ВРОЖДЕННЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ Морфологические проявления первичной недостаточности иммунного ответа связаны, как правило, с врожденными аномалиями тимуса, либо сочетанием этих аномалий с недоразвитием селезенки и лимфатических узлов. Аплазия, гипоплазия тимуса сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. При аплазии (агенезии) тимус отсутствует полностью, при гипоплазии размеры его уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, число лимфоцитов резко снижено. В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют. В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Морфологические изменения в селезенке и в лимфатических узлах характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом как гуморального, так и клеточного иммунитета. Все типы врожденного иммунодефицита редки. В настоящее время наиболее изученными являются:

тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ);

гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа);

синдром Незелофа;

врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);

общий вариабельный (переменный) иммунодефицит;

изолированный дефицит IgA;

иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями (синдром Вискотта-Олдрича, синдром атаксии-телеангиоэктазии, синдром Блюма)

дефицит комплемента

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ) – это одна из наиболее тяжелых форм врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом стволовых лимфоидных клеток (1 на рис. 5), что приводит к нарушению образования и T-, и B-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. В нем резко снижено количество лимфоцитов. Их также мало в лимфатических узлах (рис. 6Б), селезенке, лимфоидной ткани кишечника и периферической крови. В сыворотке отсутствуют иммуноглобулины (табл. 7). Недостаточность и клеточного, и гуморального иммунитета является причиной разнообразных тяжелых инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний (табл. 8), возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обычно на первом году жизни). Тяжелый комбинированный иммунодефицит представляет собой несколько различных врожденных болезней. Все они характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток. Большинство больных имеют аутосомно-рецессивную форму (швейцарский тип); у некоторых – рецессивная форма, связанная с Х-хромосомой. Более половины пациентов с аутосомно-рецессивной формой имеют недостаток фермента аденозин-дезаминазы (АДА) в клетках. При этом не происходит преобразование аденозина в инозин, что сопровождается накоплением аденозина и его лимфотоксических метаболитов. У некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лимфотоксических метаболитов. Отсутствие АДА в амниотических клетках позволяет ставить диагноз в пренатальном периоде. Для лечения этих больных используется трансплантация костного мозга. Гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа) характеризуется недостатком T-лимфоцитов (2 на рис. 5) в крови, в тимус зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки (рис. 6В). Общее количество лимфоцитов в периферической крови уменьшено. У больных обнаруживаются признаки недостаточности клеточного иммунитета, которые проявляются в виде тяжелых вирусных и грибковых инфекционных заболеваний в детстве (табл. 8). Развитие В-лимфоцитов обычно не нарушено. Активность T-хелперов практически отсутствует, однако концентрация иммуноглобулинов в сыворотке обычно нормальная (табл. 7). При тимусной гипоплазии генетические дефекты не выявлены. Это состояние характеризуется также отсутствием паращитовидных желез, неправильным развитием дуги аорты и лицевого черепа. При отсутствии паращитовидных желез наблюдается выраженная гипокальциемия, приводящая к смерти в раннем возрасте. T-лимфопения при синдроме Незелофа сочетается с нарушением их функции. Предполагается, что это происходит в результате нарушения созревания Т-клеток в тимусе. Синдром Незелофа отличается от синдрома Дай Джоджа характерной ассоциацией повреждений других структур, развивающихся из третьего и четвертого глоточных карманов. Паращитовидные железы, при этом синдроме не повреждаются. Тимусная гипоплазия успешно лечится методом трансплантации человеческого эмбрионального тимуса, что восстанавливает T-клеточеный иммунитет. Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) – генетически обусловленное рецессивное, связанное с Х хромосомой, заболевание, которое наблюдается главным образом у мальчиков и характеризуется нарушением образования B-лимфоцитов (3 на рис. 5). Пре-В клетки (CD10 позитивные) обнаруживаются, но зрелые B-лимфоциты отсутствуют в периферической крови и в B-зонах лимфатических узлов, миндалин и селезенке. В лимфатических узлах отсутствуют реактивные фолликулы и плазматические клетки (рис. 6Г). Недостаточность гуморального иммунитета проявляется в заметном уменьшении или отсутствии иммуноглобулинов в сыворотке. Тимус и T-лимфоциты развиваются нормально и клеточный иммунитет не нарушается (табл. 7). Общее количество лимфоцитов в периферической крови находится в пределах нормы, потому что количество T-клеток, которые обычно составляют 80-90% лимфоцитов крови, находится в пределах нормы. Инфекционные заболевания у ребенка развиваются обычно во второй половине первого года жизни после того, как уровень пассивно переданных материнское антитела падает (табл. 8). Лечение таких больных производится путем введения иммуноглобулинов. Общий вариабельный иммунодефицит включает в себя несколько различных болезней, характеризуемые уменьшением уровня отдельных или всех классов иммуноглобулинов. Количество лимфоцитов в периферической крови, включая количество B-клеток, является обычно нормальным. Количество плазматических клеток обычно уменьшено, возможно в результате дефекта трансформации B-лимфоцитов (4 на рис. 5). В некоторых случаях наблюдается избыточное увеличение Т-супрессоров (5 на рис. 5), особенно при приобретенной форме болезни, которая развивается у взрослых. В некоторых случаях описано наследственная передача заболевания с различными типами наследования. Недостаток гуморального иммунного ответа ведет к рецидивирующим бактериальным инфекционным болезням и лямблиозу (табл. 8). Профилактическое введение гаммаглобулинов менее эффективно, чем при агаммаглобулинемии Брутона. Изолированный дефицит IgA – наиболее частый иммунодефицит, встречающийся у одного из 1000 людей. Он возникает в результате дефекта конечной дифференцировки плазматических клеток, секретирующих IgA (4 на рис. 5). У некоторых больных этот дефект связан с ненормальной функцией Т-супрессоров (5 на рис. 5). У большинства больных дефицит IgA протекает асимптоматически. Лишь у небольшого количества больных имеется предрасположенность к возникновению легочных и кишечных инфекций, так как у них определяется недостаток секреторного IgA в слизистых оболочках. У больных с выраженным дефицитом IgA в крови определяются анти-IgA антитела. Эти антитела могут реагировать с IgA, которые присутствуют в переливаемой крови, что приводит к развитию гиперчувствительности I типа.

Иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями Синдром Вискотта-Олдрича – наследственное рецессивное заболевание, связанное с Х хромосомой, которое характеризуется экземой, тромбоцитопенией и иммунодефицитом. Дефицит T-лимфоцитов может развиваться в ходе болезни, при этом уровень IgM в сыворотке снижен. У больных развиваются рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекционные болезни, часто возникают лимфомы.Атаксия-телеангиоэктазия – наследственное заболевание, передающееся аутосомно рецессивно, характеризуемое мозжечковой атаксией, телеангиоэктазией кожи и дефицитами T-лимфоцитов, IgA и IgE. Возможно, что данная патология связанна с наличием дефекта в механизмах репарации ДНК, что приводит к появлению многократных разрывов нитей ДНК, особенно в хромосомах 7 и 11 (гены рецепторов T-клеток). Иногда у данных больных развиваются лимфомы.Синдром Блюма передается аутосомно рецессивно, проявляется в виде других дефектов в репарации ДНК. В клинике наблюдается дефицит иммуноглобулина и часто возникают лимфомы.

Дефицит комплемента Дефицит различных факторов комплемента встречается редко. Наиболее часто наблюдается дефицит фактора C2. Проявления дефицита фактора С3 клинически сходны с симптомами врожденной агаммаглобулинемии и характеризуются рецидивирующими бактериальными инфекционными заболеваниями в детстве. Дефицит ранних факторов комплемента (C1, C4, и C2) связан с возникновением аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки. Дефицит конечных факторов комплемента (C6, C7 и C8) предрасполагает к возникновению рецидивирующих инфекционных болезней, вызванных Neisseria .

ВТОРИЧНЫЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ Иммунодефицит различной степени встречается довольно часто. Он возникает как вторичное явление при различных болезнях, или в результате лекарственной терапии (табл. 9) и очень редко является первичной болезнью.

Морфология синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) не имеет специфической картины и отличается на разных этапах его развития. Изменения наблюдаются как в центральных, так и в периферических органах иммуногенеза (наиболее выражены изменения в лимфоузлах). В тимусе может выявляться акцидентальная инволюция, атрофия. Акцидентальная инволюция тимуса представляет собой быстрое уменьшение его массы и объема, что сопровождается уменьшением количества Т-лимфоцитов и снижением продукции тимических гормонов. Наиболее частые причины акцидентальной инволюции – это вирусные инфекции, интоксикации, стресс. При устранении причины этот процесс обратим. При неблагоприятном исходе происходит атрофия вилочковой железы. Атрофия тимуса сопровождается коллапсом сети эпителиальных клеток, уменьшением долек паренхимы в объеме, петрификацией тимических телец, разрастанием волокнистой соединительной и жировой ткани. Резко снижено количество Т-лимфоцитов. Лимфатические узлы в начальном периоде увеличены в объеме, а затем подвергаются атрофии и склерозу. Различают три морфологических стадии изменений при вторичном иммунодефиците:

фолликулярной гиперплазии;

псевдоангиоиммунобластной гиперплазии;

истощения лимфоидной ткани.

Фолликулярная гиперплазия характеризуется системным увеличением лимфатических узлов до 2-3 см. Множество резко увеличенных фолликулов заполняют практически всю ткань лимфатического узла. Фолликулы очень объемные, с большими зародышевыми центрами. В них выявляются иммунобласты. Митозы многочисленны. Морфометрически можно констатировать нарушение соотношения субпопуляций Т-клеток, но они вариабельны и не имеют диагностической ценности. Псевдоангиоиммунобластная гиперплазия характеризуется выраженной гиперплазией венул (посткапилляров), структура фолликулов фрагментирована, либо не определяется. Лимфатический узел диффузно инфильтрирован плазмоцитами, лимфоцитами, иммунобластами, гистиоцитами. Происходит значительное уменьшение до 30% Т-лимфоцитов. Наблюдается непропорциональное нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов, что зависит в некоторой степени от причины, вызвавшей иммунодефицит. Так, например, у лиц ВИЧ инфицированных, характерно не только снижение Т-хелперов, но и снижение соотношения СD4/СD8 (хелперно-супрессорное соотношение), которое всегда меньше 1,0. Этот признак является главной особенностью иммунологического дефекта при СПИДе, обучловленного ВИЧ инфекцией. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие оппортунистических инфекций. Истощение лимфоидной ткани сменяет на заключительном этапе иммунодефицита лимфоидную гиперплазию. Лимфатические узлы в этой стадии маленькие. Структура лимфатического узла на всем протяжении не определяется, сохранены лишь капсула и его форма. Резко выражен склероз и гиалиноз пучков коллагеновых волокон. Популяция Т-лимфоцитов практически не выявляется, сохранены единичные иммунобласты, плазмобласты и макрофаги. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие злокачественных опухолей. Значение вторичного (приобретенного) иммунодефицита. Иммуннодефицит всегда сопровождается развитием оппортунистических инфекций и на заключительном этапе развитием злокачественных опухолей, чаще всего саркомы Капоши и злокачественных В-клеточных лимфом. Возникновение инфекционных заболеваний зависит от типа иммунодефицита:

дефицит T-клеток предрасполагает к инфекционным болезням, вызванных вирусами, микобактериями, грибами и другими внутриклеточными микроорганизмами, типа Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii .

дефицит B-клеток предрасполагает к гнойным бактериальным инфекционным болезням.

Эти инфекционные болезни отражают относительную важность клеточного и гуморального ответов в защите против различных микробных агентов. Саркома Капоши и злокачественные B-клеточные лимфомы – наиболее частые злокачественные новообразования, которые развиваются у больных с иммунодефицитами. Они могут возникать у больных с ВИЧ инфекцией, синдромом Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиоэктазией, а также у больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов (наиболее часто – почек). Возникновение злокачественных новообразований может быть связано или с нарушением иммунного ответа, направленного на удаление развивающихся злокачественных клеток, которые возникают в организме (отказ иммунного надзора) или благодаря иммунной стимуляции поврежденной иммунной системы, в которой нормальный механизм контроля клеточной пролиферации нарушен (это приводит к возникновению B-клеточных лимфом). В некоторых случаях, особенно при атаксии-телеангиоэктазии, иммунный дефицит связан с недолговечностью хромосом, что, как полагают, предрасполагает к развитию новообразований. Обратите внимание, что эпителиоидная тимома, первичная опухоль тимусных эпителиальных клеток, приводит к вторичному иммунодефициту.

– генетическое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов и, наряду с ослаблением иммунитета, характеризующееся многочисленными пороками развития. Симптомами этого состояния являются частые бактериальные инфекции со склонностью к тяжелому течению, врожденные пороки сердца, аномалии развития лица и другие нарушения. Диагностика синдрома Ди Джорджи основывается на исследовании сердца, щитовидных и паращитовидных желез, изучении иммунологического статуса и данных молекулярно-генетических анализов. Лечение только симптоматическое, включает хирургическую коррекцию пороков сердца и аномалий лица, заместительную иммунологическую терапию, борьбу с бактериальными и грибковыми инфекциями.

Общие сведения

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса и паращитовидных желез, велокардиофациальный синдром) – генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков. Впервые это состояние было описано в 1965 году американским педиатром Анджело Ди Джорджи, который классифицировал его как врожденную аплазию тимуса и паращитовидных желез. Дальнейшие исследования в области генетики помогли определить, что нарушения при этом заболевании выходят далеко за рамки первичного иммунодефицита. Это дало основание для появления другого названия синдрома Ди-Джорджи. С учетом наиболее часто поражаемых органов (небо, сердце, лицо) некоторые специалисты именуют данную патологию велокардиофациальным синдромом . Ряд современных исследователей разграничивают эти два состояния и считают, что «истинный» велокардиофациальный синдром не сопровождается выраженными иммунологическими нарушениями. Встречаемость синдрома Ди Джорджи составляет 1:3 000-20 000 – такое значительное расхождение данных обусловлено тем, что достоверная и четкая граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом до сих пор не установлена. Поэтому один и тот же больной, по мнению разных специалистов, может иметь либо первичный иммунодефицит , сопровождающийся сопутствующими нарушениями, либо многочисленнее пороки развития на фоне снижения иммунитета.

Причины синдрома Ди Джорджи

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в повреждении центральной части длинного плеча 22-й хромосомы, где предположительно располагаются гены, кодирующие ряд важных факторов транскрипции. Удалось идентифицировать один из этих генов – TBX1, продуктом его экспрессии является белок под названием T-box. Он относится к семейству протеинов, контролирующих процессы эмбриогенеза. Доказательством взаимосвязи синдрома Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что незначительный процент больных не имеет выраженных повреждений 22-й хромосомы, присутствуют только мутации в этом гене. Также высказываются предположения о роли делеций иных хромосом в развитии данного заболевания. Так, аналогичные синдрому Ди Джорджи проявления выявлялись при наличии повреждений 10-й, 17-й и 18-й хромосом.

В большинстве случаев синдрома Ди Джорджи делеция 22-й хромосомы захватывает порядка 2-3 миллионов пар оснований. Чаще всего данный генетический дефект возникает спонтанно во время формирования мужских или женских половых клеток – то есть, носит герминативный характер. Лишь десятая часть всех случаев заболевания представляет собой семейную форму с аутосомно-доминантным характером наследования. Патогенез синдрома Ди Джорджи сводится к нарушению формирования особых эмбриональных образований – фарингеальных мешков (главным образом, 3-го и 4-го), которые являются предшественниками ряда тканей и органов. Главным образом, они отвечают за формирование неба, паращитовидных желез, тимуса, сосудов средостения и сердца, поэтому при синдроме Ди Джорджи возникают пороки развития именно этих органов.

Симптомы синдрома Ди Джорджи

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка, отдельные пороки развития (например, сердца) можно выявить еще раньше – на профилактических ультразвуковых исследованиях. Чаще всего первыми обнаруживаются аномалии развития лица – расщепление неба , иногда в сочетании с «заячьей губой », прогнатия нижней челюсти. Зачастую младенцы с синдромом Ди Джорджи имеют небольшой рот, маленький нос с расширенной переносицей, деформированные или недоразвитые хрящи ушных раковин. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены довольно слабо, даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться лишь при тщательном осмотре у отоларинголога .

В первые месяцы жизни больного синдромом Ди Джорджи на первый план выступают проявления врожденных пороков сердца – это может быть как тетрада Фалло , так и отдельные нарушения: дефект межжелудочковой перегородки , незаращение артериального протока и ряд других. Они сопровождаются цианозом, сердечно-сосудистой недостаточностью и при отсутствии квалифицированной медицинской помощи (в том числе и хирургической) могут приводить к ранней смерти больных. Другим распространенным нарушением у детей с синдромом Ди Джорджи считаются судороги и тетания, обусловленная гипоплазией паращитовидных желез и последующей гипокальциемией.

Следующим важнейшим проявлением синдрома Ди Джорджи, отличающим его от других разновидностей велокардиофациального синдрома, является выраженный первичный иммунодефицит. Он развивается по причине аплазии или недоразвития тимуса и поэтому в большей степени затрагивает клеточный иммунитет. Однако из-за тесных взаимосвязей между гуморальным и клеточным отделами иммунной системы это приводит к общему ослаблению защитных сил организма. Больные с синдромом Ди Джорджи крайне чувствительны к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые нередко принимают затяжное и тяжелое течение. Некоторые исследователи отмечают наличие умственной отсталости различной степени, иногда могут наблюдаться судороги неврологического происхождения.

Диагностика синдрома Ди Джорджи

Для определения синдрома Ди Джорджи применяют метод физикального общего осмотра, кардиологические исследования (ЭхоКГ , электрокардиограмма), УЗИ щитовидной железы и тимуса, иммунологические пробы. Вспомогательную роль играет проведение общего и биохимического анализов крови, изучение анамнеза больного, генетические исследования. При осмотре больных синдромом Ди Джорджи могут определяться характерные для заболевания нарушения – расщепление твердого неба, аномалии строения лица, патологии ЛОР-органов. В анамнезе, как правило, выявляются частые эпизоды вирусных и грибковых инфекций, принимающих тяжелое течение, судороги, обусловленные гипокальциемией, нередко обнаруживается обширное кариозное поражение зубов.

На ультразвуковых исследованиях вилочковой железы отмечается значительное уменьшение массы или даже полное отсутствие органа (агенезия). ЭхоКГ и другие кардиологические методы диагностики выявляют многочисленные пороки сердца (например, дефект межжелудочковой перегородки) и сосудов средостения. Иммунологические исследования подтверждают значительное падение уровня Т-лимфоцитов. Это же явление наблюдается в периферической крови и нередко сочетается с уменьшением концентрации белков-иммуноглобулинов. Биохимическое изучение крови свидетельствует о снижении уровня кальция и гормонов паращитовидной железы. Врач-генетик может выполнить поиск делеций в 22-й хромосоме посредством флуоресцентной гибридизации ДНК или мультиплексной полимеразной цепной реакции.

Лечение синдрома Ди Джорджи

Специфического лечения синдрома Ди Джорджи на сегодняшний момент не существует, используют только паллиативные и симптоматические методики. Очень важно как можно раньше выявить врожденные пороки сердца и при необходимости произвести их хирургическую коррекцию, поскольку именно сердечно-сосудистые нарушения являются наиболее частой причиной неонатальной смерти при этом заболевании. Значительную опасность представляют собой судорожные приступы, обусловленные гипокальциемией, что требует своевременной коррекции электролитного баланса плазмы крови. Помощь хирургов при синдроме Ди Джорджи также может потребоваться для устранения пороков развития лица и неба.

Из-за выраженного иммунодефицита любые признаки бактериальной, вирусной или грибковой инфекции являются поводом для срочного применения соответствующих препаратов (антибиотиков, противовирусных и фунгицидных средств). Для улучшения иммунного статуса больного синдромом Ди Джорджи может производиться заместительное вливание иммуноглобулинов, полученных из донорской плазмы. В отдельных случаях осуществлялась пересадка вилочковой железы, которая стимулировала образование собственных Т-лимфоцитов – это способствовало улучшению качества жизни больных.

Прогноз и профилактика синдрома Ди Джорджи

Прогноз синдрома Ди Джорджи большинством исследователей оценивается как неопределенный, так как данное заболевание характеризуется значительной вариабельностью симптомов. В тяжелых случаях имеется высокий риск ранней неонатальной смерти из-за сочетания сердечно-сосудистых и иммунологических нарушений. Более доброкачественные формы синдрома Ди Джорджи требуют достаточно интенсивной паллиативной терапии, особенно важно уделять внимание лечению и профилактике вирусных и грибковых инфекций. Интеллектуальное развитие больных несколько замедлено, однако при правильной педагогической и психологической коррекции проявления задержки развития можно нивелировать. Из-за частого спонтанного характера мутаций профилактика синдрома Ди Джорджи не разработана.

Thymic Hypoplasia (DigeorgeSyndrome)

Гипоплазия или аплазия тимуса, паращитовидных желез и аномалии других структур формиру­ются единовременно (например, пороки сердца, почечные патологии, аномалии лицевого чере­па, в том числе волчья пасть и др.) и обусловлены делецией в хромосоме 22 q11.

Вовлечение в процесс > 2 перечисленных ниже органов системы:

• тимус;
• паращитовидная железа;
• сердечно-сосудистая система.

Может наблюдаться транзиторная гипокальциемия, вызывающая судороги у новорожденных.

Сывороточные иммуноглобулины обычно в пределах нормы, но могут быть ниже, особенно IgA; уро­вень IgEможет быть выше нормы.

Снижено число Т-клеток и относительно повышен процент В-клеток. Соотношение хелперов и су­прессоров в норме.

При полной выраженности синдрома пациенты обычно восприимчивы к оппортунистическим ин­фекциям (.Pneumocystisjiroveci ,грибы, вирусы), и возможен летальный исход при пере­ливании крови вследствие реакции «трансплантат против хозяина». При частичном синдроме (с вариабельной гипоплазией) развитие и ответ на инфекцию могут быть адекватными.

Тимус часто отсутствует; при эктопии тимуса гистология в норме.

Фолликулы лимфатических узлов в норме, но в паракортикальных и тимусзависимых зонах наблю­даются участки клеточного истощения. Риск развития рака и аутоиммунных заболеваний не по­вышен.

Опухоли тимуса

Более 40% опухолей тимуса сопровождается паратимическими синдромами, развивающимися впоследствии и в трети случаев носящими множественный характер.

Ассоциируются

Большая миастения примерно в 35% случаев, причем в 5% случаев может появляться на 6-й год по­сле иссечения тимомы. Тимома развивается у 15% пациентов с большой миастенией.

Приобретенная гипогаммаглобулинемия. 7-13% взрослых пациентов имеют ассоциированную ти- мому; после тимэктомии состояние не улучшается.

Истинная красно-клеточная аплазия (ИККА) выявляется приблизительно у 5% пациентов с ти- момой.

50% случаев ИККА ассоциировано с тимомой, у 25% улучшение наступает после тимэктомии. Ти­мома может протекать одновременно или развиться в последующем, но не предшествовать грану- лоцитопении или тромбоцитопении или им обоим в / 3 случаев; тимэктомия в данном случае бес­полезна. ИККА встречается у / 3 пациентов с гипогаммаглобулинемий и тимомой.

ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ АПЛАЗИЯ (гипоплазия) (синдром Ди Джорджа) - врожденное недоразвитие вилочковой железы в результате нарушения нормального эмбриогенеза вилочковой железы, сопровождающегося также нарушением формирования соседних органов - околощитовидных желез, аорты и другими аномалиями развития, что клинически проявляется первичным иммунодефицитом и гипопаратиреозом.

Эпидемиология: частота у детей не установлена, однако частота всех дефектов Т-клеточного иммунитета составляет 5- 10% в структуре первичных иммунодефицитов, а суммарная частота первичных форм иммунодефицитов - 2:1000.

Этиология и патогенез. Заболевание связано с нарушением внутриутробного развития плода на сроке около 8 нед; под влиянием тератогенного фактора нарушается закладка органов, развивающихся в этот период из 3-4-й глоточных щелей: вилочковой железы, паращитовидных желез, аорты, а также лицевого черепа, ЦНС. У 80-90% детей с этим синдромом выявляется делеция 22-й хромосомы (частичная моносомия по 22-й хромосоме - дефицит генетического материала), сочетающаяся с симтомокомплексом: врожденные пороки сердца, «расщепление неба» и другие пороки лицевого скелета, гипоплазия вилочковой железы и гипокальциемия из-за гиполалазии паращитовидных желез.

Клиническая картина.
С рождения у ребенка выявляется синдром гипокальцнемии (типичные гипокальциемические судороги), рецидивирующий кандидоз полости рта с трансформацией в хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек, аномалия аорты (дуга ее развернута вправо), сепсис. Может быть врожденный порок сердца с соответствующей клинической картиной, аномалия лицевого черепа; в дальнейшем - снижение умственных способностей, задержка полового развития.

Осложнения: СН, нарушение умственного развития разной степени выраженности, поражение внутренних органов грибами Candida (кандидозный бронхит, эзофагит с последующим развитием стриктуры пищевода).

Лабораторные и инструментальные методы, подтверждающие диагноз:
1) исследование содержания паратгормона в крови;
2) биохимический анализ крови (снижение содержания кальция в крови);
3) ЭКГ, ЭхоКГ;
4) консультация психолога, невролога, психиатра;
5) микологическое обследование;
6) иммунограмма (снижение количества и функции Т-лимфоцитов).

Лечение: компенсация недостаточности ларащитовиднх желез препаратами витамина D, пересадка фетальной вилочковой железы, применение гормонов вилочковой железы с заместительной целью, трансплантация костного мозга, коррекция врожденного порока сердца, применение антимикотических средств для лечения кандидоза.

Прогноз относительно благоприятный - дети жизнеспособны, не болеют вирусными и бактериальными инфекциями, но имеют хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек с поражением и внутренних органов, нуждаются в постоянном лечении антимикотическими препаратами; гипопаратиреоз требует также постоянной заместительной терапии препаратами витамина D; кроме того, дети отстают в умственном развитии.

Критерии инвалидности: отставание в умственном развитии, требующее обучения ребенка во вспомогательной школе, НК от 1-2ст. и выше при врожденном пороке сердца, рецидивирующий кандидоз бронхов, пищевода и других внутренних органов с нарушением их функций.

Реабилитация: медицинская реабилитация в периоды обострений; социальная, психологическая, педагогическая и профессиональная абилитация в период ремиссии заболевания.

Описание:

Аплазия тимуса - это группа заболеваний, обусловленная генетическими дефектами иммунной системы.

Симптомы:

1. Синдром Ди-Джорджа. Наряду с аплазией железы возможна аплазия паращитовидных желез с проявлениями . В патогенезе имеет место дефицит циркулирующих Т-лимфоцитов, резкое угнетение реакции клеточного иммунитета, относительное увеличение числа В-лимфоцитов и сохранение реакции гуморального иммунитета (нормальный уровень иммуноглобулинов в крови, ).
Характерными признаками заболевания являются , начиная с неонатального периода, рецидивирующие инфекции дыхательной и пищеварительной систем. Обычно сочетается с аномалиями развития дуги аорты, нижней челюсти, мочек уха, с гипоплазией лимфатических узлов и недоразвитием тимусзависимых зон.

2. Синдром Незелофа - аутосомно-рецессивная аплазия тимуса с лимфопенией, без аплазии околощитовидных желез, но с недоразвитием тимусзависимых зон в лимфатических узлах и селезенке.
Также выявляется резкое снижение реактивности Т-лимфоцитов (дефицит клеточной системы иммунитета).
С неонатального периода отмечаются рецидивирующие бронхиты, энтероколиты вирусной или грибковой этиологии, герпетические высыпания, . Дефицит Т-лимфоцитов и угнетение реакции клеточного иммунитета более выражены, чем при синдроме Ди-Джорджа. Больные погибают в раннем возрасте.

3. Синдром Луи-Бара - иммунологическая недостаточность при -телеангиэктазии, характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием аплазии железы, протекает с уменьшением лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфатических узлов и селезенке, демиелинизации в мозжечке.
Многосистемные сложные расстройства:
1) неврологические (атаксия, нарушение координации и т. д.);
2) сосудистые (телеаниэктазии кожи и конъюнктивы);
3) психические (умственная отсталость);
4) эндокринные (нарушение функций надпочечников, половых желез). С раннего детства появляются рецидивирующие синусо-пульмональные инфекции.
Нарушение клеточного иммунитета сопровождается поражением Т- и В-систем иммунитета, дефицитом IgA В сыворотке крови оонаруживаются эмориональные оелки (α- и β-фетопротеины). У таких больных чаще развиваются злокачественные новообразования (чаще , лимфогранулематоз).

4. «Швейцарский синдром» - аутосомно-рецессивная тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность. Лимфопеническая агаммаглобулинемия, аплазия или гипоплазия тимуса сочетаются с гипоплазией всей лимфоидной ткани. Резкая гипоплазия вилочковой железы, гипоплазия лимфатических узлов и лимфоидных образований селезенки, кишечника.
С неонатального периода рецидивирующие грибковые, вирусные и бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек носоглотки, дыхательных путей, кишечника. У таких детей вилочковую железу трудно идентифицировать.
Наряду с резким угнетением реакций клеточного иммунитета выявляется дефицит гуморального иммунитета (дефицит Т- и В-лимфоцитов). Дети обычно погибают в первые полгода жизни.

Причины возникновения:

Эта группа заболеваний обусловлена генетическими дефектами иммунной системы.
Врожденная, или первичная, аплазия (или гипоплазия) вилочковой железы характеризуется полным отсутствием тимической паренхимы или крайне слабым ее развитием, что определяет наличие тяжелой комбинированной иммунологической недостаточ¬ности вследствие резкого уменьшения содержания Т- и В-лимфоцитов и отсутствием телец вилочковой железы.
Все эти заболевания сопровождаются рецидивирующими воспалительными заболеваниями, чаще легочной или кишечной локализации, которые нередко являются непосредственной причиной гибели больных. Поэтому дети, особенно раннего возраста, страдающие рецидивирующими воспалительными заболеваниями, должны быть тщательно обследованы на функциональное состояние тимуса.
Подобные изменения находят у детей при ряде заболеваний, объединенных в группу иммунодефицитных. Наиболее выраженные дефекты развития вилочковой железы обнаружены при следующих синдромах.

Лечение:

Восстановительная и заместительная иммунотерапия. С этой целью проводится трансплантация вилочковой железы или костного мозга, введение иммуноглобулинов, гормонов вилочковой железы. Применение кортикостероидов, обладающих иммунодепрессивным действием, противопоказано.