Нарушение функции синтеза, экскреции желчи печенью и поставки в двенадцатиперстную кишку определяется как синдром холестаза. В группу риска возникновения аномалии входят мужчины и женщины среднего возраста, беременные, новорожденные, пожилые люди. Для заболевания характерна частичная или полная выработка секрета и остановка оттока. Фермент производится печенью, затем поступает в желчный пузырь и пищеварительную систему. При патологическом изменении клеток секретирующего органа образование желчи прекращается. Такой вид болезни называют внутрипеченочным. Если причина в протоках, вид заболевания определяют как внепеченочный.

Причины холестаза

Аномалия классифицируется на несколько форм, каждая со своим механизмом развития, зависящим от ряда факторов. Ведущая роль в патогенезе отводится лиофильности и гидрофобности (токсичные свойства) желчных кислот, поражающих клетки печени. Этиологию проявления холестаза разделяют на две группы. Дисфункцию тока секрета и экскрецию (внепеченочная форма) вызывают:

1. Аномалия выводящих путей, недоразвитость или частичное отсутствие каналов (атрезия).
2. Сужение стенок протоков, спровоцированное инфекционным воспалением (холангит), увеличенной поджелудочной железой, опухолью в брюшине или беременной маткой.
3. Новообразования в холедохе.
4. Перекрытие выводящего канала конкрементом (желчекаменная болезнь).
5. Саркоидоз, вызывающий уплотнение в печени.
6. Дискинезия, лимфогранулематоз.
7. Расширение протоков, нарушение сократительной деятельности (болезнь Кароли).
8. Разновидности туберкулеза, вызываемые Mycobacterium tuberculosis.

Образованию секрета и поступлению его в желчные капилляры (внутрипеченочный вид) препятствуют:

1. Инфекция, полученная младенцем внутриутробным путем.
2. Рецидив холестатического синдрома.
3. Токсическое (солями тяжелых металлов) или алкогольное поражение секретирующего органа.
4. Билиарный цирроз, онкологические опухоли, провоцирующие разрастание соединительной ткани.
5. Мутация генов (синдром Алажилля).
6. Галактоземия, дефицит альфа-антитрипсина, муковисцидоз, относящиеся к врожденным аномалиям.
7. Хромосомные болезни (синдром Эдвардса, Патау, трисомия).
8. Вирусный гепатит.

Отрицательно сказывается на секреции желчи: прием медикаментозных препаратов, сердечная недостаточность, сепсис, пожилой возраст.

Классификация и признаки

Клиническую картину развития холестаза определяют, ссылаясь на время, вид патологии, обратимость процесса. Условно различаются три группы:

• дебют и течение не более нескольких дней, аномальное изменение не успело затронуть структуру органа, клетки полностью восстанавливаются;
• развернутая фаза, при которой наблюдаются тромбы в сосудах, увеличение желчи в капиллярах, гибель клеточных мембран. При адекватной терапии функция печени восстанавливается;
• хроническая стадия провоцирует: микроабсцессы, склероз тканевых участков, исчезновение желчных протоков (дуктопения). Аномальный процесс относится к необратимым поражениям органа.

От своевременного лечения зависит прогноз на выздоровление. Хроническая форма заболевания, длившаяся несколько месяцев, вызывает фиброз, а в тяжелых случаях – цирроз печени.

Патологии свойственно острое проявление, упрощающее диагностику.

Заболевание разделяется на две формы:

Различие аномалии по характерным признакам:

Холестаз подразделяется на диссоцианный, при котором в желчи отсутствует ряд компонентов. Парциальный сопровождается уменьшением необходимого количества фермента. Тотальный тип диагностируется при отсутствии транспортировки секрета в кишечник.

Признаки

К характерным проявлениям аномалии относится зуд на эпидермисе. Он может быть локализован на груди, спине, плечах, конечностях.

