Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Медикаментозное лечение гипертонической болезни: обоснование выбора препаратов

(Материалы круглого стола подготовлены к публикации проф. Б.А. Сидоренко.)

B.C. Моисеев. Глубокоуважаемые участники круглого стола, коллеги! Открывая заседание, я должен отметить два очень важных вопроса в лечении артериальной гипертонии (АГ): при каком уровне АД надо начинать медикаментозное лечение и до какого уровня его снижать. Недавно закончено крупное международное многоцентровое исследование НОТ (Hypertensive Optimal Treatment), целью которого был поиск тех величин АД, до которых его нужно снижать. Сегодня об этом исследовании будут говорить наши коллеги. Результаты исследования НОТ впечатляют, они воссоздают картину медикаментозного лечения АГ в мире на сегодняшний день. Надо сделать так, чтобы научные факты, добытые в этом и других испытаниях, стали достоянием практических врачей, которые лечат эту болезнь у конкретных больных.

Слово предоставляется Гураму Григорьевичу Арабидзе.

Лечение гипертонии должно быть постоянным
Г.Г. Арабидзе.

Уважаемые коллеги! Трудность лечения больных АГ состоит в ее огромной распространенности. До 30% людей в мире, в том числе у нас в стране, страдают АГ. Вторая трудность - необходимость постоянного лечения. Не существует никакого кусового лечения. Вы, конечно, понимаете, что такое лечить постоянно. Больному человеку надо постоянно принимать лекарственные препараты и постоянно находиться под динамическим наблюдением. Все члены семьи должны следить за его уровнем АД и напоминать, чтобы больной постоянно принимал лекарственные препараты. Иначе все пойдет насмарку, если больной перестанет их принимать. Если лечение начато, его надо обязательно продолжать.

Очень важный вопрос, до какого уровня надо снижать АД в общей популяции, чтобы иметь надежду на то, что у конкретного человека не возникнут грозные осложнения. Вы прекрасно знаете, что не существует жесткой градации снижения АД. Если у больного АД выше 140/90 мм рт.ст., то резко повышается частота таких осложнений, как инсульт и инфаркт миокарда. В США классификационной характеристикой нормального давления считается 130/80 мм рт.ст., выше - уже отклонение. Рассмотрим уровни диастолического АД. Если диастолическое АД меньше 90 мм рт.ст. - это нормальное АД. Если диастолическое давление 90- 105 мм рт.ст. - это мягкая АГ. Если диастолическое АД 106-115 мм рт.ст. - это умеренная АГ, а если выше 115 мм рт.ст. - тяжелая. При злокачественной АГ диастолическое давление поднимается выше 130 мм рт.ст., но при этом должна выявляться нейроретинопатия. Если нет нейроретинопатии, то мы не можем говорить о злокачественной АГ.

Больных с тяжелой злокачественной АГ лечат в стационаре. Самый высокий процент среди больных АГ составляют больные с мягкой и умеренной АГ. И поскольку их больше всего, то большая часть инфарктов и инсультов приходится именно на больных с умеренной и мягкой АГ, на которых сегодня обращается наибольшее внимание.

Больные не выполняют назначений из-за побочных эффектов

Я хочу представить Вам результаты небольшого клинического исследования, выполненного нами у 100 больных, которых всесторонне обследовали в стационаре и определили лечение. Через год мы их вызвали и при этом выяснилось, что только 30% больных выполняли наши рекомендации. 70% больных наших рекомендаций не выполняли, т.е., несмотря на то что это были тяжелые больные, они не лечились. Мы провели анализ причин отказа от лечения: 5% - это больные раком, 15% - с сексуальными нарушениями, 20% - с учащением приступов стенокардии, у 25% причиной отказа было головокружение, нарушение мозгового кровообращения, у 35% - привыкание к препарату. Самый большой процент пришелся на привыкание к препарату.

В 1991 г. в Москве мы исследовали изменения сексуальной функции у мужчин под влиянием гипотензивных лекарств. Некоторые больные не хотели принимать лекарства из-за снижения потенции. Оказалось, что клофелин резко снижает либидо, нифедипин и резерпин снижают либидо и эрекцию, а резерпин снижает также сперматогенез. Анаприлин и празозин, которые применяют и в настоящее время, также неблагоприятно влияют на половую потенцию мужчин, хотя короткое время эти препараты можно применять, особенно при кризах, но в течение длительного периода больные не хотят принимать эти препараты. Вот причины, по которым мужчины отказываются от лечения, поэтому надо учитывать, какие препараты можно применять этим пациентам.

При тяжелой АГ снижать АД нужно поэтапно

В одном исследовании у больных с тяжелой АГ с помощью нитропруссида натрия мы снижали АД под контролем состояния глазного дна. Оказалось, что при быстром снижении АД состояние сосудов глазного дна резко ухудшается. Аналогично этому у больных со злокачественной АГ при резком снижении АД происходит существенное ухудшение кровоснабжения мозга. В связи с этим мы разработали тактику поэтапного снижения АД. При тяжелой злокачественной АГ систолическое давление снижаем с 260 до 190 мм рт.ст., диастолическое - со 160 до 120 мм рт.ст. Таким образом, на первом этапе АД надо снижать на 20-30%, на втором этапе доводить его до нормального уровня. Однако эти клинические наблюдения относятся к единичным больным с тяжелой злокачественной АГ.

Подходы к лечению мягкой и умеренной

АГ Поэтапный подход к снижению АД с учетом состояния органов-мишеней относится к больным с тяжелой АГ и не распространяется на больных с мягкой и умеренной АГ. В недавно законченной докторской диссертации А.В. Смоленского показано, что даже при незначительной гипертрофии миокарда и начальном поражении сонных артерий у больных с мягкой и умеренной АГ заболевание быстро прогрессирует, если не нормализовать уровень АД с помощью медикаментозных средств. Врачу важно знать, при каком уровне АД начинать лечение и до какого уровня его нужно снижать, чтобы у больных с АГ снизилась частота возникновения инфарктов миокарда и инсультов.

Для ответа на эти очень важные вопросы недостаточно клинической интуиции, отдельных наблюдений и даже докторских диссертаций. Ответы на эти вопросы можно получить при проведении больших многоцентровых контролируемых исследований. Одним из самых заметных по результатам стало международное исследование НОТ, о результатах которого мы сегодня расскажем подробнее.

B.C. Моисеев. Спасибо, Гурам Григорьевич. Ваше сообщение послужит хорошей базой для последующих выступлений. Слово имеет профессор Борис Алексеевич Сидоренко.

Инсульты и инфаркты миокарда как осложнение АГ
Б.А. Сидоренко.

Уважаемые коллеги! Результаты мета-анализа эпидемиологических исследований больных инсультами свидетельствуют о четкой зависимости частоты возникновения инсультов от предшествующей артериальной гипертензии.,

То же относится к ИБС. Чем выше уровень диастолического давления, тем выше относительный риск развития ИБС. Эта закономерность не противоречит возможности развития ИБС при нормальном уровне АД и, наоборот, отсутствия ИБС на фоне высокого АД. На больших популяциях эта закономерность очень четко прослеживается. Эти зависимости признаются всеми исследователями. Однако есть положения, в отношении которых точки зрения расходятся. Сначала мы остановимся на положениях в области АГ, которые являются общепризнанными.

Как лечить мягкую гипертензию?

Ни у кого сейчас нет сомнения в том, что начинать лечение надо рано и "агрессивно". Необходимо повторно измерять АД перед началом лечения больных с мягкой и умеренной гипертонией, так как надо быть уверенным в том, что у больного имеется гипертония. Врачи должны быть нацелены на контроль за уровнем АД. И, конечно, нужно не забывать о немедикаментозном лечении, что является первым шагом в лечении больных с мягкой АГ. При повальном увлечении лекарствами врачи иногда забывают о необходимости посоветовать больному регулярные физические нагрузки, сбросить вес, ограничить потребление соли. На ранних стадиях болезни изменение образа жизни весьма эффективно. Медикаментозная терапия гораздо эффективнее, если использовать методы немедикаментозного профилактическго воздействия.

Критерии нормального АД зависят от факторов риска

При наличии факторов риска уровень АД как критерия начала лекарственной терапии будет ниже, чем без этих факторов. Для человека без факторов риска давление 140/90 мм рт.ст. может считаться нормальным. Если у больного имеется сахарный диабет, то желаемый нормальный уровень АД не должен быть выше 130/80 мм рт.ст., если уровень АД выше, то надо назначать медикаменты, так как только это может остановить прогрессирование поражения почек.

У пожилых пациентов нужно стремиться к нормализации АД

Проведенные многочисленные исследования доказали, что пожилых пациентов с АГ надо лечить столь же настойчиво, как остальных пациентов. Если не так давно врачи ошибочно считали, что пожилым людям якобы полезнее иметь высокое давление, например, 170/100 мм рт.ст., чтобы обеспечивать перфузию внутренних органов, то это ушло в область преданий, поскольку установлено, что лечить пожилых людей и стремиться нормализовать у них давление полезнее, чем не лечить их. Конечно, у пожилых необходимо принимать во внимание часто встречающиеся стенозирующие атеросклеротические поражения сосудов головы, что требует более плавного и осторожного снижения АД. Но с учетом индивидуальной переносимости лечения нужно стремиться к нормализации АД и у этих пациентов. Сегодня по этому вопросу в мире существует согласие.

Уровень систолического АД не менее важен, чем дистолического АД

Сегодня достигнуто согласие в том, что не только диастолическое, но и систолическое АД является важнейшим критерием для начала лечения, а также для оценки его эффективности. Ушел в прошлое приоритет диастолического АД как основного критерия грозных осложнений, поскольку систолическая гипертония также может привести к нежелательным, опасным для жизни осложнениям.

По каким вопросам лечения АГ не достигнуто согласие?

В то же время среди кардиологов имеется ряд расхождений в тактике медикаментозного лечения АГ. При каком уровне диастолического давления надо начинать лечение, когда отсутствуют факторы риска? Кто-то считает, что надо начинать лечение с уровня АД 90 мм рт.ст., кто-то считает, что с уровня 100 мм рт.ст. Как раз сегодня мы будем обсуждать эти вопросы.

При каком уровне систолического АД надо начинать терапию: 160 или 170 мм рт.ст.? Можно встретить разные цифры в национальных рекомендациях разных стран. При каком уровне диастолического АД надо начинать лечение, когда есть другие факторы риска: 90 или 99 мм рт.ст.?

Какой должна быть продолжительность периода наблюдения перед началом лекарственной терапии больного с мягкой и умеренной гипертонией - 1 или 6 мес? В этом тоже нужно определяться. Какие лекарственные препараты относить к препаратам первой линии? Диуретики и бета-блокаторы, в отношении которых не спорят, или препаратами первой линии нужно считать препараты 5-6 основных классов, которые сегодня широко применяются для лечения АГ? Здесь тоже нужно придти к какому-то согласию.

Наконец, один из самых важных вопросов - к какому уровню диастолического и систолического АД мы должны стремиться? Каково целевое диастолическое давление: меньше 90 или меньше 80 мм рт.ст.? Для систолического АД: 150, 140, 130 или 120 мм рт.ст.? Эти вопросы как раз и являются- предметом изучения и дискуссий.

О метаболических эффектах препаратов

Назначая медикаментозные средства, мы должны учитывать их метаболические эффекты. Препараты бесспорно первого ряда бета-блокаторы и диуретики дают много нежелательных метаболических эффектов. Говоря о побочных эффектах, надо учитывать, что есть препараты, которые выигрывают в одном, а проигрывают в другом. Так, антагонисты кальция замечательны практически полным отсутствием неблагоприятных метаболических эффектов. Об этом следует напомнить потому, что в последнее время в отношении этого класса антигипертензивных препаратов посеяно недоверие, особенно после скандально известных выступлений против нифедипина. В основном метаболически нейтральны и ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ).

Практические вопросы решаются в многоцентровом исследовании НОТ

Сегодня мы обсуждаем, на первый взгляд, простые конкретные вопросы, которые мы каждодневно ставим перед собой, когда назначаем лечение больному АГ. Однако на эти вопросы еще не даны окончательные ответы.

B.C. Моисеев. Представления о том, кого и как лечить, получили развитие в связи с проведенным испытанием НОТ. Поэтому самое время попросить Жанну Давидовну Кобалава рассказать об этом исследовании.

Ж.Д. Кобалава.

Глубокоуважаемые коллеги! Моей сегодняшней почетной задачей является доложить результаты завершившегося многоцентрового исследования НОТ по оптимальному лечению гипертонии. В это исследование было включено около 19 тыс. пациентов, оно продолжалось в среднем 3 года 8 мес, в процессе исследования была накоплена информация о 71 тыс. пациентов/лет.

Основные цели исследования НОТ

Главной целью этого исследования были две задачи. Первая - определить оптимальный уровень снижения АД, который бы обеспечивал максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Второй, не менее важной для практических целей задачей был поиск ответа на вопрос, как влияет дополнение к антигипертензивной терапии в низких дозах ацетилсалицило-вой кислоты. В исследование были включены пациенты в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 61 год) с первичной гипертонией, среднетяжелой и мягкой, с диастолическим давлением 100-115 мм рт.ст. Определенный интерес представлял профиль сопутствующих заболеваний. Особый интерес вызывает большая группа пациентов численностью около 3000 с ИБС в анамнезе и группа из 1500 больных сахарным диабетом, что делает эти исследования крупнейшими по лечению этих категорий больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Исследование по дизайну было открытым. Пациенты были рандомизированы на 3 группы по целевому давлению: до достижения уровня диастолического давления 90, 85 и 80 мм рт.ст. После достижения целевого давления (это принципиально) начиналась вторая двойная целевая часть исследования, когда больным назначали аспирин или плацебо.

Пятишаговая схема подбора препаратов

Для достижения целевого давления использовалась пятишаговая схема антигипертензивной терапии. Всем больным в качестве базисного препарата первого выбора назначался пролонгированный гидропиридин фелодипин. При отсутствии достижения целевого давления на втором шаге к фелодипину в низкой дозе добавлялась низкая доза ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора. При неэффективности терапии на третьем шаге доза фелодипина увеличивалась до максимальной - 10 мг однократно в сутки. На четвертом шаге при необходимости увеличивалась доза ингибитора АПФ или бета-блокатора. И лишь на пятом шаге гипотензивной терапии дополнительно при необходимости назначался диуретик.

Фелодипин как препарат базисной терапии

Очень важно остановиться на том, какими же были критерии выбора базисной терапии. Несомненно, при таком крупномасштабном исследовании, как НОТ, базисное средство терапии должно было иметь незначительное количество противопоказаний, что позволило бы включить в исследование максимальное количество больных, быть эффективным в качестве средства монотерапии, легко комбинироваться с основной массой антигипертензивных препаратов, назначение его должно осуществляться в простом режиме приема и, естественно, препарат должен был обладать хорошей переносимостью.

Таким препаратом в исследовании по рекомендации Европейского гипертонического общества был выбран фелодипин. Это один из антагонистов кальция, как показали предшествующие исследования, он обеспечивает 24-часовой контроль АД при одноразовом применении в сутки, обладает высокой эффективностью, хорошим спектром переносимости при всех стадиях гипертонии независимо от возраста, при разнообразных сопутствующих заболеваниях. Фелодипин является высоковазоселективным и поэтому не оказывает отрицательного влияния на сократительную функцию левого желудочка.

Результаты 3-месячной терапии

Через 3 мес, а именно столько продолжается период титрования, именно столько было отведено времени на достижение целевого давления, мы видим, сколь выраженное снижение давления произошло в первые 3 мес. Большинству пациентов удалось достигнуть целевого диастолического АД. И это позволило сделать первый вывод, что достижение целевого давления -реально выполнимая задача.

В течение 3 мес эффект поддержания достигнутого уровня давления был стабильным и сохранялся в течение всего периода наблюдения. При целевом давлении 90 мм рт.ст. этого уровня достигли 86% пациентов, при целевом давлении 80 мм рт.ст. - 73%, а при целевом давлении 80 мм рт.ст. это оказалось более трудно достижимой задачей, его достигли 55% больных.

Достигнутое снижение АД удавалось поддерживать

Следующий важный итог завершившегося исследования состоит в том, что у большинства пациентов достигалось и поддерживалось целевое снижение давления. При этом хотелось бы обратить Ваше внимание на то, насколько выраженным было снижение этого давления. Так, среднее снижение уровня диастолического АД в абсолютных цифрах колебалось от 20 до 24 мм рт.ст. в зависимости от целевого давления. Систолическое АД снижалось параллельно диастолическому, что также было доказано в данном исследовании, и снижение его колебалось от 25 до 30 мм рт.ст. В этом исследовании было установлено, что фелодипин в качестве средства базисной терапии занимает свое место у большинства пациентов до конца исследования. В течение 4 лет наблюдения от 77 до 79% пациентов продолжали принимать этот препарат.

Уже через 12 мес исследования было достигнуто четкое разделение включенных пациентов на группы по уровню целевого давления. Однако разница между группами составила менее 3 мм рт.ст., поэтому результаты анализировались не по этим группам, а в целом по всей группе наблюдения в зависимости от достигнутого уровня АД.

Риск сердечно-сосудистых осложнений снизился на 30%

В результате проведенного исследования было установлено, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений снизился весьма существенно - на 30%. Был получен ответ на главный вопрос, сформулированный в этом исследовании: максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений регистрировалось при уровне диастолического АД 82,6 мм рт.ст. Именно этот уровень АД рекомендован в качестве оптимального давления у больных, которое обеспечивает максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Уровень систолического АД, который соответствовал минимальному риску сердечно-сосудистых осложнений, составлял 139 мм рт.ст.

О необходимости комбинированной терапии

Следующим базовым уроком, который мы получили по завершении этого, пожалуй, самого крупного исследования по терапевтическим вмешательствам при АГ, был урок о частоте применения монотерапии и комбинированной терапии. Если в начальных фазах исследования большинство пациентов (53-59%) получали монотерапию (более половины больных до включения в исследование уже получали регулярно медикаментозную терапию), то по завершении исследования мы видим, что всего у 32% пациентов монотерапия была достаточной для достижения целевого уровня АД. Если проанализировать полученные данные в зависимости от целевого уровня диастолического АД, то можно увидеть, что в группе больных с диастолическим давлением менее 80 мм рт.ст. частота применения комбинированной терапии достигала 74%.

Если абсолютное большинство пациентов до включения в исследование получали один препарат, то после завершения исследования существенно увеличилось число пациентов, которым была необходима комбинированная терапия. При этом у большинства больных для достижения целевого давления было достаточно применения двух препаратов. Кстати, частота использования ингибитора АПФ в качестве второго препарата составила 41%, бета-блокатора метопролола - около 20%.

