Алкилирующие агенты. Аналоги азотистого иприта. Код АТС: L01AA01.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз; лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжкинскиелимфомы, множественная миелома; рак молочной железы, рак яичников; нейробластома, ретинобластома; грибовидный микоз; мелкоклеточный рак легкого; рак шейки и тела матки; рак предстательной железы; герминогенные опухоли; рак мочевого пузыря; саркома мягких тканей, ретикулосаркома, саркома Юинга; опухоль Вильмса.

В качестве иммуносупрессивного средства циклофосфамид применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Способ применения и дозы

Применять только по назначению врача.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми средствами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель,

100-200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,

600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели, 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 10 мл воды для инъекций. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Противопоказания

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду или любому другому компоненту препарата; тяжелые инфекции; выраженные нарушения функции костного мозга (включая лейкопению, тромбоцитопению, выраженную анемию); воспаление мочевого пузыря (цистит); задержка мочеиспускания; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Побочное действие

У пациентов, которые получают Циклофосфан в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, в редких случаях развивается тромбоцитопения или анемия. Данные побочные реакции обычно являются обратимыми и исчезают при снижении дозы препарата либо прекращении терапии. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны пищеварительной системы: при терапии циклофосфамидом часто наблюдаются тошнота и рвота. Анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, изъязвлении слизистой оболочки и желтухе. Данные побочные реакции обычно исчезают при прекращении терапии циклофосфамидом.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличейием уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. У 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у пациентов с апластической анемией, получавших высокие дозы одного циклофосфамида. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и ее производных: алопеция является часто наблюдаемой побочной реакцией при терапии циклофосфамидом. Отрастание волос начинается после завершения приема препарата или даже во время продолжающейся терапии, вследствие чего волосы могут различаться по структуре или цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения структуры и цвета ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы циклофосфамида и продолжительности лечения. Побочное действие на мочевыделительную систему обусловлено выделением метаболитов циклофосфамида в мочу. Профилактике цистита способствует прием достаточного количества жидкости и применение уропротекторауромитексана. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: при терапии циклофосфамидом может наблюдаться значительное снижение иммунного ответа. У пациентов с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные, иногда летальные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность отмечалась при введении препарата в высоких дозах (4,5-10 г/м2, что соответствует 120-270 мг/кг) в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой терапии или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. Наблюдаемые случаи гемоперикарда были обусловлены геморрагическим миокардитом или миокардиальным некрозом. Случаи перикардита не были связаны с гемоперикардом.

По данным электрокардиографии или эхокардиографии у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочной фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени). Сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половой железы на момент терапии.

У значительной части женщин при терапии циклофосфамидом развивается аменорея, ассоциированная со снижением уровня эстрогена и увеличением секреции гонадотропина. Регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о фиброзе яичников с предположительно полной потерей зародышевых половых клеток после продолжительной терапии циклофосфамидом в позднем препубертатном периоде.

У мужчин при терапии циклофосфамидом может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых пациентов азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимых характер, однако восстановление функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения. Мужчины, которые временно были стерильны вследствие применения циклофосфамида, в последующем были способны к зачатию нормальных детей.

Канцерогенное действие: у некоторых пациентов, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактические реакции.

Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности к другим алкилирующим агентам. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции анти диуретического гормона (АДГ). Покраснение, отечность или боль, повышенная потливость. Имеются случаи появления недомогания и астении.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. В случаях передозировки следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и усиливая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурическихпротивоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

Одновременное применение с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение костного мозга.

Одновременное применение с цитарабином в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга повышает частоту развития кардиомиопатий с последующим летальным исходом.

Особые указания и меры предосторожности

Циклофосфан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время терапии препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение препаратом следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение циклофосфамидом следует прекратить.

В случае возникновения вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных или гельминтных инфекций в процессе терапии циклофосфамидом лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита рекомендуется назначение уропротекторауромитексана и прием достаточного количества жидкости.

В период лечения следует воздержаться от приема алкогольных напитков.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. Назначение препарата ранее, чем через 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии не рекомендовано.

С особой осторожностью применять препарат при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Пациенту после адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов, применяемых в качестве заместительной терапии, так и циклофосфамида.

