Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи, недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Понятие холестаз используется в следующих аспектах:

Функциональный аспект - когда холестаз обусловлен нарушением канальциевого тока желчи и снижение печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот);

Морфологический аспект – холестаз обусловлен накоплением желчи в гепатоцитах и желчных путях;

Клинический аспект - когда холестаз вызван задержкой в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь.

Различают внутрипеченочный холестаз - печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый), а такжеи внепеченочный холестаз (нарушения оттока желчи, вызванный механическими факторами)

В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть и аналогично сниженная капиллярная проницаемость обычно связаны с повышенным содержанием холестерина, изменением соотношения фосфолипиды/холестерин, что чаще бывает при эстрогенной форме холестаза.

При внутрипеченочном холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na + /K + АТФ-азного насоса, локализованного на мембранах гепатоцитов. Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрий-зависимого транспорта желчных кислот.

В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играет повреждение микрофиламентов, которые образуют скопления вокруг капиллярных мембран. Кроме того, нарушаются межклеточные контакты, что приводит к забросу желчи в синусоиды. Дисфункция микротрубочек нарушает внутриклеточный транспорт желчных кислот.

Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA II класса клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе печени. Таким образом, можно выделись следующие факторы патогенеза холестаза:

увеличение содержания холестерина в мембранах гепатоцитов;

нарушение текучести и проницаемости мембран гепатоцитов;

снижение активности Na + /K + АТФ-азного насоса мембран гепатоцитов;

нарушение натрий-зависимого транспорта желчных кислот;

повреждения элементов цитоскелета гепатоцитов.

Основные проявления холестаза:

нарушение выведения холестерина с желчью. Развивается гиперхолестеринемия;

нарушение выведения прямого (конъюгированного) билирубина. Проявляется желтухой;

нарушение выведения желчных кислот. Проявляется кожным зудом и приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (А,К,Е,Д) и развитию их дефицита с соответствующими клиническими проявлениями, в частности:

гиповитаминоз А – проявляется «куриной слепотой», гиперкератозом,

гиповитаминоз К – снижением уровня протромбина, геморрагическим диатезом,

для гиповитаминоза Е характерны репродуктивные нарушения и мышечная слабость,

для гиповитаминоза Д – остеомаляция, переломы.

Кроме того, установлено, что холестаз – важнейший способствующий фактор камнеобразования и развития желчно-каменной болезни.

Для печёночной недостаточности характерно нарушения различных метаболических функций печени и обмена веществ.

Нарушения обмена белков. При патологии печени проявляется в изменениях синтеза белков и их расщепления, дезаминирования и декарбоксилирования, образовния мочевины, креатинина – конечных продуктов белкового обмена. Нарушения конечных этапов белкового обмена приводит к увеличению остаточного азота крови (азот мочевины, аминоркислот) и аммиака – важнейших показателей тяжести печеночной недостаточности. Нарушение синтеза гепатоцитами альбуминов проявляется гипоальбуминемией и диспротеинемией. Гипоальбуминемия способствует развитию отёков и формированию асцита (в условиях повышения давления крови в сосудах воротной вены).

Торможение синтеза белков системы гемостаза (фибриногена, проконвертина, проакцелерина, протромбина, факторов Кристмаса и Стюарта-Прауэр, антикоагулянтных белков C и S) приводит к гипокоагуляции, способствует развитию геморрагического синдрома (кровоизлияний в ткани, кровотечений).

Нарушения углеводного обмена заключается в снижении активности процессов синтеза и расщепления гликогена, а также глюконеогенеза, что приводит к развитию гепатогенной гипогликемии. Это может быть следствием различных ферментопатий, вызванных патологическими процессами в печени или повышением деградации ферментов, например, при белковом голодании, при изменении нейрогуморальной регуляции энзиматических процессов.

Уменьшение содержания гликогена приводит к недостаточной продукции из него глюкуроновой кислоты, и как следствие, к недостаточности обезвреживающей функции печени. Напротив, при многих наследственных ферментопатиях наблюдается повышенное отложение гликогена в ткани печени, разрастание соединительной ткани и формируется гликогеноз.

Нарушения обмена липидов при поражении печени в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения проявляется в расстройстве процессов синтеза и распада и всасывания в кишечнике жирных кислот, нейтральных жиров, фосфолипидов, холестерина и его эфиров.

Снижение образования фосфолипидов, ослабленное окисление жирных кислот и повышенное поступление эндогенных липидов в печень приводят к жировой инфильтрации печени (жировая дистрофия, жировой гепатоз), что наблюдается, например, при отравлении некоторыми промышленными ядами и лекарственными препаратами, алкоголем. Патология печени сопровождается также усиленным образованием КТ.

Нарушение синтеза в печёночных клетках ЛПНП и ЛПОНП (обладающих атерогенными свойствами), а также ЛПВП (оказывающих антиатерогенное действие) может сопровождаться развитием липидной дистрофии печени (жирового гепатоза).

Нарушения обмена гормонов и БАВ при патологии печени проявляется нарушением синтеза гормонов и их транспортных белков, изменяются процессы инактивации гормонов и БАВ (дезаминирование серотонина и гистамина). Так, нарушение образования тирозина из фенилаланина в печени приводит к уменьшению продукции в организме йодсодержащих гормонов щитовидной железы и КА. Изменение образования транспортного белка транскортина ведёт к формированию относительной недостаточности глюкокортикоидов. Патологические процессы в печени, при которых нарушается инактивация таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостероиды, половые гормоны, ведут к сдвигам их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии.

Нарушения водно-электролитного обмена при патологии печени связано с расстройствми синтеза транспортных белков (трансферрина, церулоплазмина), процессов депонирования микроэлементов. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический или смешанный ацидоз. В клетках органа также увеличивается содержание ионов натрия, кальция и водорода (внутриклеточный ацидоз).

Нарушения обмена веществ лежат в основе развития синдрома нарушенного питания, проявляющиийся ухудшением аппетита, тошнотой, болями в животе, неустойчивым стулом, похуданием, анемией.

Геморрагический синдром – появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровоточивости десен, носовых кровотечений и др. В основе патогенеза данного синдрома лежат следующие факторы:

снижение синтеза факторов свертывания крови, связанное с подавлением белково-синтетической функции печени;

повышенное потребление факторов свертывания. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ ведет к дессиминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества факторов свертывания крови, в результате чего развивается коагулопатия потребления;

уменьшение количества тромбоцитов, чаще всего связанное с гиперспленизмом;

повышенная проницаемость сосудистой стенки под влиянием токсических веществ в норме обезвреживающихся печенью.

Нарушения гемодинамики при патологии печени связаны с расстройствами функций, участвующих в поддержании нормального кровообращения. Известно, что печень обеспечивает:

коллекторную функцию. Через печень проходит 30-35% МОК, что составляет 1,5-1,8 л/мин;

депонирование крови. В печени может находится до 700 мл крови, временно выключенной из кровообращения;

участие в поддержании тонуса кровеносных сосудов (синтез ангиотензиногена и др. белков предшественников БАВ).

Нарушение гемодинамических функций печени может привести к развитию артериальной гипотензии или синдрома портальной гипертензии.

Развитие печеночного гипотензивного синдрома обуславливается снижением синтеза ангиотензиногена (субстрат для образования ангиотензина II) пораженными патологическим процессом гепатоцитами, а также гипотензивным влиянием желчных кислот.

