи­вот увеличивается, артериальное давление крови бывает выше макси­мальных показателей, чем здоровых, а максимальное содержание АКТГ доходит до 200-400 мкг/л. При этом суточный ритм нарушается, дает хаотические колебания, всегда оста­ваясь высоким.

Дифференциальная диагностика .

Диагноз гиперкортицизма не пред­ставляет особых трудностей, однако дифференциальная диагностика Болезни Иценко-Кушинга от кортикостеромы, в частности от доброкачественной, достаточно трудна.

• Рентгенография черепа при Болезни Иценко-Кушинга, хотя и не всегда, но выявля­ет признаки аденомы гипофиза, что исключается при кортикостеромах. Томография надпочечников при кор­тикостеромах также не всегда, но часто выявляет одностороннюю опухоль, а при Болезни Иценко-Кушинга выявляется уве­личение надпочечников.
• Ценным диагностическим мето­дом является Сканирование надпочеч­ников радиоактивным йодхолестерином. Содержание в суточной моче 17-КС и 17-ОКС в обоих случаях повышено, при злокачественных но­вообразованиях надпочечников секре­ция этих гормонов может возрасти в 10-20 раз.
• Дифференциальной ди­агностике могут помочь Функцио­нальные пробы: при Болезни Иценко-Кушинга повышает секрецию 17-КС и 17-ОКС. При кортикостеромах, в силу их автономности, существенно­го повышения этих метаболитов не происходит.
• Дексаметазон при Болезни Иценко-Кушинга подавляет секрецию надпочечниковых стероидов, чего не бывает при кортикостеромах.
  Юношеский диспитуитаризм с базофилизмом, при котором также выявляется симпто­матика, характерная для Болезни Иценко-Кушинга - розовые стрии, ожирение - в подав­ляющем большинстве случаев про­ходят с возрастом, но иногда они могут нарастать и перейти в Болезнь Иценко-Кушинга При этом суточный ритм АКТГ не нарушается, проба с дексаметазоном положительна.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО-КУШИНГА.

Лечение хирургическое, медика­ментозное, рентгенотерапевтическое.

• Сущность Хирургического лечения Болезни Иценко-Кушинга заключается в удалении обо­их, реже одного надпочечника, а при синдроме Иценко-Кушинга удаление опу­холи соответствующего надпочечника или другой локализации. Произво­дится и субтотальная адренэктомия, однако при этом в дальнейшем мо­гут наступить рецидивы.
  После адренэктомии назначается заместитель­ная терапия. После подавления функции обо­их надпочечников, если заместитель­ная терапия проводится не на долж­ном уровне, усиливается секреция АКТГ-РФ и вероятность развития или образования аденомы гипофиза увеличивается.
  Оперативному лечению подверга­ют больных, у которых медикаментоз­ное лечение и рентгенотерапия диэнцефально-гипофизарной области не приводит к стойкой ремиссии, и при быстро прогрессирующих формах болезни.

• Рентгенотерапия эффективна в раннем периоде заболевания, осо­бенно у молодых в возрасте 16- 30 лет. Детям лучевая терапия не рекомендуется. Рентгенотерапия про­водится в области гипофиза разными методами: нарастающими, убываю­щими дозами и др. Предложен ряд мето­дов, полей и доз (от 1500 до 15000; рентген на курс).