Сопутствующие симптомы холестаза:

1. Образование ксантелазм на веках (фото) темно-бежевого или светло-коричневого цвета, на теле наблюдаются желтые ксантомы. Основа происхождения новообразований лежит в нарушении липидного обмена.
2. Желтушная окраска кожи, склеры глаз, слизистой рта.
3. Потемнение оттенка эпидермиса из-за концентрации меланина.
4. Неизбежным признаком холестаза является стеаторея. В процессе заболевания образуются липидные излишки. Каловые массы при дефекации обесцвечиваются, становятся жидкими, жирными, плохо смываются, имеют резкий запах.
5. Из-за недостаточного всасывания кишечником витаминов наблюдается повышенная кровоточивость, ухудшается зрения, формируется остеопороз, уменьшается вес тела.
6. При дефиците витамина E развивается бесплодие, ощущение слабости и постоянной усталости.

Хроническая форма заболевания протекает с менее выраженной симптоматикой.

Особенности болезни у беременных и детей

Развитие патологии во время вынашивания плода – явление редкое. Признаки холестаза проявляются на третьем триместре. Особенностью патологии является зуд на теле и окраска кожи в желтый цвет. После родов симптомы исчезают, функции печени восстанавливаются. К возможным причинам возникновения заболевания относятся:

• повышенный уровень эстрогенов;
• генетическая предрасположенность;
• сдавливание желчевыводящих путей увеличенной маткой.

Состояние сопровождается тошнотой, рвотой, болью в правом подреберье. Лечение назначается в частном порядке, согласно клинической картине.

Синдром холестаза у детей диагностируется от младенческого возраста до пубертатного периода. Симптомы проявляются по-разному, характеризуются:

• зудом на животе, руках, ногах, спине;
• изменением эпидермиса, который желтеет, становится сухим, шелушится;
• раздражительностью, плохим сном, плаксивостью;
• калом белого цвета, потемнением мочи.

Формирование ксантом у ребенка – явление редкое. Если они есть, то локализуются на ягодицах, шее, области крупных суставов.

Диагностические исследования

Определение заболевания ведется в нескольких направлениях. Проводится опрос пациента, изучается анамнез, для исключения патологий пищеварительной системы назначается инструментальное исследование. При диагностике синдрома холестаза учитываются лабораторные показатели: общий и биохимический состав крови, анализ мочи.

Инструментальные методы:

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет определить локализацию блокады в желчных протоках.
2. На холангиографии видна степень расширения в путях.
3. Для подтверждения синдрома холестаза применяется биохимия, определяющая активность экскреторных ферментов.
4. Для выявления внутренней или внешней аномалии печени применяется холесцинтиграфия с использованием маркера.
5. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография.

При подозрении на внутрипеченочный вид патологии проводится биопсия органа. Эта диагностика возможна, если полностью исключена внепеченочная форма.

Терапевтические методы

При холестазе печени лечение проводится с применением фармацевтических препаратов, рецептов народной медицины, физиопроцедур. В тяжелых случаях прибегают к хирургическому вмешательству.

Медикаментозное лечение

Терапия включает:

• глюкокортикостероиды – «Медрол», «Метипред»;
• урсодезоксихолевую кислоту – «Урсохол», «Урсосан»;
• антибактериальный препарат «Рифампицин»;
• при кожном зуде – «Холестирамин», «Сертралин»;
• витаминный комплекс, в который входят A, D, E;
• при кровотечении – «Викасол» (вит. K);
• при суставных болях – глюконат кальция.

Очищается состав крови от токсических веществ гемосорбцией, плазмаферезом. Для снятия зуда проводят облучение эпидермиса ультрафиолетом.

Хирургическое вмешательство

Если диагностировалась внутрипеченочная форма, а терапевтические мероприятия не дали результата и симптомы продолжают прогрессировать, единственный эффективный способ – трансплантация органа. Для устранения причины внепеченочного холестаза проводятся следующие оперативные методики:

Если проходимость протоков нарушена из-за сдавливания доброкачественным новообразованием, вводится фотосенсибилизатор, уменьшающий размер опухоли.

Народные методы

Лечение патологии проводится дома отварами и настойками с использованием растительных компонентов. Эффективными рецептами считаются:

1. Сбор в равных пропорциях из кукурузных рылец, цветков бессмертника, зверобоя предварительно высушивается, измельчается. Заливается кипятком из расчета 0,250 л на 20 г, ставится на паровую баню, через 45 минут отвар готов. Процеживается, разделяется на три части, пьется в течение дня после еды.
2. Потребуется гусиная лапчатка, мелисса, мята перечная, чистотел (в равных частях). 20 г сбора заливают водой (0,250 л), кипятят на медленном огне 15 минут. Отвар настаивается 2 часа, фильтруется. Пить необходимо по 1 столовой ложке натощак и перед сном.
3. Порошок из сухих плодов шиповника (10 г) и свежих листьев крапивы (25 г) заливается 1/3 л кипятка, держится на водяной бане 30 минут. Укутывается на 3 часа, принимается по 2 ст. л. три раза в день.
4. Эффективна настойка из сухих сережек клена (30 г) и спирта (100 г), держится средство в темном месте две недели, периодически встряхивается. Пьется по чайной ложке перед завтраком, обедом, ужином.

Лечение заболевания предусматривает соблюдение диеты № 5. Рацион формируется с учетом разрешенных продуктов:

• нежирное мясо птицы, говядина;
• крупы в неограниченном количестве;
• овощные пюре, супы;
• не кислые фрукты, соки, компоты;
• продукты молочного производства с низким процентом жира;
• ржаной хлеб (пшеничный в малом количестве);
• яйца не более одного раза в 5 дней;
• слабо заваренный чай, мед.

Запрещенные продукты:

• жирная рыба и мясо (свинина, баранина);
• жареные яйца;
• острые овощи и приправы: горчица, горький перец, хрен;
• кислые ягоды, зелень, овощи, фрукты;
• маринады, копчености;
• выпечка из сдобного теста;
• шоколад, мороженое;
• крепкий чай, кофе;
• алкогольные напитки.

Питание должно быть маленькими порциями не реже 5 раз в день.

Полностью исключаются жареные блюда. В меню входят только отварные и приготовленные на пару продукты.

Возможные осложнения

Прогноз на выздоровление благополучный, если болезнь находится в начальной стадии развития, отсутствует выраженная симптоматика. Длительное течение холестаза переходит в хроническую форму и несет угрозу возникновения ряда аномалий:

• печеночной недостаточности, комы, энцефалопатии, цирроза;
• разрушение костной массы (остеопороз);
• образование в желчном пузыре конкрементов;
• воспаление протоков (холангит);
• снижение зрения (гемералопатия) на фоне дефицита витамина A;
• недостаточное всасывание витамина K кишечником грозит кровотечением.

В особо тяжелых случаях возможен летальный исход.

Профилактика

• проходить профилактическое обследование брюшной полости один раз в год;
• отказаться от жареной, копченой, соленой, кислой, жирной пищи;
• соблюдать диету № 5;
• не употреблять спиртные напитки, бросить курить;
• заменить в рационе животные жиры растительными;
• своевременно лечить заболевания печени, желчного пузыря, пищеварительного тракта.

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лейкоцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях.

Щелочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мембраны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение?-глутамилтранспептидазы (?-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. ?-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня?-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня?-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня?-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Оценка синтетической функции печени

Гепатоциты отвечают за синтез альбумина, фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, Х и большинства глобулинов (исключение составляет гамма-глобулин). Определение этих белков в сыворотке крови имеет клиническое значение для оценки синтетической функции печени.

Альбумин составляет большую часть белков плазмы; печень синтезирует примерно 12 г альбумина в сутки. Нормальное содержание альбумина в плазме составляет 35-45 г/л и отражает скорость синтеза, скорость разрушения и его распределения в организме. Синтез альбумина регулируется в зависимости от изменений пищевого статуса, осмотического давления, наличия системных воспалительных процессов, приема кортикостероидов. Содержание альбумина в сыворотке не изменяется при острых вирусных гепатитах, лекарственном поражении печени, обструкции желчных путей. Более того, гипоальбуминемия характерна не только для заболеваний печени, так как может наступать при белковом голодании, хронических воспалительных процессах, энтеропатиях, сопровождающихся потерей белка, при нефротическом синдроме. Тем не менее, в оценке патологии печени уровень альбумина, составляющий менее 30 г/л, свидетельствует о хронизации заболевания.