Синдром цитолиза

Синдром цитолиза или синдром нарушения целостности гепатоцитов, обусловлен нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур или некрозом гепатоцитов с выходом в плазму ферментов. При этом в плазме крови определяются повышенные уровни билирубина (за счет обеих фракций), АЛТ, АСТ, ЛДГ5, альдолазы, α-глутатион- S-трансферазы, железа, витамина В12, глутамат-дегидрогеназы (ГлДГ), сорбит- дегидрогеназы (СДГ), орнитин-карбамоилтрансферазы (ОКТ). Последние три показателя, являясь печено-специфическими ферментами, тем не менее, в рутинную клиническую практику не внедрены. Наиболее часто в клинической практике определяется активность аминотрансфераз, однако специфичность и чувствительность данных показателей не особенно высока. Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) – цитоплазматический фермент, катализирует перенос аминогруппы от аланина на α-кетоглутарат с образованием пировиноградной кислоты и глутаминовой кислоты (в присутствии пиридоксальфосфата). Её активность наиболее высока в печени, меньшая – в сердце, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, селезенке, легких, эритроцитах. Активность в сыворотке крови у женщин несколько ниже, чем у мужчин. Учитывая тот факт, что данный фермент содержится в цитоплазме различных типов клеток, его уровень в крови возрастает при самых разных процессах, сопровождающихся гибелью клеток. При заболеваниях печени АЛТ является более специфичным маркером, чем ACT. В острых случаях активность фермента в сыворотке может превышать нормальные значения в 50-100 и более раз. При остром вирусном гепатите повышение АЛТ происходит ещё до развития клинической картины в 8 продромальный период (за 5 дней до желтухи – у 50% больных, за 2 дня – у 90%). При безжелтушной форме АЛТ также повышается. При хронических гепатитах (особенно вирусном гепатите С) не всегда прослеживается корреляции между уровнем АЛТ (АСТ) и выраженностью морфологических изменений в печени (при высокой гистологической активности уровни аминотрансфераз остаются в пределах нормальных значений). По уровню АЛТ (и, в меньшей степени, АСТ) судят о биохимической активности заболевания печени. Повышение показателя в 1,5-3 раза от верхней границы нормы свидетельствует о минимальной активности процесса, в 4-10 раз – об умеренной, более 10 раз – о высокой биохимической активности. В связи с тем, что активность АЛТ в кардиомиоцитах значительно ниже активности ACT, при инфаркте миокарда уровень АЛТ увеличивается в значительно меньшей степени, чем ACT. При неосложненных инфарктах миокарда уровни АЛТ могут быть лишь слабо увеличены или в пределах нормы. Увеличение содержания АЛТ в сыворотке при инфаркте миокарда может указывать на развитие застойных явлений в печени. Причины повышения АЛТ: - некроз печеночных клеток любой этиологии (вирусный гепатит, токсическое поражение печени и др.); - лечение гепатотоксическими препаратами (психотропные средства, анаболические стероиды, контрацептивы, салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты, средства для наркоза); - цирроз печени; - рак печени (первичный и метастатический); - жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); - механическая желтуха (вторичный холестатический гепатит); - хронический алкоголизм, алкогольная болезнь печени; - тяжёлый панкреатит; - обширный инфаркт миокарда; 9 - миокардит; - правожелудочковая сердечная недостаточность; - обширная травма с повреждением мышечной ткани; - миозит; - мышечная дистрофия; - шок, гипоксия (например, астматический статус); - тяжелые ожоги; - гемолитические заболевания (при внутрисосудистом гемолизе). Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) – цитоплазматический фермент, катализирует перенос аминогруппы от аспарагиновой кислоты на α- кетоглутарат с образованием щавелевоуксусной и глутаминовой кислот (в присутствии пиридоксальфосфата). Наиболее высокая активность выявляется в сердце, печени, скелетной мускулатуре, нервной ткани и почках, меньшая – в поджелудочной железе, селезенке, легких. В клетках представлена митохондриальной (2/3) и цитоплазматической (1/3) фракциями. В миокарде у здоровых людей активность ACT примерно в 10 000 раз выше, чем в сыворотке крови. Так как АЛТ локализуется в цитоплазме, а ACT – преимущественно в митохондриях, то при заболеваниях печени АСТ повышается в меньшей степени, чем АЛТ. Значительное повышение АСТ свидетельствует о более тяжелом повреждении гепатоцита. При инфаркте миокарда АСТ – один из ранних маркеров повреждения сердечной мышцы (повышается у 93-98% больных в пределах 2-20 норм), однако специфичность его не высока. Уровень ACT в сыворотке крови возрастает через 6-8 часов после начала болевого приступа, пик приходится на 18-24 часа, активность снижается до нормальных значений на 4-5 день. Нарастание активности фермента в динамике может свидетельствовать о расширении очага некроза, вовлечении в патологический процесс других органов и тканей, например, печени. 10 Значения ACT (и иногда АЛТ) при прогрессивной мышечной дистрофии и дерматомиозитах достигают 8-кратного превышения верхней границы референтных значений (при других видах мышечных заболеваний, особенно с нейрогенным источником активность ферментов обычно находится в пределах нормы). Легочная эмболия может приводить к повышению уровня ACT в 2-3 раза. Умеренное увеличение активности (в 2-5 раз от верхней границы нормы) отмечается при острых панкреатитах, повреждении мышц при ушибах, а также при гангрене и гемолитических заболеваниях (активность ACT в эритроцитах примерно в 15 раз выше, чем в сыворотке крови, поэтому внутрисосудистый гемолиз эритроцитов вызывает повышение активности ACT). Следует отметить, что интенсивные мышечные упражнения с чрезмерной нагрузкой также могут вызвать преходящее увеличение активности ACT в сыворотке крови. Существуют определенные половые различия в уровне активности ACT, активность фермента в сыворотке крови у женщин несколько ниже, чем у мужчин. Причины повышения АСТ: - инфаркт миокарда; - острый ревмокардит; - тромбоз легочной артерии; - кардиохирургические вмешательства, ангиокардиография; - тяжелый приступ стенокардии; - гепатиты различной этиологии (вирусные, токсические, алкогольные); - холестаз; - рак печени (первичный и метастатический); - травмы скелетных мышц; - миопатии; - острый панкреатит. 11 Нередко в клинической практике для дифференциальной диагностики заболеваний печени и миокарда используется коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ к АЛТ), который в норме равен 0,8-1,33. Так как при болезнях печени преимущественно повышается АЛТ, этот коэффициент снижается до 0,2-0,5. При патологии сердца, напротив, повышение АСТ преобладает и коэффициент де Ритиса повышается. Однако для точной дифференциальной диагностики этот простой показатель не пригоден, так как нередко при алкогольном поражении печени (алкогольный гепатит, цирроз печени) и неалкогольной жировой болезни печени также преобладает повышение АСТ и коэффициент де Ритиса составляет 2,0-4,0 и более. В тяжелых случаях поражения печени, обычно в терминальной стадии печеночной недостаточности, активность ферментов плазмы крови может оказаться нормальной или даже сниженной вследствие резкого нарушения синтеза ферментов гепатоцитами. При этом нередко наблюдается так называемая билирубин-ферментативная диссоциация: нормальный или сниженный уровень активности АЛТ и АСТ и повышение уровня билирубина. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) катализирует обратимую реакцию окисления L-лактата в пируват. ЛДГ – цитоплазматический цинксодержащий фермент, обнаруживающийся практически во всех органах и тканях человека, концентрация его внутри клеток намного выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая активность отмечается в почках, печени, сердце, скелетных мышцах, поджелудочной железе, клетках крови (разные ткани различаются по изоферментному составу ЛДГ). В тканях с преимущественно аэробным обменом веществ (сердце, мозг, почки) наибольшей ЛДГ-активностью обладают изоферменты ЛДГ1 и ЛДГ2. В легочной ткани – ЛДГ3. В тканях с выраженным анаэробным обменом веществ (печень, скелетные мышцы) преобладают изоферменты ЛДГ4 и ЛДГ5. В сыворотке крови здорового человека постоянно обнаруживают все пять 12 изоферментов ЛДГ. Имеется закономерность в отношении активности изоферментов ЛДГ: активность ЛДГ2 > ЛДГ1 > ЛДГ3 > ЛДГ4 > ЛДГ5. При патологии клиническое значение имеет определение именно изоферментов ЛДГ У детей сывороточная активность фермента выше, чем у взрослых; с возрастом активность ЛДГ плавно снижается. Повышенная активность ЛДГ в физиологических условиях наблюдается после интенсивных физических нагрузок, у новорожденных детей, беременных женщин. При патологии повышение ЛДГ может наблюдаться при инфаркте миокарда, умеренное увеличение – при миокардитах и сердечной недостаточности с застойными явлениями в печени. При стенокардии и перикардитах содержание ЛДГ, как правило, в пределах нормы. Практически все случаи достаточно выраженного гемолиза вызывают повышение ЛДГ. Умеренное повышение ЛДГ наблюдается при заболеваниях печени (менее выраженное, чем повышение аминотрансфераз), а также примерно у трети пациентов с заболеваниями почек, особенно при наличии тубулярного некроза или пиелонефрита. Повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови обнаруживается у большинства пациентов со злокачественными заболеваниями. Особенно высокие величины активности фермента связаны с болезнью Ходжкина и злокачественными заболеваниями брюшной полости и легких. Умеренное повышение ЛДГ наблюдается при лейкемии. Увеличенные концентрации фермента находят у пациентов с прогрессивной мышечной дистрофией, особенно на ранней и промежуточной стадиях заболевания. Повышенные уровни ЛДГ отмечают при легочной эмболии. Альдолаза. Активность альдолазы (фруктозо-1,6-дифосфат-альдолазы) повышается при многих патологических состояниях, сопровождающихся 13 повреждением и разрушением клеток. Наибольшей специфичностью при повреждении гепатоцитов обладает изофермент альдолазы типа В, поскольку в организме он содержится только в печени и в норме в крови не определяется. К сожалению, в клиническую практику определение альдолазы и ее изоферментов до настоящего времени не вошло. Альфа-глутатион-S-трансфераза – фермент системы глутатиона. В клиническую практику определение его активности до настоящего времени также практически не внедрено, несмотря на то, что диагностическая ценность этого маркера цитолиза существенно выше, чем у аминотрансфераз. Так, у больных хроническим вирусным гепатитом С в стадии активной репликации с нормальным уровнем аминотрансфераз (а это почти треть всех больных) α- глутатион-S-трансфераза была повышена, имелась корреляционная связь с выраженностью морфологических изменений в печени (в отличие от АЛТ, АСТ). Сывороточное железо может быть повышено при синдроме цитолиза, так как в гепатоците железо депонируется. Если его уровень повышен одновременно с повышением аминотрансфераз, то это можно считать проявлением цитолитического синдрома. Если же отмечается повышение сывороточного железа при нормальном уровне аминотрансфераз, то необходимо искать другую причину (например, первичный гемохроматоз, вторичная перегрузка железом и др.). В этой ситуации необходимо дополнительно исследовать феррокинетику (показатели трансферрина, ферритина, ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки крови), рассчитать коэффициент насыщения трансферрина железом, при необходимости – провести морфологическое исследование печени.

Синдром холестаза

Синдром холестаза обусловлен как нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев (внутрипеченочный холестаз), так и нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам вследствие их обтурации (внепеченочный холестаз). Для обеих форм холестаза характерны следующие биохимические изменения: - повышение активности щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) и некоторых других экскреторных ферментов (лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы и др.); - гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, β-липопротеидов, желчных кислот; - гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого билирубина). Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Расположена на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Изоферменты ЩФ обнаружены в стенках желчных протоков (внутри- и внепеченочных); в остеобластах; в слизистой оболочке кишечника; в плаценте и лактирующей молочной железе. Так как в клинической практике определяется суммарная активность ЩФ, а не изоферментов, её повышение далеко не всегда свидетельствует о повреждении печени. Для подтверждения печеночного происхождения ЩФ она должна быть повышена одновременно с другими маркерами холестаза (ГГТ, лейцинаминопептидазой и др.). Причинами повышения «печеночной» ЩФ являются холестаз любой этиологии и локализации (внутрипечёночный – гепатит, цирроз; внепечёночный – механическая желтуха), алкогольная болезнь печени, холестатические лекарственные поврежедения печени (тетрациклин, парацетамол, фенацетин, 6-меркаптопурин, салицилаты и др.). Резкое 15 повышение ЩФ иногда можно расценивать как онкомаркер (наблюдается у 90% больных первичной ГЦК и при метастазах в печень). При нормальном уровне ЩФ наличие холестаза сомнительно. «Костная» ЩФ продуцируется остеобластами в местах интенсивного формирования кости (у детей щелочная фосфатаза повышена до периода полового созревания) или резорбции (у женщин в постменопаузе). Увеличение активности костной фракции ЩФ сопровождает заживление переломов, рахит любой этиологии, болезнь Педжета, болезнь Гоше, костные изменения, связанные с гиперпаратиреозом, остеогенную саркому, метастазы рака в кости, миеломную болезнь, лимфогранулематоз с поражением костей. Причиной повышения ЩФ за счёт кишечной фракции могут являться язвенный колит, регионарный илеит (болезнь Крона), кишечные бактериальные инфекции, опухоли кишечника. Плацентарная фракция ЩФ повышена при нормально протекающей беременности (умеренное повышение, нормализация – через несколько недель или месяцев после родов). При преэклампсии (вследствие повреждения плаценты) отмечается очень выраженное повышение ЩФ. Низкая активность ЩФ у беременных – признак недостаточности развития плаценты. У женщин, принимающих противозачаточные препараты, содержащие эстрогены и прогестерон, может развиться холестатическое повреждение печени и, как следствие, повышается активность ЩФ (за счёт печеночной фракции). Другие причины повышения активности ЩФ: - тиреотоксикоз, - внепечёночный сепсис, - цитомегаловирусная инфекция у детей, - инфаркт легкого, - инфаркт почки - инфекционный мононуклеоз (на первой неделе заболевания повышается у половины больных), - нарушение питания (недостаток кальция и фосфатов в пище). 16 Низкий уровень ЩФ отмечается при гипотиреозе, цинге, выраженной анемии, квашиоркоре, врожденной гипофосфатаземии. Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) – микросомальный фермент, участвующий в обмене аминокислот. Наибольшая активность отмечается в почках (в 7000 раз выше, чем в сыворотке), печени (в 200-500 раз выше, чем в сыворотке) и поджелудочной железе. Незначительная активность ГГТ зарегистрирована в кишечнике, мозге, сердце, селезенке, простате. У новорожденных и детей до 6 месяцев, в связи с особенностями метаболизма, уровни ГГТ выше «взрослых» в 2-4 раза. Начиная с подросткового возраста, референтные значения активности ГГТ для женщин на 20-25% ниже, чем для мужчин. Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система, и увеличение значений ГГТ в сыворотке – наиболее чувствительный лабораторный показатель при заболеваниях гепатобилиарной системы (маркер холестаза в совокупности с другими маркерами). Активность ГГТ сыворотки возрастает при всех формах заболеваний печени. Она наиболее высока в случаях обструктивных поражений печени (внутри- или подпеченочной закупорке желчевыводящих путей), достигая повышения в 5-30 раз от нормальных значений. В связи с тем, что ГГT содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления могут стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др. лекарственные средства. 17 Кроме того, индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться у курильщиков, при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и при постоянном употреблении низких доз алкоголя (даже без развития алкогольного повреждения печени). При алкогольной болезни печени (особенно остром алкогольном гепатите, развивающемся на фоне многодневного запоя) ГГТ повышается в бόльшей степени, чем другие показатели повреждения печени. При острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы активность ГГТ может превышать норму в 5-15 раз. ГГТ не повышается при заболеваний костей, при беременности, у детей старше 1 года (т.е. когда повышена ЩФ), поэтому для диагностики холестаза необходимо обязательно параллельно определять ЩФ и ГГТ. Изолированное повышение ГГТ (без ЩФ) может наблюдаться: - на начальных этапах токсического повреждения печени (алкоголь, наркотики, лекарственные вещества, яды и т.д.); - при гипоксическом повреждении печени (оксидативный стресс, например при диабетическом кетоацидозе); - при опухолевом поражении печени (первичный и метастатический рак) – изменения активности ГГТ наблюдаются ранее и более выражены, чем активности других ферментов; - при злокачественных заболеваниях предстательной железы (в простате высока активность ГГТ). 5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, содержащийся во многих тканях (печень, мышцы, легкие, почки, щитовидная железа). В печени 5-НТ наиболее активна в желчных канальцах, синусоидах и купферовских клетках. Повышение активности обычно обусловлено холестазом. В клинической практике определяется редко. 18 Лейцинаминопептидаза (ЛАП) в самых высоких концентрациях содержится в печени, почках и тонкой кишке. Её активность в сыворотке крови повышается, главным образом, при болезнях поджелудочной железы и всех формах внутри- и внепеченочного холестаза. Холестерин может рассматриваться как маркер холестаза только при его одновременном повышении с другими маркерами (билирубин, ЩФ, ГГТ и др.). При выраженном холестазе его уровень может повышаться до 18-25 и даже выше ммоль/л, превышая верхний порог определения. Изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о холестазе. В то же время, холестерин синтезируется в печени и в случае тяжелой печеночно-клеточной недостаточности даже выраженный холестаз не сопровождается повышением холестерина (а чаще отмечается даже его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома). Желчные кислоты являются надежным маркером холестаза любой этиологии, особенно длительного (билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, лекарственный гепатит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, первичная гепатоцеллюлярная карцинома, вирусный гепатит, острый холецистит с холангитом и др.). Другой причиной повышения концентрации желчных кислот в крови может являться употребление их извне в виде лекарственных препаратов (например, с литолитической целью при желчнокаменной болезни). С накоплением в тканях желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть различной – от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего, даже приводящего к суициду (например, при первичном билиарном циррозе печени). К сожалению, в клинической практике в настоящее время практически не используются.

Холестаз – заболевание, характеризуемое уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку по причине нарушения ее экскреции, образования или выведения. Холестаз, симптомы которого проявляются, прежде всего, в кожном зуде, темной моче и светлом кале, в зависимости от особенностей этиологии может быть внепеченочным или внутрипеченочным, в зависимости от характера течения – острым либо хроническим, с желтухой либо без нее.

Общее описание

Холестаз также принято определять как «синдром холестаза». Морфологами названием данного заболевания определяется наличие в гепатоцитах и в гипертрофированных клетках Купера желчи (клеточный билирубиностаз), что в частности проявляется в виде небольших капель желчи, сосредоточенных в области расширенных каналикулов (каналикулярный билирубиностаз). В случае с внепеченочным холестазом расположение желчи сосредоточено в области междольковых расширенных желчных протоков (что определяет дуктулярный холестаз), а также в паренхиме печени, где желчь имеет вид так называемых «желчных озер».

Существующий на протяжении нескольких дней холестаз провоцирует возникновение потенциально обратимых ультраструктурных изменений. Развернутая фаза заболевания характеризуется рядом гистологических изменений в виде расширения желчных капилляров, образования желчных тромбов, исчезновения с каналикулярной мембраны ворсинок, и повреждения клеточных мембран, провоцирующего, в свою очередь, их проницаемость. Помимо этого среди изменений расширенной фазы выделяют нарушение целостности в плотных контактах и билирубиностаз, формирование печеночных розеток и перидуктальный отек, склероз и желчные инфаркты. При этом также формируются микроабсцессы, мезенхимальное и перипортальное воспаления и т.д.

При персистирующей форме холестаза с соответствующей формой воспаления и реакцией в соединительной ткани заболевание приобретает необратимый характер. По прошествии определенного времени (в некоторых случаях исчисляемого месяцами, в некоторых – годами) подобное течение заболевания приводит к развитию билиарной формы фиброза и к первичному/вторичному билиарному циррозу.

Следует заметить, что любая патология, связанная с печенью, может проходить в комплексе с холестазом. В некоторых случаях причины, провоцирующие поражение печени, определены (алкоголь, вирусы, лекарственные препараты), в некоторых – не определены (первичный биллиарный цирроз, склерозирующий первичный холангит). Ряд заболеваний (гистиоцитоз Х, склерозирующий холангит) приводит к поражению одновременно и внутрипеченочных протоков, и протоков внепеченочных.

Основные формы заболевания

Холестаз может проявляться в виде внутрипеченочной или внепеченочной формы. Внутрипеченочный холестаз, симптомы которого возникают в зависимости от собственных форм разделения, определяет следующие их разновидности:

• Функциональный холестаз. Для него характерно снижение уровня желчного канальцевого тока, а также снижение органических анионов (в виде желчных кислот и билирубина) и печеночной экскреции воды.
• Морфологический холестаз. Характеризуется накоплением в желчных протоках и гепатоцитах компонентов желчи.
• Клинический холестаз. Определяет задержку в составе крови компонентов, которые в норме экскретируются в желчь.

Что касается внепеченочного холестаза, то он развивается в ходе внепеченочной обструкции в желчных протоках.

Возвращаясь к внутрипеченочному холестазу, отметим, что возникает он в результате отсутствия в магистральных желчных протоках обструкции, при этом развитие его может производиться как на уровне желчных внутрипеченочных протоков, так и на уровне гепатоцитов. На основании этого выделяют холестаз, который обуславливается за счет поражения гепатоцитов, дуктул и каналикул, а также холестаз смешанный. Помимо этого определяется также острый холестаз и холестаз хронический, в желтушной или безжелтушной его форме.

Причины холестаза

Причины появления рассматриваемого нами заболевания крайне многообразны. Важная роль при рассмотрении развития холестаза определена для желчных кислот, для которых свойственны поверхностно-активные особенности в крайней степени выраженности их проявлений. Именно желчные кислоты провоцируют клеточные повреждения печени при одновременном усилении холестаза. Токсичность желчных кислот определяется исходя из степени их липофильности и гидрофобности.

В целом синдром холестаза может встречаться в самых различных состояниях, каждое из которых можно определить в одну из двух групп нарушений:

• Нарушения, связанные с образованием желчи:
• Алкогольное поражение печени;
• Вирусное поражение печени;
• Токсическое поражение печени;
• Медикаментозное поражение печени;
• Доброкачественная форма рецидивирующего холестаза;
• Нарушения в кишечной микроэкологии;
• Холестаз беременных;
• Бактериальные инфекции;
• Эндотоксемия.
• Нарушения, связанные с током желчи:
• Билиарный первичный цирроз;
• Болезнь Кароли;
• Склерозирующий первичный холангит;
• Билиарная атрезия;
• Дуктопения идиопатическая.

Каналикулярный и гепатоцеллюлярный холестаз могут быть спровоцированы алкогольным, медикаментозным, вирусным или токсическим поражением печени, а также нарушениями эндогенного масштаба (холестаз у беременных) и . Дуктулярный (или экстралобулярный) холестаз возникает в случае заболеваний типа цирроза печени.

Перечисленные каналикулярный и гепатоцеллюлярный холестаз приводят, в основном, к поражениям транспортных мембранных систем, экстралобулярный холестаз возникает при поражении эпителия желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз характеризуется поступлением в кровь, а соответственно, также и в ткани различного типа компонентов желчи (в преимущественной степени желчных кислот). Помимо этого отмечается их отсутствие либо дефицит в области просвета двенадцатиперстной кишки, а также в других кишечных отделах.

Холестаз: симптомы

Холестаз за счет избыточной концентрации желчных компонентов в печени, а также в тканях организма провоцирует возникновение печеночных и системных патологических процессов, которые, в свою очередь, обуславливают соответствующие лабораторные и клинические проявления этого заболевания.

Основа формирования клинической симптоматики базируется на следующих трех факторах:

• Избыточность поступления в кровь и в ткани желчи;
• Снижение объема желчи или ее полное отсутствие в кишечнике;
• Степень воздействия желчных компонентов, а также токсических метаболитов желчи непосредственно на канальцы и клетки печени.

Общая выраженность симптоматики, свойственная холестазу, определяется основным заболеванием, а также печеночно-клеточной недостаточностью и нарушением экскреторных функций гепацитов.

В числе ведущих проявлений заболевания, как нами уже отмечено выше, вне зависимости от формы холестаза (острой или хронической) определяется кожный зуд, а также нарушения в переваривании и всасывании. Для хронической формы холестаза свойственными проявлениями выступают поражения костей (в виде печеночной остеодистрофии), холестериновые отложения (в виде ксантом и ксантелазм), а также пигментация кожи, возникающая по причине накопления меланина.

Быстрая утомляемость и слабость не являются характерными для рассматриваемого заболевания симптомами, в отличие от их актуальности при гепатоцеллюлярном поражении. Печень в размерах увеличивается, ее край гладкий, отмечается ее уплотнение и безболезненность. При отсутствии портальной гипертензии и билиарного цирроза спленомегалия (увеличение селезенки), как сопутствующий патологическому процессу симптом, встречаются крайне редко.

Помимо этого в числе симптомов отмечается обесцвеченность кала. Стеаторея (избыточное выделение с каловыми массами жира из-за нарушения кишечного всасывания) обуславливается недостатком содержания в просвете кишечника солей желчных кислот, которые требуются для обеспечения всасывания жирорастворимых витаминов и жиров. Это, в свою очередь, соответствует выраженным проявлениям .

Стул приобретает зловонность, становится жидким и объемным. Цвет кала позволяет определить динамику в процессе обструкции желчных путей, которая может быть, соответственно, полной, интермиттирующей или разрешающейся.

Непродолжительный холестаз приводит к дефициту в организме витамина К. Длительное же течение этого заболевания провоцирует понижение уровня в организме витамина А, что проявляется в «куриной слепоте», то есть, в нарушении адаптации к темноте зрения. Помимо этого отмечается также дефицит витаминов Е и D. Последний, в свою очередь, выступает в качестве одного из основных звеньев в печеночной остеодистрофии (в виде или остеомаляции), проявляясь в достаточно тяжелом болевом синдроме, возникающем в области поясничного или грудного отдела. На этом фоне отмечается также спонтанность переломов, которые возникают даже при незначительных травмах.

Изменения на уровне костной ткани усложняются также и актуальным нарушением, образующимся в процессе всасывания кальция. Кроме дефицита витамина D возникновение остеопороза при холестазе определяют кальцитонин, гормон роста, паратгормон, половые гормоны, а также ряд факторов внешнего воздействия (неполноценное питание, обездвиженность, снижение уровня мышечной массы).

Таким образом, за счет характерного для заболевания дефицита желчи нарушается пищеварение, как, собственно, и абсорбция пищевых жиров. Диарея, являющаяся спутницей стеатореи, провоцирует потерю жидкости, жирорастворимых витаминов и электролитов. По этой причине развивается мальабсорбция, вслед за которой – снижение веса.

В качестве маркеров холестаза (в частности хронической его формы) выступают ксантомы (желтые опухолевидные пятна на коже, появляющиеся вследствие нарушений в липидном обмене организма). Преимущественно область сосредоточения этих пятен локализована в области вокруг глаз, на груди, спине, шее, а также в области ладонных складок и под молочными железами. Предшествует появлению ксантом гиперхолестеринемия, которая может длиться на протяжении трех и более месяцев. Примечательно, что ксантомы являются образованием, подверженным обратному своему развитию, что в частности происходит в случае снижения показателей уровня холестерина. Другой разновидностью ксантом являются такие образования как ксантелазмы (желтоватые бляшки, сосредоточенные в области вокруг глаз и непосредственно на веках).

Свойственным проявлением холестаза также является нарушение в обмене меди, которое способствует развитию процессов коллагеногенеза. Порядка 80% общего объема всасываемой меди в норме у здорового человека экскретизируется в кишечнике с желчью, после чего удаляется вместе с калом. В случае же с заболеванием холестазом накопление меди в организме происходит в значительных концентрациях (по аналогии с болезнью Вильсона-Коновалова). Ряд случаев указывает на обнаружение пигментного роговичного кольца.

Накопление меди в тканях печени происходит в холангиоцитах, гепатоцитах и в системных клетках мононуклеарных фагоцитов. Локализация избыточного содержания в клетках меди обуславливается этиологическими факторами.

Имеет место среди больных холестазом в хронической его форме и такое проявление, как дегидратация, изменениям подвергается деятельность сердечно-сосудистой системы. Нарушение сосудистых реакций происходит ввиду , помимо этого наблюдается нарушение в регенерации тканей, повышенная кровоточивость. Повышается риск развития .

Длительное течение холестаза нередко осложняется формированием в желчевыводящей системе пигментных конкрементов, которые, в свою очередь, осложняются бактериальным холангитом. Формирование билиарного цирроза определяет актуальность признаков печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Лихорадка, рвота и боль в животе могут являться симптомами заболевания, спровоцировавшего холестаз, однако симптомами самого холестаза они не являются.

Диагностирование холестаза

Определяется холестаз на основании данных анамнеза пациента и наличия характерной симптоматики наряду с пальпацией соответствующих областей. В качестве алгоритма диагностического исследования предусмотрено ультразвуковое исследование, с помощью которого становится возможным определение механической блокады, образовавшейся в желчных путях. При выявлении расширения в протоках применяется холангиография.

В случае подозрения на актуальность внутрипеченочного холестаза может быть произведена биопсия печени, для которой, однако, необходимо полностью исключить возможность наличия внепеченочной формы холестаза у пациента. В противном случае игнорирование этого фактора может привести к развитию желчного перитонита.

Локализация уровня поражения (внепеченочный или внутрипеченочный холестаз) может быть произведена с использованием холесцентиграфии, в которой применяется меченая технецием иминодиуксусная кислота.

Лечение холестаза

Внутрипеченочная форма заболевания указывает на эффективность этиотропной терапии. То есть, это подразумевает специфическое лечение, ориентированное на устранение тех причин, которые вызвали конкретно рассматриваемое заболевание. Это может подразумевать удаление камня, дегельминтизацию, резекцию опухоли и т.д. На основании ряда исследований определена высокая степень эффективности использования в лечении урсодезоксихолевой кислоты в случае с холестазом при актуальном биллиарном циррозе, а также склерозирующем первичном холангите, алкогольном заболевании печени и т.д.

Для лечения возникающего кожного зуда используется плазмаферез, колестипол, холестирамин, антагонисты опиоидов и т.д. Помимо этого рекомендуется диета с исключением употребления в пищу нейтрального жира при снижении его объема до показателей суточной нормы менее 40г. Дополнительно назначаются жирорастворимые витамины, направленные на восполнение их дефицита (К, А, Е, D), а также кальций. В случае возникновения механического препятствия в оттоке желчи производится эндоскопическое или хирургическое лечение.

При подозрении на холестаз с актуальной для него симптоматикой следует обратиться к гастроэнтерологу. Дополнительно может понадобиться консультация хирурга.

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения.

Подготовила Наталья Полищук

При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Патогенез

Образование желчи включает ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи из крови (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану внутрь клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от функционирования белков – переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + -, K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.). В основе развития холестаза лежат нарушения этих транспортных процессов.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15-25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение желчными кислотами мембран митохондрий, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие цитоскелет гепатоцита.

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут быть факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) – зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания жиров.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не являются ранними признаками заболевания. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов, природа его окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается.

Маркеры хронического холестаза – ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, рубцовых изменений кожи.

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи.

Длительный холестаз осложняется образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными, при длительной холестатической желтухе (3-5 лет) развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Лабораторные показатели при холестазе

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот. Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 недель заболевания, затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При ликвидации холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).

Маркеры холестаза – щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

При хроническом холестазе повышается уровень липидов (не постоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В 12). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным.

Диагностические подходы

При обследовании больного с синдромом холестаза необходимо разграничить внутри- и внепеченочный холестаз на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (при камнях в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь. Лихорадка и озноб являются симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, которое позволяет выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показана холангиография.

Процедура выбора – эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используют чрескожную чреспеченочную холангиографию (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.

При отсутствии ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.

При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ, при отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.

При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз помогает биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, обязательна ЭРХГ.

Биопсия печени может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективно применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Лечение холестаза

Если известен причинный фактор холестаза, проводят этиологическое лечение: удаление камня, резекцию опухоли, своевременную отмену лекарств, дегельминтизацию и др. При наличии механической обструкции желчного тракта и невозможности радикального лечения необходимо восстановление дренажа желчи (баллонная дилатация стриктур, эндопротезирование, билиодигестивные анастомозы).

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе.

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляет 10-15 мг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Для лечения зуда кожи используют фенобарбитал, холестирамин, колестипол, при рефрактерном зуде – плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение).

Литература

1. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза // РМЖ. – Том 6. – №7. – 1998.
2. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.
4. Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.
5. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.
6. Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.
7. Invernizzi P., Setchell K.D., Crosignani A. (1999). Hepatology. 29. 320-327.

Краткие анатомо-физиологические сведения о желчеобразовании и желчевыведении
Желчь (bilis, fеl) образуется в печени непрерывно в количестве 600-1200 мл/сут (11 мл/кг массы тела в сутки), а поступает в двенадцатиперстную кишку в основном только во время пищеварения. Вне пищеварения желчь депонируется в желчном пузыре, где концентрируется в 5-10 раз.

Желчь представляет собой коллоидный раствор, в состав которого входят: желчные кислоты и их соли, холестерин, фосфолипиды, связанный билирубин, белки, электролиты и вода.

Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) образуются в гепатоцитах, а вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая и литохолевая) - в толстой кишке. Помимо первичных и вторичных желчных кислот, в гепатоцитах и отчасти в кишечнике синтезируются в небольшом количестве третичные желчные кислоты (0,1-5% от общего пула желчные кислоты): урсодезокси-холевая и сульфолитохолевая, отличающиеся высокой гидрофильностью и липофобностью, отсутствием токсических свойств. Обратное всасывание желчных кислот (до 80-90%) происходит в дистальных отделах подвздошной кишки, откуда они по воротной вене возвращаются в печень (печеночно-кишечная циркуляция желчных кислот), а 10-20% поступает в толстую кишку, где метаболизируется под влиянием ферментов кишечной микрофлоры.

В гепатоцитах желчных кислот соединяются с аминокислотами таурином (20%) и глицином (80%), образуя конъюгаты (парные соединения), или соли желчных кислот.

Свободный билирубин при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы соединяется с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты, превращаясь в связанный (конъюгированный) билирубин. Холестаз синтезируется из ацетил-КоА при участии фермента ГМГ-КоА-редуктазы и присутствует в желчи в свободной (неэстерифицированной) форме. Синтез фосфолипидов происходит в митохондриях и регулируется желчные кислоты. Белки желчи синтезируются из свободных аминокислот; содержат гликопротеины, плазменные белки и иммуноглобулины. Из неорганических веществ в желчи присутствуют соли кальция, натрия, калия и хлориды.

Формирование желчи происходит в 3 этапа:
1) захват компонентов желчи из крови в синусоидах печени и их перенос (транслокация) в гепатоцит;
2) метаболизм и синтез новых ингредиентов желчи (связанного билирубина, конъюгатов желчных кислот и др.) и их транзит в цитоплазме гепатоцита от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита;
3) секреция компонентов желчи из гепатоцита в желчные канальцы (canaliculus).

Цитоплазматическая мембрана гепатоцита состоит из трех самостоятельных доменов: синусоидального, латерального и канальцевого, которые отличаются друг от друга липидным и белковым составом цитоплазматических мембран и функциональным предназначением.

На синусоидальной мембране гепатоцита локализованы ферменты и белки-транспортеры; латеральная мембрана обеспечивает межклеточные взаимодействия, а канальцевая (каналикулярная) содержит ферменты и транспортные системы, которые осуществляют перенос желчных кислот, других органических анионов и катионов из гепатоцита в желчные канальцы.

Стенки синусоидов обладают подвижным цитоскелетом; они выстланы эпителиальными клетками и выполняют роль своеобразного «сита», через которое фильтруются макромолекулы различного состава. К эндотелиоцитам синусоидов прикрепляются ямочные клетки, снабженные микроворсинками.

Аппарат желчеобразования и желчевыведения в гепатоцитах включает в себя (помимо транспортных белков-переносчиков) органеллы: тетраплоидное ядро и 1-2 ядрышка; митохондрии с двойной мембраной; шероховатую и гладкую эндоплазматическую сеть; аппарат Гольджи и цитоске-лет печеночных клеток. Микросомы, микротельца и аппарат Гольджи, расположенные в цитоплазме гепатоцитов, аккумулируют вещества, предназначенные для экскреции или для метаболических процессов.

Цитоскелет гепатоцита состоит из системы микротрубочек, содержащих актин, и микрофиламентов, ответственных за продвижение желчи и целостность желчных канальцев. Канальцевая мембрана гепатоцита имеет множество микроворсинок, обеспечивающих активную секрецию желчи в желчные канальцы. Шероховатая (зернистая) эндоплазматическая сеть содержит рибосомы, - в них синтезируются альбумины, ферменты, факторы свертывания крови, а также триглицериды (из свободных жирных кислот), которые выделяются в виде липопротеидных комплексов в желчные канальцы путем экзоцитоза. В гладкой эндоплазматической сети имеются тубулы, везикулы и микросомы, где синтезируются холестаз, связанный билирубин и первичные желчные кислоты, обеспечивается конъюгация желчных кислот с таурином и глицином, а также происходит обезвреживание токсинов, лекарств и т. п. Лизосомы представляют собой плотные тельца, прилежащие к желчным канальцам, в которых содержатся гидролитические ферменты, откладываются ферритин, липофусцин и медь. Аппарат (комплекс) Гольджи состоит из цистерн и везикул и служит своеобразным «складом» для веществ, подлежащих экскреции в желчь. Звездчатые клетки (липосомы, или клетки Ито) находятся в пространстве Диссе и вырабатывают протеинкиназы; содержат актин и миозин, которые сокращаются под влиянием эндотелина-1 и вещества Р. В клетках Купфера находятся вакуоли и лизосомы; они «поглощают» состарившиеся клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки, эндотоксины и в ответ вырабатывают интерлейкины, ФНОа и т.п., а также секретируют простагландины.

В транспорте желчные кислоты участвуют цитозольные белки, фермент глутатион-трансфераза, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. На определенном этапе в этот процесс включается везикулярный транспорт, обеспечивающий перемещение белков жидкой фазы, лигандов (IgA) и липопротеинов низкой плотности.

Канальцевая секреция происходит на эндоплазматической мембране гепатоцита, где локализованы ферменты и транспортные АТФ-зависимые белки семейства Р-гликопротеидов. Они перемещают молекулы веществ, входящих в состав желчи, в желчные канальцы против концентрационного градиента. Связанный билирубин и глутатион-конъюгаты переносятся в канальцы при помощи транспортных белков для органических анионов, а желчные кислоты - канальцевыми белками-переносчиками. Фракция желчи, независимая от желчных кислот, транспортируется путем канальцевой секреции бикарбонатов при участии глутатиона.

В регуляции секреции желчи участвуют цАМФ и протеинкиназа-С. Пассаж желчи по канальцам обеспечивают микрофиламенты, а дуктулярная секреция желчи стимулируется секретином. Давление в желчных протоках поддерживается на уровне 15-25 мм вод.ст.

Классификация холестаза
По локализации различают:
- внутрипеченочный холестаз, который, в свою очередь, подразделяется на:

Внутридольковый (интралобулярный) холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) или желчных канальцев (каналикулярный);
междольковый (экстралобулярный, или дуктулярный) холестаз, развивающийся в связи с деструкцией или сокращением числа (исчезновением) междольковых желчных протоков (дуктул);
- внепеченочный холестаз, возникающий в результате механического препятствия (обструкции) оттоку желчи в двенадцатиперстной кишке по крупным (магистральным) внепеченочным желчным протокам;
- сочетанный (внутри- и внепеченочный) холестаз.

По патогенезу выделяют:
- парциальный холестаз, когда уменьшается объем секретируемой желчи;
- диссоциированный холестаз, при котором наблюдается задержка не всей желчи, а преимущественно ее отдельных компонентов (связанного билирубина или желчные кислоты).

По течению различают:
- острый холестаз;
- хронический холестаз.

По клиническим особенностям разграничивают:
- внутри- и внепеченочный холестаз, протекающий с желтухой;
- безжелтушный внутрипеченочный холестаз.

Этиология
Этиологическими факторами внутрипеченочного холестаза являются различные патологические процессы в печени, развивающиеся на участке от микросом гепатоцита до крупных внутрипеченочных желчных протоков, которые вызывают повреждение гепатоцитов и холангиоцитов, их органелл и ферментных систем:
инфекционные агенты (вирусы гепатитов В, С, D и др.; цитомега-ловирус; вирус Эпштейна-Барр и др.);
алкоголь;
токсины (хлорированные углеводороды; бензол; металлы и металлоиды и др.);
гепатотропные лекарства (анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны и др.);
генетические (наследственные) дефекты (болезнь Байлера; доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз; муковисцидоз и др.);
аутоиммунные патологические процессы.

В этиологии внепеченочного холестаза ведущая роль принадлежит механическим препятствиям поступлению желчи в двенадцатиперстной кишке по внепеченочным желчным протокам (их обструкции):
ущемлению желчного камня в общем желчном протоке или в ампуле большого дуоденального сосочка;
доброкачественной стриктуре холедоха;
папиллостенозу и раку большого дуоденального сосочка;
псевдотуморозному («головочному») хроническому панкреатиту и раку головки поджелудочной железы;
юкстапапиллярному дивертикулу двенадцатиперстной кишки и др.

Патогенез
В патогенезе внутрипеченочного холестаза имеют значение:
нарушения функций синусоидальной, латеральной и канальцевой мембран гепатоцитов с уменьшением фракции желчи, зависящей от содержания желчных кислот;
ингибирование канальцевой АТФазы;
нарушения тока фракции желчи, независимой от желчных кислот.

Ведущее значение в патогенезе внутрипеченочного холестаза принадлежит нарушению состава и текучести клеточных мембран, возникающими при изменении соотношения, что приводит к снижению активности ферменто, белков-переносчиков и рецепторного аппарата. Одновременно повышается проницаемость плотных контактов между клетками, появляются их разрывы; повреждаются цитоскелет гепатоцита и микрофиламенты; нарушается целостность канальце-вой мембраны; исчезают микроворсинки на апикальной поверхности печеночных клеток. В результате этих повреждений нарушаются везикулярный транспорт и экскреция желчных кислот, происходит накопление их токсических (гидрофобных и липофильных) форм (особенно литохолевой кислоты). Токсические желчные кислоты (хенодезоксихолевая, литохолевая и дезоксихолевая) вызывают некроз гепатоцитов и повреждение мембран митохондрий; угнетают синтез АТФ; повышают содержание цитозольного кальция и меди в ткани печени; разрушают цитоскелет гепатоцита; стимулируют образование кальций-зависимых гидролаз. В конечном счете происходит деструкция протокового эпителия и накопление свободных радикалов, «запускающих» активацию каспаз и нарастание апоптоза (запрограммированного клеточного суицида) протокового эпителия.

Развитие и прогрессирование холестаза вызывает повышение давления в системе внутрипеченочных желчных канальцев и обратный ток желчи с рефлюксом (регургитацией) желчи в синусоиды печени и возникновение холемии.

Немаловажную роль в патогенезе внутрипеченочного холеста-за играют медиаторы воспаления - провоспалительные цитокины, энтеротоксины, а также антигены гистосовместимости системы HLA (иммуногенетический фактор). Токсичные желчные кислоты вызывают аберрантную (не встречающуюся в норме) экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и антигенов HLA II класса - на холангиоцитах. Некоторые лекарства (циклоспорин А, рифампицин, ретаболил и др.) выступают в качестве ингибиторов транспортного белка - BSEP, нарушая транспорт таурохолата и способствуя развитию внутрипеченочного лекарственного холестаза.

Клинические проявления
Основными клиническими симптомами холестаза являются: кожный зуд, желтуха, тошнота и рвота, отрыжка, снижение аппетита; ксан-томы и ксантелазмы; синдромы мальдигестии и мальабсорбции жировых субстанций с развитием диареи и билиарной стеатореи. У части больных возникают боли в правом подреберье; гепатомегалия, а также общая слабость, утомляемость; похудение; появляется обесцвеченный (гипохоличный) кал и темная моча. Со временем развиваются клинические симптомы гиповитаминоза (дефицита жирорастворимых витаминов А, Е, К и D).

Появление мучительного кожного зуда традиционно связывают с избыточным накоплением в крови токсичных желчных кислот и раздражением чувствительных нервных окончаний в коже. Однако в последнее время было установлено, что интенсивность кожного зуда, как правило, не коррелирует с содержанием желчных кислот в крови.

Доминирующую роль в развитии кожного зуда сейчас отводят нарушениям в центральных механизмах, прежде всего в системе опиоидной нейротрансмиссии, которая, в свою очередь, обусловливает изменения в серотонинергической сигнальной системе. Полагают, что гидрофобные и липофильные (токсичные) желчные кислоты вызывают образование в печени гипотетической эндогенной пруритогенной субстанции, которая, поступая в кровь, стимулирует центральные опиоидные нейротрансмиттерные системы, вызывая появление кожного зуда. Было показано, что у больных с синдромом холестаза кожный зуд появляется на фоне повышенного опиоидоергического тонуса и активации сенсорных зонв коре головного мозга и сопровождается повышенным содержанием энкефалинов в крови.

У части больных с внутрипеченочным холестазом кожный зуд предшествует появлению желтухи на несколько месяцев и даже лет (диссоциированный внутрипеченочный холестаз). В связи с мучительным кожным зудом у больных с холестазом можно обнаружить на теле многочисленные глубокие расчесы; существенно страдает качество жизни больных, вплоть до появления суицидальных мыслей и намерений.

Дефицит витамина А (ретинола) приводит к дегенерации сетчатки глаза и гемералопии; дефицит витамина Е (токоферола) - к мышечной слабости, поражению нервной системы (мозжечковая атаксия, периферическая полинейропатия); дефицит витамина К (нафтихинона) - к протромбинопении и геморрагическому синдрому; дефицит витамина D3 (холекальциферола) - к остеопорозу и остеомаляции, спонтанным переломам костей за счет нарушения всасывания кальция. Накапливаясь в тонкой кишке, кальций связывается с жирами, образуя кальциевые мыла. Возникающие при дефиците кальция поражения позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника сопровождаются выраженным болевым синдромом. При внутрипеченочном холестазе в части случаев в желчном пузыре образуются холестериновые желчные камни, развивается холестероз желчного пузыря.

Диагностика
Большое значение в диагностике холестаза принадлежит тщательно собранному анамнезу. При расспросе больных можно выявить пристрастие к алкоголю; перенесенный ранее вирусный гепатит; длительный прием гепатотропных лекарств; наличие профессиональных интоксикаций; врожденных энзимопатий, протекающих с желтухой и кожным зудом, которые манифестируют обычно уже в первые дни и годы жизни, и т. п.

Клиническим дебютом холестаза чаще всего является кожный зуд, нарастающий в ночное время суток и в зимнее время года. При холестазе, протекающем с длительной гиперхолестеринемией (>400 мг/дл), появляются ксантелазмы на веках и ксантомы на теле больных.Желтуха связана главным образом с накоплением в крови связанного билирубина (>40-50 мкмоль/л). Она начинается с субиктеричности склер и слизистой оболочки мягкого неба. При длительном, прогрессирующем течении желтуха приобретает зеленоватый оттенок (за счет присутствия биливердина).

Биохимическим маркером холестаза служит повышение уровня холестатических ферментов: щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы. 5-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы. Одновременно увеличивается содержание связанного билирубина, желчных кислот, холестаза, фолифосфата и липопротеина-Х. У части больных нарастает содержание меди (как при болезни Вильсона), в связи с чем иногда на роговице глаза могут быть обнаружены кольца Кайзера-Флейшера.

О развитии гепатоцеллюлярной недостаточности свидетельствуют гипопротеинемия и (особенно) гипоальбуминемия; снижение уровня холинэстеразы, факторов свертывания крови, образующихся в печени (проакцелерина - фактора V; проконвертина - фактора VII, протромбина и др.), а также трансферрина, а1-антитрипсина; повышение содержания аммиака в крови.

Признаками раздражения ретикулоэндотелиальной системы печени служит гипер-у-глобулинемия, повышение содержания иммуноглобулинов основных классов, отчасти - изменение тимоловой и сулемовой проб.

Диагностика вирусных поражений печени основывается на выявлении в крови их маркеров: вирусных ДНК и РНК, а также антигенов вирусов гепатита В, С, D и др. и антител к ним (иммунолюминесцентный анализ).При аутоиммунных патологических процессах в печени в крови нарастает титр антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных аутоантител; аутоантител к микросомам печени и почек, к ДНК и др.

Маркером опухолевого процесса в печени может служить повышение содержания в крови а-фетопротеина (>100 U/1). Отличить внутри- и внепеченочный холестаз лабораторными методами невозможно.

Наиболее информативными методами инструментальной диагностики холестаза являются: УЗИ, особенно ЭУС, компьютерная томография, холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (99Тс). При внепеченочном холестазе диагностически ценная информация может быть получена при эндоскопической ретроградной холангиопанкретографии, а в последнее время - с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии.

Морфологическая диагностика холестаза. При гистологическом изучении биоптатов печени у больных с синдромом холестаза обнаруживают билирубиностаз (наличие депозитов билирубина в желчных канальцах, гепатоцитах, гипертрофированных клетках Купфера, макрофагах); расширение и фиброз портальных трактов; баллонную («перистую») дегенерацию гепатоцитов (за счет желчьсодержащих везикул); лимфогистиоцитарную инфильтрацию; ступенчатые («лестничные») и фокальные некрозы гепатоцитов; разрывы междольковых желчных протоков с очагами скопления желчи; пролиферацию и десквамацию протокового эпителия; фиброз; присутствие депозитов меди. Приведем краткие сведения о некоторых наиболее значимых заболеваниях печени, протекающих с внутрипеченочным холестазом.Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз - хроническое холеста-тическое, наследственно детерминированное заболевание печени неизвестной этиологии; характеризуется аутоиммунной деструкцией мелких внутрипеченочных желчных протоков, прогрессирующим течением, повреждением печеночных долек и формированием цирроза печени. Первичный билиарный цирроз - сравнительно редкое заболевание (3,5-15 случаев на 100 тыс. населения); встречается чаще в крупных городах, чем в сельской местности, главным образом у женщин после 40 лет (90% случаев).

В патогенезе первичного билиарного цирроза выделяют генетические, иммунные и эндокринные факторы. О роли наследственности свидетельствует наличие семейных случаев первичного билиарного цирроза (у близнецов; у родителей и их детей); значение иммунных факторов подтверждается обнаружением у больных первичным билиарным циррозов цитотоксических Т4-лимфоцитов, рестриктированных по антигенам гистосовместимости системы HLA II класса (иммуногенети-ческий фактор). В качестве триггерных факторов иммунопатологических реакций в 5-15% случаев выступают антигены гепатотропных вирусов B, C, D, G и др., а также энтеробактерии (энтеропатогенная кишечная палочка и др.). При исследовании ткани печени у больных первичным билиарным циррозом установлено присутствие РНК и антигена Chlamydia pneumoniae, что явилось основанием предположить, что ее антигены способны «запускать» иммунные реакции, основанные на молекулярной мимикрии. У значительной части больных первичным билиарным циррозом определяются различные нарушения регуляции иммунологических процессов. О влиянии эндокринных факторов на патогенез первичного билиарного цирроза можно судить на том основании, что первичный билиарный цирроз развивается преимущественно у женщин в климактерическом периоде.

Среди конкретных механизмов развития первичного билиарного цирроза важное значение имеет образование органо- и видонеспецифических антимитохондриальных аутоантител АМА-М2, направленных против аутоантигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий дук-тулярного эпителия. Они представляют собой комплекс ферментов (Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса), которые обнаруживают у 85-95% больных первичным билиарным циррозом. При быстропрогрессирующей форме первичного билиарного цирроза выявляют АМА-М8. АМА-М2 обнаруживают уже на ранней стадии развития: это - важнейший диагностический маркер первичного билиарного цирроза. Одновременно повышается уровень холестатических ферментов.