• В последние годы проводится ле­чение Гамма-облучением гипофиза из 4-6 полей. Гамматерапия оказалась более эффективной, чем рентгенотерапия. Улучшение наступает при­мерно в 60% случаев, выздоровле­ние-в 33,3%. Относительно лучшие результаты получены при применении на куре лечения от 1500 до 2000 рад.
  В лечении Болезни Иценко-Кушинга более зффективным оказалось дистанционное об­лучение гипофиза пучками тяжелых, заряженных частицами высокой энер­гии, в частности протонами. При этом здоровые клетки гипофиза не повреждаются, следовательно, гормональных нарушений не насту­пает.
• Медикаментозное лечение заклю­чается в применении ингибиторов.
  • Предложены препараты: аминоглютетамид, амфенон, метопирон, элиптен, парлодел .
  • Резерпин в боль­ших дозах подавляет секрецию АКТГ, но нарушенный суточный ритм не регулирует.
  • Производные дихлорэтана --ДДД и др. Среди них более или менее активным оказался ДДД. Однако последний обладает рядом токсических свойств.
    В Институте эндокринологии к обмена веществ Украинской ССР был синтезирован новый препарат, являющийся дериватом ДДД --хлодитан. Токсич­ность этого препарата намного ниже, а избирательное действие на кору надпочечников намного выше, чем у ДДД. Хлодитан избирательно при­водит к атрофии коры надпочечни­ков, не повреждая при этом мозго­вой слой и другие органы.
    Хлодитан назначают внутрь, начиная с 2- 3 г в сутки в первые 2-3 дня, затем из расчета 0,1 г/1 кг в сутки. Суточную дозу дают в 3 приема через 15-20 мин. после еды. В дальнейшем доза регулируется с учетом клинических симптомов и уровнем 17-ОКС и 17-КС в моче. На курс лечения назна­чается около 200-300 г препарата. Клинические признаки улучшения на­ступают на 18-20 день и постепенно нарастают. При рецидивах курс ле­чения повторяется. Лечение хлодитаном рекомендуется проводить комби­нированно с хирургическим лечением: производится менее обременительная для больного односторонняя адренэктомия и назначается курс хлодитана. Как и другие методы лечения, хлодитан более эффективен при ран­них стадиях заболевания. Хлодитан при Синдроме Иценко-Кушинга про­являет цитостатическое действие по отношению к кортикостероме.
  • Назна­чается также парлодел для подавле­ния продукции АКТГ.
• Лечение Болезни Иценко-Кушинга проводится ком­бинированно.
  Вначале при легких формах-парлодел с хлодитаном, рентгенотерапия в сочетании с хлоди­таном .
  Хирургическое лечение в сочетании с хлодитаном - после удале­ния одного надпочечника. При необ­ходимости функция другого надпо­чечника подавляется хлодитаном, аминоглютетимидом и др.

Синдромом Иценко-Кушинга в медицине принято называть заболевание, которое влечет за собой большое количество симптомов, возникающих в результате возрастания концентрации глюкокортикоидных гормонов в человеческом организме.

Причины возникновения синдрома Иценко-Кушинга

• Воспалительные процессы, происходящие в головном мозге (в частности, из-за опухоли гипофиза).
• В некоторых случаях возникает в послеродовой период у женщин.
• Опухоли надпочечников.
• Опухоли поджелудочной железы, бронхов и легких, средостения, что неизбежно влечет за собой симптомы синдрома Иценко-Кушинга.

Во время диагностики анализируемого заболевания необходимо помнить о том, что синдром Иценко-Кушинга объединяет большое количество болезненных состояний (рак надпочечников, болезнь Кушинга, увеличение АКТГ и др.). Помимо этого, пациент с синдромом Иценко-Кушинга должен пройти дополнительное обследование и отказаться от приема препаратов, которые содержат глюкокортикоиды (так, долгое время принимая преднизолон или подобные лекарственные средства, можно вызвать развитие исследуемого заболевания).

После определения симптомов синдрома Кушинга невозможно сказать сразу, какое именно заболевание характерно для конкретного больного: рак надпочечников или все же болезнь Кушинга. Довольно часто у мужчин, страдающих раком надпочечников, в организме начинает превалировать женский гормон, а у женщин, наоборот, появляются мужские признаки. Не нужно также забывать о том, что в медицине существует псевдо-синдром Кушинга, возникающей у пациентов, впадающих в депрессию или долгое время употребляющих алкоголь. В результате подобных заболеваний нормальное функционирование надпочечников прекращается, и они начинают вырабатывать в избыточном количестве глюкокортикоидные гормоны, что и влечет за собой возникновение симптомов синдрома Иценко-Кушинга.

Распространенность

Возникает синдром Иценко-Кушинга у детей, а также может развиваться в любом возрасте. Однако чаще всего он возникает у людей, возраст которых колеблется в пределах 20-40 лет. Следует отметить, что у женщин это заболевание возникает в 10 раз чаще, чем у мужчин.

Симптомы синдрома Иценко-Кушинга

Среди наиболее распространенных симптомов синдрома Иценко-Кушинга можно выделить ожирение туловища, шеи и лица. У пациентов с таким заболеванием лицо приобретает круглую форму, руки и ноги становятся очень тонкими и худыми, кожа чрезмерно пересыхает и в некоторых местах приобретает красно-синий цвет (на лице и в области груди). Нередко кончики пальцев, губы и нос становятся синими (развивается акроцианоз). Кожа становится более тонкой, через нее отчетливо проглядываются вены (чаще всего это происходит на конечностях и груди), хорошо видно растяжки (на животе, бедрах, ногах и руках). В местах трения кожа нередко приобретает более темный оттенок. У женщин на лице и конечностях наблюдается чрезмерное оволосение.