Выраженное снижение диастолического АД оказалось безопасным и полезным

Важные задачи, которые решались в исследовании, были связаны с поиском ответа на вопрос, безопасно ли столь выраженное снижение диастолического давления - менее 82 мм рт.ст. - у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений? Было показано, что в группе больных ИБС, а в данном исследовании их было 3000, снижение диастолического давления менее 80 мм рт.ст. безопасно и приводит к недостоверному, но отчетливому снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Особенйо интересные данные о дополнительной пользе дальнейшего снижения давления бььли получены в подгруппе больных сахарным диабетом. У этих больных при снижении диастолического АД менее 80 мм рт.ст. по сравнению с группой больных, у которых диастолическое АД в процессе исследования достигло 90 мм рт.ст., частота сердечно-сосудистых осложнений уменьшилась практически вдвое - на 51%.

Исследование выявило зависимость выраженности гипотензивного эффекта от возраста: чем старше пациенты, тем более выраженный гипотензивный эффект регистрируется. Была установлена не менее любопытная зависимость выраженности гипотензивного эффекта от веса пациента: чем больше вес пациента, тем менее выражен гипотензивный эффект.

Улучшение качества жизни больных

В подгруппе из 1000 пациентов было показано, что высокодостоверное улучшение качества жизни наблюдалось в группе больных, у которых давление снижалось до уровня менее 80 мм рт.ст. Достоверным, но менее отчетливым было улучшение качества жизни в группе лиц с давлением 85 мм рт.ст., тогда как, обратите внимание, в группе больных с систолическим АД 90 мм рт.ст. качество жизни по сравнению с исходным показателем изменилось недостоверно.

Хотелось бы обратить Ваше внимание на побочные эффекты в зависимости от целевого давления. Приведенные данные убедительно свидетельствуют, что частота побочных эффектов практически не различалась в зависимости от уровня целевого давления. Это свидетельствует о том, что выраженное снижение АД хорошо переносилось пациентами, что подтверждается улучшением их качества жизни.

Добавление аспирина улучшает прогноз

Вторая важная задача, которая решалась в исследовании НОТ, - выявление эффекта добавления низких доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина) - 75 мг однократно в сутки после нормализации АД. Вопрос очень интересен, потому что если ранее была установлена эффективность аспирина для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, то вопрос о его месте в первичной профилактике оставался открытым. В исследовании НОТ было установлено достоверное снижение на 16% частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, получавших аспирин, по сравнению с группой больных, получавших плацебо. При этом частота инфаркта миокарда в группе больных, получавших аспирин, уменьшилась на 36%. Частота развития инсультов в обеих группах была практически одинаковой. Важно отметить, что частота фатальных кровотечений, зарегистрированных в группах, получавших аспирин и плацебо, не различалась, тогда как частота нефатальных и малых кровотечений в группе пациентов, получавших аспирин, в 1,8 раза превышала этот показатель в группе плацебо.

Важнейшие итоги исследования НОТ

В результате завершения исследования НОТ сделаны практически важные выводы. Наибольшее снижение числа сердечно-сосудистых осложнений достигается при снижении диастолического АД до оптимального уровня - приблизительно 83 мм рт.ст. Дальнейшее снижение диастолического давления было безопасным в исследуемом диапазоне до 70 мм рт.ст. Наиболее очевидная польза от выраженного снижения АД, в частности диастолического, была отмечена у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом. Наконец, у пациентов со стабильным АД низкие дозы аспирина существенно снижали риск возникновения инфаркта миокарда без увеличения риска развития ишемии. Спасибо.

Антагонисты кальция в лечении АГ

B.C. Моисеев. Надо заметить, что исследование НОТ было начато в 1992 г. и наши клиники не принимали в нем участия, хотя несколько десятков стран, включая Китай, провели очень много подобных исследований. В более поздние годы началось активное участие российских клиник в таких испытаниях. Поскольку базовым антигипертензивным препаратом в исследовании НОТ был фелодипин - антагонист кальция, мы попросим профессора Владимира Семеновича Задионченко сделать сообщение об этой группе препаратов.

B.C. Задионченко.

Уважаемые коллеги! Я хочу сфокусировать внимание на антагонистах кальция, высокая антигипертензивная эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения, однако мы должны оценивать не только степень снижения АД. Критерием эффективности лечения АГ являются не только цифры АД, но также состояние пораженных органов-мишеней - сердца, почек, мозга и т.д. Совсем недавно мы были свидетелями и участниками дискуссии, в которой в адрес антагонистов кальция, особенно короткодействующих дигидропиридинов, высказывались достаточно серьезные критические замечания. Было показано, что короткодействующие дигидропиридины увеличивают частоту обострений ИБС, частоту инфарктов миокарда. Фармакокинетические особенности данной группы препаратов вызывают резкие колебания их содержания в крови, что ведет к стимуляции симпатико-адреналовой системы и повышению потребности миокарда в кислороде на фоне тахикардии. Этих недостатков лишены дигидропиридины пролонгированного действия, к которым относится фелодипин.

Антагонисты кальция удобны для начальной терапии

Сегодня уже поднимался вопрос о том, с какого препарата начинать лечение - с диуретиков, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ? Оказывается, что в США при начальной терапии АГ бета-блокаторы составляют 30%, а ингибиторы АПФ и антагонисты кальция - 63%, т.е. применяются у 2/3, пациентов. Начальный период наиболее ответственный, потому что он во многом определяет характер и эффективность дальнейшего лечения.

Вот большое американское исследование по применению антагонистов кальция у больных гипертонией без ИБС. В группах больных, получавших и не получавших антагонистов кальция, была одинаковой смертность. У больных, у которых сочетались АГ и ИБС, применение антагонистов кальция значительно снижало смертность по сравнению с таковой в группе пациентов, где антагонисты кальция не применялись.

Влияние на гипертрофию миокарда

Уже упоминалось, что важным критерием эффективности антигипертензивной терапии является обратное развитие гипертрофии миокарда. Если сопоставить в этом аспекте основные классы антигипертензивных средств, то по способности уменьшать массу гипертрофированного миокарда на первом месте стоят ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. В этом отношении им уступают и бета-блокаторы, и диуретики.

Антагонисты кальция при бронхообструктивном сивдроме

У многих больных можно выявить сочетание АГ и различных заболеваний легких, в частности бронхообструктивного синдрома. Частота сочетаний АГ и бронхообструктивного синдрома среди всех больных составляет 17-20%. При таком сочетании требуется особое внимание к лечению больных, так как многие антигипертензивные препараты у них не могут применяться. Бета-блокаторы способствуют сгущению мокроты и усилению бронхообструкции. Частым осложнением ингибитора АПФ является сухой кашель, который у больных с бронхообструктивным синдромом имеется и без этого. У этих больных препаратами выбора являются антагонисты кальция, в первую очередь дигидропиридины пролонгированного действия, в том числе фелодипин (плендил).

Российский опыт изучения фелодипина

В. С. Моисеев. Снова предоставляю слово Жанне Давидовне Кобалава, которая расскажет о российском опыте изучения фелодипина.

Ж.Д. Кобалава.

Валентин Сергеевич говорил здесь, что, к сожалению, российские центры не участвуют в исследовании НОТ. Однако в начале 90-х годов прошло многоцентровое российское исследование фелодипина - одно из первых в стране, в котором участвовали четыре центра в Москве и один в Смоленске. В рамках этого исследования были оценены эффективность и переносимость фелодипина более чем у 300 пациентов в сравнении с нифедипином пролонгированного действия (медленно высвобождающаяся форма). Это двойное слепое исследование в параллельных группах, препаратом сравнения был нифедипин в дозах 20-40 мг. Таким образом, соотношение фелодипина к нифедипину составляло 1:4, кратность приема 1:2.

В исследование включались больные с эссенциальной гипертонией II стадии, в возрасте от 18 до 70 лет, с диастолическим АД 95-110 мм рт.ст.

Исследование было достаточно коротким, продолжалось всего 4 нед. Если через 2 нед АД не снижалось менее чем до 90 мм рт.ст., к лечению добавляли гипотиазид.

Фелодипин эффективно снижает АД

Через 4 нед лечения в обеих группах было достигнуто выраженное снижение диастолического и систолического АД в положении как стоя. так и лежа. При этом в группе больных, получавших фелодипин, снижение диастолического АД в положении лежа было достоверным и более выраженным по сравнению с нифедипином.

Преимущество фелодипина перед нифедипином по степени снижения диастолического и систолического АД было показано в пяти центрах. Исключение составлял первый центр, где были более молодые пациенты, по данным которого эффективность фелодипина уступала эффективности нифедипина. Суммарная гипотензивная эффективность фелодипина была отличной. При применении минимальной дозы плендила 5 мг в сутки нормализация АД наступала чаще, чем при применении медленно высвобождающихся форм нифедипина.

Фелодипин хорошо переносится больными

Очень важно, чтобы снижение АД происходило без сопутствующего увеличения ЧСС. В нашем исследовании при применении фелодипина учащение ритма сердечных сокращений составляло менее 2% и было гораздо менее выраженным, чем при применении нифедипина. При анализе этого показателя по центрам видно, что в двух центрах на фоне применения фелодипина ЧСС имела даже тенденцию к снижению.

Побочные эффекты, зарегистрированные в группах наблюдения - сердцебиения, приливы, периферические отеки, были типичными эффектами, которые регистрируются при применении периферических вазодилататоров и не различались в зависимости от используемого препарата.

Количество выбывших из исследования больных (по 3 больных в каждой группе) было одинаковым. В целом проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности обоих изученных препаратов. По основному исследуемому критерию - снижению диастолического АД - фелодипин обладал некоторым преимуществом по сравнению с нифедипином. При этом снижение АД под влиянием фелодипина достигалось ценой достоверно менее выраженного учащения ЧСС.

Влияние фелодипина на суточный профиль АД

На нашей кафедре мы провели открытое исследование, в котором сравнивалась антигипертензивная эффективность основных, наиболее широко применяемых сегодня гипотензивных препаратов. Динамика суточного мониторирования АД, изменения средних показателей дневного и ночного систолического и диастолического АД показала, что по степени снижения давления фелодипин стоит на первом месте среди других препаратов.

Фелодипин достоверно уменьшал показатель нагрузки давлением в дневные и ночные часы. Это очень важно, так как именно этот показатель наиболее тесно коррелирует со степенью поражения органов-мишеней.

Отношение остаточного эффекта к максимальному, которое свидетельствует о продолжительности действия препарата, при применении фелодипина у всех больных в группах наблюдения имел максимальное значение - выше 50%. Это свидетельствует о том, что препарат действительно обладает 24-часовой продолжительностью действия, поскольку сохраняет выраженную гипотен-зивную эффективность в междозовом интервале.

Наконец, мы обнаружили очень любопытное свойство фелодипина: независимо от исходных показателей к концу 24 нед лечения фелодипином наблюдалась нормализация показателей суточной вариабельности АД, имеющая прогностическое значение.

B.C. Моисеев. Спасибо, Жанна Давидовна. Прошу обратить внимание аудитории на то, что сегодня речь идет об дигидропиридиновых антагонистах кальция пролонгированного действия. Препараты короткого действия, которые мы ранее широко применяли, практически уже не используются. Другим очень важным элементом исследования НОТ является комбинированная терапия, к которой довольно часто приходится прибегать при лечении АГ. На эту тему сделает сообщение профессор Юрий Александрович Карпов.

Надо стремиться к желаемому уровню АД
Ю.А. Карпов.

Многоуважаемый Валентин Сергеевич, многоуважаемые коллеги, врачи, которые лечат больных гипертонией! Больные доверяют нам свое здоровье, и мы должны достичь оптимального снижения АД. Сегодня мы уже постепенно начинаем осознавать, что это должен быть достаточно низкий уровень АД. В этом исследовании показано, что наименьшее количество осложнений отмечается при снижении диастолического давления до 83 мм рт.ст. Но как часто наши больные достигают этого желаемого уровня снижения АД? Посмотрим европейские данные. Я бы с большим удовольствием привел подобные данные по нашей стране, но, к сожалению, такая статистика отсутствует. Обследованы более 11 тыс. пациентов (это не НОТ, это другое эпидемиологическое исследование). В западноевропейских странах, где врачи неплохо лечат АГ, у 63% больных диастолическое АД было выше необходимого и только у 37% отмечалось достаточное снижение диастолического АД.

В исследование HОT включались больные АГ, как леченые, так и нелеченые, при этом оказалось, что между нелечеными больными и теми, которые получали лекарственную терапию, фактическая разница по исходным уровням систолического и диастолического АД была небольшой. Это свидетельствует о том, что у многих пациентов при лечении мы не достигаем необходимого уровня АД.

Необходимо знать, что смертность пациентов с АГ определяется не столько уровнем исходного АД (и это отмечается во всех возрастных группах), сколько уровнем АД, достигнутым в ходе лечения. Имеются в виду леченые больные. На практике мы часто не добиваемся снижения АД до желаемого уровня, т.е. до того уровня давления, который бы привел к дальнейшему уменьшению смертности и сравнялся бы с западноевропейскими показателями.

О преимуществах комбинированного лечения

Какой должна быть тактика врача, имеющего дело с пациентами с неадекватным снижением АД? Можно пойти по пути увеличения дозы принимаемого препарата. Можно попробовать его заменить другим классом антигипертензивных средств, благо у нас сегодня первая линия включает 7 групп лекарственных препаратов. Можно пойти по пути присоединения второго лекарственного препарата. Конечно, каждый из этих путей имеет определенные ограничения и преимущества. Интересно снова обратиться к анализу европейских данных. Оказалось, что, несмотря на то что врач фиксирует признаки недостаточного снижения уровня АД, примерно в 84% случаев назначение остается прежним, т.е. фактически не усиливается антигипертензивная терапия. Только в небольшом количестве случаев (около 16%) врачи назначают другой препарат или увеличивают дозу ранее принимаемого лекарства.

Данные исследования НОТ показали, что эффективное комбинирование лекарственных препаратов позволяет в большинстве случаев достичь желаемого снижения АД. Жанна Давидовна очень хорошо это показала в своем сообщении.

Надо сказать, что частота достижения желаемого АД находилась в зависимости от дозы и комбинации препаратов. В большинстве случаев оптимизация АД происходила уже на 1-й ступени, и только у большой части больных, включенных в исследование НОТ, потребовалась комбинация 3-4 лекарственных препаратов. В большинстве случаев удалось достичь оптимального снижения АД на 2-3-й ступени, т.е. во многих случаях больным для достижения желаемого уровня АД требовалось как минимум назначение двух лекарственных препаратов.

Обоснование комбинированного лечения

Надо еще раз подчеркнуть, что сегодня наиболее оптимальным является комбинированное применение гипотензивных средств. В чем здесь, на мой взгляд, дело? Прежде всего это влияние на различные механизмы снижения АД. АГ имеет гетерогенное происхождение, в ее патогенезе задействованы многочисленные механизмы. Усиление желаемого терапевтического антигипертензивного эффекта происходит за счет суммирования действия разных механизмов - уменьшаются побочные эффекты. Это крайне важно, потому что не требуется увеличение дозы, даже те дозы, которые применяются в монотерапии, могут уменьшаться. Лечение становится дешевле и за счет более эффективной терапии, увеличивается количество больных, которые принимают гипотензивные препараты.

Надо сказать, и мы только начинаем это в полной степени осознавать, что те препараты, которые мы раньше назначали и которые подвергались большой критике - производные резерпина в комбинации с диуретическими средствами - в принципе это была очень хорошая задумка. В одной таблетке были 2-3 лекарственных препарата, эффекты снижения давления достигались у большей части больных. Так называемая фиксированная комбинация лекарственных препаратов хорошо исследуется фирмой-производителем и меньше нужно принимать таблеток, чем если больному, например, подбирается свободная комбинация из трех лекарственных препаратов. При комбинированном лечении надо принимать несколько таблеток для достижения желаемого эффекта. При свободном выборе препаратов для комбинированного использования можно произвольно изменять дозировку препаратов, и это важное преимущество свободной комбинации лекарственных средств.

Эффективные комбинации антигипертензивных средств

Каковы наиболее эффективные комбинации лекарственных препаратов, которые содержатся в описаниях, рекомендациях ВОЗ, Международного общества по артериальной гипертонии? Показано, что наиболее эффективна комбинация диуретика с ингибиторами АПФ. Во многих случаях надо идти на эту комбинацию независимо от того, стартовым препаратом будет диуретик и к нему присоединяют ингибитор АПФ или стартовый препарат - ингибитор АПФ и к нему присоединяют диуретик. Что касается антагонистов кальция, в частности из группы дигидропиридинов, то сегодня мы как раз обсуждаем плендил - один из представителей этого класса лекарственных средств.

Эффективны комбинации с бета-адреноблокаторами. Очень эффективна комбинация препаратов, которая использовалась в исследовании НОТ на втором шаге - это назначение дополнительного второго лекарственного препарата, сочетание антагониста кальция и ингибитора АПФ. Преимущества этой комбинации на сегодняшний день еще, по-видимому, в полной мере не оценены, она таит в себе большие возможности для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения больных АГ. Спасибо.

О преемственности лечения между стационаром и поликлиникой

В. С. Моисеев. Есть еще одно незапланированное выступление, слово предоставляется доктору медицинских наук А.Н. Павлову.

А.Н. Павлов.

Уважаемые Валентин Сергеевич, уважаемые коллеги! Мне бы хотелось подчеркнуть три важные позиции, которые влияют на решение врача выбрать тот или иной препарат в поликлинике для начала терапии гипертонической болезни.

Во-первых, положительные гемодинамические сдвиги при проведении острой лекарственной пробы или эффективный короткий курс лечения гипертонической болезни в стационаре не является основанием для рекомендаций препаратов и схемы лечения заболеваний в поликлинике. По нашим данным, у 70% больных с неосложненной гипертонической болезнью схема лечения, подобранная в стационаре, из-за неэффективности лечения изменяется в поликлинике.

Во-вторых, чрезвычайно важно применять в амбулаторных условиях тот препарат, который не дает опасных для жизни побочных явлений. Ведь они могут выявиться только через несколько месяцев или лет, чего нельзя предвидеть в условиях стационара. Вообще препараты быстрого и короткого действия, требующие многократного применения в течение суток (в частности, клофелин, коринфар) не годятся для многолетнего лечения в поликлинике. Все эти препараты надо использовать для оказания быстрой помощи при обострении заболевания или на начальном этапе лечения болезни.