У девочек, в результате лечения циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается.

После ранее проведенного лечения препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов с первичными миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями или незлокачественными заболеваниями при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Применение во время беременности и в период лактации

Циклофосфан противопоказан в период беременности. При применении в период беременности циклофосфамид способен оказывать вредное воздействие на плод и вызывать пороки развития. При применении препарата в период беременности либо при планировании беременности во время проведения терапии необходимо учитывать возможный риск развития тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время лечения препаратом следует прекратить.

Женщинам и мужчинам во время терапии циклофосфамидом следует использовать надежные методы контрацепции. Прежде, чем планировать беременность, следует подождать от 6 до 12 месяцев после окончания терапии циклофосфамидом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Отпуск из аптек

По рецепту врача.

Производитель

РУП "Белмедпрепараты",

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17)2203716,

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Циклофосфамид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Циклофосфамид

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде: 40 г/л, мало растворим в спирте, бензоле, этиленгликоле, четыреххлористом углероде, диоксане; трудно растворим в эфире и ацетоне. Молекулярная масса – 279,10.

Фармакология

Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

Имеются многочисленные сообщения об угнетении функции половых желез у больных, применяющих циклофосфамид (зависит от дозы, продолжительности введения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами); у некоторых больных бесплодие может быть необратимым. При назначении в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у девочек и мальчиков обычно развиваются нормально, менструальные циклы у девочек проходят регулярно и впоследствии наступает беременность, но у мальчиков возможна олигоспермия или азооспермия, повышение секреции гонадотропина, атрофия яичек. Имеются сообщения о том, что у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток после длительного лечения в позднем препубертатном возрасте. Введение мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития сердца и конечностей у детей. Применение во время беременности у женщин приводило как к рождению здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или ног, пороки развития сердца, грыжи), а также к уменьшению массы тела новорожденных.

Проявляет канцерогенные свойства при введении экспериментальным животным. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств.

Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75%). Мало связывается с белками (12-14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т 1/2 циклофосфамида — 3-12 ч. После в/в введения время достижения C max в плазме (для метаболитов) составляет 2-3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5-25%); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Имеются данные о применении циклофосфамида при гломерулонефрите, системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, дерматомиозите, рассеянном склерозе, гранулематозе Вегенера.

Применение вещества Циклофосфамид

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10 9 /л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10 9 /л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Циклофосфамид

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ , микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Взаимодействие

Эффект усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия. Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Пути введения

Внутрь, в/в , в/м , в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально).

Меры предосторожности вещества Циклофосфамид

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС , нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ , АСТ , ЛДГ , измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л и/или тромбоцитов — менее 100·10 9 /л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут . Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау — получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике — 6 дней. Для введения путем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Циклофосфан – лекарственный препарат, обладающим противоопухолевым действием. Он работает по алкилирующему действию. При регулярном употреблении лекарства удается оказать мощное иммунодепрессивное и цитостатическое действия.

Препарат способен значительно снизить скорость возникновения опухолей за счет трансформации циклофосфамида в активный метаболит. Именно он и обладает алкилирующим действием. Учитывайте, что перед началом подобной терапии следует обязательно проконсультироваться с лечащим врачом – самостоятельная терапия запрещена.

Благодаря Циклофосфану удается оказать мощное противоопухолевое действие на организм. Кроме того, активные компоненты препарата способствуют повышению иммунных способностей организма. Этого удается достичь за счет неактивной транспортной формы.

Под действием фосфатазы они распадаются, образуя специфический активный компонент. Они и атакуют внутренние клетки злокачественных опухолей, способствует разрушению их ДНК и РНК. Кроме того, удается остановить их митотическое деление.

После того, как ввести Циклофосфан в вену, максимальная концентрация действующих веществ наступает спустя 2-3 часа. При этом в первые сутки после достижения этого параметра происходит его стремительное снижение.

Биодоступность лекарственного средства составляет 90%. Активные компоненты стремительно распространяются по всему организму, они оседают во всех внутренних органах. Период полувыведения в среднем составляет 7 часов, если имеются патологии печени и почек – этот параметр может быть увеличен.