Кроме этого, постоянно повышается артериальное давление. Из-за нехватки в организме кальция наблюдаются изменения скелета (в тяжелых формах заболевания встречаются переломы позвоночника и ребер). Нарушаются обменные процессы в организме, что влечет за собой развитие сахарного диабета, который практически никогда не поддается лечению. У пациентов с этим заболеванием могут наблюдаться частые депрессии или перевозбужденное состояние.

Симптомами синдрома Иценко-Кушинга является также снижение концентрации калия в крови, в то время как гемоглобин, эритроциты и холестерин значительно возрастают.

Синдром Иценко-Кушинга имеет три формы развития: легкую, среднюю и тяжелую. Болезнь может развиваться за год или полгода (очень стремительно), а может набирать свои обороты в течение 3-10 лет.

Диагностика синдрома Иценко-Кушинга

• Определяется количество кортизола в крови и моче. Сдается анализ крови для установления количества АКТГ в ней (ночное повышение является наиболее правдивым показателем в этом анализе).
• С помощью специальных исследований устанавливают источник повышенной выработки гормонов (надпочечники или гипофиз). Проводится компьютерная томография черепа, в результате которой определяется аденома гипофиза, а также увеличение надпочечников. Благодаря томографии или сцинтиграфии диагностируют опухоли надпочечников.
• Чтобы исключить возможное опухолевое развитие коры надпочечников, проводят специальные тесты с использованием дексаметазона, АКТГ или метапирона.

Лечение синдрома Иценко-Кушинга

• Если симптомом синдрома Иценко-Кушинга является патологическое состояние гипофиза, то единственным верным решением является полное удаление гипофиза.
• В том случае, если у пациента наблюдается аденома надпочечников, лечением синдрома Иценко-Кушинга является удаление аденомы, в том числе лапароскопическое удаление надпочечника – лапароскопическая адреналэктомия. При тяжелой форме заболевания хирургическим путем удаляют два надпочечника, что влечет за собой постоянную надпочечниковую недостаточность. Поддерживать нормальное состояние больного может только соответствующая терапия.
• Лапароскопическая адреналэктомия применяется не только для лечения синдрома Иценко-Кушинга, а также для устранения эндокринных болезней, возникающих из-за плохой работы гипофиза или надпочечников, что может повлечь за собой развитие симптомов синдрома Иценко-Кушинга. В наши дни подобная операция является широко распространенной во всем мире. Если не получается провести хирургическое вмешательство относительно гипофиза, то проводят двустороннюю лапароскопическую адреналэктомию.
• Лечение синдрома Иценко-Кушинга у детей и взрослых при раке надпочечников определяется для каждого конкретного пациента. Легкая и средняя форма заболевания лечится лучевой терапией. Если подобный метод лечения не имеет надлежащих результатов, удаляют один надпочечник или назначают хлодитан с другими лекарственными средствами.
• Целью консервативной терапии является восстановление минерального, белкового, углеводного обмена. Для лечения синдрома Иценко-Кушинга нередко прописывают мочегонные препараты, сердечнее гликозиды, а также средства, снижающие артериальное давление.

Видео с YouTube по теме статьи:

Болезнь Иценко-Кушинга – это патологическое состояние, диагностируемое у людей всех возрастов. Свое название патология получила благодаря двум исследователям, которые занимались ее изучением. Впервые о ней заговорил Николай Иценко в 1924 г., невропатолог из Одессы, объяснявший развитие такого состояния сбоями в работе гипоталамуса. Спустя 8 лет Харви Кушинг, нейрохирург из Канады, продолжил исследования. В ходе своей работы он предположил, что причиной появления симптомов заболевания становится опухоль. На данный момент известно, что оба предположения были верны.

Общие сведения

Болезнь является нейроэндокринным расстройством, при котором происходит нарушение баланса работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и сбой суточного ритма секреции кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) – адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гормонов, продуцируемых корой надпочечников, в их число входит кортизол .

Кортизол – гормон стресса, его избыток ускоряет расщепление белков и жиров, ухудшает поступление кальция из кишечника, снижает иммунитет, ускоряет выработку желудочного сока, повышает давление и замедляет выработку в гипоталамусе КРТ (его именуют еще кортиколиберином). КРТ в свою очередь снижает образование АКТГ в гипофизе, а АКТГ угнетает функции коры надпочечников, снижая тем самым выработку кортизола. Так работает здоровая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.