В-третьих, при подборе антигипертензивной терапии надо ориентироваться не только на снижение АД, но и на конечную цель - продление жизни, снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, внезапной смерти, инсульта, инфаркта миокарда и т.д.

Лечение в поликлинике неосложненной гипертонической болезни без сопутствующих заболеваний целесообразно начинать или с бета-адреноблокатора, или с диуретика. Если же развились осложнения и имеются сопутствующие заболевания, то выбор препарата должен быть строго индивидуальным и здесь большое преимущество имеет ингибитор АПФ, особенно пролонгированного действия. Это касается больных гипертензией с сахарным диабетом, с почечной недостаточностью, с хронической сердечной недостаточностью и при ИБС.

Ю.А. Карпов.

Я не стал бы противопоставлять схемы лечения АГ в поликлинике и стационаре. АГ - не та болезнь, которую обязательно лечат в стационаре. Какая в принципе может быть разница между подбором терапии в стационаре или амбулаторно? В стационаре должны лечиться больные с тяжелыми формами АГ, которые требуют дополнительного инструментального и лабораторного обследования либо какого-то особого подбора лекарственной терапии. Таких больных буквально несколько процентов.

Классификация и выбор цели лечения АГ
Г.Г. Арабидзе.

Многие годы мы пользовались классификацией стадий гипертонической болезни, оценивая только состояние органов-мишеней. Без классификации, отражающей динамику АД (мягкая, умеренная, тяжелая), нам не обойтись. Эта классификация будет нас нацеливать на то, до какого уровня снижать АД. Крупномасштабные исследования показали, что динамика АД имеет принципиальное значение для того, чтобы остановить органные нарушения. Поэтому в практику, в том числе в поликлиники, надо ввести характеристики АГ: мягкая, умеренная, тяжелая, злокачественная АГ, чтобы нацелить и врачей, и пациентов на то, до какого уровня надо снижать АД и к чему стремиться.

Лечение гипертонии, основанное на доказательствах

Сегодня мы видим, что с помощью лекарственных препаратов можно нормализовать АД даже при пражениях сердца и мозга. Многие старые теории, согласно которым изменения в сосудах и сердце будут поддерживать гипертонию, фактически рушатся. Доказано, что все-таки лучше, если АД снизится до нормальных цифр, поэтому надо снова и снова изучать патогенез развития АГ.

Наконец, пора отвыкать от оценок, основанных просто на впечатлениях. Хорошо, что мы постепенно включаемся в международные кооперативные исследования, результаты которых совершенно изменяют наше понимание болезни и подходов к лечению.

Больные АГ должны быть нацелены на постоянное лечение, поэтому должны быть преемственными действия поликлинических и стационарных врачей. Конечно, было бы лучше, чтобы больных с мягкой и умеренной гипертонией в стационар не посылали, и сами с ними справлялись в поликлиниках, а в стационар направляли бы только тяжелобольных, которые нуждаются в коррекции лечения и имеют высокий риск развития тяжелых осложнений. Основные усилия надо сконцентрировать на поликлиническом лечении больных АГ, может быть, тогда мы достигнем успеха и не будем занимать печальное первое место в мире по инсультам и инфарктам, которое мы сейчас занимаем. Спасибо.

Раннее лечение наиболее эффективно
Б.А. Сидоренко.

Еще несколько слов по поводу классификации АГ. До сих пор даже некоторые профессора считают, что существует нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Когда у этих пациентов развивается инсульт, они говорят: "Теперь мы можем с уверенностью сказать, что это - гипертоническая болезнь". Пора осознать, что сам факт повторного повышения АД дает основание поставить диагноз гипертонической болезни I стадии. Этих больных надо своевременно лечить. Именно у больных с мягкой и умеренной АГ можно получить наилучшие результаты, так как раннее лечение наиболее эффективно.

А теперь кое-что о конкретных препаратах. Антагонисты кальция пролонгированного действия, в частности фелодипин и амлодипин, - это очень эффективные препараты, которые хорошо комбинируются и действуют надежно.

И последнее, когда мы лечим АГ, надо быть терпеливым. Иногда и врачи, и больные говорят, что препарат "не работает", чуть ли не с первого дня лечения. Надо учитывать, что эффект развивается постепенно - в течение 2-4 нед и дольше. Надо нам ориентировать наших врачей и пациентов на долгосрочное целевое лечение.

Антагонисты кальция сохраняют позиции в лечении гипертонии

B.C. Моисеев. Подводя итоги круглого стола, хочу еще раз отметить важность проведения крупных многоцентровых исследований по изучению эффективности и безопасности того или иного препарата. С моей точки зрения, очень важной является также массовая работа врачей по единому протоколу, что облегчает внедрение новых препаратов. В нашей стране из антагонистов кальция пролонгированного действия более известны, по-видимому, амлодипин и нифедипин-ретард. Фелодипин, о котором сегодня много говорили, очень известен во всем мире и применяется как при сердечной недостаточности, так и при гипертонии. Я думаю, что его полюбят и в России.

Возвращаясь к тематике круглого стола, хочу сказать, что ряд комбинаций препаратов очень важен. Как показало исследование НОТ, добиться адекватного снижения давления часто удается только благодаря комбинированию антагонистов кальция с бета-блокаторами.

Мы, конечно, не могли затронуть все вопросы лечения АГ, в частности применения ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Остается много нерешенных вопросов. Надо сказать, что антагонисты кальция, на которые была брошена серьезная тень, все-таки на сегодняшний день остаются в ряду наиболее активных, важных антигипертензивных препаратов, но при этом речь идет именно о препаратах пролонгированного действия.

Благодарность и пожелания фирме "Астра"

Надо помнить, что ключевые позиции сохраняют препараты, которые убедительно доказали свое положительное влияние на выживаемость больных и снижение частоты тяжелых сердечнососудистых осложнений. Это - диуретики и бета-блокаторы, о которых сегодня говорили.

Мы должны поблагодарить фирму "Астра", которая очень много делает для внедрения на наш рынок новых эффективных препаратов, и призвать ее проводить клинические испытания, без сотрудничества между клиниками и фирмами в России мы не сможем решать стоящие перед нами проблемы.

Хотел бы поблагодарить всех присутствующих за участие в работе круглого стола.

ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия - патологическое состояние, характеризующееся длительным устойчивым повышением артериального давления. Причина стойкого повышения артериального давления примерно у 90% больных остается невыясненной. В этом случае говорят об эссенциальной гипертензии или гипертонической болезни. Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2003 г. предложена клас- сификация уровней АД у взрослых (старше 18 лет), которая не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Определение и классификация уровней артериального давления (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК 2003 и 2007, Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, второй пересмотр, 2004)

Из классификации АД следует, что не существует дискретного «порогового» АД, отделяющего АГ от нормотензии, а показания к лечению и степень планируемого снижения АД определяются со- вокупным риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у конкретного пациента. Таким образом, решение о фармакотерапии у больных с АГ следует принимать не только на основании уровня АД, но и с учетом выявленных факторов риска, патологических состояний или сопутствующих заболеваний (табл. 2.2).

2.1. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНОГО С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОАГ-ЕОК, 2007)

I. Факторы риска

Уровни систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд) I-III степени.

Уровень пульсового АД (у пожилых).

Возраст: мужчины >55 лет; женщины >65 лет.

Курение.

Дислипидемия:

Общий холестерин >5,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПНП >3,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПВП: у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Триглицериды >1,7 ммоль/л.

Глюкоза плазмы натощак - 5,6-6,9 ммоль/л.

Абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин > 102 см; у женщин > 88 см.

Случаи ранних проявлений сердечно-сосудистой патологии в семейном анамнезе (инсульт или инфаркт у мужчин - в возрасте до 55 лет, у женщин - до 65 лет).

II. Субклинические поражения органов

Признаки гипертрофии ЛЖ.

ЭКГ (критерий Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельский критерий >2440 мм-мс) или ЭхоКГ (ИММлж у мужчин >125 г/м 2 ; у женщин >110 г/м 2).*

Утолщение медиаинтимального слоя > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка в сонной артерии.

Скорость распространения пульсовой волны (сонные артерии - бедренные артерии) >12 м/с.

Лодыжечно-плечевой индекс АД <0,9.

Легкое увеличение креатинина плазмы:

Мужчины - 115-133 мкмоль/л;

* - наибольший риск при концентрической гипертрофии левого желудочка (если отношение толщины стенки ЛЖ к его радиусу в диастолу >0,42);

Женщины - 107-124 мкмоль/л.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Микроальбуминурия (30-300 мг за 24 ч) или отношение «альбумин/ креатинин»: у мужчин >22 мг/г; у женщин >31 мг/г креатинина.

III. Сахарный диабет

Глюкоза плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л при повторных измерениях.

Глюкоза плазмы после нагрузки >11 ммоль/л.

IV. Болезни сердечно-сосудистой системы или почек

Цереброваскулярные болезни: ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Болезни сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность.

Болезни почек: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность (креатинин плазмы у мужчин >133 мкмоль/л; у женщин >124 мкмоль/л).

Болезни периферических артерий.

Выраженная ретинопатия: геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва.

Суммарное влияние нескольких факторов риска и патологических состояний на прогноз можно оценить полуколичественно путем стра- тификации риска по четырем категориям (низкий дополнительный риск, умеренный дополнительный риск, высокий и очень высокий дополнительный риск), при этом термин «дополнительный» означает риск, превышающий средний (см. табл. 2.2).

Степень риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений определяет характер и срочность лечебных мероприятий, среди кото- рых фармакотерапия занимает центральное место (табл. 2.3). Таким образом, определение АГ может варьировать в зависимости от выраженности общего сердечно-сосудистого риска.

Важный постулат лечения АГ: не ограничиваться только медикаментозной терапией. Для многих больных важнейшими условиями эффективного лечения являются: соблюдение диеты (ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, насыщенных жиров и холестерина, увеличение потребления фруктов и овощей), отказ от

** - по формуле Cockroft-Gault; *** - по формуле MDRD.

Таблица 2.2. Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥ 130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечно-сосудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД.

Таблица 2.3. Инициация и характер антигипертензивного лечения в зависимости от стратификации риска (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечнососудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД; МОЖ - модификация образа жизни.

курения, снижение массы тела, регулярные физические нагрузки. Нефармакологическое вмешательство должно быть доступным для больного АГ и проводиться постоянно при условии регулярного наблюдения и всяческого поощрения со стороны врача.

2.2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цель лечения - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, следовательно, агрессивность лечения АГ и целевые уровни АД определяются тяжестью сопутствующих факторов риска, выраженностью субклинических поражений органов и манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Объектом для фармакотерапии у больных с АГ является не только АД, но и другие обратимые факторы риска, а также состояния, определяющие прогноз пациента в рамках сердечно-сосудистого континуума.

Наряду с антигипертензивной фармакотерапией важнейшее место в лечении больных АГ занимают мероприятия по изменению об- раза жизни, с которых начинают лечение у пациентов, относящихся к группе низкого риска.

Задача антигипертензивной терапии - добиться устойчивого снижения АД до уровня <140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Снижение АД должно быть постепенным; дабы избежать нежелательных побочных реакций, связанных с гипотензией и ухудшением регионарного кровообращения, следует стремиться к достижению и поддержанию целевого уровня АД минимально необходимыми средствами, что подразумевает: а) рациональный выбор препарата (препаратов); б) адекватное комбинирование антигипертензивных средств; в) рациональное дозирование лекарственных препаратов.

Рекомендуется использовать антигипертензивные препараты длительного или пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой эффект при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного действия, круглосуточной защиты органов-мишеней и повышения приверженности больного к назначенному лечению.

Наилучший способ лечения АГ в острыхситуациях (нарушения мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, артериальные эмболии, острая боль, гиперкатехоламинемия различ-

ного происхождения) - воздействие на причину, лежащую в основе патологического состояния.

Фармакологические препараты, которые используются для лечения АГ, должны воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза АГ:

1) снижать общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);

2) понижать минутный объем кровотока (МОК);

3) уменьшать объем циркулирующей крови (ОЦК);

4) предупреждать ремоделирование сосудистой стенки и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Помимо этого, они должны обладать следующими свойствами, предъявляемыми к «идеальному» антигипертензивному препарату (Mustone A. L., 2006, с изменениями):

Обладать высокой эффективностью при использовании в качестве монотерапии;

Хорошо комбинироваться с другими препаратами;

Быстро достигать целевых значений АД;

Назначаться однократно (в сутки) для поддержания высокой приверженности больного к лечению;

Обладать эффективной длительностью действия свыше 24 ч;

Давать прямой дозозависимый эффект;

Обладать оптимальным профилем переносимости.

Хотя в настоящее время ни один из используемых препаратов в полной мере не обладает всеми этими свойствами, быстрый прогресс фармакологической науки позволяет надеяться на то, что такое средство будет найдено в обозримом будущем.

Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов рекомендуют использовать так называемый коэф- фициент Т/Р (tough/peak ratio или отношение «провал/пик»), представляющий собой отношение величины снижения АД в конце междозового интервала (перед очередным приемом препарата) к величине снижения АД в период максимума действия. Использование коэффициента Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. Антигипертензивные средства, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вари-

абельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Препараты с большим Т/Р имеют также максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД.

2.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, снижающие тонус симпатической иннервации в различных звеньях

1. Адреноблокаторы.

1.1. β-адреноблокаторы.

1.2. α-адреноблокаторы.

1.3. Смешанные адреноблокаторы.

2. Средства, влияющие на сосудодвигательный центр.

2.1. Агонисты α 2 -адренорецепторов.

2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Блокаторы Са 2+ -каналов.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую и эндотелиновую системы.

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

3. Ингибиторы синтеза ренина.

4. Блокаторы эндотелиновых рецепторов.

Диуретики.

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

2. Петлевые диуретики.

3. Калийсберегающие диуретики.

В настоящее время выделяют пять основных групп антигипертензивных средств - так называемые препараты первой очереди. К ним относятся:

1) тиазидные диуретики (ТД);

2) блокаторы кальциевых каналов (БКК);

3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

4) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР);

5) β-адреноблокаторы.

Если исходить из выраженности антигипертензивного эффекта, то монотерапия препаратами первой очереди дает приблизительно одинаковый эффект. Они эффективны в 55-45% случаев мягкой или умеренной артериальной гипертензии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

иАПФ подразделяют на три класса (табл. 2.4). К I классу относятся липофильные иАПФ типа каптоприла; иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени; прототипом этих препаратов служит эналаприл. Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются пре- имущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками.

Таблица 2.4. Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-II) и за счет дополнительной кининазной активности инактивирует брадикинин. Физиологические эффекты АТ-II реализуются в основном через два типа ангиотензиновых рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . В результате активации АТ 1 -рецепторов возникает вазоконстрикция, что приводит к повышению ОПСС и АД, стимулируется синтез и секреция альдостерона, соответственно увеличивается реабсорбция Na+ и воды, повышается ОЦК и АД, усиливается гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Через активацию АТ 2 -рецепторов опосредуется вазодилатация, высвобождение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и вазодилатирующих простагландинов (PG), в частности, PGI 2 .

Ингибиторы АПФ, подавляя активность АПФ, одновременно оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и калликреин-кининовую системы (схема 2.1). При этом за счет уменьшения образования АТ-II ослабляются сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС, а за счет накопления брадикинина потенцируется вазодилатирующее действие иАПФ. Кроме того, для квинаприла характерно восстановление функции внесинаптических М 1 -холинорецепторов, располагающихся в эндотелии сосудов и участвующих в расширении сосудов.

Таким образом, иАПФ дают следующие гемодинамические эффекты:

Расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД, снижение постнагрузки;

Расширение вен, снижение преднагрузки;

Вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения пред- и постнагрузки;

Увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК;

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка;

Подавление развития гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что способствует дилатации сосудов.

Ингибиторы АПФ характеризуются нелинейной фармакокинетикой, при которой эффективность препарата и длительность его действия могут скачкообразно нарастать при увеличении дозы. Дозы иАПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных, под контролем артериального давления. АД необходимо

Схема 2.1. Механизм действия иАПФ на клеточном и системном уровне

измерять на максимуме действия препарата и в конце междозового интервала (обычно через 24 ч после приема иАПФ длительного действия). Степень снижения АД на пике действия иАПФ не должна превышать степень снижения АД в конце междозового интервала более чем в 1,5-2 раза.

Основные показания к применению иАПФ при АГ

Сердечная недостаточность.

Дисфункция левого желудочка.

Перенесенный ИМ.

Диабетическая нефропатия.

Нефропатия.

Гипертрофия ЛЖ.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Абсолютные противопоказания к применению иАПФ при АГ

Беременность.

Ангионевротический отек.

Гиперкалиемия.

Переносимость иАПФ может быть оценена на 3-5-е сутки, а клиническая эффективность - не ранее чем через 10-14 дней. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.5.

Побочные эффекты иАПФ

1. Артериальная гипотензия, которая чаще всего развивается после приема первой дозы у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка или стенозом почечной артерии. Кроме того, снижение АД возможно у пожилых больных, а также у пациентов, получающих нитраты, диуретики или другие препараты, снижающие АД. Для уменьшения риска развития гипотензии у данных категорий больных рекомендуется:

Начинать лечение с малых доз препаратов;

За 24-48 часов до назначения иАПФ отменить диуретические препараты;

После приема первой дозы в течение нескольких часов больной должен находиться в постели.

Окончание табл. 2.5

Примечание: * - у пожилых больных доза уменьшается в 2 раза.

2. Протеинурия и повышение содержания креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек обычно встречается у больных, перенесших в прошлом заболевание почек, а также при одноили дву- стороннем стенозе почечных артерий. Для профилактики данного побочного эффекта необходимо:

Начинать терапию иАПФ с низких доз;

Корригировать дозу препарата в зависимости от клубочковой фильтрации;

Отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения (группы IIb и IIc);

Контролировать уровень креатинина в первые 3-5 суток лечения, а затем - один раз в 3-6 месяцев.

3. Гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л). Вероятность развития повышается при одновременном назначении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, НПВП, у пациентов с сахарным диабетом, обструк- цией мочевыводящих путей, интерстициальным нефритом.

4. Нейтропения. Это осложнение чаще возникает у пациентов с недостаточностью функции почек, при одновременном назначении иммунодепрессантов, прокаинамида (новокаинамида), пиразолонов.

5. Сухой мучительный кашель - следствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (за счет увеличения содержания брадикинина), нередко ограничивает применение иАПФ у больных с бронхолегочной патологией. Чаще встречается у женщин, лиц негроидной и монголоидной расы и у курильщиков. Кашель обычно возникает в первые дни лечения иАПФ, но иногда - через несколько месяцев или даже лет после начала приема препарата. Исчезает через 1-2 недели после отмены иАПФ.