Показания к применению

Циклофосфан – лекарственный препарат, обладающий множественным действием. Обычно данное средство назначают для лечения следующих состояний:

Кроме того, Циклофосфан применяется в качестве комбинированной терапии. Он успешно назначается вместе с другими лекарственными средствами противоопухолевого действия. Часто это лекарство принимают при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях, а также для более успешного приживания пересаженных внутренних органов.

Инструкция по применению

Циклофосфан – лекарственный препарат, выпускаемый в виде белого порошка. Он предназначен для внутривенного, внутримышечного применения, также его закладывают в полость рта. Обычно средство применяется по схеме 200 или 400 мг через день внутрь организма.

Учитывайте, что курсовая доза при всех показаниях составляет 6-14 граммов. Терапия занимает около 2-3 недель ежедневно или через день. Если из-за злокачественного новообразования в брюшной полости скопилась жидкость, то Циклофосфан дополнительно вводят в полость рта.

Внутренний прием представляет максимальное удобство, если терапия лекарством представит длительная. Циклофосфан обладает мощным иммунодепрессивным действием. Средство действует в основном на лимфоциты. Именно за счет этого порошок целесообразно использовать для лечения красной волчанки, неспецифического аортоартериита и ревматоидного артрита.

Учитывайте, что подобная терапия не проводится, если количество лейкоцитов не превышает 3.5 млрд./л.

Учитывайте, что во время лечения Циклофосфаном следует регулярно проверять химический состав крови. Если происходит стойкое снижение лейкоцитов и тромбоцитов, то прием средства прекращается. Если же диагностируется резко выраженная лейкопения, то больному производится переливание крови или кровяная масса. Дополнительно проводится лечение стимуляторами кроветворения и витаминными комплексами.

Противопоказания к применению

Циклофосфан – достаточно мощное лекарственное средство, обладающее достаточно большим спектром ограничений. Принимать препарат в таком случае категорически запрещено.

К противопоказаниям относят следующие показания:

1. Повышенная чувствительность и индивидуальная непереносимость компонентов;
2. Тяжелые нарушения костного мозга;
3. Воспаление мочевого пузыря;
4. Активные инфекционные процессы.

Циклофосфан противопоказан во время беременности и грудного вскармливания.

Если терапия данным средством жизненно необходимо, то в первые три месяца производится прерывание беременности. Если же у женщины более большой срок, то ее уведомляют о наличии тератогенного действия.

Активные компоненты Циклофосфана стремительно проникают в грудное молоко и в организм ребенка. Для лечения детей действующую дозу препарата снижают. Обязательно ознакомьтесь с предписаниями безопасности перед началом лечения.

Побочные эффекты

Циклофосфан – лекарственное средство, которое достаточно часто вызывает побочные эффекты. Это связано с его мощным действием.

Нередко прием препарата вызывает следующие побочные эффекты:

• Тошнота, рвота, боль в области желудка;
• Снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов;
• Зуд, покраснение кожного покрова, изменение цвета ногтей, алопеция;
• Кардиотоксичность, сердечная недостаточность;
• Интерстициальный легочный фиброз;
• Нарушение сперматогенеза, аменорея;
• Крапивница, анафилактический шок;
• Покраснение лица, повышенная потливость, вторичные новообразования.

Передозировка

При употреблении большой дозы Циклофосфана происходит передозировка действующим веществом. Чтобы не допустить подобного последствия, следует обязательно придерживаться всех мер предосторожности. Также не забывайте о рекомендациях, которые давал вам лечащий врач.

Учитывайте, что Циклофосфан не имеет антидота. Чтобы купировать патологические изменения, пациенту показан гемодиализ – процедура очищения крови. промывание желудка не имеет никакого терапевтического значения.

Учитывайте, что после передозировки Циклофосфаном у пациента происходит угнетение функциональности костного мозга. Нередко на фоне этого возникает лейкоцитопения. Степень патологического процесса зависит от тяжести передозировки.

Чтобы не допустить серьезных осложнений, стоит вовремя проводить проверку химического состава крови. Также необходимо делать все возможное для недопущения развития нейтропении – требуется постоянная профилактика инфекций.

Для более положительного воздействия на организм требуется постоянная профилактика цистита.