При болезни Иценко-Кушинга происходит сбой механизма, налаженного природой. Измененные клетки гипофиза начинают ускоренную секрецию АКТГ, что приводит к увеличению синтеза кортизола, но не запускает механизм «реакции на стресс» – не снижает продуцирование КРТ. Т.е. происходит стойкое и длительное повышение уровня кортизола и др. гормонов надпочечников в крови.

Ввиду гиперсекреции кортикостероидов болезнь Иценко-Кушинга еще называют гиперкортицизмом.

Обратите внимание! В медицине также оперируют таким понятием, как синдром Иценко-Кушинга. Оно обширнее и охватывает все патологические состояния, объединенные общей симптоматикой – усиленной выработкой надпочечниками кортизола. То есть, помимо болезни, синдром включает и другие состояния – кортиколиберин-эктопированный синдром, опухоли коры надпочечников, ятрогенный синдром.

В группе риска – люди в возрасте 25 – 40 лет, хотя диагностировать заболевание могут и у подростков в период , и у детей. Согласно статистическим данным, женщины подвергаются ему в 4 – 8 раз чаще, нежели мужчины. Протекает недуг тяжело: со сбоями минерального и углеводного обмена, появлением проблем в работе нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной систем.

Патогенез болезни Иценко-Кушинга

Ученые до сих пор затрудняются назвать точные причины развития болезни Иценко-Кушинга.

В то же время они отмечают, что провоцируют патологию следующие факторы:

Все эти факторы способны запустить механизм развития выраженной симптоматики патологии.

Симптомы болезни Иценко-Кушинга

Признаков, по которым врач может диагностировать болезнь, очень много, так как она затрагивает многие органы и системы. Страдают кожные покровы, подкожная клетчатка, мышечная, нервная, эндокринная, пищеварительная и др. системы

Кожные признаки болезни Иценко-Кушинга

Кожные покровы пересыхают, шелушатся, приобретают багрово-мраморный оттенок. В зонах, где осуществляется трение кожи, появляется гиперпигментация . На ягодицах, животе, на бедрах, на груди, а также под мышками появляются ярко-выраженные (фиолетовые, ярко-красные полосы).

Постепенно кожа истончается, на ней проступают кровеносные сосуды. В отдельных местах заметны кровоподтеки, которые долго заживают из-за ломкости сосудов. У пациентов отмечают вирилизм и . Первое явление характеризуется усиленным ростом волос на лице и теле, в то время как на голове они быстро выпадают. Второе – появлением растительности у женщин на груди, животе, над верхней губой. Возможны также гнойники, язвы, .

Изменения подкожной жировой ткани

В 95% случаев у больных отмечается , причем накопление жира по телу неоднородно . Лицо округляется, принимает лунообразную форму, в зоне 7-го шейного позвонка возникает жировой холмик, появляются складки в области живота и груди.

Костные симптомы болезни Иценко-Кушинга

Болезнь затрагивает и кости . Происходит это в 95 % случаев, так как выработанные гормоны с одной стороны негативно влияют на процесс усвоения кальция, а с другой – разрушают белки, составляющие основу кости. Вследствие этого развивается , влияющий на форму и размеры черепа, позвоночника, кистей и стоп. Пациенты отмечают сильный болевой синдром, у них повышает риск , у детей замедляется рост.

Симптомы патологи со стороны дыхательной системы

Из-за усиленной выработки гормонов снижается . Организм чаще подвергается , . Возможно развитие .

Мышечная система

Вследствие разрушения белков мышц, конечности истончаются, человек худеет и ощущает постоянную слабость, в отдельных случаях не может самостоятельно поднять тяжести или встать на ноги.

Признаки патологии со стороны пищеварительной системы

Изменения в мочевыделительной системе

Сниженный иммунитет и повышенная восприимчивость к возбудителям болезней приводят к развитию . Вымывание кальция из костей и сбои в процессе его усвоения способствуют развитию . провоцирует развитие нефросклероза, который, в свою очередь, лишь усиливает ее, и так по кругу.

Симптомы болезни Иценко-Кушинга со стороны половой и эндокринной системы

У трети пациентов в результате всех изменений наблюдается , диагностируются сбои в процессе обмена белков, жиров, углеводов, нарушается водно-солевой баланс . Все больные отмечают снижение полового влечения. У женщин приостанавливается менструация, а половые органы уменьшаются в размерах. Им сложно зачать ребенка, а если зачатие все же происходит, выносить его.

