Классификация цитокинов по механизму действия

Началом изучения интерлейкина-4 (ИЛ-4) был экспериментально установленный факт усиления пролиферации активированных В-клеток под влиянием культуральной среды от Т-клеточной линии EL-4.
Обнаруженный цитокин, как и два предыдущих, относится к группе гемопоэтинов. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени глико- зилирования молекулярная масса этого цитокина колеблется от 18 до 22 кД.
Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей.
Источником ИЛ-4 являются Т-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга {рис. 4.2).
Рецепторы к ИЛ-4 с мол. массой 139 кД представлены на поверхности клеток-мишеней. При этом их количество увеличивается в 5-10 раз при той или иной форме активации клеток. Мишени регуляторного действия ИЛ-4, имеющие соответствующие рецепторы, относятся к самым разнообразным клеточным типам: различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, макрофаги, фибробласты, НК-клетки, тучные клетки, костномозговые предшественники гемопоэза.
По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве кости мулятора пролиферации. Он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток. Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона кле-

Основной клсткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелпер- ная Т-клетка. Клетки-мишени - это широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза. Сокращения те же, что на рис. 4Л

ток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.
Первоначально ИЛ-4 был описан как В-клеточный ростовой фактор I (ВКРФ-1). В последующем выяснилось, что он способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.
По своей природе ИЛ-4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток. Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии антигенов II класса МНС и Fc-рецептора для IgG, приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме, усилении антигенпредставляющей функции.
Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулопи- тарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и мо- 118

ноцитарного ростков дифференцировки, с эритропоэтином - эритроидных предшественников, с ИЛ-1 - клеток-предшествен- ников мегакариоцитарного пути развития.

Иммунная система представляет собой комплекс клеток, взаимодействующих на основе принципов и механизмов саморегуляции, которые реализуются в значительной мере через медиаторы – цитокины.

Интерлейкины – белки, продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами и обеспечивающие рост лимфоидных и, вероятно, других клеток. Эти белки различаются по физико-химическим свойствам, строению и функциональной активности.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор).

Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.

Интерлейкин-4 впервые описан в 1982 г. Паулем, обнаружившим, что супернатант стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток способен поддерживать рост B-клеток после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу .

Обнаруженный цитокин, как и ИЛ-2 и ИЛ-3, относится к группе гемопоэтинов. Раньше его называли BCGF- I (от англ. B-cell growth factor), т.е. фактор роста B-клеток. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования этого цитокина молекулярная масса колеблется от 18 кДа до 22 кДа.

Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга (см. рис. 4). ИЛ-4 – продукт субпопуляции активированных T-клеток – действует через специфический рецептор.

Рис. 4. Клетки-продуценты и клетки-мишени интерлейкина-4.

Основной клеткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелперная Т-клетка. Клетками-мишенями является широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза.

Рецепторы ИЛ-4, с молекулярной массой 139 кДа, выявлен на покоящихся T-клетках, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах.

Известно что ИЛ-4 усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса (MHC II) в покоящихся В-клетках, а также синтез иммуноглобулинов IgG и IgЕ после стимуляции липополисахаридом (ЛПС), поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза при ответе на ростовые факторы. Терапевтический потенциал цитокина связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет .

По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации. Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся B-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток.

Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.

Выяснилось, что ИЛ-4 способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.

В настоящее время известны гены и установлены аминокислотные последовательности более двух десятков интерлейкинов (IL-1...IL-22), которые играют важную роль в формировании противоопухолевой защиты. При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, изменением экспрессии соответствующих рецепторов.

Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции.

Интерлейкин-1

Интерлейкин-1 (IL-1) - участвует практически во всех этапах иммуного ответа. Активирует APC и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. IL-1 активирует цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, участвует в регуляции продукции IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и других цитокинов. Активными ингибиторами продукции IL-1 являются IL-4, IL-10, IL-12, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Клонирование генов ИЛ-1 показало, что существует два различных белка с практически идентичной активностью - ИЛ-1α и β, которые имеют близкую молекулярную массу (15 000-17 000), но отличаются по изоэлектрической точке.

Основные продуценты ИЛ-1 - моноциты и макрофаги. ИЛ-1 образуется также В-лимфоцитами, белыми отростчатыми эпидермоцитами (клетками Лангерганса), глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса, в культуре - некоторыми клонами Т-клеток. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахариды, некоторые экзотоксины, мурамилдипептид, пептидогликаны, митогены), а также вследствие адгезии, фагоцитоза. Синтез усиливается под действием цитохалахина В, колхицина, а также ингибитора синтеза белка циклогексимида (явление супериндукции). Ингибиторами синтеза ИЛ-1 являются простагландин Е2, глюкокортикоиды, факторы, повышающие уровень цАМФ.

Спектр клеток-мишеней ИЛ-1 чрезвычайно широк: активированные Т- и В-клетки, макрофаги, естественные киллеры, клетки эндотелия, мышц и хряща, базофилы, плазмоциты, кроветворные клетки. Все они экспрессируют рецепторы, общие для α- и β-форм ИЛ-1. Биологические эффекты ИЛ-1 можно условно разделить на иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные. ИЛ-1 причастен к запуску начальных событий иммунного ответа, в частности к вовлечению в него Т-хелперов. Среди Т-клеток рецепторы для ИЛ-1 в наибольшей степени экспрессируют «иммунные» Т-хелперы (Th2), продуцирующие ИЛ-3, 4 и 5, но не ИЛ-2 и интерферон у. Между тем ИЛ-1 способствует экспрессии генов ИЛ-2 и рецепторов для него. По-видимому, первый из этих эффектов реализуется посредством косвенных механизмов. Мембранный ИЛ-1 участвует в контактном взаимодействии Т-клеток с макрофагами. ИЛ-1 наряду с другими цитокинами вызывает пролиферацию активированных В-клеток и их дифференцировку в плазматические клетки. Введение ИЛ-1β вместе с антигеном способствует стимуляции антителообразования; более противоречивы данные о стимуляции гуморального иммунного ответа ИЛ-1α (возможно, он участвует в ограничении антителообразования).

ИЛ-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза. Действие ИЛ-1 в значительной степени связано с повышением выживаемости развивающихся клеток. С действием на кроветворение связан радиозащитный эффект ИЛ-1, проявляющийся при его введении до облучения и усиливающийся при введении через 5 сут после облучения. ИЛ-1 известен как провоспалительный агент. Он способен индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности клеток. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции.

Таким образом, ИЛ-1, представленный двумя (а включая раИЛ-1 и тремя) молекулярными формами, является цитокином широкого спектра действия, продуцируемым преимущественно макрофагами. Он обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в развитии воспаления, участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами.

Интерлейкин-2

Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он был первым интерлейкином, у которого была выявлена эта способность, и первым интерлейкином, который был применён Стивеном А. Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии рака.

IL-2 повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию перфоринов и IFN-γ этими клетками, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.

Секреция ИЛ-2 выявляется через 3-4 ч после стимуляции, достигает пика через 8-12 ч (раньше, чем секреция других лимфокинов) и прекращается через 24 ч. In vivo синтез ИЛ-2 достигает максимума через 1-3 сут после иммунизации и сохраняется в течение 12 сут.

На долю СD4 + -лимфоцитов приходится 90% клеток-продуцентов ИЛ-2, на долю CD8 + - около 10%. Основными продуцентами ИЛ-2 являются активированные Т-хелперы 1-го класса. Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды (блокирующие активность гена ИЛ-2), оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ.

ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и биологических эффектов. Основными его клетками-мишенями являются активированные Т- и В-лимфоциты и NK-клетки. Главное действие, оказываемое им на Т-лимфоциты, - индукция пролиферации в результате преодоления точки рестрикции между фазами цикла G 1a и G 1b . Присутствие ИЛ-2 необходимо и для осуществления дальнейших митозов. На этом основано получение длительных культур клонированных Т-лимфоцитов, хотя на определенном этапе они могут утрачивать чувствительность к ИЛ-2 (иногда при сохранении рецепторов). Возможно прямое активирующее действие ИЛ-2 без антигена или митогена, в этом случае требуются высокая концентрация ИЛ-2 и присутствие прилипающих клеток или ИЛ-1. ИЛ-2 предохраняет активированные клетки от апоптоза.

ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Это действие ИЛ-2 проявляется позже, чем ростовое, и для его эффективного осуществления требуются дополнительные факторы, такие как ИЛ-6, 4, 7 и 12. ИЛ-2 способствует реализации функции Т-хелперов, усиливая выработку интерферона γ, экспрессию протоонкогенов и т.д. Он препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее.

Таким образом, ИЛ-2 представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, в меньшей степени В-лимфоцитов, продуцируемый активированными Т-хелперами. Он является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.

Интерлейкин-3

Клетками - продуцентами ИЛ-3 являются Т-хелперы 1-го и 2-го классов, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, астроциты головного мозга, кератиноциты). Активация гена ИЛ-3 наблюдается через 4 ч после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция ИЛ-3 выходит на плато через 16 ч и продолжается не менее 2 сут. Секреция ИЛ-3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами.

Клетками-мишенями ИЛ-3 служат в основном юные, в том числе полипотентные, кроветворные предшественники.

ИЛ-3 (в комбинации с сывороточными кофакторами) обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток и некомиттированных СD34 + -предшественников;in vitro ИЛ-3 обусловливает образование колоний смешанного и незрелого типов. В сочетании с линейно-специфическими факторами ИЛ-3 усиливает образование различных специализированных колоний кроветворных клеток, возможно, подготавливая кроветворные клетки к проявлению их действия.

Поскольку ИЛ-3 образуется в основном активированными Т-лимфоцитами, а не клетками стромы кроветворных органов, в которых синтез ИЛ-3 невелик, возникает вопрос о значении ИЛ-3 в регуляции гемопоэза. По-видимому, ИЛ-3 - преимущественно экстренный регулятор кроветворения, проявляющий свое действие при стрессе (когда Т-клетки мигрируют в костный мозг) и иммунном ответе, сопровождающемся активацией Т-клеток. In vivo ИЛ-3 в большей степени усиливает экстрамедуллярный, чем костномозговой гемопоэз. ИЛ-3 влияет на ранние стадии В- и Т-лимфопоэза.

ИЛ-3 является ростовым фактором для тучных клеток слизистых оболочек (продуцирующих хондроитинфосфат) и усиливает ростстиму-лирующую активность ИЛ-4 в отношении тучных клеток соединительной ткани (серозные), усиливает продукцию ими гистамина. Таким образом, ИЛ-3 причастен к развитию аллергических реакций.

ИЛ-3 активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток. Следовательно, ИЛ-3 представляет собой продукт активированных Т-лимфоцитов, полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. ИЛ-3 также участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование NK-клеток.

Интерлейкин-3 (IL-3) является полипотентным активатором гемопоэтических клеток. Роль IL-3 в опухолевом росте пока изучена недостаточно. Возможно его участие в противоопухолевой защите через стимуляцию NK-клеток и имеется синергизм с IL-4 в индукции активности некоторых CD4 + лимфоцитов. IL-3 может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-лимфоцитов.

Интерлейкин-4

Интерлейкин-4 (IL-4) участвует в дифференцировке Т-хелперов: Th-0 в Th-1 и Th-2. Под действием IL-4 происходит переключение В-лимфоцитов на синтез IgE. IL-4 осуществляет контроль за регуляцией продукции TNF-α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8, усиливает дифференцировку в цитотоксические Т-клетки, активирует макрофаги, усиливая их цитотоксический потенциал, индуцирует пролиферацию NK-клеток и при определенных условиях может участвовать в генерации LAK-клеток. Основными продуцентами IL-4 являются CD4 + и CD8 + лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.

Главными продуцентами ИЛ-4 являются Т-хелперы 2-го класса (Тh2). При активации клеток экспрессия гена ИЛ-4 достигает пика через 6 ч, а синтез фактора - через 48 ч (т.е. позже, чем синтез ИЛ-2). In vitro максимум продукции ИЛ-4 наблюдается на 3-й сутки после иммунизации. ИЛ-4 синтезируется также тучными клетками и В-клеточными линиями. Продукция ИЛ-4 усиливается под влиянием ИЛ-1 и 2. Глюкокортикоиды в дозах, подавляющих синтез ИЛ-2, повышают образование ИЛ-4. Усиление синтеза ИЛ-4 происходит при старении.

Основными мишенями ИЛ-4 служат В-лимфоциты, для которых он является самым сильным ростовым фактором. Он действует на В-клетки раньше других ростовых факторов и может даже самостоятельно привести к активации и размножению покоящихся клеток. ИЛ-4 вызывает синтез аутокринных ростовых факторов В-лимфоцитами. ИЛ-4 усиливает выработку IgE и IgG1, вызывая переключение С-генов иммуноглобулинов. Он повышает экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках и секрецию CD23 - низкоаффинного рецептора для IgE, который потенцирует выработку IgE. Эти эффекты, а также способность ИЛ-4 поддерживать пролиферацию серозных тучных клеток имеют прямое отношение к развитию аллергических реакций.

В отношении Т-лимфоцитов ИЛ-4 является как бы двойником-антагонистом ИЛ-2. ИЛ-4 вызывает пролиферацию тимоцитов (в сочетании с форболовым эфиром) и активированных зрелых Т-клеток, действуя сильнее на CD8 + -, чем на СD4 + -лимфоциты; среди последних на ИЛ-4 реагируют только Т-хелперы 2-го класса, т.е. его продуценты. ИЛ-4 является основным фактором, обусловливающим дифференцировку СD4 + -клеток в направлении Th2. Он может выступать в роли дифференцировочного фактора и в отношении СD8 + -клеток, способствуя образованию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые вырабатывают набор цитокинов, свойственный Th2.

ИЛ-4 повышает экспрессию продуктов МНС II класса и антигенпрезентирующую активность вспомогательных клеток. В этом отношении ИЛ-4 является функциональным аналогом интерферона γ, хотя во многих других ситуациях он выступает как его антагонист. Прежде всего это проявляется в том, что ИЛ-4 и интерферон γ обусловливают альтернативные направления дифференцировки СD4 + -клеток. Однако ИЛ-4 отменяет или ослабляет некоторые эффекты своих двойников - ИЛ-2 и интерферона γ, снижает синтез последних. Подавляя функции макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФИО и ИЛ-6, ИЛ-4 оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитотоксическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. ИЛ-4 стимулирует гемопоэз, вступая в кооперацию с другими факторами. В частности, он способствует выживаемости кроветворных клеток. Описано противоопухолевое действие ИЛ-4.

Таким образом, ИЛ-4 является главным продуктом Тh2-клеток, стимулирует их дифференцировку. Он обусловливает пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, влияет на развитие кроветворных клеток, на макрофаги, NK-клетки, базофилы, являясь функциональным двойником или антагонистом цитокинов, продуцируемых Тh1-клетками. ИЛ-4 способствует развитию аллергических реакций, обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием.

Интерлейкин-5

ИЛ-5 описан как дифференцировочный фактор В-лимфоцитов. Почти одновременно было обнаружено его ростстимулирующее действие в отношении В-клеток, активированных декстран-сульфатом. Одно из его первоначальных наименований - «Т-замещающий фактор». ИЛ-5 продуцируется Т-хелперами 2-го класса. Экспрессия его гена и секреция проявляются относительно поздно после воздействия активаторов: максимальное накопление мРНК для ИЛ-5 в клетках-продуцентах происходит лишь к 3-м суткам.

Основные клетки-мишени ИЛ-5 - В-лимфоциты и эозинофилы. Эти клетки несут высоко- и низкоаффинные рецепторы для ИЛ-5, число которых на клеточной поверхности клетки значительно возрастает после активации. Способность ИЛ-5 поддерживать пролиферацию В-клеток реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие ИЛ-4 и ИЛ-1. Это действие осуществляется в кооперации с ИЛ-2 (ИЛ-5 усиливает экспрессию рецепторов для ИЛ-2). ИЛ-5 способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. ИЛ-5 повышает образование IgA и менее значительно - синтез IgM, IgGl и IgE. Стимулируя выработку секреторного IgA, ИЛ-5 способствует проявлению местной иммунной защиты слизистых оболочек.

Интерлейкин-6

Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Условия индукции образования ИЛ-6 различны в зависимости от типа клеток - от простого прилипания к субстрату фибробластов и макрофагов до сложных событий активации лимфоцитов. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, ФНОα, интерфероны и колониестимулирующие факторы. Экспрессия мРНК для ИЛ-6 происходит в пределах 1 ч после активации, а секреция фактора - через несколько часов. Через 2 ч после внутривенного введения липополисахарида (ЛПС) уровень ИЛ-6 в сыворотке крови повышается в 1000 раз.

Не менее разнообразны клетки-мишени ИЛ-6. К ним относятся различные соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной и нейроэндокринной систем, печени. Высокоаффинный рецептор для ИЛ-6 образован двумя полипептидными цепями, одна из которых специфична для ИЛ-6, а другая (р130) является общей для группы цитокинов, выделяемой в семейство ИЛ-6. К этому семейству, помимо ИЛ-6, относятся ИЛ-11, онкостатин М, лейкозингибирующий фактор, кардиотрофин-1. Растворимая форма рецептора для ИЛ-6 обнаружена в моче.

Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНОα. Прежде всего это участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения. При воспалении трудно разграничить эффекты названных цитокинов. По-видимому, ИЛ-6 более, чем два других флогогенных цитокина, влияет на синтез белков острой фазы гепатоцитами. Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНОα, ИЛ-6 подавляет их образование (они, наоборот, стимулируют его выработку) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.

В иммунной системе главной мишенью ИЛ-6 служат В-лимфоциты. ИЛ-6 является кофактором их пролиферации и самостоятельным дифференцировочным фактором. Он равномерно стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. ИЛ-6 является, кроме того, фактором роста плазматических клеток и гибридом. При множественной миеломе он служит аутокринным фактором роста опухолевых клеток. В сочетании с другими факторами ИЛ-6 вызывает пролиферацию юных CD4 - CD8 - -тимоцитов. Действуя на зрелые Т-клетки, ИЛ-6 подготавливает их к реакции на ИЛ-2, усиливает вызываемую ИЛ-2 пролиферацию Т-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов. Он повышает активирующее действие интерферона γ на NK-клетки и образование ЛАК-клеток под влиянием ИЛ-2.

На кроветворные клетки ИЛ-6 действует в основном как кофактор, способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ и М-КСФ. В результате ИЛ-6 усиливает образование in vitro колоний всех типов. Не обладая самостоятельным радиозащитным действием, он повышает таковое ИЛ-1. ИЛ-6 выполняет определенную, пока недостаточно ясную роль во взаимодействии иммунной и нейроэндокринной систем.

Таким образом, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый фибробластами, макрофагами и другими клетками. По спектру биологического действия он близок ИЛ-1 и ФНОα, участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.

Интерлейкин-7

ИЛ-7 образуется стромальными клетками костного мозга и тимуса (фибробластами, эндотелиальными клетками, в тимусе также эпителиальными клетками), макрофагами.

ИЛ-7 представляет собой основной лимфопоэтин. Он участвует в коммитировании развития клеток крови в сторону В-лимфоцитов, является фактором выживания и роста проВ-клеток и ранних преВ-клеток, стимулирует пролиферацию внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов (CD4 - CD8 - -тимоцитов), включает реаранжировку γ-генов TCR, усиливает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2, способствуя тем самым выживаемости преТ-клеток, обусловливает антигеннезависимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса. В качестве кофактора он влияет на пролиферацию Т-клеток и дифференцировку Т-киллеров; может индуцировать образование ЛАК-клеток. В составе рецептора для ИЛ-7 содержится γ-цепь (CD 132), общая для рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4 и ряда других цитокинов.

В отличие от большинства других цитокинов, эффект которых дублируется, влияние ИЛ-7 на развитие лимфоцитов не имеет подобной «страховки», и удаление гена ИЛ-7 приводит

к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Итак, ИЛ-7, являясь лимфопоэтином, играет важную роль в обеспечении Т-клеточного звена иммунной защиты.

Интерлейкин-8

ИЛ-8, или фактор аттракции нейтрофилов (NAP-1), относится к группе хемоаттрактивных пептидов - α-хемокинов.

ИЛ-8 продуцируется многими типами клеток и обладает выраженными провоспалительными свойствами. Основным биологическим эффектом IL-8 является индукция хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и других клеток системы иммунитета. IL-8 усиливает ангиогенез in vivo иin vitro .

Интерлейкин-9

Интерлейкин-9 (IL-9) стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-γ, IL-9 принимает участие в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток, индукции апоптоза. ИЛ-9 образуется в основном СD4 + -Т-клетками типа Тh2 позже других цитокинов (экспрессия мРНК через 24 ч после стимуляции). Помимо основного эффекта - поддержания пролиферации активированных Т-хелперов - ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), активность тучных клеток и т.д.

Интерлейкин-10

Интерлекин-10 (IL-10) продуцируется Th-1 и Th-2, моноцитами, макрофагами и имеет широкий спектр действия с выраженным иммуносупрессорным эффектом. IL-10 снижает активность Th-1 в большей степени, чем Th-2. Противовоспалительная активность IL-10 проявляется способностью снижать продукцию провоспалительных цитокинов, усиливать продукцию антагониста рецептора IL-1 и уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, активированным IL-1. IL-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с IL-4.

Таким образом, ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Thl-клеток и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тh2.

Интерлейкин-11

Интерлейкин-11 (IL-11) провоспалительный интерлейкин, который регулирует функции Т- и В-лимфоцитов, принимает участие в индукции активности ряда киллерных клеток, является аутокринным фактором для пролиферации мегакариоцитов. Подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.

Он образуется фибробластами. ИЛ-11 обусловливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников, подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3, способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов; однако может вызывать умеренную анемию. ИЛ-11 стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя дифференцировке нейтрофилов, выработке белков острой фазы, подавляет активность липопротеиновой липазы. По ряду эффектов ИЛ-11 может рассматриваться как функциональный двойник ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь - gpl30).

Интерлейкин-12

Интерлейкин-12 (IL-12) - полипотентный активатор клеточного иммунитета с противоопухолевой и антиметастатической активностью. Он усиливает активность Т-киллеров, NK- и LAK-клеток. IL-12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL-12 оказывает противоопухолевый эффект, при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL-12 и усилением продукции IL-10. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. Рекомбинантный IL-12 способен препятствовать метастазированию в легкие и лимфатические узлы. Максимальный противоопухолевый эффект IL-12 наблюдается в сочетании с действием IL-2 и IFN-γ.

ИЛ-12 образуется макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами под влиянием стимуляции бактериальными продуктами. ИЛ-12 служит посредником между макрофагами и лимфоцитами, врожденным и приобретенным иммунитетом. Это проявляется в его способности регулировать соотношение клеточного и гуморального иммунного ответа через стимуляцию дифференцировки Т-хелперов в направлении Тh1. Этот эффект в значительной степени опосредован быстрым повышением продукции интерферона γ. ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток (естественных киллеров), пролиферацию этих клеток, обусловливает дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов (оба эффекта осуществляются с участием интерферона γ); увеличивает образование ЛАК-клеток. С активацией Тh1- и NK-клеток связано противоопухолевое действие ИЛ-12 (его клинические испытания прошли успешно).

ИЛ-12 способствует активации В-лимфоцитов, особенно В1-клеток, что находит отражение в повышении уровня аутоантител. ИЛ-12 проявляет супрессорную активность в ряде иммунологических систем, в частности подавляет выработку IgE, в то время как количество Ig2a, зависимого от интерферона γ, повышается.

ИЛ-12 обусловливает выход стволовых кроветворных клеток в циркуляцию и формирование экстрамедуллярных очагов кроветворения (с этим связано развитие гепато- и спленомегалии при системном введении ИЛ-12). Костномозговой гемопоэз под влиянием ИЛ-12 несколько подавляется вплоть до развития анемии.

Следовательно, ИЛ-12 служит связующим звеном между макрофагами и лимфоцитами, способствуя повышению активности Тh1 и цитотоксических клеток; тем самым он вносит решающий вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты.

Интерлейкин-13

ИЛ-13 выделяется активированными Т-лимфоцита-ми типа Th2, влияет на функции моноцитов и В-лимфоцитов, усиливая экспрессию некоторых мембранных молекул и повышая антигенпрезентирующую активность клеток. ИЛ-13 является фактором роста В-лимфоцитов, гомологичен ИЛ-4 и сходен с ним по некоторым функциональным эффектам.

Интерлейкин-14

ИЛ-14 - слабо охарактеризованный продукт Т-клеток. ИЛ-14 способствует образованию В-клеток памяти и пролиферации активированных В-клеток. Этот цитокин подавляет продукцию антител, усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-клеток к апоптозу. Полагают, что действие ИЛ-14 реализуется преимущественно в зародышевых центрах. ИЛ-14 стимулирует пролиферацию клеток В-лимфоцитом.

Интерлейкин-15 Интерлейкин-15 (IL-15) вырабатывается макрофагами. По своим биологическим свойствам очень сходен с IL-2 и во многом является его синергистом, в частности при индукции активности LAK-клеток. IL-15 усиливает противоопухолевую активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD4 + лимфоцитами и может проявлять себя как хемоатрактант для Т-лимфоцитов. Продукция эндогенного IL-15 является одним из ключевых условий для синтеза IFN-γ.

На цитотоксических Т-лимфоцитах и NK-клетках экспрессируются рецепторы семейства MHC 1 класса, которые, ингибируют их киллерную активность - киллинг ингибирующие рецепторы (KIR). IL-15 способен влиять на экспрессию KIR.

Интерлейкин-16

Интерлейкин-16 (IL-16) является Т-клеточным хемоатрактантом. Основными продуцентами IL-16 являются моноциты, CD8 + и B-лимфоциты. Этот интерлейкин усиливает подвижность CD4 + лимфоцитов и в содружестве с IL-2 способствует их активации. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают повышенный уровень IL-16.

Рецептор для ИЛ-16 относится к семейству CD4, поэтому ИЛ-16 способен взаимодействовать с CD4. CD4 + -клетки являются его основными мишенями. ИЛ-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) пролиферацию, в то же время усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов. Интерферон-альфа (IFN-α), гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-16.

Интерлейкин-17

Интерлейкин-17 (IL-17) продуцируется преимущественно CD4 + лимфоцитами и стимулирует гранулоцитопоэз, усиливая образование гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF). IL-17 принимает участие в регуляции многих цитокинов - IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-γ. IL-17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-17.

Интерлейкин-18

Интерлейкин-18 (IL-18) является синергистом некоторых эффектов IL-12, особенно в индукции продукции IFN-γ и ингибиции ангиогенеза. Выраженное усиление продукции IFN-γ под влиянием комплексного воздействия IL-18 и IL-12 способствует подавлению опухолевого роста.