6. Отек Квинке. Возникает в основном у женщин в первую неделю лечения и исчезает в течение нескольких часов после отмены препарата. Вероятность возникновения не зависит от химической структуры

иАПФ.

Следует избегать одновременного назначения больным, получающим иАПФ, β-адреноблокаторы и диуретики, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так как последние блокируют синтез простагландинов и могут вызывать задержку жидкости в организме с обострением заболевания (схема 2.2). Наиболее опасными считаются индометацин и рофекоксиб, самой безопасной - ацетилсалициловая кислота.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лосартан (Козаар).

Валсартан (Диован).

Олмесартан (Олметек).

Ирбесартан (Апровель).

Кандесартан (Атаканд).

Телмисартан (Прайтор).

Эпросартан (Теветен).

Тасосартан.

Ангиотензинпревращающий фермент является далеко не единственным ферментом, обеспечивающим образование АТ-II в организме (на его долю приходится не более 20% АТ-II), в то время как остальные 80% синтезируются под действием других ферментов (химазы и др.). Поэтому одним из эффективных подходов к торможению чрезмерной активности РААС является блокада ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время существует достаточно большая группа лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы 1-го типа к ангиотензину II. Их механизм гипотензивного действия связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые реализуются через АТ 1 -рецепторы (см. схему 2.1). Блокада АТ 1 -рецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению ОПСС и АД; кроме того, снижается секреция альдостерона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na + и воды, ОЦК и АД. Ослабляются пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов (БАР) нарушают механизм отрицательной обратной связи, регулирующий синтез и высвобождение в кровь ангиотензиногена и ренина. Поэтому при длительном назначении препаратов данной группы в крови повышается содержание ангиотен- зиногена, ренина, ангиотензина I и II. В условиях блокады препаратами АТ 1 -рецепторов образующийся ангиотензин II не может с ними взаимодействовать, что вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- рецепторов приводящую к повышению синтеза и высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), PGI 2 , усилению артериальной вазодилатации (см. схему 2.1).

Схема 2.2. Предполагаемые механизмы ослабления эффектов гипотензивных препаратов под влиянием НПВП (Преображенский Д. В. и др., 2002)

Окончание таблицы

По своей антигипертензивной активности БАР сопоставимы с другими антигипертензивными средствами первой очереди и отличаются лучшей переносимостью. Кроме того, у пациентов с АГ, получающих БАР (в частности, валсартан) вероятность развития новых случаев фибрилляции предсердий ниже на 17%, а риск персистирующей фибрилляции предсердий - на 32%, чем у пациентов, получающих блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин).

Максимальный антигипертензивный эффект БАР развивается к 3-4-й неделе лечения, а по некоторым данным и позже. Важно отме- тить, что БАР не нарушают физиологический ход кривой суточного (день-ночь) давления, для них не характерна ни гипотензия первой дозы, ни резкое повышение АД после внезапной отмены препарата. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность и переносимость БАР у больных различного возраста (включая лиц старше 65 лет), пола и расовой принадлежности.

Показания к применению БАР при АГ

Сердечная недостаточность.

Диабетическая нефропатия.

Протеинурия/микроальбуминурия.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Непереносимость иАПФ.

Абсолютные противопоказания к применению БАР при АГ

Беременность.

Двусторонний стеноз почечных артерий.

Гиперкалиемия.

Число побочных эффектов, которые могут развиться при применении БАР, небольшое - изредка могут быть головная боль, головокружение, общая слабость, тошнота. По своим органопротективным свойствам БАР, вероятно, не уступают иАПФ, и сегодня они являются средствами первой линии при лечении артериальной гипертензии, хотя окончательное место этих средств в терапии АГ, возможно, еще предстоит уточнить.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов

Дарусентан.

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины (ЭТ). Три представителя этого се-

мейства - ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3 - продуцируются различными тканями, в которых они присутствуют в качестве модуляторов тонуса сосудов, клеточной пролиферации и синтеза гормонов. Сердечно-сосудистые эффекты эндотелина опосредуются через специфические рецепторы типа А (вазоконстрикция) и типа В (вазодилатация) с преобладанием действия первых. По силе сосудосуживающего эффекта ЭТ превосходит АТ-II в 30 раз.

Среди блокаторов эндотелиновых рецепторов (босентан, ситаксентан, тезосентан, амбрисентан, дарусентан) для лечения артериальной гипертензии (в первую очередь резистентной) пока предложен только дарусентан, однако окончательное суждение о его эффективности и безопасности можно будет вынести только после проведения широких клинических исследований. Другие препараты этой группы нашли применение при лечении сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

Блокаторы синтеза ренина

Алискирен (Расилез).

Одним из подходов к блокаде РААС является ее угнетение на наиболее раннем этапе активации (образование ренина) с помощью специфических ингибиторов синтеза ренина. Препараты данной группы обладают способностью селективно блокировать превращение ангиотензиногена в АГ-I, что определяет их специфичность. За счет этого происходит снижение уровней ангиотензина I и ангиотензина II в крови и сопутствующее снижение артериального давления. Максимальное снижение активности ренина плазмы наблюдается уже через 1 ч после приема препарата (300 мг) и продолжается 24 ч. При курсовом введении выраженность указанного эффекта не уменьшается.

Эффективность алискирена в монотерапии (по предварительным данным) сравнима с эффективностью комбинации двух традиционно назначаемых гипотензивных препаратов. Кроме того, он может комбинироваться с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

По частоте развития нежелательных явлений (диарея, головная боль, ринит) алискирен сравним с лосартаном. Окончательное суждение об эффективности и безопасности препарата можно будет сделать по окончании крупных клинических исследований.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

Еще одна группа препаратов, обладающих выраженным гипотензивным эффектом - β-адреноблокаторы. Классификация β-адреноблокаторов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов в первую очередь связан с блокадой β 1 -адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и, со- ответственно, сердечного выброса. Блокируя β 1 -адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, препараты снижают выброс ренина, а следовательно, образование ангиотензина II и альдостерона. Кроме того, неселективные БАБ, блокируя пресинаптические β 2 -адренорецепторы, уменьшают выброс катехоламинов в синаптическую щель. Снижая активность САС, β-адреноблокаторы приводят к регрессии гипертрофии миокарда. β 1 -адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами способны уменьшать ОПСС, расширяя периферические сосуды (см. лекцию «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца»). Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при АГ представлены в табл. 2.7.

Подробнее побочные эффекты β-адреноблокаторов представлены в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Препараты данной группы являются средствами выбора:

Для лечения АГ с выраженной активацией САС и РААС;

При сочетании АГ с ИБС, тахиаритмиями, сердечной недостаточностью;

У беременных (селективные БАБ);

В случае непереносимости или при наличии противопоказаний к назначению иАПФ и БАР.

Показания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Стенокардия.

Перенесенный инфаркт миокарда.

Сердечная недостаточность (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол, небиволол - для пациентов старше 70 лет).

Тахиаритмии.

Беременность (во триместрах допустимо применение атенолола, пропранолола, метопролола тартрата, лабеталола).

Глаукома.

Окончание таблицы 2.7

Абсолютные противопоказания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Бронхиальная астма.

АВ-блокада II-III степеней (при отсутствии постоянного электрокардиостимулятора).

β-адреноблокаторов при АГ

Болезни периферических сосудов, синдром Рейно.

Метаболический синдром.

Нарушенная толерантность к глюкозе.

Спортсмены и физически активные пациенты.

Хроническая обструктивная болезнь легких.

Следует отметить, что у β-адреноблокаторов (в первую очередь атенолола) наименьшая в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (иАПФ, БАР, диуретики, блокаторы кальциевых каналов) эффективность в отношении профилактики развития инсультов. Кроме того, есть данные о том, что β-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Между тем, у больных сахарным диабетом β-адреноблокаторы так же эффективно снижают риск кардиоваскулярных осложнений, как и у пациентов без сахарного диабета.

Из группы смешанных адреноблокаторов для лечения АГ наиболее часто используется карведилол. Препарат блокирует β 1 - и α 1 -адренорецепторы, дополнительно обладает антиоксидантной и антипролиферативной активностью (в отношении гладкомышечных клеток). Начинают лечение с дозы 12,5 мг, средняя терапевтическая доза 25- 50 мг/сут однократно. Другой смешанный адреноблокатор - лабеталол - может быть использован при артериальной гипертензии у беременных.

Блокаторы кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств для лечения ишеми- ческой болезни сердца».

В зависимости от принадлежности к химическому классу блокаторы кальциевых каналов способны влиять на ведущие патофизио-

логические механизмы гипертензии - повышение ОПСС (например, дигидропиридины) или увеличение МОК (преимущественно фени- лалкиламины). Кроме того, эти лекарственные средства расширяют почечные сосуды, улучшают почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и ортостатическую гипотензию.

БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные фенилалкиламина), бронхиальной астмой.

Механизмы гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов

Блокада медленных кальциевых каналов миокарда и проводящей системы приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса (снижение ударного объема и МОК). Данный механизм действия более характерен для производных фенилалкиламина.

Блокада кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов вызывает расширение артериол, снижение ОПСС и АД. Этот механизм действия лежит в основе гипотензивного эффекта производных ди- гидропиридинов.

Наряду с собственно антигипертензивным эффектом БКК замедляют развитие гипертрофии левого желудочка, и, что очень важно, прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий.

Показания к применению БКК при АГ

Дигидропиридиновые БКК (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия: нифедипин, амлодипин, лацидипин и пр.)

Стенокардия.

Гипертрофия левого желудочка.

Атеросклероз сонных, коронарных артерий.

Беременность.

АГ у лиц негроидной расы.

Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)

Стенокардия.

Атеросклероз сонных артерий.

Суправентрикулярные тахиаритмии.

Абсолютные противопоказания к применению БКК при АГ

АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Относительные противопоказания к применению БКК при АГ

Тахиаритмии (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

Сердечная недостаточность (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

БКК обладают некоторыми особенностями влияния на различные «конечные точки». Так, на фоне терапии препаратами данной группы риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами. В то же время БКК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта.

Дополнительными показаниями для назначения дигидропиридиновых БКК являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензия, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов дополнительными показаниями к назначению являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.

Некоторые сведения по применению блокаторов кальциевых каналов при АГ приведены в табл. 2.8.

Короткодействующий нифедипин (в отличие от его форм пролонгированного действия) при длительном применении ухудшает прогноз больных с АГ, ишемической болезнью сердца, поэтому для систематического лечения АГ не используется.

Побочные эффекты БКК

Блокада кальциевых каналов в сердце может привести к брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, кардиодепрессии. Данные побочные эффекты характерны для фенилалкиламинов.

Результатом блокады кальциевых каналов периферических сосудов являются ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Кроме того, у больных могут возникать: покраснение лица, отеки ло- дыжек несердечного генеза, обусловленные вазодилатацией, гингивиты, запоры.

Диуретики

Широкое использование диуретических препаратов для антигипертензивной терапии обусловлено тем, что лечение ими экономически выгодно и не вызывает чрезмерного снижения АД, в связи с чем нет необходимости в частом врачебном контроле; кроме того, препараты не вызывают феномен отдачи. Диуретики являются препаратами выбора при лечении АГ у лиц пожилого возраста, в том числе с сердечной недостаточностью.

Классификация диуретиков

1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле (петлевые диуретики):

Фуросемид (Лазикс).

Буметанид (Буфенокс).

Пиретанид (Ареликс).

Этакриновая кислота (Урегит).

Торасемид (Диувер).

2. Действующие на начальную часть дистального канальца:

2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):

Дихлотиазид (Гипотиазид).

Метолазон (Зароксолин).

Циклометиазид (Циклопентиазид).

Политиазид (Ренезе).

2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:

Клопамид (Бринальдикс).

Хлорталидон (Оксодолин).

Индапамид (Арифон).

Ксипамид (Аквафор).

3. Действующие на конечную часть дистального канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):

3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (Верошпирон).

Эплеренон (Инспра).

Окончание таблицы 2.8

Примечание: * - для форм пролонгированного действия.

3.2. Блокаторы натриевых каналов:

Триамтерен (Дайтек).

Амилорид (Модамид).

4. Действующие на проксимальный каналец (ингибиторы карбоангидразы):

Ацетазоламид (Диакарб).

5. Комбинированные препараты:

Триампур (триамтерен + дихлотиазид).

Модуретик (амилорид + дихлотиазид).

Фурезис (фуросемид + триамтерен).

Спиро-Д (фуросемид + спиронолактон).

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрального транспорта Na + и Cl - через люминальную мембрану дистальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождается снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (проявляется в диуре- тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в недиуретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

Усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, приводящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессорные воздействия;

Уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам;

Стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

Нарушения обмена Ca 2+ и Na + в гладкомышечных клетках сосудов.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (менее 25 мг гид- рохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (более 25 мг) тиазидных диуретиков. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями.

В отличие от β-адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так пожилого и старческого возраста и способны улучшать отдаленный прогноз у этих пациентов с артериальной гипертензией. Диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в профилактике развития ИБС и летальных исходов, что делает их одними из препаратов первого ряда при начальной терапии АГ.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

Изолированная систолическая АГ у пожилых.

Сердечная недостаточность.

АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

Сердечная недостаточность.

Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

Сердечная недостаточность.

Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Подагра (тиазидные диуретики).

Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Беременность.

Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами).

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз).

2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса; гиперурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня хо- лестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном применении).

В отличие от тиазидных диуретиков, натрийуретический эффект петлевых диуретиков выражен в большей степени, однако антигипертензивное действие проявляется слабее.

Примечание: * - возможно длительное лечение недиуретическими дозами тиазидов в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Механизм действия петлевых диуретиков связан с блокадой в толстом отделе восходящего колена петли нефрона (петли Генле) котранспорта Na + , K + и двух ионов С1 - . Результатом является увеличение диуреза, снижение ОЦК, возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Кроме того, за счет увеличения синтеза вазоди- латирующих простагландинов в сосудистой стенке расширяются артериолы и вены, что приводит на системном уровне к уменьшению ОПСС, снижению пост- и преднагрузки, сердечного выброса, а в почках - к увеличению почечного кровотока и, следовательно, фильтрации и натрийуреза.

Побочные эффекты петлевых диуретиков близки к таковым тиазидных диуретиков (за исключением влияния на уровень кальция (гипокальциемия). Дополнительно могут возникнуть нарушения функции ЖКТ, проявляющиеся тошнотой, снижением аппетита, болями в животе, диспепсическими явлениями.

Кроме того, при длительной терапии диуретиками их мочегонный эффект может снижаться в связи с развитием вторичного гиперальдостеронизма.

В основе механизма действия антагонистов альдостерона лежит блокада альдостероновых рецепторов с последующим нарушением реализации основных эффектов минералокортикоидов. В ядерном аппарате клеток почечного эпителия это приводит к нарушению экспрессии определенных генов, результатом которой является снижение синтеза пермеаз, и, как следствие, увеличение натрийуреза и диуреза, уменьшение секреции калия в мочу. На системном уровне это проявляется снижением активности РААС, некоторым увеличением диуреза (до 200 мл/сут) и уменьшением ОЦК. Антигипертензивное действие спиронолактона особенно выражено в условиях первичного и вторичного гиперальдостеронизма.

Наиболее часто антагонисты альдостерона используются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками (при необходимости их длительного применения) для профилактики вторичного гиперальдостеронизма и гипокалиемии. Эффект при применении препаратов развивается примерно через 3 суток, а для достижения развернутого клинического эффекта может понадобиться до 3 - 4 недель. Побочные эффектывключают гиперкалиемию,гормональные нарушения (гинекомастия, снижение либидо, импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла, огрубление голоса у женщин).

Более селективным блокатором альдостероновых рецепторов, по сравнению со спиронолактоном, является новый препарат эплеренон (Инспра). Его высокая селективность позволяет избежать большинства побочных эффектов со стороны эндокринной системы. Собственно мочегонный эффект препарата незначителен.

Механизм действия другого калийсберегающего диуретика - триамтерена - связан с блокадой натриевых каналов люминальной мембраны эпителия собирательных трубочек. В результате снижается выход Na + из просвета канальцев в клетки. Это ведет к уменьшению поступления К + через базальную мембрану и снижению секреции его в мочу. Антигипертензивный эффект триамтерена связан со снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Побочные эффекты: кристаллурия, цилиндроурия, уролитиаз.

Агонисты α 2 -адренорецепторов

Клонидин (Клофелин).

Гуанфацин (Эстулик).

Метилдофа (Допегит).

В последние годы значительно уменьшилась частота использования для лечения АГ агонистов α 2 -адренорецепторов - клонидина и гуанфацина, механизм гипотензивного действия которых связан с активацией тормозных α 2 -адрено- и имидазолиновых I 1 -рецепторов в ЦНС. Клонидин в настоящее время не рекомендован для систематического лечения АГ и используется в основном для купирования гипертонических кризов. Побочные эффекты препарата являются следствием активации α 2 -адренорецепторов и включают в себя сухость во рту, заторможенность, депрессию, брадикардию, синдром отдачи, развитие толерантности.

Метилдофа (Допегит) в процессе метаболизма превращается в метилнорадреналин, который активирует тормозные α 2 -адреноре- цепторы сосудодвигательного центра, что приводит к снижению симпатической импульсации и АД. Кроме того, он является «ложным» медиатором, нарушающим синаптическую передачу за счет конкуренции с норадреналином в синаптической щели. Начинают лечение с 250 мг 2-3 раза в сутки, в последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г в 2-3 приема. Метилдофа является традиционным препаратом для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Побочные эффекты включают вялость, сонливость, ночные страхи, депрессию, развитие паркинсонизма. При длительном применении могут возникать аутоиммунные миокардиты, гемолитическая анемия, гепатиты.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (Физиотенз).

Рилменидин (Альбарел).

Новым классом антигипертензивных препаратов являются агонисты имидазолиновых рецепторов, место которых в терапии АГ в настоящее время уточняется. Механизм действия препаратов связан в первую очередь с активацией центральных имидазолиновых I 1 -рецепторов, что приводит к подавлению активности симпатической нервной системы и снижению АД. Помимо этого, они взаимодействуют с имидазолиновыми рецепторами в эпителии почечных канальцев, усиливая натрийурез. Также они могут активировать тормозные а 2 - адренорецепторы, но сродство препаратов к ним значительно меньше, чем к имидазолиновым рецепторам. По сравнению с клофелином препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов, к ним несколько реже развивается толерантность и они практически не вызывают синдрома отдачи.

Показания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

Метаболический синдром

Абсолютные противопоказания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

АВ-блокада.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Тяжелая депрессия.

Моксонидин назначают по 0,1 мг внутрь 1 раз в сутки. Через 5 - 7 дней доза может быть увеличена до 0,2 мг/сут однократно (под контролем АД), через 2-3 недели дозу повышают до 0,4 мг/сут однократно (или по 0,2 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза 0,6-0,8 мг.

Рилменидин назначают по 1 мг 1 раз в сутки. При недостаточном эффекте после одного месяца лечения доза может быть увеличена до 2 мг/сут в два приема.

Симпатолитики

Центральные симпатолитики (алкалоиды раувольфии) в настоящее время не рекомендованы для систематического лечения АГ, что обусловлено их низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов. Резерпин в синаптических окончаниях избирательно и стойко нарушает активный транспорт катехоламинов из цитозоля в гранулы, в результате чего нейромедиаторы разрушаются моноаминоксидазой. Это приводит к истощению запасов катехоламинов, нарушению синаптической передачи и снижению АД. Для резерпина характерны медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект и четко выраженное психоседативное действие.

Побочные эффекты: депрессия, усиление суицидального поведения, чувство страха, сонливость, кошмарные сновидения. Кроме того, за счет активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы возможны брадикардия, атриовентрикулярная блокада, повышение кислотообразующей функции желудка, бронхоспазм, заложенность носа.

а -адреноблокаторы

Празозин (Адверзутен).

Теразозин (Хайтрин).

Доксазозин (Тонокардин).

Для лечения АГ иногда используют α 1 -адреноблокаторы - празозин, доксазозин, теразозин. Эти препараты блокируют α 1 -адреноре- цепторы периферических сосудов, что приводит к расширению артериол, снижению ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается постнагрузка и вторично снижается сердечный выброс.

Показания к применению а-адреноблокаторов при АГ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Дислипидемия.

Относительные противопоказания к применению α-адреноблокаторов при АГ

Ортостатическая гипотензия.

Сердечная недостаточность.

Лечение α 1 -адреноблокаторами начинают с минимальной дозы, которую больной должен принять перед сном, предварительно от-

менив диуретические препараты (во избежание феномена «первой дозы», проявляющегося ортостатической гипотензией). Основным достоинством препаратов данной группы является их благоприятное влияние на метаболические показатели (в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков). Однако это нивелируется их побочными эффектами: ортостатической гипотензией, отеками несердечного генеза, тахикардией, быстро развивающейся толерантностью. Кроме того, в низких дозах, относительно хорошо переносимых пациентами, гипотензивный эффект α 1 -адреноблокаторов, как правило, недостаточен, а в высоких дозах резко увеличивается количество побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.10.

Таблица 2.10. Рекомендуемые дозы и отдельные фармакокинетические параметры α 1 -адреноблокаторов, используемых для лечения артериальной гипертензии

2.4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Целевые значения артериального давления

Необходимо стремиться к снижению АД до уровня < 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

высоким кардиоваскулярным риском (сопутствующие болезни сердечно-сосудистой системы и почек - инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия) целевой уровень АД должен быть <130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Антигипертензивная терапия

Ранее широко применяли поэтапную схему лечения АГ, предполагающую инициальное назначение одного антигипертензивного препарата в малых или в средних дозах с последующими наращиванием дозы и (или) комбинацией с другим(и) препаратами при недостаточной эффективности на предыдущем этапе лечения. В настоящее время постулирована необходимость инициальной комбинированной терапии у значительного числа больных АГ.

Выбор антигипертензивного препарата

Основные преимущества антигипертензивного лечения обусловлены снижением АД как таковым. В соответствии с Европейскими рекомендациями по АГ (2007), представители пяти основных классов антигипертензивных средств (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторы) подходят как для начального, так и для поддерживающего антигипертензивного лечения в монотерапии или в комбинации друг с другом. При этом β-адреноблокаторы, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Поскольку многим пациентам необходимо назначение комбинации антигипертензивных препаратов, слишком большое внимание к выбору первого препарата зачастую не оправдано. Тем не менее существует много патологических состояний, при которых доказаны приоритеты одних лекарственных средств перед другими.

Препараты выбора при назначении антигипертензивного лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний или состояний (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БАР - блокаторы рецепторов ангиотензина II; БАБ - β -адреноблокаторы; АА - антагонисты альдостерона.

* - недигидропиридиновые БКК.

В конечном счете выбор специфического препарата или комбинации препаратов зависит от следующих факторов:

Предшествующего опыта применения препарата (класса препаратов) у конкретного пациента;

Преимущественной эффективности и безопасности препарата при данном профиле кардиоваскулярного риска;

Наличия и характера сопутствующей (некардиальной) патологии, которая может ограничить применение отдельных классов антигипертензивных средств (табл. 2.11);

Возможности взаимодействия с другими антигипертензивными препаратами и с препаратами, назначенными по поводу дру- гих состояний;

Возраста и расы пациента;

Особенностей гемодинамики;

Стоимости лечения.

Таблица 2.11. Основные противопоказания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от сопутствующих заболеваний и состояний

Примечание: ПЭКС - имплантированный электрокардиостимулятор; ААБ - α-адреноблокаторы; БКК дгп - дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; БКК н/дгп - недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; АИР - агонисты имидазолиновых рецепторов.

Критерии выбора монотерапии или комбинации антигипертензивных средств

Клинический опыт свидетельствует о том, что монотерапия АГ позволяет достигнуть целевого уровня АД лишь у незначительной части пациентов, в то время как подавляющему числу больных требуется комбинация двух или более антигипертензивных препаратов.

Лечение АГ можно начать с монотерапии или с комбинации двух антигипертензивных препаратов в малых дозах. В дальнейшем при необходимости можно увеличивать дозы или количество применяемых лекарственных средств.

С монотерапии целесообразно начинать лечение больных АГ I степени с низким или средним кардиоваскулярным риском (схема 2.3). Исходно назначают один препарат в низкой дозе; если он недостаточно эффективен - дозу увеличивают до полной; если неэффективен или плохо переносится - назначают препарат другого класса в низкой, а затем в полной дозе. Критерий «положительного ответа» на лечение: снижение АД ≥20 мм рт. ст. для систолического и ≥10 мм рт. ст. для диастолического АД. Такая тактика называется последовательной монотерапией. Ее недостатки заключаются в том, что целевых значений АД на фоне монотерапии удается достигнуть только у 20-30% больных, а частая смена препаратов и доз увеличивает трудоемкость лечения, снижает степень доверия к врачу и приверженность пациентов к лечению, а также неоправданно затягивает время, необходимое для нормализации АД. При неэффективности монотерапии переходят к комбинированному лечению.

Комбинация антигипертензивных средств исходно требуется больным с АГ II-III степени или с высоким и очень высоким кар- диоваскулярным риском (см. схему 2.3). Лечение может быть начато с «низкодозовой» комбинации, которая вызывает меньше побочных эффектов и осложнений, чем полнодозовая монотерапия. При частичной эффективности низкодозовой комбинации доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, либо назначен третий препарат в низкой дозе. Для достижения целевого АД некоторым больным может потребоваться назначение трех и более препаратов в полной дозе. Чаще всего в комбинированной терапии нуждаются пациенты с сахарным диабетом, патологией почек и тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Недостатками тактики начальной (инициальной) комбинированной антигипертензивной терапии следует считать: риск необосно- ванного назначения «лишнего» препарата, затруднения при опре-

Схема 2.3. Тактика лечения артериальной гипертензии: выбор между монотерапией и комбинированной терапией (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

делении препарата, являющегося виновником аллергии или плохой переносимости лечения. Преимущества комбинированного лечения:

Более быстрое, чем при эффективной монотерапии, достижение целевого АД;

Большая эффективность контроля АГ в целом;

Лучшая переносимость при менее выраженных побочных эффектах;

Сокращение времени и количества попыток, требующихся для подбора эффективной терапии, что способствует повышению уверенности врача и доверия к нему пациента;

Возможность назначения фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке, упрощающая лечение и повышающая приверженность пациентов к терапии.

Между тем не все антигипертензивные средства можно эффективно и безопасно комбинировать. Рациональная комбинация препара- тов должна обладать следующими свойствами:

Суммация или потенцирование гипотензивных эффектов составляющих комбинацию препаратов;

Компенсация контррегуляторных механизмов, запускающихся при применении каждого из составляющих комбинацию препаратов;

Отсутствие побочных эффектов, обусловленных взаимодействием комбинируемых препаратов;

Способность эффективно предотвращать субклинические поражения органов-мишеней и снижать риск сердечно-сосудистых осложнений по данным контролируемых исследований.

Эффективность различных комбинаций из большинства классов антигипертензивных средств представлена в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Различные комбинации антигипертензивных препаратов (Чазова И. Е., Ратова Л. Г., 2006, с изменениями)

Европейскими экспертами в 2007 г. для лечения АГ рекомендованы только шесть рациональных комбинаций из пяти основных классов антигипертензивных препаратов:

1) тиазидный диуретик + ингибитор АПФ (ТД + иАПФ);

2) тиазидный диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II (ТД +

БАР);

3) блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (БКК + иАПФ);

4) блокатор кальциевых каналов + блокатор рецепторов ангиотензина II (БКК + БАР);

5) блокатор кальциевых каналов + тиазидный диуретик (БКК + ТД);

6) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (дигидропи-

ридин) (БАБ + БКК).

Также признана целесообразной комбинация тиазидных диуретиков и калийсберегающих средств (триамтерен, амилорид, спиронолактон), изучается рациональность комбинации иАПФ и БАР, блокаторов ренина и тиазидных диуретиков. Безусловно эффективная комбинация тиазидных диуретиков с β-адреноблокаторами, рекомендованная и успешно использовавшаяся ранее, в настоящее время признана нежелательной из-за усиления негативных метаболических эффектов. Ее не следует применять у пациентов с риском сахарного диабета и метаболическим синдромом.

Наиболее эффективные комбинации препаратов

1. В настоящее время комбинация иАПФ и диуретика - одна из самых широко назначаемых. Ее применение позволяет достичь целевого уровня АД более чем у 80% больных. В этом случае:

Происходит потенцирование гипотензивных эффектов препаратов;

ИАПФ снижают активность РААС, повышающуюся при длительном назначении диуретиков;

Диуретик повышает эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

ИАПФ препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

ИАПФ не влияют на липидный обмен и снижают гиперурикемию и гипергликемию, возникающую на фоне приема диуретиков.

Данная комбинация рекомендуется в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, диабетической нефропатией. Она также эффективна у больных с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии

иАПФ.

2. По антигипертензивным эффектам к иАПФ близки БАР, поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация иАПФ с диуретиками.

Совместное применение БАР и диуретика приводит к заметному снижению АД у пациентов, как с высокой, так и с низкой активностью ренина.

3. Комбинация иАПФ + БКК (а также БАР + БКК) эффективна как при высоко-, так и при низкоренинной формах АГ. Применение этих препаратов позволяет:

Потенцировать гипотензивный эффект;

Усилить натрийуретический эффект;

Повысить эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

Увеличить эффективность дигидропиридиновых БКК за счет подавления иАПФ активности САС;

Снизить выраженность отеков голеней на фоне приема БКК (наиболее характерно для дигидропиридиновых БКК);

Уменьшить сухой кашель на фоне приема иАПФ;

Достичь органопротективного действия (в том числе нефропротективного за счет расширения в почках афферентных артериол под влиянием иАПФ и афферентных и эфферентных артериол под воздействием недигидропиридиновых БКК);

Исключить возможность негативного влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

4. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК (производных дигидропиридина) позволяет:

Достичь аддитивности в гипотензивном эффекте;

Уменьшить в помощью β-блокаторов активацию САС, развивающуюся на начальном этапе применения дигидропиридиновых

БКК;

Уменьшить выраженность отеков голеней на фоне приема

БКК.

Комбинация показана больным АГ с ИБС, а также пациентам с тяжелой формой АГ, рефрактерной к монотерапии.

5. Комбинация БКК и диуретиков не выглядит очевидной, так как допускает усиление неблагоприятных ортостатических реакций и компенсаторное повышение активности ренин-ангиотензиновой системы. В то же время:

Заметно потенцируется антигипертензивное действие обоих препаратов;

Повышается эффективность лечения изолированной систолической АГ у пожилых пациентов;

Усиливается выраженность органопротективных эффектов.

6. По-прежнему весьма часто используют сочетание β-адреноблокаторов и диуретиков. В этом случае:

Потенцируются гипотензивные эффекты препаратов;

- β-адреноблокаторы препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

- β-адреноблокаторы предупреждают активацию САС и РААС на фоне назначения мочегонных средств.

Данная комбинация не только высокоэффективна, но и низкозатратна. В то же время при одновременном назначении β-адреноблокаторов и диуретиков потенцируется их негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижается потенция. Эту комбинацию не применяют у больных с метаболическим синдромом и высоким риском диабета, а для уменьшения неблагоприятного влияния на обмен липидов и глюкозы используют небольшие дозы мочегонных препаратов (эквивалентные не более 6,25-12,5 мг гидрохлоротиазида).

7. При совместном применении β-адреноблокатора с α 1 -адреноблокатором происходит:

Потенцирование гипотензивного эффекта;

Уменьшение β-блокаторами активации САС, развивающейся на начальном этапе применения α 1 -адреноблокаторов;

Снижение а 1 -адреноблокаторами вазоспазма, вызываемого неселективными β-адреноблокаторами;

Редукция а 1 -адреноблокаторами неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов на липидный и углеводный обмен.

Между тем долгосрочные эффекты такой комбинации антигипертензивных средств изучены мало.

8. Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами гипотензивных средств. Однако при их сочетании с β-адре- ноблокаторами необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии. Влияние этой комбинации на долгосрочный прогноз не исследовано.

Существуют как низкодозовые, так и полнодозовые комбинированные препараты с фиксированным составом основных гипотензивных средств (табл. 2.13). К преимуществам фиксированных рациональных комбинаций относятся:

Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;

Взаимное повышение антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;

Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

Уменьшение стоимости лечения;

Исключение возможности использования нерациональных комбинаций;

Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений.

У фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:

Фиксированность доз ограничивает возможность варьировать дозами препаратов. Однако это преодолевается за счет выпуска комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;

Определенные трудности в идентификации и соотнесении нежелательных явлений с влиянием того или иного компонента препарата.

Менее эффективные комбинации препаратов

В настоящее время убедительных данных, свидетельствующих в пользу применения комбинаций β-адреноблокатор + иАПФ и β- адреноблокатор + БАР, не существует. Считается, что оба препарата действуют однонаправленно - снижают активность РААС, следовательно, потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, предполагается, что гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью β-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении иАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. Иногда такая комбинация может быть рекомендована в том случае, когда при низкой активности РААС сохраняется выраженная тахикардия. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимость применения иАПФ в сочетании с β-адреноблокатором не вызывает сомнения, но у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.

Таблица 2.13. Состав некоторых комбинированных гипотензивных препаратов

Продолжение таблицы 2.13

Окончание табл. 2.13

Окончание таблицы 2.13

Примечание: * - в виде сукцината.

Комбинация иАПФ и БАР используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы - РААС - и потенцирования антигипер- тензивного действия при их совместном назначении не происходит, так как БАР вызывают полное снижение активности РААС. При этом иАПФ подавляют вызываемое БАР реактивное повышение синтеза АТ-II, а значит ослабляют косвенную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов II типа, которая считается одним из важных механизмов антигипертензивного действия БАР Однако именно данная комбинация может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных с артериальной гипертензией.

Нерациональные комбинации препаратов

К нерациональным комбинациям относятся такие сочетания лекарственных препаратов, при применении которых либо не происходит потенцирования антигипертензивного действия, либо усиливаются побочные эффекты. К ним относятся комбинации: β-блокатор + БКК фенилалкиламинового ряда, β-адреноблокатор + препарат центрального действия, БКК дигидропиридинового ряда + α 1 -адреноблокатор.

Для обеспечения максимальной эффективности лечения АГ врачу следует соблюдать несколько правил:

Целесообразно назначение фиксированной комбинации препаратов (в одной таблетке), что упрощает режим приема и улучша- ет комплайенс пациентов;

Необходимо отдавать предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения 24-часового эффекта при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного эффекта и перманентной защиты органов-мишеней, кроме того - повысить приверженность больного к лечению;

Эффективность круглосуточного контроля АД можно оценить, измеряя АД перед приемом очередной дозы препарата или при амбулаторном мониторировании;

Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам препаратов, поскольку они являются наиболее важной причиной отказа от лечения (отсутствие приверженности к лечению);

При неосложненной АГ и у пожилых больных объем терапии наращивается постепенно, до достижения целевого АД;

При высоком кардиоваскулярном риске целевое АД должно

быть достигнуто как можно скорее, методом комбинированной терапии с относительно быстрым увеличением дозы наряду с собственно антигипертензивным лечением корригируют устранимые факторы риска (гипергликемия, гиперхолестеринемия и пр.) по общепринятым стандартам; - забота о поддержании высокой приверженности больного к лечению - принципиально важный компонент терапии АГ, она включает: планирование регулярных визитов пациента, медицинское просвещение больного (в том числе школы АГ); разъяснение сути действия препаратов и обсуждение возможных побочных действий; регулярное поощрение по отношению к достигнутым больным изменениям образа жизни; поощрение самоконтроля АД; вовлечение родственников в процесс выполнения медицинских рекомендаций, простой и понятный режим приема препаратов, привязанный к ежедневному распорядку.

Критерии эффективности гипотензивной проводимой терапии

Результаты проводимой терапии можно разделить на краткосрочные (ближайшие), среднесрочные (промежуточные) и долгосрочные (отдаленные). Ближайшие результаты определяются через несколько недель или месяцев лечения и включают снижение АД до приемлемого уровня, отсутствие побочных эффектов, улучшение лабораторных показателей, адекватное выполнение больным назначений врача, благоприятное влияние на качество жизни. Промежуточные результаты, которые иногда называют суррогатными конечными точками лечения, являются показателем эффективности проводимой гипотензивной и органопротективной терапии. Они включают в себя влияние на состояние функции сердца и почек, гипертрофию левого желудочка, прогрессирование атеросклероза, стенокардии, влияние на состояние углеводного и липидного обмена. Отдаленные результаты представляют собой конечные точки лечения и включают в себя такие показатели, как кардиальные, цереброваскулярные и почечные осложнения, поражения аорты и периферических артерий и смертность (от кардиальных и некардиальных причин).

Краткосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (1-6 месяцев от начала лечения)

Снижение АДс и/или АДд на 10% и более или достижение целевого уровня АД.