Диагностика и виды

При диагностике заболевания проводится сбор анамнеза. На основе полученных данных врач классифицирует его форму.

Болезнь Иценко-Кушинга бывает:

• легкой степени тяжести , когда симптоматика не ярко выражена, нет проблем с костной системой;
• средней степени , когда все признаки есть, но осложнений не наблюдается;
• тяжелой степени – в этом случае появляются переломы, сахарный диабет, психические нарушения, нефросклероз.

Важно! По течению болезнь бывает прогрессирующей и торпидной. В первом случае развитие симптомов протекает стремительно, и больные быстро становятся нетрудоспособными. Во втором – симптоматика проявляется медленно (может растягиваться на несколько лет).

Для подтверждения диагноза берут кровь и мочу на анализ для выявления гормонов и результатов их распада в них.

Убедиться в правильности диагноза позволяют следующие методы исследования:

• костной системы, при которой изучаются череп, конечности, позвоночник.
• и головного мозга, которые позволяют выявить наличие новообразования гипофиза и оценить степень разрушения костной системы.
• , МРТ, компьютерная томография, ангиография надпочечников, которые позволяют оценить их размеры и степень функционирования.

Обратите внимание! Для того чтобы развеять все сомнения относительно правильности диагноза врачи проводят пробы с дексаметазоном и метопироном.

Консультировать и назначать лечение должен опытный эндокринолог.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

Бороться с заболеванием можно двумя способами. Первый предусматривает устранение причин его появления и нормализацию работы гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Второй ставит целью устранение сбоев в работе всех пораженных систем и органов.

В зависимости от формы тяжести болезни Иценко-Кушинга медики назначают:

Для нормализации работы органов и систем предусмотрено симптоматическое лечение. В этом случае:

• при назначают строгую диету с обязательным приемом препаратов для снижения уровня сахара в крови;
• при артериальной гипертензии выписывают мочегонные средства и препараты для снижения давления;
• при обнаружении сердечной недостаточности – препараты дигиталиса и сердечные гликозиды;
• при – витаминные комплексы с , препараты для восстановления белковой структуры кости и улучшения процессов усвоения кальция;
• для укрепления иммунитета при болезни Иценко-Кушинга врач назначает средства, стимулирующие рост и созревание лимфоцитов.

Обратите внимание! Эффективность диеты в лечении болезни Иценко-Кушинга слаба, поэтому ее часто недооценивают. Между тем именно новые пищевые привычки позволяют пациентам улучшить общее состояние здоровья и предупредить развитие последствий. С целью профилактики остеопороза и мочекаменной болезни медики советуют им употреблять яйца, молочные продукты, а при ожирении – отказаться от соли и жирной пищи, а также увеличить количество выпитой воды в сутки.

Кроме того, врачи всегда советуют исключить жирное, копченое, соленое, кислое, отказаться от вредных привычек – распития алкогольных напитков, курения.

Прогноз

Из-за серьезных гормональных сбоев и проблем в работе отдельных органов и систем врачи редко дают точные прогнозы. Игнорирование симптомов болезни и отсутствие квалифицированного лечения может закончиться необратимыми последствиями в организме или летальным исходом. В то же время, своевременное обращение к специалисту позволяет остановить развитие недуга и сохранить трудоспособность.

Важно! 50% пациентов с таким заболеванием в случае отсутствия лечения умирают в течение 5 лет.

У взрослых прогнозы зависят от степени развития болезни Иценко-Кушинга и наличия выраженной симптоматики. У детей ситуация обстоит хуже из-за ускоренного роста и усиленного обмена веществ. В лучшем случае отмечается торможение развития ребенка, а в худшем – искривление позвоночника, что влечет за собой косметические дефекты.

Повысить шансы на благоприятный исход лечения человек может в случае выполнения всех предписаний врача, а также прохождения регулярного обследования на предмет выявления осложнений.

Обратите внимание! Чем скорее ставится диагноз, тем вероятнее, что болезнь будет излечена.

Осложнения

Самые страшные осложнения при болезни Иценко-Кушинга – это симптомы, перешедшие в самостоятельные заболевания. Речь идет о:

Усугубляет ситуацию тот факт, что сама болезнь Иценко-Кушинга встречается крайне редко, поэтому не всегда сразу диагностируется . Таким образом, пока медики лечат ее симптомы, признавая их за самостоятельные недуги, она прогрессирует. Чтобы этого не случилось, при возникновении любых схожих признаков необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу.