Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

• При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
• Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
• Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
• В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
• При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
• Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
• Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
• За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
• Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

• Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
• При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
• Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
• Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
• В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
• При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
• При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
• Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

• Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
• Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
• Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

• Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

• Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

• Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

• Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

• Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
• антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

Что такое Гемолитико-уремический синдром -

Термин гемолитико-уремический синдром впервые использован Gasser в 1955 г., поэтому в литературе также встречается термин болезнь Гассера. Гемолитико-уремический синдром определяется триадой симптомов: микроангиопатическая гемолитическая анемия, почечная недостаточность и тромбоцитопения.

В настоящее время гемолитико-уремический синдром является одной из частых причин острой почечной недостаточности у детей раннего возраста, своевременность постановки диагноза и лечения определяет исход заболевания.

Эпидемиология. Гемолитико-уремический синдром встречается во всем мире. Ежегодная частота у детей до 5-летнего возраста составляет 2-3, до 18-летнего – 0,97 случаев на 100 000 детского населения. Заболеваемость гемолитико-уремическим синдромом имеет тенденцию к сезонному колебанию с максимумом в теплое время года (июнь–сентябрь). Гемолитико-уремический синдром характерен для грудного и раннего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Возрастная зависимость не прослеживается при форме Д?ГУС.

Что провоцирует / Причины Гемолитико-уремического синдрома:

Гемолитико-уремический синдром встречается у детей и взрослых. В грудном и раннем возрасте он имеет клинико-патогенетические особенности, что позволяет говорить о его нозологической самостоятельности именно как о болезни. У взрослых он наблюдается редко и рассматривается как синдром. Установлена связь гемолитико-уремического синдрома с применением оральных контрацептивов, кокаина, некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин С, хинин), с беременностью, опухолями, трансплантацией костного мозга, системной красной волчанкой (антифосфолипидный синдром), СПИДом.

В детском возрасте самыми частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются диарея (90 %) и инфекция верхних дыхательных путей (10 %). Этиологический фактор должен обладать способностью повреждать эндотелиальные клетки. Такими свойствами наделены шига-подобный токсин или веротоксин, продуцируемый Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae type І, Aeromonas hydrophilia, а также нейраминидаза Streptococcus pneumoniae. Кроме этого, развитие гемолитико-уремического синдрома вызывают не образующие веротоксин бактерии – Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile, вирусы ветряной оспы, ECHO, Коксаки А и B. Некоторые исследователи предполагают, что гемолитико-уремический синдром также связан с иммунными комплексами. Описаны семейные случаи гемолитико-уремического синдрома, как доминантный, так и рецессивный тип аутосомного наследования. У этих больных выявлено снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (эндогенного ингибитора агрегации тромбоцитов).

У детей в 70-85 % случаев причиной гемолитико-уремического синдрома является E. coli O157:H7-инфекция, приводящая к развитию диареи. Патогенная для человека E.coli О157:Н7 находится в кишечнике здоровых кошек и крупного рогатого скота, передача которой происходит при контакте с животными, употреблении пищи (говяжьего фарша и других мясных изделий), не прошедшей достаточной термической обработки. Бактерии могут быть в непастеризованных молочных продуктах и фруктовых соках, нехлорированной воде. Следует отметить, что пища, загрязненная E.coli, не имеет неприятного запаха и вкуса. Инфицирование ребенка может произойти при посещении зоопарка и контакте с больным диареей.

Приблизительно 10-15% детей, инфицированных E. coli O157:H7, заболевают гемолитико-уремическим синдромом, риск развития которого увеличивается в случае лечения диареи антиперистальтическими препаратами, амоксициллином или его сочетанием с гентамицином, триметоприм-сульфаметаксазолом. Течение и прогноз гемолитико-уремического синдрома связаны с этиологическим фактором. Выделяют 2 формы гемолитико-уремического синдрома: типичный гемолитико-уремический синдром – диарея плюс гемолитико-уремический синдром (Д+ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром – диарея минус гемолитико-уремический синдром (Д?ГУС). Последняя форма отмечается в 10 % случаев.

Причины гемолитико-уремического синдрома
А. Инфекционные:
- веротоксин-продуцирующая E. coli
- Schigella dysenteriae
- Микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)
- ВИЧ-инфекция
- другие
Б. Неинфекционные:
- идиопатический гемолитико-уремический синдром
- наследственный гемолитико-уремический синдром: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный
- лекарственный гемолитико-уремический синдром: циклоспорин А, митомицин С, блеомицин, дуанорубицин, цитозин-арабинозид, циклофосфамид, карбоплатина, доксорубицин, хлорозотоцин, оральные контрацептивы и др.
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с беременностью
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с трансплантацией органов
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с системной красной волчанкой
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с опухолями
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со склеродермией
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со злокачественной гипертонией
- Гемолитико-уремический синдром, наслаивающийся на гломерулонефрит

При гемолитико-уремическом синдроме, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, секретируемая возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen-Friedenreich. Наличие в циркулирующей крови IgM-антител к этому антигену приводит к агглютинации, которая, в свою очередь, ведет к гемолизу, тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению сосудистых повреждений. Продукция антител к Т-криптантигену может быть индуцирована предшествующей сенсибилизацией или же антитела могут попадать к больному с донорской плазмой.

Гемолитико-уремический синдром -(D-) – не связанный с диареей (спорадический или атипичный) гемолитико-уремический синдром более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию, не сопровождается диарейным продромом, и, как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных. Эта разновидность гемолитико-уремического синдрома не имеет связи с сезонным фактором, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим течением, и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность.

У взрослых пациентов предрасполагающими к развитию гемолитико-уремического синдрома состояниями следует считать беременность, системные заболевания, семейный анамнез, злокачественную гипертензию, ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования и терапию противоопухолевыми препаратами. Эти состояния являются причиной более 50% всех случаев гемолитико-уремического синдрома у взрослых.

Разновидность гемолитико-уремического синдрома, сочетающаяся с беременностью, обычно рассматривается, как осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во многих случаях излечивается полностью после родоразрешения. Послеродовый гемолитико-уремический синдром, обусловленный осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, послеродовый сепсис) часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть до развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет плохой прогноз.

Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее частых форм микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и при развернутой картине СПИД имеет плохой прогноз. Неблагоприятным течением характеризуется также гемолитико-уремический синдром, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми препаратами.

Имеются указания на то, что гемолитико-уремический синдром может рецидивировать после трансплантации почки (в 13% случаев), причем при родственном донорстве риск рецидивов может возрастать до 30%, но после лечения циклоспорином А риск таких рецидивов после трансплантации снижается.

Очень редкие формы гемолитико-уремического синдрома -(D-) – аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная. Причины наследственных форм гемолитико-уремического синдрома неизвестны. Предполагается, что он может быть обусловлен врожденным дефектом системы комплемента, врожденной коллагеновой гломерулопатией (тип III), дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией. Недавно у ряда больных с наследственным гемолитико-уремическим синдромом был идентифицирован ген I-й хромосомы, обозначенный, как фактор Н.

Диагноз наследственного гемолитико-уремического синдрома не может быть поставлен при первом случае заболевания в семье. При диагностике этой формы гемолитико-уремического синдрома учитывается наличие болевших им членов семьи, атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно рецидивирующее течение, преобладание артериолярных изменений в почках и/или рецидивы после трансплантации почек.

Таким образом, гемолитико-уремический синдром -(D-) представляет собой разнородную подгруппу, отличающуюся от типичного гемолитико-уремического синдрома по эпидемиологическим, клиническим, гистопатологическим характеристикам и прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.

Патогенез (что происходит?) во время Гемолитико-уремического синдрома:

После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со специфическими рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно сопровождается диареей, а в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин возникает повреждение сосудов слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита. Высвобождающийся в кишечнике веротоксин поступает в печень, где подвергается метаболизму. Проникновение его в системный кровоток возможно по порто-кавальным анастомозам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови. Поступление веротоксина в системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным нарушениям в органах-мишенях, формируя клиническую картину гемолитико-уремического синдрома или, реже, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Первым органом-мишенью на пути проникшего в кровоток веротоксина являются легкие, в которых возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и дозозависимой секвестрации активированных гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С увеличением степени эндотоксемии распространение повреждающего действия гранулоцитов на легкие приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома. Повреждению других органов, в частности, почек, также предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и интерстиции органа. Предполагается, что вовлечение различных органов в патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме может отображать различное, возможно, зависящее от возраста, распределение рецепторов к веротоксину у детей и взрослых.

В последние годы выяснено, что около 90% детей с гемолитико-уремическим синдромом -(D+) имеют признаки инфицирования веротоксин-продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был выделен серотип 0157:Н7. Этот возбудитель выделяет два вида веротоксинов: ВТ-1 и ВТ-2, которые называют также шига-подобными вследствие их сходства с токсином Schigella dysenteriae. Веротоксины представляют семейство структурно сходных, состоящих из 2 субъединиц эндотоксинов. Субъединица А ответственна за цитотоксические эффекты, тогда как субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным гликосфинголипидам: глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к галабиозилкерамиду (Ga2) и пентозилкерамиду (Р1). После связывания и проникновения ВТ в клетку субъединица А отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где расщепляется на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект веротоксина обусловлен его субъединицей А1, которая подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц. Связывание веротоксина, проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина происходит в течение примерно 2 часов.

Установлено, что продукт жизнедеятельности бактерий – липополисахарид (ЛПС), является дозозависимым синергистом с веротоксином, определяя степень его цитотоксичности. Синергизм веротоксина и ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органе-мишени, способствуя локальной продукции медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL).

Повреждение эндотелия является центральным патогенетическим механизмом гемолитико-уремического синдрома и сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне повреждения, где может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур. Фактором, определяющим подверженность эндотелиальных клеток воздействию веротоксина, является наличие на их поверхности рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его токсическому воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb3-рецептора для веротоксина. Активно делящиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку экспрессия Gb3-рецептора происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие Gb3-рецепторы, на протяжении клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к веротоксину в 10 раз. Количество Gb3-рецепторов у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной модели гемолитико-уремического синдрома у них не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей установлено, что эндотелиальные клетки почек чувствительны к веротоксину в 1000 раз больше, чем клетки эндотелия пупочной вены. Более того, экспрессия Gb3 у них была в 50 раз выше, хотя дальнейшей индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-1не наблюдалось.

Веротоксин связывается в почках пропорционально количеству имеющегося глоботриозилкерамида (Gb3). ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта связь может быть ликвидирована предварительным назначением α-галактозидазы. Кроме того, независимой целью гемолитико-уремического синдрома -(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое количество Gb3. Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого веротоксин в избытке накапливается в мезангии с последующим его повреждением – мезангиолизисом, проявляющимся дистрофией и некрозом клеток со своеобразным “разжижением” мезангиального матрикса.

Цитокины оказывают многочисленные воздействия на эндотелий, однако главным их эффектом является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках сосудов с последующим высвобождением из них активных форм кислорода. Установлено, что веротоксин и другие бактериальные токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках. Это в какой-то степени объясняет почти постоянное вовлечение почек в патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме, обусловленном VTEC.

ВТ-1 стимулирует синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к веротоксина, и этот их эффект после предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз.

Активированные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов, например, эластазы. Тяжесть гемолитико-уремического синдрома, обусловленного Schigella dysenteriae или VTEC, зависит от количества ПЯЛ в периферической крови. Соответственно, при высоком числе ПЯЛ возрастают сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина. Дополнительным фактором эндотелиального повреждения при гемолитико-уремическом синдроме служит перекисное окисление липидов клеточных мембран, приводящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов.

Немаловажное значение при гемолитико-уремическом синдроме, вероятно, имеет снижение уровня витамина Е, тем более, что дефицит его у новорожденных описан как гемолитико-уремический-подобный синдром.

Эндотелиальное повреждение может развиваться под влиянием латентных (скрытых) эндотелиальных антигенов. Гемолитико-уремический синдром может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, “срывает” с клеточных мембран сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек, эритроцитах, тромбоцитах. Затем, в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся в плазме большинства людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов.

В этот процесс вовлекается множество факторов, среди которых наиболее изученными являются необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в α-гранулах тромбоцитов и в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel-Palade. Эти гигантские полимеры ФВ образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные связи и более эффективно, чем маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa тромбоцитов в циркулирующей крови.

В поврежденных микрососудах, в частности, в почках, возрастание shear stress («срезывающего усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями: с более высокой скоростью – в пристеночном слое и с меньшей – ближе к центру сосуда) может быть ответственно за протеолиз фактора Виллебранда. Аномальная фрагментация ФВ в остром периоде гемолитико-уремического синдрома или ТТП вследствие возрастания “срезывающего усилия” может поддерживать активацию тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах. Предполагается, что повреждение эндотелия может быть следствием чрезмерного высвобождения необычно больших мультимеров ФВ, превышающего способность крови к их переработке.

Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных механорецепторов, стимулируя тем самым увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO), который, в свою очередь, индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей активацией. NO может также взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из активированных нейтрофилов, с образованием других высокотоксичных радикалов, что обусловливает поддержание воспалительной реакции и последующие морфологические повреждения.

Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1) являются основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный кровоток, а NO способен также модулировать адгезию тромбоцитов, их аггрегацию и дегрануляцию.
Веротоксин влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые регуляторные энзимы: эндотелин-конвертирующий фермент (ЕСЕ) и эндотелиальную конституциональную NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко повышать уровень препро-ЭТ-1-матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение индуцировалось концентрациями веротоксина, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка и, следовательно, не проявляющими рибосомальной блокады. Установлено, что веротоксин индуцирует экспрессию препро-ЭТ-1 в отсутствие эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных клеток веротоксином может осуществляться напрямую. Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо или косвенно способствует развитию васкулопатии, ассоциированной с веротоксином. Патофизиологические особенности геморрагического колита и гемолитико-уремического синдрома, такие, как тяжелая артериальная гипертензия, фокальная ишемия коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с продукцией этого мощного вазоконстриктора, опосредованной веротоксином. Сосуды почек проявляют исключительную чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в клубочковых мезангиальных клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках.

В целом ЭТ-1 оказывается причастным к различным аспектам ОПН. Например, в исследованиях с использованием ЭТА- и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1 в ишемическом/ реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой нефротоксичности.

Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока, способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и повреждение слизистой оболочки, нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника. При определенных условиях ЭТ-1 может оказывать также протромботическое влияние.

Много дискуссий ведется о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии гемолитико-уремического синдрома. Установлено, что у некоторых больных с гемолитико-уремическим синдромом и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковиц) сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно малое количество PgI2. Более того, плазма больных неспособна стимулировать нормальный синтез простациклина эндотелиальными клетками. Однако при гемолитико-уремическом синдроме -(D+) не было выявлено снижения уровня простациклин-стимули-рующего фактора.

У пациентов с гемолитико-уремическом синдроме -(D-) было установлено повышение митогенной активности плазмы и сыворотки в отношении фибробластов, но при гемолитико-уремическом синдроме -(D+) это повышение отсутствует в связи с наличием ингибитора роста клеток. Сыворотка больных ТТП в острой фазе содержит повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и обладает ингибирующим действием на культуры незрелых гемопоэтических клеток-предшественников, причем некоторая ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии заболевания.

Тромбоцитопения при гемолитико-уремическом синдроме является результатом активации и потребления тромбоцитов в зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях “повреждение” может быть не более чем потерей нормального отрицательного заряда поверхности эндотелиальной клетки вследствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы. Тромбоциты способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль гемостаза после повреждения стенки сосуда. Активированные тромбоциты могут дезаггрегировать и циркулировать в крови в дегранулированном (“истощенном”) состоянии. В то же время сообщается, что при ТТП активированные тромбоциты не обнаружены. Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные по отношению к эндотелиальному повреждению.

Плазменные факторы, активирующие тромбоциты, недостаточно изучены. При ТТП они вызывают аггрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый только во время рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с гликопротеином IV на мембране тромбоцитов. Эта агрегация угнетается белком с молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в нормальной плазме. Подобный фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с эпидемическим ГУС (ГУС-(D+). Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет отношение к анормальным мультимерам фактора Виллебранда.

Характерной особенностью гемолитико-уремического синдрома являются депозиты фибрина в клубочках почек, которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему отложению фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с гемолитико-уремическим синдромом был выявлен плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен, как ингибитор активации плазминогена-1 (PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при денатурации и оказывает мощное угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена. Нейтрализация этого ингибитора наступает под влиянием специфичных анти-PAI-1 антител. При остром гемолитико-уремическом синдроме эффективность активатора плазминогена низка, что обусловлено более высокой концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению с ОПН другой этиологии. Нормализация уровня PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального диализа) коррелирует с улучшением функции почек. В то же время van-Geet и соавторы, исследуя систему коагуляции и фибринолиз у детей с гемолитико-уремическим синдромом, установили, что уровень PAI-1 не имел особых отличий у больных с различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа были при гемолитико-уремическом синдроме значительно выше, чем при других причинах ОПН; при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора плазминогена и уменьшение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с гемолитико-уремическим синдромом -(D+) имеет место ограничение внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств, подтверждающих ухудшение фибринолиза. Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность нарушений в системе гемостаза, проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.

Развитие микроангиопатической гемолитической анемии при гемолитико-уремическом синдроме объясняется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови через частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран эритроцитов вследствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость и понижает устойчивость к механическому повреждению, способствуя тем самым усилению гемолиза.

Симптомы Гемолитико-уремического синдрома:

Продромальный период гемолитико-уремического синдрома длится 2-14 (в среднем 6) дней и характеризуется эпизодом диареи с примесью крови. Начало гемолитико-уремического синдрома сопровождается ухудшением общего состояния ребенка, нарастанием вялости и бледности кожных покровов, у части больных приобретающих иктеричный оттенок. Лихорадка присутствует у 5-20% пациентов. Отмечается снижение диуреза, появление пастозности век, голеней и азотемии. У 50-70% детей с Д+ГУС развивается олигоанурическая ОПН. Наблюдается стойкая артериальная гипертензия.

При тяжелом течении гемолитико-уремического синдрома наблюдаются экстраренальные поражения. Возможно вовлечение в процесс ЦНС (судороги, кома, корковая слепота), сердца (ишемия с развитием недостаточности, аритмии), легких (кровоизлияния, отек), любого отдела ЖКТ (эзофагит, энтероколит, некроз, перфорация, инвагинация кишечника, гепатит, панкреатит). У единичных больных встречается кровоизлияние в сетчатку глаза или стекловидное тело.

Анемия характеризуется внезапным началом, быстрым снижением гемоглобина до 60-80 г/л, иногда до критических цифр (30-40 г/л), с ретикулоцитозом, анизоцитозом. Кроме этого, отмечается лейкоцитоз.

Тромбоцитопения умеренная, иногда бывает кратковременной или рецидивирующей, может привести к появлению петехий (у 15-18% пациентов), но обычно протекает без кровотечений.

Течение. Продолжительность гемолитико-уремического синдрома различна и зависит от его тяжести. При среднетяжелом течении диурез не меняется, снижение функции почек умеренное. Тяжелое течение гемолитико-уремического синдрома приводит к анурии, требующей диализа, и развитию экстраренальных поражений. Наличие лихорадки и лейкоцитоза – критерий риска развития тяжелого гемолитико-уремического синдрома.

Обычная длительность гемолитико-уремического синдрома 1-2 недели, затем наступает стабилизация и постепенное восстановление. Вначале наблюдается повышение уровня тромбоцитов, затем улучшение выделения мочи и в последнюю очередь разрешение анемии. Гемоглобин чаще нормализуется спустя 1 месяц после улучшения состояния.

Диагностика Гемолитико-уремического синдрома:

Диагностике гемолитико-уремического синдрома помогает микроскопическая картина крови, позволяющая выявить фрагментированные эритроциты. Степень анемии и тромбоцитопении не коррелирует с тяжестью почечной дисфункции. В периферической крови могут быть гигантские тромбоциты.

Плазма содержит свободный гемоглобин, который можно выявить макроскопически. Прямая и непрямая реакция Кумбса имеет отрицательный результат. В костном мозге наблюдаются эритроидная гиперплазия, увеличение количества мегакариоцитов.
Отмечаются умеренная и транзиторная непрямая гипербилирубинемия, значительное повышение мочевины и креатинина крови. Трансаминазы крови могут быть несколько повышены. Уровень комплемента крови (C3 и C4) снижен. Гаптоглобин значительно снижен.

Электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), ацидоз выявляются в олигоанурической стадии ОПН.

Коагулопатия по лабораторным данным отсутствует. Это свидетельствует о том, что при развернутой клинической картине гемолитико-уремического синдрома активное отложение фибрина уже закончилось. Протромбиновое время, частичное активированное тромбопластиновое время и фибриноген крови – в пределах нормы. Может отмечаться снижение уровня антитромбина-ІІІ, умеренный фибринолиз с небольшим повышением продуктов деградации фибрина.

В анализе мочи обнаруживается протеинурия от незначительной до выраженной, эритроцитурия вплоть до макрогематурии, гемоглобинурия, гемосидеринурия. При ультразвуковом исследовании почки увеличены, повышенная эхогенность паренхимы. Существенные изменения наблюдаются при ультразвуковой доплерографии почечных сосудов.

В обследовании детей необходимо предусмотреть бактериологическое исследование кала, с обязательным посевом на?E. coli? O157:H7.

Лечение Гемолитико-уремического синдрома:

В настоящее время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение гематокрита в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами. Показана высококалорийная диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют мочегонные средства (фуросемид), при тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии предпочтительна непрерывная инфузия нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При сохранении гипертензии в дальнейшем показан оральный прием гипотензивных средств.

Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае значительных кровотечений или хирургического вмешательства.

Около 50% пациентов с типичным гемолитико-уремическим синдромом нуждаются в диализе (перитонеальный или гемодиализ), причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия, резистентная к мочегонным средствам, выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Некоторые авторы предлагают проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной плазмы при Д–ГУС, а также в случае длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со стороны ЦНС при Д+ ГУС.

Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития гемолитико-уремического синдрома у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция веротоксина.

Согласно мнению редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых доказательств пользы применения антибактериальных препаратов для профилактики или лечения гемолитико-уремического синдрома. Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут придерживаться тактики терапии гемолитико-уремического синдрома, основанной на их клиническом опыте.

Число проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтной терапии невелико. У большинства детей выздоровление наступает без ее применения. Данный вид терапии сопряжен со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые авторы указывают, что антикоагулянтная терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна в тяжелых случаях оказывать продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию.
Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5 дней) в одном исследовании при тяжелом гемолитико-уремическим синдромом с поражением ЦНС показало более быстрое выздоровление пациентов.
В настоящее время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и предотвратить гемолитико-уремический синдром. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не доступен для клинического применения.

Исходы и прогноз. Исходом острой стадии гемолитико-уремического синдрома при благоприятном течении является полиурическая стадия ОПН, которая продолжается 1-1,5 месяца. Летальность при адекватной помощи составляет 5-15%, в слаборазвитых странах – до 70 %, при наследственном гемолитико-уремическом синдроме – 70-90 %. при рецидивах гемолитико-уремического синдрома – 30 %. Причина летальных исходов – поражение ЦНС, сердечная или полиорганная недостаточность.

Долгосрочные исследования показали, что 70-85% пациентов восстанавливают почечную функцию. Стойкость гипертонии или протеинурии спустя 1 год после гемолитико-уремического синдрома указывает на риск хронической почечной недостаточности. Через 5-7 лет ХПН развивается у 5%, через 10-15 лет – еще у 10-25% больных. Неблагоприятными прогностическими признаками являются: раннее появление анурии и ее длительность более 2 недель, прогрессирующее поражение ЦНС, микротромбы более чем в 60 % гломерул, лейкоцитоз более 20x109/л, атипичная форма гемолитико-уремического синдрома, возраст до 6 месяцев и старше 4 лет.

Дети, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в контроле артериального давления, креатинина сыворотки, анализа мочи (уровня протеинурии). Пациентам с постоянной гипертонией показано назначение гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ).

Профилактика Гемолитико-уремического синдрома:

Лучшими способами профилактики гемолитико-уремического синдрома являются качественная кулинарная обработка пищевых продуктов, особенно мясных, личные меры гигиены (мытье рук, исключение купания в грязных водоемах), уменьшение фекального загрязнения мяса во время или после убоя животных.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемолитико-уремический синдром:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Гемолитико-уремического синдрома, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:

В 1955 г. Гассер описал очень тяжелый синдром, часто встречающийся у детей, характеризующийся постоянным сочетанием острой нефропатии с гематурией, с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, артериальной гипертензией, неврологическими расстройствами.

Этиопатогенез гемолитико-уремического синдрома.

Этиопатогенез - невыясненный. Неоднократно многими авторами было отмечено, что заболевание появляется во время небольших эпидемий, в особенности, летом или осенью. Часто появлению синдрома предшествуют инфекционные эпизоды. В других случаях он отмечается после некоторых вакцинаций (против дифтерии, столбняка, коклюша, тифа, полиомиелита). Эти наблюдения позволили некоторым авторам подтверждать инфекционную этиологию синдрома. Однако, бактериологические исследования (мазок из зева, копрограмма, урокультуры и гемокультуры) всегда отрицательные, так же как и все попытки выделить некоторые вирусы.

Большая аналогия, существующая с клинической и гистопатологической точек зрения, между синдромом Гассера и экспериментальной болезнью, произведенной сенсибилизацией к микробным токсинам (феномен Sehwarzmann - Sanarelli) заставила некоторых авторов считать синдром ГУС проявлением повышенной чувствительности к бактериальным эндотоксинам.

С другой стороны, сочетание гемолитической анемии с острой почечной недостаточностью и с тромбоцитопенией наводит на мысль о возможности существования какого-то иммунологического механизма.

Недавно, главная роль была отведена состоянию повышенной свертываемости крови, ведущей к осаждению фибрина, в капиллярах клубочков. За начальным патологическим процессом, состоящим из разрушения красных кровяных шариков и скопления тромбоцитов, следует активизация факторов коагуляции. Еще не уточнено, является ли первичным фактором фибриноидный тромб или нарушение сосудистой стенки.

Синдром известен и под другими названиями:

• Синдром Гассера;
• Синдром острой эритробластопении;
• Синдром Гассера-Каррера.

Симптоматология (клиника) гемолитико-уремического синдрома.

Синдром чаще всего проявляется у детей, чем у взрослых. Самые частые и тяжелые формы встречаются у грудных детей.

У грудного ребенка, начало болезни проявляется в большинстве случаев легким или тяжелым гастроэнтеритом, иной раз внезапными желудочно-кишечными, почечными или кожными кровотечениями и, только в исключительных случаях, острой дыхательной недостаточностью.

У маленького ребенка, и редко у грудного, синдром начинается нехарактерной симптоматологией: лихорадочное состояние, насморк, кашель, рвота, понос.

После некоторого периода времени (между 1-19 днями от начала болезни) появляются тяжелые клинические признаки с прогрессивной эволюцией. Больной проявляет одно или многие из следующих клинических явлений:

• бледность, покровы имеют вид «лимонно-желтой желтухи»;
• кожные кровоизлияния;
• массивные гематурии;
• умеренная гемоглобулинурия;
• олигурия, доходящая быстро до анурии;
• судороги.

Наиболее часто встречается сочетание бледности покровов с почечными проявлениями.

Геморрагические признаки проявляются в форме:

• пурпуры,
• кровоподтеков,
• гематемезиса,
• мелены,
• гематурии или гематомы на месте вливаний.

Геморрагический синдром появляется обычно между 2-ым и 4-ым днем течения болезни и соответствует значительному снижению числа периферических тромбоцитов.

Почечные признаки создают, в общем, картину острого заболевания почек с гематурией или анурией. Они появляются одновременно с установлением гемолитической анемии и клинически проявляются:

• значительной макроскопической гематурией;
• постоянной олигоанурией;
• распространенными, но преходящими, отеками.

Гематологические признаки всегда существуют: они тяжелые и проявляются, как правило, внезапно: острая гемолитическая анемия является самой тяжелой формой клинического проявления гематологического синдрома.

Неврологические признаки - ранние и частые. Обычно появляются в первые три дня развития заболевания и, в большинстве случаев, нестабильные.

Признаком, чаще всего встречающимся, является судорожное состояние, реже наблюдаются приступы гипертонии. Взамен, самое тяжелое неврологическое проявление - судороги. Они появляются рано или при терминальном состоянии и вызываются гипокальциемией, артериальной гипертензией или мозговым отеком.

Артериальная гипертензия, в большинстве случаев, ранняя (и обычно в первый или на второй день заболевания), редко она устанавливается поздно, одновременно с терминальной почечной недостаточностью. Максимальные величины не достигают очень высокого уровня и, обычно, не превышают 140 мм. рт. ст. В случаях, когда артериальное давление достигает очень больших величин (160-190 мм. рт. ст.), в особенности у грудного ребенка, довольно быстро наступает недостаточность левой половины сердца, проявляющаяся появлением острого отека легкого.

Общие признаки:

• анорексия,
• бледность,
• астения,
• увеличение печени и селезенки,
• рвота,
• устойчивые поносы,
• состояние дегидратации,
• кожная сыпь (кори- и скарлатиноподобная);
• общие отеки;

Со временем общее состояние ухудшается. В клинической картине появляется разница в зависимости от возраста, при котором устанавливается синдром.

Биогуморальные исследования гемолитико-уремического синдрома.

Множественные и значительные изменения составляют один из главных признаков синдрома Гассера.

Гематологическое исследование при гемолитико-уремическом синдроме выявляет:

• повышенный непрямой билирубин (как правило, выше 20 мг/л) во время кризиса деглобулинизации;
• гемолитическую анемию;
• значительный лейкоцитоз, с большим числом молодых элементов в периферической крови (миелоциты, миелобласты);
• повышение числа ретикулоцитов (выше 15%) и наличие нормобластов в периферической крови после гемолитического кризиса указывает на хорошую регенерацию костного мозга;
• выраженная тромбоцитопения;
• нарушение коагуляции: время кровотечения и свертывания повышенные; увеличивается время протромбина; снижается фактор коагуляции II, У, VIII.

Исследования функции печени показывают:

• повышение глютамической-пировиноградной и глютамической-щавелевоуксусной трансаминазы;
• повышение щелочных фосфатаз.

Исследование функции почек ведет к следующим данным:

• массивная альбуминурия, начинающаяся за 2-3 дня до появления гематурии;
• гематурия;
• цилиндрурия;
• преходящая гликозурия;
• олиго- или анурия;
• задержка азота существует всегда и иногда достигает больших значений (3,5 г/л), однако, чаще всего, мочевина в крови равняется около 1 г/л.

Появляются и другие биогуморальные изменения:

• гипопротеинемия (менее 45 г/л), обусловленная повышенными почечными потерями;
• пониженная кальциемия;
• значительное увеличение калиемии;
• умеренный метаболический ацидоз.

Электроэнцефалограмма выявляет иногда нарушения биоэлектрических кривых, характеризующихся появлением медленных, распространенных волн, без очаговых признаков.

Исследование глазного дна показывает чаще всего отек и микрогеморрагии.

Патологоанатомические исследования гемолитико-уремического синдрома:

Микроскопические обследования выявляют патоморфологические изменения, характерные для синдрома и входящие в 3 категории поражений:

1. тромботическая микроангиопатия - исключительно почечная;
2. общая тромботическая микроангиопатия;
3. кортикальный двусторонний некроз почек: этот тип поражений, свойственный грудному ребенку, обусловливает быстрое появление анурии.

Течение и прогноз ГУС у детей

Течение и прогноз в основном зависят от тяжести поражения почек и, в меньшей мере, от гематологических проявлений или от артериальной гипертензии. Даже, несмотря на лечение, как правило, течение болезни не благоприятное, часто ведет к смерти вследствие острой почечной недостаточности, поражения артерий мозга, сердечной недостаточности или наслоенных инфекций.

В случае с более благоприятным течением, признаки исчезают обычно в следующем порядке: тромбоцитопения в 10-13 дней, азотемия в 20 дней, гематурия в 25-30 дней, гемолиз в 35-40 дней и - последние - альбуминурия и олигурия после 45 дней. Но альбуминурия может еще наблюдаться месяцами, так, что не может быть речи о выздоровлении до истечения двух лет.

Лечение ГУС у детей

Жизнь больного зависит от раннего и соответственного лечения. Синдром Гассера требует экстренного терапевтического вмешательства и, чаще всего, помещение больного в отделение интенсивного терапии.

В случае инфекционной этиологии, и с целью предупреждения появления наслоенных инфекций, следует прибегать к антибиотикам, признанным как нетоксичные (кристаллический пенициллин, синтетические пенициллины, тетрациклины), в больших дозах, парентально.

Патогенетическое и симптоматическое лечение имеет целью устранение и корригирование почечной недостаточности, гемолиза, артериальной гипертензии и неврологических проявлений.

Лечение почечной недостаточности:

• соответствующий диететический режим: сниженное потребление жидкостей, в зависимости от диуреза; прекращение перорального кормления грудного ребенка;
• корригирование гидро-электролитических расстройств. С целью замены и восстановления гидро-электролитического равновесия следует применять перфузии 5% или 10%-го раствора глюкозы.

Если установилась гиперкалиемия и она стала значительной, рекомендуются ионообменные смолы. Повторная плазматическая внепочечная очистка. Если при всех терапевтических усилиях не достигается снижения азотемии и гиперкалиемии, с одной стороны, или уменьшения задержки жидкостей и артериальной гипертензии, с другой стороны, следует прибегать к внутрибрюшинному диализу на 1-2 и даже 3 дня непрерывно или в несколько сеансов. Хорошие результаты были получены в последнее время гемодиализом в несколько сеансов, с помощью искусственной почки.

Тяжелая анемия, проявившаяся после кризиса деглобулинизации, корригируется повторными переливаниями крови (обычно необходимо от 5 до 12 переливаний) или экссангвинационными переливаниями крови (повторяемыми 2 или 3 раза).

Артериальная гипертензия: обычно применяются, с хорошим результатом, гипотензивные лекарства (резерпин, гидрализин) или, в тяжелых случаях, даже метилдопа.

Против массивного внутрисосудистого свертывания в сосудах почек и некроза коркового слоя почек, рекомендуется применение противосвертывающих веществ: гепарина, стрептокиназы, стрептодорназы.

Гепарин будет применяться под повторным гематологическим контролем (пробы свертывания), в дозах 100 ед/кг веса тела/день с промежутками в 4 или 6 часов и будет продолжаться до улучшения клинических симптомов, нормализации свертывания крови и исчезновения возбуждающих факторов (возможных) процесса внутрисосудистого свертывания. Отмена назначения гепарина требуется только при появлении кровотечений, внушающих беспокойство. Стрептокиназа и стрептодорназа в очень малой мере воздействуют на процессы внутрисосудистого свертывания и поэтому от них отказались.

Сочетание только кортикотерапии (при предполагаемой иммунологической этиологии процесса), или в сочетании с иммуносупрессивными веществами (азатиоприна) не дало ожидаемых результатов.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:

• микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
• тромбоцитопенией;
• острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей-ской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

• с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

• генетические нарушения комплементарного обмена.

Вторичные мутации:

• образование аутоантител, включая аFH-АТ;
• нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

• опухоли;
• лекарства;
• беременность;
• системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38-60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

1. Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
2. Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
3. Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
4. Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
5. Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
6. В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15-20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

• острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
• резкая бледность кожного покрова;
• кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
• дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

• анорексия;
• раздражительность;
• гипертензия;
• спленомегалия;
• желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
• признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Лечение:

• высококачественная диета;
• при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
• инфузии плазмы, включая плазмообмен;
• перитонеальный диализ;
• гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
• в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Гематокрит в норме составляет 35-40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70-75 г/л, уровень эритроцитов 1,8-2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.

Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1-3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.

Тромбоцитопения (менее 100 000/мм 3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5-2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5-2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2-5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3-4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

• длительную анурию;
• нарушения со стороны ЦНС;
• остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
• гиперлейкоцитоз;
• гиперкалиемию;
• гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

1. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
2. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
3. Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687-696.
4. Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
5. Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19.
6. Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29-32.

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова , доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3 , Новосибирск

Специфические причины уремического синдрома не известны. В дополнение к недостаточной экскреции почками растворенных веществ и продуктов метаболизма вызывает потерю метаболической и эндокринной функций, присущих здоровой почке. Вероятно, токсины, вызывающие этот синдром, возникают при распаде белков и аминокислот. Избыток мочевины в крови приводит, в частности, к недомоганию, анорексии и рвоте. Другие азотсодержащие компоненты и гуанидинянтарная кислота определяют дисфункцию тромбоцитов.

Более крупные компоненты («средние молекулы») вызывают уремическую нефропатию. Ряд полипептидных гормонов, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), циркулируют в высокой концентрации в крови при ХПН и обусловливают уремический синдром. Основной патогенетический механизм развития синдрома - первичное поражение эндотоксинами, микробной нейраминидазой, вазоактивными аминами и т. д. эндотелия, особенно клубочков почек, и субэндотелиальное отложение фибрина вследствие локального внутрисосудистого свертывания. Уремический синдром развивается, как правило, на фоне или после вакцинации, острого респираторного вирусного, бактериального заболевания.

Характерна связь с кишечной инфекцией, сопровождающейся симптомами токсикоза и эксикоза. Начало острое, появляются общая слабость, сонливость, повышение температуры тела до фебрильных цифр, озноб, боли в животе, рвота, олигурия, у 1/3 больных - гепатолиенальный синдром. Развиваются гемолитическая анемия с желтухой, тромбоцитопеническая пурпура с кровотечениями из слизистых оболочек. Золотым стандартом ЗПТ признается в настоящее время on-line гемодиафильтрация, требующая, однако, специального оборудования.

В то же время конвективно контролируемая двойная высокопоточная гемодиафильтрация, легко осуществляемая в любом отделении гемодиализа, не менее эффективна в удалении уремических токсинов. Во время процедур гемодиализа использованием сверхпроницаемых мембран (пропускают в-ва с молекулярной массой 50-60 кДа, в то время как проницаемость high-flux мембран ограничивается соединениями с молекулярной массой 15-20 кДа) клиренс?2-МГ составлял сос=ответственно 71,8 и 5,1 мл/мин.