Особые указания

Чтобы не допустить негативных последствий после терапии Циклофосфаном, следует регулярно проводить исследование периферической крови. Во время основной терапии следует проводить анализ 2 раза в неделю, во время поддерживающей – 1. Если концентрация лейкоцитов снижается до 200/мкл и тромбоцитов – до 100000/мкл – терапию следует прекращать.

Учитывайте, что, если Циклофосфаном принимается в больших дозах, то для профилактики развития геморрагического цистита назначают уромитексан. Также не забывайте выпивать как можно больше чистой воды.

Чтобы избавиться от неопухолевых патологий, следует крайне аккуратно проводить терапию. Особенно это важно в том случае, если лечение проводится на протяжении длительного срока. На время лечения следует полностью отказаться от употребления алкогольных напитков.

О применении данного лекарства обязательно должен знать анестезиолог. Активные компоненты сказываются на нервных окончаниях.

Лекарственное взаимодействие

Из-за того, что Циклофосфан обладает мощным воздействием на организм, стоит придерживаться ряда специфических мер. Они позволят не допустить возникновения опасных последствий.

Помните о следующих предприсаниях:

1. Циклофосфан значительно повышает активность гипогликемических ЛС;
2. При одновременном приеме Циклофосфана и аллопуринола происходит более ярко выраженная миелодепрессия;
3. Если принимать данное лекарство вместе с колхицином, пробенецидом, сульфинпиразоном, необходимо корректировать дозу противоподагрических лекарственных средств;
4. Если принимать урикозурические противоподагрические лекарства, значительно повышается вероятность развития нефропатии;
5. Рубромицин и адриамицин во время такой терапии значительно повышают свою кардиотоксичность;
6. Одновременная терапия цитарабина и Циклофосфамида может привести к кардиомиопатии и даже смертельному исходу;
7. Если принимать Циклофосфан вместе с ловастатином может произойти острый некроз скелетных мышц и острая почечная недостаточность;
8. Хлорпромазин и трициклические антидепрессанты значительно повышают эффект от лекарственного средства;
9. При проведении лучевой терапии существует вероятность аддитивного угнетения функции костного мозга.

Циклофосфан – препарат из группы алкилирующих соединений. Относится к противоопухолевым лекарственным средствам.

Состав и форма выпуска

Выпускают препарат в форме кристаллического белого порошка, используемого для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций. Упаковка - флакон, содержащий 200 мг циклофосфамида – действующего компонента медикамента.

Фармакологическое действие

По инструкции Циклофосфан – алкилирующий цитостатический препарат, по химическому составу похожий на азотные аналоги иприта.

Суть действия препарата в том, что он образовывает поперечные сшивки между нитями РНК и ДНК, а также ингибирует синтез белка.

Показания к применению

Хроническом лимфолейкозе или остром лимфобластном лейкозе;

Неходжкинских лимфомах;

Лимфогранулематозе;

Раке яичников, груди;

Множественных миеломах;

Грибовидном микозе;

Ретинобластоме;

Нейробластоме.

Применяют Циклофосфан в комбинации с прочими противоопухолевыми лекарствами с целью лечения таких заболеваний, как:

Герминогенные опухоли;

Рак мочевого пузыря, легкого, простаты, шейки матки;

Саркома мягких тканей, саркома Юинга;

Ретикулосаркома;

Опухоль Вильмса.

Циклофосфан по отзывам также эффективен, как иммуносупрессивное средство, применяемое для лечения прогрессирующих аутоиммунных заболеваний (в том числе, псориатического артрита, ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии, коллагенозов, нефротического синдрома). Кроме того, препарат используют в качестве средства, подавляющего реакцию отторжения трансплантата.

Противопоказания

Согласно инструкции к Циклофосфану, препарат не рекомендуется принимать при:

Выраженном нарушении функции костного мозга;

При гиперчувствительности;

Задержке мочеиспускания;

Активных инфекциях;

При цистите.

Кроме того, препарат запрещено назначать беременным и кормящим грудью женщинам.

Отзывы о Циклофосфане свидетельствуют, что данное лекарственное средство нужно с осторожностью назначать, если пациент страдает:

Нефроуролитиазом;

Тяжелыми заболеваниями печени, почек и сердца;

Подагрой в анамнезе;

Инфильтрацией опухолевых клеток костного мозга;

Угнетением функций костного мозга;

Адреналэктомией.

Способ применения и дозировка

Инструкция к Циклофосфану рекомендует применять препарат внутривенно или внутримышечно. Циклофосфамид - составной компонент многих схем, применяемых для лечения онкологических заболеваний. Путь введения и дозировка препарата зависят от переносимости лекарства пациентом и конкретных показаний.

Обычно для взрослых и детей назначают следующие дозировки Циклофосфана:

От 50 миллиграмм до 100 на м 2 ежедневно в течение двух или трех недель;

От 100 миллиграмм до 200 на м 2 два или три раза в неделю в течение трех - четырех недель;

От 600 миллиграмм до 750 на м 2 раз в две недели;

От 1500 миллиграмм до 2000 на м 2 раз в месяц до достижения суммарной дозы от 6 до 14 грамм.

При комбинации Циклофосфана с прочими противоопухолевыми медикаментами возможно снижение дозировки как циклофосфамида, так и иных препаратов.

Побочные эффекты Циклофосфана

Согласно отзывам, Циклофосфан способен вызвать ряд побочных эффектов:

Со стороны кроветворной системы: нейтропению, тромбоцитопению, анемию, лейкопению. В период с 7 по 14 день лечения возможно незначительное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;

Со стороны кожных покровов – алопецию (облысение). Новые волосы начинают расти после того, как завершается прием препарата. Помимо этого, в период лечения на коже может появиться пигментация и сыпь, возможно изменение ногтей;

Со стороны пищеварительной системы: анорексию, тошноту, рвоту, боли и дискомфорт в абдоминальной области, понос или запор, стоматит. Кроме того, имеются отзывы о Циклофосфане, в которых отмечается возникновение геморрагического колита, желтухи;

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза, стерильность (в отдельных случаях необратимую). Многие женщины страдают аменореей. После окончания терапии регулярный менструальный цикл обычно восстанавливается. У мужчин прием препарата может вызвать азооспермию или олигоспермию, атрофию яичек различной степени;

Со стороны дыхательной системы: легочный интерстициальный фиброз;

Со стороны мочевыделительной системы: развивается некроз почечных канальцев (иногда являющийся причиной смерти пациента), фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит или цистит. В моче возможно присутствие эпителиальных клеток мочевого пузыря. По отзывам о Циклофосфане в редких случаях применение препарата в высоких дозировках может спровоцировать нефропатию, гиперурикемию и нарушение функции почек;

Со стороны сосудов и сердца: введение длительное время высоких дозировок Циклофосфана может вызвать кардиотоксичность. Имеются сведения о возникновении сложных, иногда со смертельным исходом, случаев сердечной недостаточности, ставших следствием геморрагического миокардита.

Кроме того, применение Циклофосфана иногда сопровождается: проявлениями аллергии, включая крапивницу, зуд и кожную сыпь, а также анафилактические реакции. Возможны побочные эффекты в виде: гиперемии лица, приливов крови к коже лица, головной боли, развития вторичных злокачественных опухолей, повышенной потливости.

Особые указания

Во время применения Циклофосфана требуется регулярное наблюдение за уровнем нейтрофилов и тромбоцитов в крови, а также анализ мочи для установления количества эритроцитов.

По инструкции к Циклофосфану лечение прекращают, если:

Появляются признаки цистита с микро- или макрогематурией;

Снижается уровень тромбоцитов до 100000/мкл и больше;

Снижается уровень лейкоцитов до 2500/мкл и больше;

Возникают тяжелые инфекции.

В период использования препарата недопустимо употребление спиртных напитков. Во время всего терапевтического курса необходимы надежные методы контрацепции.

Условия и сроки хранения

Хранят Циклофосфан при температуре, не превышающей 10 градусов Цельсия. Препарат не утрачивает своих свойств в течение трех лет.

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 - 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 - 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 - 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 - 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 - 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 - 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 - 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию - 0,1 - 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 - 0,1 г в сутки (1 - 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3 - 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 - 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 - 3 недель; 100 - 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 - 4 недель; 600 - 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 - 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6 - 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 - 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 - 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 - 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5 10^9/л и/или тромбоцитов - менее 100 10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 - 6 дней при дозах 180 - 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 - 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 - 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 - 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120 10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5 10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 - 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.