Интерлейкин-19

Интерлейкин-19 (IL-19) продуцируется преимущественно моноцитами и по своей биологической функции схож с IL-10. Липополисохариды (LPS) стимулируют синтез этого интерлейкина. Самым сильным стимулятором IL-19 является GM-CSF. IL-19 регулирует функции макрофагов, понижает активности Th-1 и Th-2. IL-19 усиливает синтез bcl-2 белка и таким образом влияет на апоптоз как опухолевых клеток, так и клеток системы иммунитета.

Интерлейкин-20

Интерлейкин-20 (IL-20) секретируется преимущественно кератиноцитами и играет важную роль в реакциях воспаления кожи. Синтез IL-20 повышен при псориазе. По своей биологической активности IL-20 схож с IL-10 и может стимулировать рост опухолей кожи.

Интерлейкин-21

Интерлейкин-21 (IL-21) выполняет важную роль в регуляции гемопоэза и иммунном ответе, влияет на развитие лимфоцитов. В противоопухолевой защите он по своей биологической активности наиболее близок IL-2 и IL-15. IL-21 способствует быстрому увеличению T-лимфоцитов, вызывает быстрое увеличение и созревание NK-клеток, а так же быстрое увеличение популяции зрелых B-лимфоцитов.

Интерлейкин-22

Интерлейкин-22 (IL-22) продуцируется активированными T-лимфоцитами в острую стадию воспаления. По своей биологической активности отдаленно напоминает IL-10, но в отличие от IL-10, IL-22 не запрещает производство провоспалительных цитокинов моноцитами в ответ на LPS. Кроме того, по своей биологической активности IL-22 отдаленно напоминает интерфероны α, β и γ. Роль IL-22 в противоопухолевой защите пока не установлена.

К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ, которые по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить их на следующие группы:

1 группа. Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа;

2 группа. Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления;

3 группа. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета - естественного или специфического, обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Согласно одной из принятых классификаций к цитокинам относят:

· интерфероны , представляющие собой большую группу противовирусных пептидов (IF-б, IF-в, IF-г, IF-щ, IF-ф);

· колониестимулирующие факторы , активирующие размножение и дифференцировку клеток-предшественников различных ростков гемопоэза на различных этапах их созревания (G-CSF, M-CSF, GM-CSF);

· хемокины , или хемотаксические цитокины, обеспечивающие активацию миграции разных типов лейкоцитов и некоторых других _лееток (PF-4, MIP-2, MCP-1);

· трансформирующие ростовые факторы (PD-GF, TGF-в);

· группа факторов некроза опухолей - ФНО (TNF-б, TNF-в);

· интерлейкины ИЛ 1-29 (IL 1-29). ИЛ с номерами 1-29 нельзя объединить в одну подгруппу цитокинов, связанных общностью функций, и они могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов и отдельные регуляторные цитокины. [Завьялов В.П. Структурно-функциональная классификация и эволюция цитокинов // Вестник РАМН. - 1993. _ №2. - С. 8 - 10. ].

Интерлейкин-4

Интерлейкины - белки, продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами и обеспечивающие рост лимфоидных и, вероятно, других клеток. Эти белки различаются по физико-химическим свойствам, строению и функциональной активности.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.

Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга (см. рис. 4). ИЛ-4 - продукт субпопуляции активированных T-клеток - действует через специфический рецептор.

Рис. 4.

По своей природе ИЛ-4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток. Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии молекул II класса МНС и Fc-рецептора для IgG, приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме, усилении антигенпредставляющей функции.

Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, тандем с эритропоэтином - эритроидных предшественников, с ИЛ-1 - размножение клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.

Таким образом основная функция ИЛ-4 состоит в переключении синтеза IgG1 на синтез IgG4 и IgE. Совместно с другими цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Усиливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию молекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов. Относится к антивоспалительным цитокинам. [Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология, МИА, Москва 2003г. С. 100 ].

Классификация цитокинов по механизму действия

Интерлейкин-4

Статьи по теме