Отсутствие гипертонических кризов.

Сохранение или улучшение качества жизни.

Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (более 6 месяцев от начала лечения)

Достижение целевых значений АД.

Отсутствие поражения органов-мишеней или обратимая динамика имевшихся осложнений.

Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии

Стабильное поддержание АД на целевом уровне.

Отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней.

Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

2.5. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Под гипертоническими кризами (ГКр) обычно понимают состояния с внезапным повышением АД, которые неоднородны по кли- ническим проявлениям и прогнозу и могут представлять угрозу для жизни или здоровья. ГКр могут осложнять все стадии гипертонической болезни, но чаще всего они возникают при II-III ст. Внезапное повышение АД может провоцироваться нервно-психической травмой, употреблением алкоголя, резкими колебаниями атмосферного давления, отменой гипотензивной терапии и др. В патогенезе ГКр выделяют:

Сосудистый механизм - повышение общего периферического сопротивления в результате увеличения вазомоторного (ней- рогуморальные влияния) и базального (при задержке натрия) тонуса артериол;

Кардиальный механизм - увеличение сердечного выброса, сократимости миокарда и фракции изгнания в ответ на повышение ЧСС, объема циркулирующей крови.

М. С. Кушаковский (2004) выделяет три типа гипертонических кризов.

Нейровегетативный. Данный тип гипертонического криза встречается чаще всего. АД повышается ночью или во время пробуждения, сопровождается возбуждением, сильными головными болями, тахикардией. АД быстро повышается: систолическое до 230-250 мм рт. ст., диастолическое до 120-125 мм рт. ст.

При отечной форме больной заторможен, тучен, вял, лицо одутловато, диурез резко снижен.

Судорожная форма встречается редко, наблюдается при самом тяжелом течении АГ и проявляется потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами.

Среди гипертонических кризов выделяют экстренные и неотложные состояния. Под экстренными гипертоническими кризами (ГКр I типа) понимают гипертонические состояния, характеризующиеся выраженным повышением АД (>180/120 мм рт. ст.), осложненные признаками наступающей или прогрессирующей дисфункции органов-мишеней (нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, расслоение аневризмы аорты, эклампсия, инсульт, отек соска зрительного нерва и др.). Однако даже в том случае, если повышение АД не превышает 180/120 мм рт. ст., но приводит к появлению или усугублению симптомов поражения органов-мишеней, такое состояние должно рассматриваться как ГКр I типа.

Для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней в этом случае требуется немедленное снижение АД в течение первых минут и часов (не обязательно до нормы) с помощью парентеральных препаратов.

Экстренные состояния при гипертонических кризах

Гипертензивная энцефалопатия.

АГ с признаками левожелудочковой недостаточности.

АГ при инфаркте миокарда.

АГ при нестабильной стенокардии.

АГ при расслоении аорты.

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или цереброваскулярной катастрофой.

Криз при феохромоцитоме.

АГ при отравлении амфетаминами, ЛСД, кокаином или «экстази».

АГ во время операции.

Тяжелая преэклампсия или эклампсия.

Начальная цель лечения экстренных гипертонических состояний - снижение среднего АД не более чем на 25% в интервале от нескольких минут до одного часа с помощью парентерально вводимых гипотензивных препаратов. Впоследствии, если АД стабильно, его

снижают в течение следующих 2-6 часов до 160 мм рт ст. (систоличес- кое) и 100-110 мм рт. ст. (диастолическое) (возможен переход на пероральные лекарственные формы). При этом следует избегать чрезмерного снижения АД, которое может вызвать почечную, церебральную или коронарную ишемию. Если этот уровень АД хорошо переносится и состояние пациента клинически стабильно, то в течение следующих 24-48 ч можно осуществить дальнейшее постепенное снижение АД до нормального уровня.

Пациенты с ишемическим инсультом, для которых клинические исследования не показали пользы срочного антигипертен- зивного лечения;

Пациенты с расслоением аорты, у которых систолическое АД следует снижать до уровня < 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Под неотложными гипертоническими состояниями (ГК II типа) понимают ситуации, связанные с резким повышением АД без про- грессирующей дисфункции органов-мишеней. Сюда же относят случаи бессимптомного повышения АДс ≥220 мм рт. ст. и/или АДд ≥120 мм рт. ст.

В этих ситуациях необходимо постепенное снижение АД на 15- 25% от исходного или ≤160/110 мм рт. ст. в течение 12-24 ч (с помощью применения пероральных гипотензивных лекарственных средств). Оценка эффективности и коррекция неотложной терапии проводится по истечении времени, необходимого для начала наступления гипотензивного эффекта препарата (15-30 мин).

Для купирования судорожной формы гипертонического криза дополнительно назначают диазепам (Седуксен, Релиум, Сибазон) в дозе 10-20 мг (2-4 мл 0,5% раствора). Препарат вводят внутривенно медленно до устранения судорог. Также можно назначить сульфат магния 2,5 г внутривенно струйно медленно (10 мл 25% раствора в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида). В этом случае основную опасность представляет остановка дыхания. Менее опасно внутривенное капельное введение магния сульфата (10 мл 25% раствора в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида). При угнетении дыхания необходимо внутривенное введение кальция хлорида.

Для лечения гипертонических кризов врач должен располагать сравнительно небольшим, но полноценным, а главное, хорошо ему известным набором гипотензивных средств (табл. 2.14).

Таблица 2.14. Основные препараты, используемые для купирования гипертонического криза

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Окончание табл. 2.14

Окончание таблицы 2.14

Примечание: * - при внутривенном введении клонидина возможно кратковременное повышение АД за счет активации периферических α 1 - и α 2 -адренорецепторов сосудов; ** - введение через специальную систему; *** - можно повторить болюсное введение через 5 мин или увеличить инфузию до 300 мкг/мин.

Требования, предъявляемые к парентеральному препарату для лечения гипертонических кризов

Короткое время наступления гипотензивного эффекта и его сохранение 3-4 часа после прекращения введения.

Дозозависимый предсказуемый эффект.

Минимальное влияние на мозговой и почечный кровоток, сократимость миокарда.

Эффективность у большинства больных.

Отсутствие противопоказаний к применению у большинства пациентов.

Минимальный спектр побочных эффектов.

Требования, предъявляемые к пероральному препарату для лечения гипертонических кризов

Быстрое (20-30 мин) начало гипотензивного действия при пероральном приеме, продолжающееся 4-6 ч.

Дозозависимый предсказуемый гипотензивный эффект.

Возможность применения у большинства пациентов (отсутствие побочных эффектов).

Доступность.

После начала гипотензивной терапии желательно врачебное наблюдение в течение не менее 6 ч для своевременного выявления возможных осложнений ГКр (в первую очередь нарушения мозгового кровообращения и инфарктамиокарда) и побочныхэффектов лекарственной терапии (например, ортостатической гипотензии). При развитии ортостатической гипотензии рекомендуют постельный режим с мониторированием АД. При избыточном снижении АД возможно внутривенное капельное введение жидкостей (например, изотонического раствора натрия хлорида), при упорном сохранении гипотензии возможно добавление к терапии вазопрессоров (например, дофамина).

ЛИТЕРАТУРА

Алмазов В. А. Гипертоническая болезнь / В. А. Алмазов, Е. В. Шляхто. - М., 2000. - 118 с.

Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Универсум паблишинг, 2000. - 539 с.

Бондаренко Б. Б. Телмисартан - новый блокатор рецепторов ангиотензина II / Б. Б. Бондаренко, Ю. Б. Зима // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т 8, ? 3. - С. 82-84.

Верткин А. Л. Гипертонический криз: от традиционных представлений до современных клинических рекомендаций / А. Л. Верткин, М. И. Лукашов, О. Б. Полосьянц, Н. И. Пеньтковский // Лечащий врач. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Гиляревский С. Р. Блокаторы а 1 -адренорецепторов после ALLHAT доказательства и сомнения / С. Р. Гиляревский // Сердце: журнал для практикующих

врачей. - 2003. - Т. 2, ? 4. - С. 202-206.

Кобалава Ж. Д. Гипертонические кризы: существуют ли реальные противо- речия в классификации и лечении? / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т 2, ? 3. - С. 116-127.

Кобалава Ж. Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пе- ресмотренное и новое / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. - С. 75-79.

Конради А. О. Применение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии: достижения и перспективы / А. О. Конради // Артери- альная гипертензия. - 2002. - Экстра-выпуск. - С. 7-9.

Маколкин В. И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии /

B. И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, ? 9. -

C. 511-513.

Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосу- дистых лекарственных средств. - 3-е изд., перераб. и доп. / В. И. Метелица. - М.: МИА, 2005. - 1528 с.

Моисеев С. В. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: прак- тические аспекты / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т 15, ? 3. - С. 32-36.

Преображенский Д. В. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. А. Батыралиев. - М.:

Альянс-ПРЕСИД, 2002. - 224 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. А / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 99 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. Б / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 254 с.

Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). - М., 2004. - 20 с.

Сидоренко Б. А. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов / Б. А. Сидо- ренко, Д. В. Преображенский. - М.: Информатик, 2001. - 200 с.

Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. М. Вудли, А. Уэлан. - М.: Практика, 1995. - 831 с.

Фофанова Т. В. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии / Т. В. Фофанова, Ф. Т. Агеев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. -

С. 99-103.

Чазова И. Е. Алгоритм диагностики и лечения артериальной гипертензии / И. Е. Чазова // Consilium-Medicum. - 2003. - Т. 4, ? 3. - С. 130-133.

Чазова И. Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: прос- то о сложном / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Consilium-Medicum. - 2006. - Т. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Atlas S. A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition / S. A. Atlas // О Manag. Care Pharm. - 2007. - Vol. 13, ? 8, Suppl. B. - P. 9-20.

Aulakh G. K.. Аn update on non-peptide angiotensin receptor antagonists and related RAAS modulators / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Vol. 81, ? 8. - P. 615-639.

Bisognano J. D. Calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors: effectiveness in combination with diuretics or beta-blockers for treating hypertension / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, ? 5. - P. 579-585.

Cardiovascular Drugs // Drugs of the Future. - 2002. - Vol. 27, ? 1. - P. 61-103.

Cayley W. E. Jr. Are beta blockers effective first-line treatments for hypertension? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 76, ? 9. - P. 1306-1308.

Chalmers J. WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-185.

Chobanian A. V. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по пре- дупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // Сердце: журнал для практикую- щих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 5. - С. 224-261.

Goodman & GilmanS. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J. G. Hardman Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.

Gradman A. H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51, ? 5. - P. 519-528.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti Α., Carruthers S.G, et al. Westerink, for the HOT Study Group. Effects og intensive blood pressure lowering and low-bose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P

1755-1762.

Heart outcomes evaluations (HOPE) study investigators. Effects angiotensin-convertingenzyme in hibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //

N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

Katzung B. G. Basic & clinical pharmacology. - Eighth edition / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.

Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, ? 6. - P. 1105-1187.

Matchar D. B. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando et al. // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 148, ? 1. - P. 16-29.

Meier P. The future of angiotensin II inhibition in cardiovascular medicine / Р. Meier, М. Maillard, М. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Vol. 5, ? 1. - P. 15-30.

Mustone A. L. Desirable therapeutic characteristics of an optimal antihypertensive agent / A. L. Mustone // Drugs. - 2006. - Vol. 66, ? 9. - P. 1239-1252.

Nesbitt S. D. Antihypertensive combination therapy: optimizing blood pressure control and cardiovascular risk reduction / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hypertens. - 2007. - Vol. 9, ? 11, Suppl. 4. - P. 26-32.

Nussberger J. Tolerability, pharmacokinetics and phatmacodynamic effects of the renin inhibitor SPP 100 after repeated oral administration in healthy volunteers / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -

Abst. P2294.

Oh B.-H. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood ressure control in patients with hypertension / B.-H. Oh,

J. Mitchell, J. R. Herron et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, ? 11. - P. 1157-1163.

Remme W. J. Beta blockers or angiotensin-converting-enzyme inhibitor/angioten- sin receptor blocker: what should be first? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25, ? 4. - P. 581-594.

Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence / S. Richard // Drugs. - 2005. - Vol. 65, Suppl. 2. - P. 1-10.

Schmieder R. E. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, ? 3. - P. 403-411.

The Sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157. -

P. 2413-2446.

Triggle D. J. Calcium channel antagonists: clinical uses-past, present and future / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, ? 1. - P. 1-9.

Артериальная гипертензия – это заболевание, от которого приходится лечиться в течение всей жизни. Цель терапии – постоянное поддержание давления на одном уровне. Моментальное снижение показателей не даст нужного эффекта, без регулярной терапии давление будет постоянно повышаться.

Гипертония – это не только цифры на тонометре, это осложнение работы сердца, сосудов и органов, где находятся эти сосуды (мозг, печень и т.д.). При выборе препарата для лечения болезни нужно учитывать два аспекта:

• как понизить давление и держать его на постоянном уровне,
• как избежать возможных побочных явлений и не ухудшить состояние больного.

Внимание! Если вы надеетесь, что сделав укол от повышенного давления, или пройдя курс инъекций, можно забыть о ежедневной терапии, то вы ошибаетесь. Давление может подскочить в любой момент. Гипертонический криз имеет привычку заканчиваться инсультом. Поэтому помните о регулярном приеме препаратов!

Если у больного диагностирована артериальная гипертензия первой степени, то изначально ему прописывают немедикаментозное лечение. По сути, это корректировка образа жизни. Правила улучшат состояние человека и в том случае, когда у больного наблюдается ряд заболеваний, способствующий гипертонии: сахарный диабет, ожирение и тп.

К главным требованиям по смене образа жизни относятся следующие:

• Значительное сокращение поваренной соли в рационе больного. Рекомендуемая суточная доза не должна превышать четыре с половиной грамма (4,5). Это позволит снизить давление на 4 – 6 единиц.
• Контроль веса – лишние килограммы повышают риск возникновения инфарктов и инсультов, поскольку ожирение создает нагрузку на сердечную мышцу.
• Нормализация рациона больного – в меню стоит включить значительное количество свежих фруктов и овощей, рыбы, а также продуктов, богатых калием, магнием и кальцием. Следует сократить потребление быстрых углеводов и животных жиров.
• Уменьшить употребление горячих, стимулирующих напитков (кофе, чай). Следует сократить прием алкоголя. Суточная норма для мужчин: 20 – 30 граммов этанола, для женской половины – 10 граммов.
• Бросить курение, так как табак содействует развитию тромбоза, тем самым ухудшает состояние пациента, повышает риск развития гипертонии;
• Разумное чередование работы и отдыха, следует ввести физические нагрузки. Наиболее полезной будет обыкновенная ходьба: по 30 – 40 минут несколько раз в неделю. Изометрические упражнения, напротив, могут резко повысить давление.
• Минимизировать стрессовые ситуации.

Если комплекс данных мероприятий не помогает, то врачи прописывают медикаментозное лечение артериальной гипертензии.

Лекарственная терапия

Назначение традиционных таблеток происходит поэтапно. Любое лечение начинается с малых доз одного вида лекарства. В случаях, когда лечебный эффект отсутствует или слабо выражен, пациенту назначается другой лекарственный препарат. Временной промежуток между сменой таблеток не может быть меньше четырех недель. Исключение возможно в том случае, если требуется незамедлительное понижение давления.

При назначении нескольких препаратов врачи соблюдают правила оптимальной комбинации лекарств. Терапия всегда осуществляется регулярно и носит постоянный характер. Лечение гипертензии небольшими курсами не допускается. Таблетки нужно принимать по определенной схеме. Опытный врач-терапевт подскажет, как лечить артериальную гипертензию и полноценно жить с болезнью.

Лекарственную терапию всегда сочетают с немедикаментозным лечением. Пациенты, которые следуют всем требованиям здорового образа жизни, регулярно принимают таблетки и ежедневно контролируют свое давление, постепенно снижают дозы и количество принимаемых медикаментов.

В терапевтической практике выделяют шесть категорий препаратов: диуретики, бета-блокаторы, альфа-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина 2. У всех препаратов есть свои показания к применению, противопоказания и побочные эффекты.

Диуретики

Диуретики – это мочегонные средства, прописываются на долгий промежуток времени. Это самая старая и востребованная категория антигипертензивных средств, их начали принимать еще в середине пятидесятых годов прошлого века. Диуретик снижает давление за счет того, что выводит из организма соль и воду, уменьшает жидкость в тканях организма и всех органах.

Лекарства делятся на несколько видов: тиазидные диуретики («Оксодолин» «Индапамид», «Арифон»), петлевые диуретики («Фурасемид», «Буметанид») и калийсберегающие лекарства («Амилорид», «Триамтерен», «Спиронолактон»).

Анигипертензивный препарат назначают в первую очередь женщинам во время климактерического периода. Он останавливает развитие остеопороза во время менопаузы, так как задерживает выход кальция из организма.

Главным недостатком диуретиков является понижение калия в крови. У мужчин происходит понижение уровня потенции. При употреблении этих препаратов врачи рекомендуют постоянно контролировать сахар и калий в крови, ежемесячно делать кардиограмму. К общим побочным эффектам относится тошнота, слабость, плохое самочувствие.

Противопоказания: гипокалиемия, подагра, цирроз печени декомпенсированного характера. Нельзя принимать в больших дозах при сахарном диабете и т.д.

Бета-блокаторы

Это весьма действенные препараты. Но пугают внушительным списком побочных действий. Впрочем, они предсказуемы. При правильном подборе таблеток, можно избежать негативного воздействия бета-блокаторов.

Лекарства показаны при гипертонии, которая осложнена ишемической болезнью сердца, аритмией, повышенным сердцебиением. Препараты рекомендуют, если значительно повышено верхнее давление или гипертония носит почечный характер.

Бета-блокаторы понижают пульс. Но ведь при тахикардии и ишемии – это и есть цель лечения. Препараты помогут разом «убить двух зайцев». В данном случае врачу необходимо правильно подобрать дозировку лекарства. Если же пульс так и остается повышенным, то препарат стоит поменять, он не принесет должного эффекта в лечении обоих заболеваний.

Некоторые бета-блокаторы противопоказаны при бронхиальной астме и обструктивном бронхите. Внимательно читайте инструкцию перед приемом таблеток, если у вас есть такие заболевания. Сегодня появились селективные бета-блокаторы. Они лишены многих недостатков, предупреждают стенокардию и инфаркты (например: «Метропролол», «Конкор», «Локрен», «Дилатренд»).

Блокаторы кальциевых каналов

Эти препараты для лечения артериальной гипертензии широко используются в терапии. Данный гетерогенный класс лекарств, разделен на четыре категории: фенилалкиламины, дифенилпиперазины, бензодиазепины, дигидроперидины. Каждая группа в свою очередь делится на три поколения таблеток, исходя из даты их открытия. Наиболее востребованные препараты: «Нифедипин», «Верапамил», «Амлодипин» и тд.

Фармакологическое действие заключено в том, что лекарства препятствуют току ионов кальция, которые движутся внутрь клетки через специальные каналы. Это приводит к уменьшению концентрации кальция, нарушению сокращения мускулатуры. В результате давление падает.

Недостаток препаратов первого поколения в том, что они способны удерживать давление на обычном уровне 3 – 4 часа. При таком раскладе больным пришлось бы пить таблетки по несколько раз в день. А это грозит отравлением организма.

Лекарственные средства последнего поколения уже модернизированы, их достаточно принимать раз в день.

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, сокращается сердцебиение, замедляется ритм сердца и атриовентрикулярная проходимость. Возможен зуд, дерматит, запор, рвота. Короткодействующие препараты (например: «Нифедипин») нельзя принимать долгое время, так как они вызывают эффект привыкания. Если вы забудете выпить таблетку, то может быть вызван повторный гипертонический криз, инфаркт, инсульт или приступ стенокардии.

Производные «Верапамила» и «Дилтиазема» нельзя принимать при кардиогенном шоке, синдроме слабости синусового узла. Они противопоказаны и при систолическом давлении ниже 90 мм ртутного столба, синусовой брадикардии и прочих заболеваниях. Препараты нельзя сочетать с бета-адреноблокаторами, что может привести к резкому понижению давления.

Подобрать нужное лекарство и дозировку может только врач, поскольку у таблеток много противопоказаний и ограничений. Поэтому не экспериментируйте со своим здоровьем.

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2

Эти препараты более известны под названием сартаны. Они очень востребованы в терапии, имеют минимум побочных эффектов. Их произвели вследствие тщательного изучения сердечно-сосудистой системы.

Действие препаратов начинается спустя две – четыре недели после начала пользования. Сартаны не ухудшают потенцию, не влияют на проходимость бронхов. Они показаны и при сердечной недостаточности. Улучшают почечные функции при нефропатии, вызванной сахарным диабетом.

Наиболее востребованные сартаны при лечении артериальной гипертензии: «Лозартан», «Эпросартан», «Валсартан», «Кардесартан» и другие.

Сартаны противопоказаны при беременности, так как вызовут нарушения в развитии плода и возможную гибель ребенка. Их нельзя принимать и при сужении обеих почечных артерий, так как ухудшится функциональность почек.

Препараты сочетаются со всем лекарствами против гипертонии, особенно с мочегонными таблетками.

Альфа-адреноблокаторы

Препараты ценятся в кардиологии, поскольку снижают риск развития атеросклероза. Лекарства понижают давление, в то же время не повышают частоту пульса. Не оказывают воздействие на уровень глюкозы в крови. Несомненное достоинство – небольшой перечень побочных эффектов, главный из которых первичная реакция на препарат.

Стабильный результат виден через полгода приема препаратов, иногда уже через месяц. Альфа-адреноблокаторы удерживают жидкость в организме, поэтому их назначают вместе с диуретиками. В случае, когда у больного еще и сердечная недостаточность, то препараты назначают вместе с бета-адреноблокаторами.

К самым известным препаратам относятся: «Фентоламин», «Пирроксан», «Бутирроксан», «Ницерголин» и тд.

Противопоказания: выраженный атеросклероз, аортальный стеноз, при низком систолическом давлении (до 80 мм ртутного столба). Некоторые препараты нельзя принимать при брадикардии, беременности, тяжелых заболеваниях почек и печени.

Побочные эффекты: тошнота, головокружения, отечность, задержка жидкости в организме, ощущение постоянной заложенности носа.

Ингибиторы АПФ

Они представляют собой мощные средства, которые оказывают сосудорасширяющий эффект. Препараты в течение долгого времени блокируют гормон надпочечников ангиотензин 2, который воздействует на повышение давления. А также оказывают влияние на сокращение левого желудочка сердца (он начинает работать в два раза быстрее).

Ингибиторы АПФ эффективны при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности хронического характера, ишемической болезни сердца. Хорошее средство для больных сахарным диабетом. Они эффективно сочетаются с диуретиками.

Наиболее известные препараты из группы ингибиторов АПФ: «Эналаприл», «Рамиприл», «Лизиноприл», «Моэксиприл» и тд.

Побочные эффекты: возникновение сухого кашля (появляется на 3 – 5 день после применения из-за накопления брадикинина в легких), увеличение калия в крови, аллергические высыпания на коже, ухудшение аппетита.

Противопоказания: двустороннее сужение почечных артерий. С осторожностью принимать при тяжелых заболеваниях почек и печени.

Комбинирование препаратов

Комбинация двух антигипертензивных препаратов может быть рациональной (она же доказанная), нерациональной и возможной. Обычно используют сочетание диуретиков с другими препаратами против давления. Существуют уже фиксированные лекарства, то есть в одной таблетке совмещены два препарата. Это удобно в применении.

Чаще всего используются следующие комбинации:

• диуретики и ингибиторы АПФ,
• диуретики и сартаны,
• диуретики и бета-блокаторы,
• антагонисты кальция и ингибиторы АПФ,
• антагонисты кальция и диуретики.

Алгоритм лечения артериальной гипертензии и комбинирование препаратов может назначить только лечащий врач. Если при комбинации больной чувствует себя хуже, то терапия изменяется, препараты замещаются другими. Не стоит заниматься самолечением, пробуя разные медикаментозные препараты. Это может привести к осложнениям со здоровьем.

При беременности и лактации

Ряд препаратов можно принимать при лечении артериальной гипертензии во время беременности. Но прописывать таблетки должен только лечащий врач, исходя из общего состояния здоровья женщины. Принимаются в том случае, когда жизни и здоровью женщины угрожает опасность.

В борьбе с гипертонией необходимо точно следовать рекомендациям врача и регулярно принимать таблетки. Не стоит дожидаться очередного гипертонического криза, оправдываясь тем, что вам некогда обратиться к врачу или вы забываете пить лекарства.

С артериальной гипертензией можно полноценно жить. Правильно подобранное лечение значительно улучшит качество жизни, позволит забыть о плохом самочувствии и гипертонических кризах.

Основные принципы лечения артериальной гипертензии .

1. До начала лечения больного врачу необходимо определить уровень АД (5-10 измерений) в утренние часы, в течение и в конце рабочего дня, после эмоциональных и физических нагрузок. Наиболее целесообразно проводить лечение с учетом данных суточного мониторинга (профиля) АД.

2. Лечение больных с I стадией артериальной гипертензии производится, как правило, немедикаментозными методами. При отсутствии эффекта через 12-16 недель назначается медикаментозная терапия.

3. Медикаментозная гипотензивная терапия обычно назначается ступенчато, начиная с дифференцированной монотерапии, а при неэффективности ее назначается комбинация лекарственных гипотензивных средств. При тяжелой артериальной гипертензии сразу назначается комбинированная гипотензивная терапия.

4. Как правило, требуется длительная гипотензивная терапия индивидуальными поддерживающими дозами, однако при нетяжелой артериальной гипертензии в ряде случаев удается отменить на определенный срок гипотензивные лекарственные средства на фоне продолжающейся немедикаментозной терапии.

5. Артериальное давление следует снижать постепенно, особенно у лиц пожилого возраста и при тяжелой артериальной гипертензии. Быстрое снижение АД у больных этой группы ухудшает мозговое, коронарное и почечное кровообращение.

Из большого количества гипотензивных средств надо освоить ограниченное количество препаратов (эффективных, с минимальными побочными эффектами, доступных) и придерживаться их, отрабатывая индивидуальные оптимальные, а затем поддерживающие дозы. Новейшие препараты не всегда самые лучшие и эффективные, хотя, может быть, и самые модные.

Необходимо соблюдать преемственность поликлинического и стационарного лечения.

Показания к стационарному лечению:

Гипертонические кризы тяжелые и средней степени тяжести.

Учащение гипертонических кризов легкой степени на фоне активного лечения для уточнения причины кризов и подбора медикаментозной терапии.

Отсутствие снижения АД, несмотря на комплексное лечение в амбулаторных условиях.

Необходимость оценки трудоспособности больного и исключения симптоматической гипертензии.

Лечебная программа при гипертонической болезни:

Немедикаментозные методы лечения

Лечебное питание

Наиболее патогенетически обоснованной при гипертонической болезни является гипонатриевая диета № 10г. Основными принципами лечебного питания при гипертонической болезни являются:

при сопутствующем ожирении - ограничение суточной калорийности;

антиатеросклеротическая направленность диеты;

уменьшение приема свободной жидкости до 1-1.5 л в сутки;

снижение употребления с пищей насыщенных жиров и обогащение рациона ненасыщенными жирами, что способствует умеренному снижению АД;

обогащение рациона продуктами, содержащими магний и калий, так как они быстрее выводятся из организма на фоне гипонатриевой диеты;

включение в диету продуктов, богатых липотропными веществами и клеточными оболочками, а также продуктов моря (морская рыба, крабы, омары, креветки, морская капуста);

периодическое чередование гипонатриевой диеты с магниевой диетой, которая назначается в виде 3 рационов по 3-4 дня каждый.

Нормализация массы тела

Снижение массы тела у лиц, страдающих ожирением, может привести к нормализации АД при мягкой артериальной гипертензии. При умеренном и выраженном повышении АД у лиц с ожирением нормализация массы тела повышает эффективность медикаментозной гипотензивной терапии, уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Ограничение потребления алкоголя и прекращение курения

В больших количествах алкоголь оказывает прямое вазопрессорное действие. Курение считается фактором риска развития артериальной гипертензии.

Регулярные динамические физические нагрузки

Если позволяет общее состояние, больному следует рекомендовать регулярные динамические физические нагрузки. Умеренно интенсивные физические нагрузки (ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде, ходьба на лыжах, игра в теннис, волейбол) вызывают достоверное снижение АД независимо от снижения массы тела или изменения экскреции натрия. Изотонические упражнения (бег с прыжками, плавание) более предпочтительнее, чем изометрические (тяжелая атлетика, подъем тяжестей.

Психорелаксация, рациональная психотерапия

Иглорефлексотерапия

Артериальная гипертензия является показанием для иглорефлексотерапии. Иглорефлексотерапия способствует нормализации тонуса сосудодвигательного центра, симпатической нервной системы, эндокринной системы, что приводит к снижению АД.

Физиотерапевтическое лечение

Радоновые ванны

Сероводородные ванны

Хлоридные натриевые ванны

Йодобромные ванны

Мы живем в замечательное время, ознаменовавшееся появлением революционных лекарственных препаратов, которые были созданы благодаря огромным усилиям ученых, врачей и фармацевтических компаний. Лекарства от гипертонии, снижающие АД, называют гипотензивными. Современные гипотензивные средства не только эффективно снижают давление, но при длительном приеме дополнительно защищают органы, страдающие от гипертонии, так называемые органы-мишени (почки, сердце, мозг и сосуды). Существование нескольких классов гипотензивных препаратов значительно расширяет спектр их возможных комбинаций и позволяет выбрать лекарство от артериальной гипертонии или эффективную комбинацию индивидуально для каждого конкретного случая, для каждого пациента.

Только врач определяет окончательный выбор препарата и схему его приема!

Хочется, чтобы знания, которые Вы приобретете на этом сайте, помогли Вам вовремя заметить первые признаки нездоровья, убедили в преимуществах здорового образа жизни и регулярного приема лекарств, избавив от преждевременных проблем.

Основные группы лекарственных препаратов

Для борьбы с гипертонией при сохраненной функции почек назначаются низкие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (индапамид, гидрохлортиазид, хлорталидон). В последние годы предпочтение отдается индапамиду, так как он в сравнении с другими диуретиками обладает дополнительным сосудорасширяющим действием и практически не влияет на процессы метаболизма. Диуретики могут применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами. Особенностью современных диуретиков является снижение риска возникновения привыкания.

Тиазидоподобные диуретики являются препаратами выбора при сердечной недостаточности у старшей возрастной категории, а также у пациентов с остеопорозом и ИБС. Фуросемид и другие петлевые диуретики не применяются для лечения гипертонии в силу их низкой гипотензивной эффективности и большой частоты побочных эффектов. Применение этой группы становится необходимым только при выраженном снижении функции сердца и почек (подробнее в подразделе «Диуретики»).

«Родовыми» представителями этой группы являются производные нифедипина, верапамила и дилтиазема. Еще совсем недавно прием «нифедипина 10 мг под язык» был стандартом оказания неотложной помощи при гипертоническом кризе. Теперь такой метод снижения давления используется гораздо реже. Современные родственники нифедипина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, пролонгированные формы нифедипина и пр.) применяются 1 раз в день и характеризуются меньшим числом побочных эффектов. Антагонисты кальция особенно полезны при сочетании гипертонии с атеросклерозом периферических сосудов, стабильной и вазоспастической стенокардией; также они могут назначаться для лечения гипертонической болезни у беременных. Эту группу нельзя применять непосредственно после инфаркта миокарда и страдающим сердечной недостаточностью пациентам. Верапамил и дилтиазем помимо воздействия на артериальное давление успешно применяются для лечения стенокардии и нарушений ритма (подробнее в подразделе «Антагонисты кальция»).

Группа, в которую входят такие лекарства от гипертонии, как эналаприл, каптоприл, периндоприл, рамиприл, лизиноприл и пр. используется в России с 90-х годов. Особенностью ингибиторов АПФ является их способность помимо снижения АД не только предотвращать, но и исправлять негативные последствия его длительного существования. Известно, что около 18% больных гипертонией погибают от почечной недостаточности, и в такой ситуации именно ингибиторы АПФ помогают снизить негативное влияние гипертонии у пациентов, предрасположенных к сахарному диабету и патологии почек. Кроме того, группа может быть полезна для значительного числа больных с исходными заболеваниями почек, у которых развивается симптоматическая гипертония. Лекарства от гипертонической болезни из группы ингибиторов АПФ подавляют процесс образования гормона ангиотензина II, активность которого особенно велика при поражении почек, тем самым предупреждая их повреждение. Кроме того, ингибиторы АПФ активно сдерживают патологические изменения, происходящие по вине того же ангиотензина II, в сердце и в сосудах. Ингибиторы АПФ особенно показаны в случаях сопутствующей повышенному давлению сердечной недостаточности, протекающей без симптомов дисфункции левого желудочка, наличия сахарного диабета, перенесенного инфаркта миокарда, недиабетической нефропатии, микроальбуминурии и при метаболическом синдроме (подробнее в подразделе «Ингибиторы АПФ»).

• Сартаны (блокаторы рецепторов ангиотензина)

Близкие группе ингибиторов АПФ сартаны обладают похожими механизмами действия. Но в отличие от ингибиторов АПФ прием сартанов пациентами с гипертонической болезнью лучше переносится – они реже вызывают побочные эффекты. Кроме того, к важнейшим особенностям блокаторов рецепторов ангиотензина II относится способность этих лекарств защищать головной мозг от последствий гипертонии, в том числе восстанавливать его после перенесенного инсульта. Сартаны также улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию левого желудочка сердца, улучшают работу сердца при наличии у пациента сердечной недостаточности. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан назначаются в случае аналогичных показаний, но при плохой переносимости ингибиторов АПФ (подробнее о сартанах в подразделе «Блокаторы рецепторов ангиотензина»)

Данная группа является еще одной важнейшей группой лекарств от гипертензии, в нее входят атенолол, бисопролол, метопролол, небиволол и пр. Бета-блокаторы используются с 1960-х годов. В свое время открытие этой группы значительно увеличило эффективность лечения кардиологических заболеваний и гипертонии в частности. За синтез и первые исследования бета-блокаторов в клинической практике их разработчики получили Нобелевскую премию. Наряду с диуретиками они по сей день являются препаратами первостепенной важности для лечения гипертонии. Назначение бета-блокаторов особенно уместно при сочетании гипертонии с ИБС, сердечной недостаточностью, гиперфункцией щитовидной железы, аритмиями и глаукомой. Также это одна из немногих гипотензивных групп, которая разрешена к применению у беременных. С другой стороны применение бета-блокаторов оказывается невозможным у некоторых групп пациентов в связи с серьезными побочными явлениями (подробнее о данной группе лекарств от гипертензии в подразделе «Бета-блокаторы»).

Лекарства от артериальной гипертонии центрального действия и альфа-адреноблокаторы подробно рассматриваются в подразделе «Другие» .

Артериальная гипертензия: значение индивидуального выбора лекарственных средств и место β-адреноблокаторов

Т.Е.Морозова

ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

Одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в экономически развитых странах, с которым приходится сталкиваться практическим врачам, является артериальная гипертония (АГ).

В Российской Федерации, как и во всем мире, АГ остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Распространенность ее среди взрослого населения в нашей стране, по данным ГНИЦ профилактической медицины РФ, на сегодняшний день достигает 40%, осведомленность больных о наличии у них заболевания возросла до 77,9%, принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных с АГ, однако эффективно лечится лишь 21,5% пациентов . Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных с АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практического врача в настоящее время.

Внедрение современной тактики ведения больных с АГ, стандартов диагностики, оптимальной фармакотерапии в повседневную практику поликлиник становится насущной задачей и одним из путей решения проблемы этого заболевания в масштабах страны.

Диагностический подход

Основными задачами, которые должен решить практический врач на этапе диагностического поиска (опрос, осмотр, лабораторные и инструментальные методы), у больных с впервые выявленным повышением артериального давления (АД) являются:

— оценка степени АГ по данным офисных измерений, суточного мониторирования и самоконтроля АД;

— исключение вторичного характера АГ

— выявление факторов риска, признаков субклинического поражения органов-мишеней, заболеваний сердечно-сосудистой системы или почек, сахарного диабета (СД) и сопутствующей патологии.

Впервые выявленные повышенные цифры АД требуют дополнительных диагностических мероприятий для исключения симптоматической природы АГ, причинами которой могут быть патология паренхимы и сосудов почек, феохромоцитома, первичный гиперальдостеронизм, синдром Кушинга, коарктация аорты и др. Также надо учитывать, что причиной повышения АД могут быть лекарственные средства, в частности пероральные контрацептивы, стероиды, нестероидные противовопалительные препараты, кокаин, амфетамин, эритропоэтин, циклоспорины, лакрица (корень солодки), такролимус и др.