Клинические симптомы первичного билиарного цирроза появляются обычно после длительного латентного периода. Болезнь манифестирует симптомом зонального кожного зуда (подошвы ног, ладони), который затем приобретает диффузный характер, сопровождается бессонницей, раздражительностью, депрессией (у 80%). На коже появляются следы расчесов, гиперпигментация. Желтуха развивается спустя месяцы и даже годы, сопровождается сухостью кожи и гиперкератозом; появляются ксантелазмы и ксантомы (на веках, туловище), гепатомегалия и (редко) спленомегалия.

Достоверный диагноз первичного билиарного цирроза устанавливают при гистологическом изучении биоптатов печени. Морфологически обнаруживают: деструктивный негнойный холангит; дистрофию и усиленную пролиферацию дуктулярного эпителия; перидуктулярный стенозирующий фиброз с образованием слепых септ; симптом «исчезающих желчных протоков».

В терминальной стадии первичного билиарного цирроза появляются: признаки портальной гипертензии; варикозное расширение вен пищевода и желудка и кровотечения их них; отечно-асцитический синдром; развивается гепатоцеллюлярная недостаточность. В части случаев первичного билиарного цирроза сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена; тиреоидит; фиброзирующий альвеолит и др.). Встречается «синдром перекреста» (overlap syndrome): сочетание первичного билиарного цирроза с аитоиммунным гепатитом и др.

Осложнения первичного билиарного цирроза: диарея, стеаторея; остеопороз; дефицит жирорастворимых витаминов (A, E, K, D); возможно развитие холангиокарциномы.

Первичный склерозирующий холангит
Первичный склерозирующий холангит - хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени невыясненной этиологии. Характеризуется развитием негнойного деструктивного воспаления, облитерирующего склероза и сегментарной дилатации внутри- и внепеченочных желчных протоков; прогрессирующим течением с исходом во вторичный билиарный ЦП, протекающий с портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной недостаточностью. Первичный склерозирующий холангит страдают преимущественно мужчины 25-40 лет, но отдельные случаи первичного склерозирующего холангита встречаются у детей и пожилых людей. В 50-80% случаев первичного склерозирующего холангита сочетается с язвенным колитом, в 1-13% - с болезнью Крона.

В патогенезе первичного склерозирующего холангита принимают участие:
портальная бактериемия, а также токсические вещества, поступающие в воротную вену из кишечника, пораженного воспалительным процессом;
определенное значение придают действию токсичных (гидрофобных и липофильных) желчных кислот, которые проникают в печень из кишечника в связи с повышенной проницаемостью кишечной стенки;
часть исследователей признает патогенетическую роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, реовирус 3-го типа).

Первичный склерозирующий холангит ассоциируется с определенными антигенами гистосовместимости системы HLA: В8, DR2, DR3 (иммуногенетический фактор). В крови у больных с первичным склерозирующим холангитом обнаруживают антитела к печеночным аутоантигенам: антинуклеарные (ANA), антигладкомышечные (SMA), направленные против холангиоцитов. Отмечено поражение артерий, снабжающих кровью эпителий желчных протоков (ишемический фактор); воздействие медиаторов воспаления, поступающих из кишечника; накопление меди в ткани печени. У 80% больных с первичном склерозирующем холангите определяются антитела к антигенам энтеральной бактериальной микрофлоры. При первичном склерозирующем холангите не исключают значения генетической предрасположенности, но она реализуется только под воздействием внешнесредовых факторов, прежде всего инфекционных, которые способны инициировать развитие деструктивного воспалительного процесса в желчных протоках, вызывать вторичные аутоиммунные реакции. Стенозирующий фиброз в протоках развивается вследствие нарушения метаболизма коллагена. В конечном счете происходит постепенная редукция мелких желчных протоков в связи с их ограниченной способностью к регенерации.

Клинические симптомы у 10-25% больных первичным склерозирующем холангитом длительное время отсутствуют. Больные жалуются на общую слабость и утомляемость (64%), беспричинное похудение (42%), мучительный кожный зуд (60-75%), желтуху (45-68%), лихорадку (60%), гиперпигментацию кожи (25%). Гепатомегалию определяют у 50-55%, спленомегалию - у 30-35%, телеангиэктазии - у 10%, ксантомы и ксантелазмы - у 5%. Как уже отмечалось, у 2/3 больных первичным склерозирующем холангитом сочетается с язвенной болезнь, значительно реже - с болезнь Крона.

В терминальной стадии первичного склерозирующего холангита развивается вторичный билиарный ЦП. В биохимическом анализе крови выявляют высокий уровень холестатических ферментов - у 91-98%; гипербилиру-бинемию (за счет конъюгированной фракции) - у 47%; повышение уровня ферментов цитолиза - у 90%; гипер-у-глобулинемию - у 50%, а также циркулирующие в крови иммунные комплексы. Антитела к печеночным аутоантигенам (ANA, SMA, AMA и др.) определяются только у 6% больных первичным склерозирующем холангитом.

При гистологическом изучении биоптатов печени у больных первичным склерозирующем холангитом обнаруживают: перидуктулярное воспаление (лимфоцитарные и ней-трофильные инфильтраты с примесью макрофагов и эозинофилов); дистрофические изменения и десквамацию протокового эпителия; фиброз в окружности мелких желчных протоков и в портальных трактах; симптом «исчезающих желчных протоков».

При преимущественном поражении мелких внутрипеченочных желчных протоков устанавливают наличие негнойного фиброзирующего холангита с поражением внутридольковых и септальных желчных протоков, склерозирование портальных трактов, воспалительную инфильтрацию портальных и перипортальных пространств. В 5-20% случаев первичного склерозирующего холангита осложняется развитием холангиокарциномы.

Внутрипеченочный холестаз беременных
Внутрипеченочный холестаз беременных является одной из основных причин появления кожного зуда и желтухи у беременных женщин (в 25-50% случаев).

В патогенезе внутрипеченочного холестаза беременных (pregnancy idiopathic intrahepatic cholestasis) определенное значение имеют генетические факторы: отмечаются предрасположенность к развитию холестаза во время беременности, развивающемуся под влиянием эстрогенов и прогестерона, и семейный характер заболевания. Однако достоверные механизмы развития внутрипеченочного холестаза беременных пока не установлены.

Внутрипеченочный холестаз беременных манифестирует обычно в 3-м триместре беременности, редко - раньше. Клинически проявляется кожным зудом (в 100% случаев), нарастающим по ночам, и желтухой (у 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Изредка беспокоят анорексия, тошнота и рвота, но общее состояние существенно не страдает. В биохимическом анализе крови повышен уровень холестатических ферментов, желчных кислот, конъюгированного билирубина; определяются билирубинурия и снижение содержания стеркобилина в кале.На 2-3-и сутки после родов все указанные симптомы холеста-за постепенно исчезают, но могут рецидивировать при повторной

Беременности и приеме эстрогенов (в 60-70% случаев). Вместе с тем в ряде случаев внутрипеченочного холестаза беременныхможет иметь и негативные последствия для матери и плода: преждевременные роды (в 36-40%) и мертворожденные дети. Некоторые исследователи полагают, что больные с ВХБ находятся в группе повышенного риска развития таких заболеваний, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит; вирусный гепатит С и др.

Внутрипеченочный холестаз в ряде случаев осложняет течение вирусных, алкогольных, лекарственных гепатитов, аутоиммунного гастрита, муковисцидоза и других заболеваний. Известны такие редкие наследственно детерминированные холестатические заболевания, как синдром Аагенеса-Саммерскилла (доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченоч-ный холестаз с фатальным исходом). Это - генетически обусловленные синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования (патологический ген локализован в хромосоме 18), о которых тоже необходимо помнить.

Лечение холестаза
Диета при синдроме холестаза (особенно при появлении стеатореи) предписывает ограничение животных жиров (до 40 г/сут) и их замену на маргарин, содержащий жиры со средней длиной цепи (40 г/сут), а при признаках дефицита жирорастворимых витаминов - их прием в следующих дозах: витамина К - по 10 мг/сут; витамина А - по 25 тыс. МЕ/сут; витамина Е - по 10 мг/сут внутримышечно, витамина D - по 400-4000 МЕ/сут.

При заболеваниях печени различной этиологии, протекающих с синдромом холестаза, проводят терапию основного заболевания: противовирусную (препараты интерферона; синтетические аналоги нук-леозидов, глюкокортикоиды); отказ от алкоголя, отмену гепатотропных лекарств; назначение гепатопротекторов и т. п., а при их недостаточном эффекте лечение дополняют препаратами гептралом, симптоматическими средствами.

При безуспешности медикаментозной терапии прибегают к трансплантации печени. При внепеченочном холестазе в большинстве случаев возникает необходимость в хирургическом лечении (декомпрессии желчевыводящей системы). Несмотря на определенные успехи в лечении внутрипеченочного холестаза, эта проблема еще далека от окончательного решения.