Выбор тактики антигипертензивной терапии

Результаты клинико-инструментального обследования позволят провести стратификацию сердечно-сосудистого риска и оценить принадлежность пациента к одной из четырех категорий: низкий, умеренный, высокий, очень высокий добавочный риск (табл. 1), и в соответствии с этим выбрать наиболее оптимальную тактику ведения пациента.

Современные средства для снижения артериального давления

Постоянное повышение артериального давления (АД) до 140-150/90 мм. рт. ст. и выше — верный признак гипертонической болезни. Заболевание, как все мы знаем, очень распространенное, молодеющее.

• длительные стрессы,
• заболевания эндокринной системы,
• малоподвижный образ жизни,
• избыток жировой ткани организма, в том числе висцерального жира при отсутствии внешних признаков ожирения,
• злоупотребление алкоголем,
• табакокурение,
• увлечение сильносолеными продуктами.

Зная причины заболевания, у нас есть возможность предупредить болезнь. В группе риска находятся пожилые люди. Расспросив знакомых бабушек-дедушек о том, поднимается ли у них давление, мы обнаружим, что у 50-60% из них гипертония той или иной стадии. Кстати, о стадиях :

1. Легкой является 1 стадия гипертонии . когда давление поднимается до 150-160/90 мм.рт. ст . Давление «скачет» и нормализуется в течение дня. Электрокардиограмма (ЭКГ) показывает норму.
2. Средней по тяжести является 2 стадия болезни . АД до 180/100 мм.рт.ст. . имеет стабильный характер. На ЭКГ — гипертрофия левого желудочка. При исследовании глазного дна видно изменение сосудов сетчатки. Для этой стадии типичны гипертонические кризы.
3. 3 стадия является тяжелой. АД выше 200/115 мм. рт. ст. Поражаются органы: глубокие поражения сосудов глаз, нарушение функции почек, тромбозы сосудов мозга, энцефалопатия.

Если у человека поднимается давление 1-2 раза в месяц — это повод обратиться к терапевту, который назначит необходимые обследования. Нужно определить, связан ли «скачок» давления со стрессом или с другими заболеваниями, только после этого можно говорить о необходимости приема препаратов. Возможно, начав немедикаментозную терапию (бессолевую диету, эмоциональный отдых, оптимальную для возраста пациента физическую нагрузку), давление перестанет повышаться. Бывает, что повышение давления связано с заболеваниями эндокринной, мочевыделительной системы. В любом случае, необходимо обследование.

Больные гипертонической болезнью испытывают боль в голове (часто в затылочной области), головокружения, быстро утомляются и плохо спят, у многих болит сердце, нарушается зрение.

Осложняется заболевание гипертоническими кризами (когда резко повышается АД до высоких цифр), нарушением функции почек — нефросклероз; инсультами, внутримозговым кровоизлиянием. Для профилактики осложнений больным гипертонией необходимо постоянно контролировать свое артериальное давление и принимать специальные антигипертензивные препараты.

Сегодня мы поговорим именно об этих препаратах — современных средствах для лечения гипертонии.

Фармацевтам аптеки, к которым часто приходят бабушки-посетители не только. чтобы купить необходимое лекарство, но и просто поговорить, приходится слышать примерно такие слова: «Доченька, ну скажи, ты ведь училась, какой препарат лучше всего от давления поможет? Мне вот врач назначил кучу, неужели нельзя одним заменить? »

Как правило, желание больного гипертонией — приобрести такой препарат, который был бы «самым сильным» и недорогим. И желательно еще, чтобы пропив курс этих таблеток «давлением» никогда больше не страдать. Однако гипертоник должен понимать, что его болезнь хроническая, и, если не случится чуда, уровень артериального давления придется корректировать всю оставшуюся жизнь. Какие же препараты для этого предлагают страдающим повышенным давлением людям?

Каждый антигипертензивный препарат обладает своим механизмом действия. Для простоты понимания можно сказать, что он нажимает на определенные «кнопки» в организме, после чего давление снижается.

Что подразумевается под этими «кнопками»:

1. Ренин-ангиотензивная система — в почках вырабатывается вещество проренин (при снижении давления), которое переходит в крови в ренин. Ренин взаимодействует с белком плазмы крови — ангиотензиногеном, в результате образуется неактивное вещество ангиотензин I. Ангиотензин при взаимодействии с ангиотезинпревращающим ферментом (АПФ) переходит в активное вещество ангиотензин II. Это вещество способствует повышению артериального давления, сужению сосудов, увеличению частоты и силы сердечных сокращений, возбуждению симпатической нервной системы (что тоже приводит к повышению АД), усилению выработки альдостерона. Альдостерон способствует задержке натрия и воды, что тоже повышает АД. Ангиотензин II — одно из самых сильных сосудосуживающих веществ в организме.

2. Кальциевые каналы клеток нашего организма — кальций в организме находится в связанном состоянии. При поступлении кальция через специальные каналы в клетку происходит образование сократительного белка — актомиозина. Под его действием сосуды сужаются, сердце начинает сокращаться сильнее, повышается давление и увеличивается частота сердечных сокращений.

3. Адренорецепторы — в нашем организме в некоторых органах находятся рецепторы, раздражение которых повышает давление. К таким рецепторам относятся альфа- и бета-адренорецепторы. На повышение АД влияет возбуждение альфа-рецепторов, находящихся в артериолах и бэта-рецепторов, расположенных в сердце и почках.

4. Мочевыделительная система — в результате излишков воды в организме АД повышается.

5. Центральная нервная система — возбуждение центральной нервной системы повышает АД. В мозге находятся сосудодвигательные центры, регулирующие уровень артериального давления.

Классификация средств при гипертонии

Итак, мы рассмотрели основные механизмы повышения артериального давления в нашем организме. Пришло время перейти к средствам для снижения давления (антигипертензивным), которые влияют на эти самые механизмы.

Средства, действующие на ренин-ангиотензивную систему

Препараты действуют на разные этапы образования ангиотензина II. Одни ингибируют (сдерживают) ангиотензинпревращающий фермент, другие блокируют рецепторы на которые действует ангиотензин II. Третья группа ингибирует ренин, представлена только одним препаратом (алискирен), который дорого стоит и применяется только в комплексной терапии гипертонии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Эти препараты препятствуют переходу ангиотензина I в активный ангиотензин II. В результате в крови снижается концентрация ангиотензина II, сосуды расширяются, давление снижается.

Представители (в скобках указаны синонимы — вещества с одним и тем же химическим составом):

• Каптоприл (Капотен) — дозировка 25мг, 50мг;
• Эналаприл (Ренитек, Берлиприл, Рениприл, Эднит, Энап, Энаренал, Энам) — дозировка чаще всего 5мг, 10мг, 20мг;
• Лизиноприл (Диротон, Даприл, Лизигамма, Лизинотон) — дозировка чаще всего 5мг, 10мг, 20мг;
• Периндоприл (Престариум А, Перинева) — выпускаются в 2 дозировках;
• Рамиприл (Тритаце, Амприлан, Хартил, Пирамил) — в основном дозировка 2,5мг, 5мг, 10мг;
• Хинаприл (Аккупро) — 10мг;
• Фозиноприл (Фозикард, Моноприл) — чаще всего в дозировке 10мг, 20мг;
• Трандолаприл (Гоптен) — 2мг;
• Зофеноприл (Зокардис) — дозировка 7,5мг, 30мг.

Препараты выпускаются в разных дозировках для терапии гипертонии на различных стадиях.

Особенностью препарата Каптоприл (Капотен) является то, что он из-за своей непродолжительности действия рационален только при гипертонических кризах.

Яркий представитель группы Эналаприл и его синонимы используются очень часто. Этот препарат не отличается длительностью действия, поэтому принимают 2 раза в день. Вообще, полный эффект от игибиторов АПФ можно наблюдать после 1-2 недель применения препаратов. В аптеках можно встретить разнообразные дженерики эналаприла, т.е. более дешевые, содержащие эналаприл препараты, которые производят мелкие фирмы-производители. О качестве дженериков мы рассуждали в другой статье, здесь же стоит отметить, что кому-то дженерики эналаприла подходят, на кого-то не действуют.

Остальные препараты мало, чем отличаются друг от друга. Ингибиторы АПФ вызывают яркий побочный эффект — сухой кашель. Эта побочность развивается у каждого третьего пациента, принимающего ингибиторы АПФ, спустя около месяца после начала приема. В случаях развития кашля ингибиторы АПФ заменяют препаратами следующей группы.

Блокаторы (антагонисты) ангиотензивных рецепторов (сартаны)

Эти средства блокируют ангиотензиновые рецепторы. В результате ангиотензин II не взаимодействует с ними, сосуды расширяются, АД падает.

• Лозартан (Козаар. Лозап, Лориста, Вазотенз) — дозировки различные;
• Эпросартан (Теветен) — 600мг;
• Валсартан (Диован. Вальсакор, Валз, Нортиван, Валсафорс) — дозировки различные;
• Ирбесартан (Апровель)-150мг, 300мг;
• Кандесартан (Атаканд) — 80мг, 160мг, 320 мг;
• Телмисартан (Микардис) — 40мг, 80 мг;
• Олмесартан (Кардосал) — 10мг, 20мг, 40мг.

Так же, как и предшественники, позволяют оценить полное действие через 1-2 недели после начала приема. Не вызывают сухого кашля. Стоят дороже, чем ингибиторы АПФ, но не являются более эффективными.

Блокаторы кальциевых каналов

Другое название этой группы — антагонисты ионов кальция. Препараты присоединяются к клеточной мембране и блокируют каналы, по которым кальций поступает к клетке. Сократительный белок актомиозин не образуется, сосуды расширяются, АД падает, урежается пульс (антиаритмическое действие). Расширение сосудов снижает сопротивляемость артерий току крови, поэтому снижается нагрузка на сердце. Поэтому блокаторы кальциевых каналов применяются при гипертонии, стенокардии и аритмиях, или же при сочетании всех этих недугов, что тоже не редкость. При аритмиях применяются не все блокаторы кальциевых каналов, а только пульсурежающие.

Пульсурежающие:

• Верапамил (Изоптин СР, Верогалид ЕР) — дозировка 240мг;
• Дилтиазем (Алтиазем РР)- дозировка 180мг;

Следующие представители (дигидропиридиновые производные) не применяются при аритмии :

• Нифедипин (Адалат, Кордафлекс, Кордафен, Кордипин, Коринфар, Нифекард, Фенигидин) — дозировка в основном 10 мг, 20 мг;
• Амлодипин (Норваск, Нормодипин, Тенокс, Корди Кор, Эс Корди Кор, Кардилопин, Калчек, Амлотоп, Омелар кардио, Амловас) — дозировка с основном 5мг, 10мг;
• Фелодипин (Плендил, Фелодип) — 2,5мг, 5мг, 10мг;
• Нимодипин (Нимотоп) — 30мг;
• Лацидипин (Лаципил, Сакур) — 2мг, 4мг;
• Лерканидипин (Леркамен) — 20мг.

Самый первый из представителей препаратов дигидропиридиновых производных нифедипин некоторые современные кардиологи не советуют применять даже при гипертоническом кризе. Это связано с очень непродолжительным действием и многими возникающими побочностями (например, учащением пульса).

Остальные же дигидпропиридиновые антагонисты кальция обладают хорошей эффективностью и продолжительностью действия. Из побочных действий можно указать отечность конечностей в начале приема, которая обычно проходит в течение 7 дней. Если же кисти и голени продолжают отекать, нужно заменить препарат.

Альфа-адреноблокаторы

Эти средства присоединяются к альфа-адренорецепторам и блокируют их для раздражающего действия норадреналина. В результате АД снижается.

Применяемый представитель — Доксазозин (Кардура, Тонокардин) — чаще выпускается в дозировках1 мг, 2 мг. Применяется для купирования приступов и длительной терапии. Многие препараты альфа-блокаторов сняты с производства.

Бета-адреноблокаторы

Бэта-адренорецепторы находятся в сердце и бронхах. Есть средства, блокирующие все эти рецепторы — неизбирательного действия, противопоказаны при бронхиальной астме. Другие средства блокируют только бэта-рецепторы сердца — избирательное действие. Все бета-блокаторы препятствуют синтезу проренина в почках, тем самым блокируя систему ренин-ангиотензин. От этого сосуды расширяются, АД снижается.

Представители:

• Метопролол (Беталок ЗОК, Эгилок ретард, Вазокардин ретард, Метокард ретард) — в различных дозировках;
• Бисопролол (Конкор, Коронал, Биол, Бисогамма, Кординорм, Нипертен, Бипрол, Бидоп, Арител) — чаще всего дозировка 5мг, 10мг;
• Небиволол (Небилет, Бинелол) — 5 мг;
• Бетаксолол (Локрен) — 20 мг;
• Карведилол (Карветренд, Кориол, Таллитон, Дилатренд, Акридиол) — в основном дозировка 6,25мг, 12,5мг, 25мг.

Препараты этой группы применяются при гипертонии, сочетающейся со стенокардией и аритмиями.

Мы не приводим здесь те препараты, использование которых не рационально при гипертонической болезни. Это анаприлин (обзидан), атенолол, пропранолол.

Бета-блокаторы противопоказаны при сахарном диабете, бронхиальной астме.

Мочегонные средства (диуретики)

В результате выведения из организма воды снижается артериальное давление. Мочегонные средства препятствуют обратному всасыванию ионов натрия, которые в результате выводятся наружу и увлекают за собой воду. Кроме ионов натрия диуретики вымывают из организма ионы калия, которые необходимы для работы сердечно-сосудистой системы. Существуют мочегонные средства, сберегающие калий.

Представители:

• Гидрохлоротиазид (Гипотиазид) — 25мг, 100мг, входит в состав комбинированных препаратов;
• Индапамид (Арифон ретард, Равел СР, Индапамид МВ, Индап, Ионик ретард, Акрипамид ретард) — чаще дозировка 1,5мг.
• Триампур (комбинировнный диуретик, содержащий калийсберегающий триамтерен и гидрохлортиазид);
• Спиронолактон (Верошпирон, Альдактон)

Диуретики назначают в комплексе с другими антигипертензивными препаратами. Препарат индапамид — единственное мочегонное, применяющиеся при ГБ самостоятельно. Мочегонные быстрого действия (типа фуросемида) нежелательно применять при гипертонической болезни, их принимают в экстренных, крайних случаях. При применении диуретиков важно принимать препараты калия.

Нейротропные средства центрального действия, и средства, действующие на ЦНС

Если гипертония вызвана продолжительным стрессом, то применяют препараты, действующие на ЦНС (успокаивающие, транквилизаторы, снотворные).

Нейротропные препараты центрального действия влияют на сосудодвигательный центр в головном мозге, снижая его тонус.

• Моксонидин (Физиотенз, Моксонитекс, Моксогамма) — 0,2мг, 0,4мг;
• Рилменидин (Альбарел (1мг) — 1мг;
• Метилдопа (Допегит) — 250 мг.

Первым представителем этой группы является клофелин, широко использовавшийся ранее при гипертонии. Он снижал давление настолько, что человек мог впасть в кому при превышении дозы. Сейчас этот препарат отпускается строго по рецепту.

Почему при гипертонии принимают сразу несколько препаратов

В начальной стадии заболевания доктор назначает один препарат в зависимости от происхождения болезни, на основании некоторых исследований и с учетом имеющихся заболеваний у пациента. Если один препарат неэффективен, что нередко случается, добавляют другие препараты, создавая комплекс для снижения давления, воздействующий на различные механизмы снижения АД. Эти комплексы могут состоять из 2-3 препаратов.

Препараты подбирают из разных групп. Например:

• ингибитор АПФ/мочегонное;
• блокатор рецепторов ангиотензина/мочегонное;
• ингибитор АПФ/блокатор кальциевых каналов;
• ингибитор АПФ/блокатор кальциевых каналов/бета-адреноблокатор;
• блокатор рецепторов ангиотензина/блокатор кальциевых каналов/бета-одреноблокатор;
• ингибитор АПФ/блокатор кальциевых каналов/мочегонное и другие комбинации .

Препараты при гипертонии и их комплексы назначает только врач! Ни в коем случае нельзя подбирать средства от гипертонии самостоятельно или по совету (соседки, например). Одному больному может помочь одна комбинация, другому — другая. У одного есть сахарный диабет, при котором некоторые комбинации и препараты запрещены, у другого отсутствует данный недуг. Есть комбинации препаратов, которые являются нерациональными, например: бета-блокаторы/блокаторы кальциевых каналов пульсурежающие, бета-блокаторы/препараты центрального действия и другие комбинации. Чтобы разбираться в этом, нужно быть кардиологом. Опасно шутить со своей сердечно-сосудистой системой, занимаясь самолечением при таком серьезном заболевании.

Гипертоники часто спрашивают, нельзя ли заменить несколько препаратов каким-то одним. Существуют комбинированные препараты, сочетающие компоненты веществ из разных групп антигипертензивных препаратов.

Например:

• ингибитор АПФ/мочегонное
  • Эналаприл/Гидрохлоротиазид (Ко-ренитек, Энап НЛ, Энап Н, ЭНАП НЛ 20, Рениприл ГТ )
  • Эналаприл/Индапамид (Энзикс дуо, Энзикс дуо форте )
  • Лизиноприл/Гидрохлоротиазид (Ирузид, Лизинотон, Литэн Н )
  • Периндоприл/Индапамид (Нолипрел и Нолипрел форте )
  • Хинаприл/Гидрохлоротиазид (Аккузид )
  • Фозиноприл/Гидрохлоротиазид (Фозикард Н )
• блокатор рецепторов ангиотензина/мочегонное
  • Лозартан/Гидрохлоротиазид (Гизаар, Лозап плюс, Лориста Н, Лориста НД )
  • Эпросартан/Гидрохлоротиазид (Теветен плюс )
  • Валсартан/Гидрохлоротиазид (Ко-диован )
  • Ирбесартан/Гидрохлоротиазид (Коапровель )
  • Кандесартан/Гидрохлоротиазид (Атаканд Плюс )
  • Телмисартан /ГХТ (Микардис Плюс )
• ингибитор АПФ/блокатор кальциевых каналов
  • Трандолаприл/Верапамил (Тарка )
  • Лизиноприл/Амлодипин (Экватор )
• блокатор рецепторов ангиотензина/блокатор кальциевых каналов
  • Валсартан/Амлодипин (Эксфорж )
• блокатор кальциевых каналов дигидропиридиновый/бета-блокатор
  • Фелодипин/метопролол (Логимакс )
• бета-блокатор/мочегонное (нельзя при сахарном диабете и ожирении)
  • Бисопролол/Гидрохлоротиазид (Лодоз, Арител плюс )

Все препараты выпускаются в разных дозировках одного и другого компонента, дозы должен подбирать для больного врач.

Будьте здоровы!