Свертывание крови представляет собой результат каскадного комплекса ферментативных реакций. Печень ответственна за синтез 11 белковых факторов свертывания, включая фибриноген, протромбин, факторы V, VII, IX, лабильный фактор, тромбопластин, факторы X, XII, XIII. Печень также отвечает за частичное поглощение из крови этих факторов. Вследствие болезней печени свертывающая система крови часто нарушается. Она может быть оценена измерением отдельных факторов или определением взаимодействия нескольких факторов. Протромбиновое время - наиболее удобный метод оценки данных аспектов синтетической функции печени. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое время связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается. Для синтеза факторов II, VII, IX, Х в печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30 % через 1 сут после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражении печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.

Рентгенологическое исследование печени Несмотря на то, что обзорная рентгенограмма брюшной полости позволяет выявить гепатомегалию или асцит, физикальное обследование более информативно. На обзорной рентгенограмме можно обнаружить в желчных путях камни, содержащие кальций, но необходимо учитывать, что 15 % холестериновых или смешанных камней и 50 % пигментных камней рентгенонегативны.

Пероральная холецистография может быть информативна при выявлении камней в желчном пузыре. За день до исследования пациент принимает иопаноевую кислоту (холевид). Она абсорбируется в кишечнике, секретируется в желчные канальцы, концентрируется в желчном пузыре. На рентгенограмме камни выявляются в виде дефектов заполнения желчного пузыря (рис. 7-6). При этом исследовании побочными эффектами у пациента могут быть тошнота, рвота, диарея, что требует приема второй дозы. Отсутствие визуализации желчного пузыря после приема второй дозы препарата говорит о его плохой способности концентрировать желчь, что может быть при хроническом холецистите.

В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ), как более простой и легко переносимый метод, практически полностью вытеснило холецистографию (рис. 7-7). УЗИ брюшной полости позволяет визуализировать желчные пути (например, расширение общего желчного протока при холедохолитиазе), печень, селезенку, поджелудочную железу, почки. УЗИ частично помогает в дифференциальной диагностике кистозных и объемных образований в печени, более чувствительно в диагностике асцита (выявляет даже 200 мл жидкости), чем физикальное обследование. Использование допплерографии позволяет оценить скорость кровотока в печеночной, портальной и селезеночной венах и применяется для диагностики печеночных портальных или селезеночных тромбозов (синдром Бадда-Киари).

(Иллюстрация удалена) Рис.7-6. Пероральная холецистография. На холецистограмме камни желчного пузыря выглядят в виде дефекта заполнения Радиоизотопное сканирование печени проводится путем введения специальных изотопов, селективно поглощаемых печенью. При сканировании применяют коллоидную серу, меченную технецием (99mТе), которая захватывается клетками Купфера. Изменения структуры печени в виде метастазов или абсцессов воспринимаются как участки сниженного захвата - «холодные» очаги (рис. 7-8). При диффузных гепатоцеллюлярных заболеваниях (гепатит, жировой гепатоз или цирроз) отмечается неравномерный захват, так называемый коллоидный сдвиг, при котором мезенхимальное вещество селезенки и костного мозга поглощает меченное изотопом вещество интенсивнее, чем печень. Меченные технецием (99mТс) эритроциты используются для выявления гемангиом печени. Свойство галлия-67 (67Ga3+) накапливаться в опухолевых и воспалительных клетках печени в больших количествах, чем в нормальных, может быть использовано для диагностики карцином и абсцессов в печени. Для гепатобилиарной сцинтиграфии печени также используют иминодиуксусную кислоту, меченную 99mТc, с помощью которой оценивают скорость печеночной и билиарной секреции. Отсутствие визуализации желчного пузыря при проведении замедленного сканирования может помочь в диагностике острого калькулезного и некалькулезного холецистита.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-7. Ультрасонография камней желчного пузыря, расположенных пристеночно и дающих «тень» или «дорожку» при сканировании (Иллюстрация удалена) Рис. 7-8. Сканирование печени с помощью изотопа 99mТc, при котором в правой доле печени выявляется аденома в виде «холодного очага» Компьютерная томография позволяет визуализировать контуры и структуру внутренних органов на серийных снимках-срезах (рис. 7-9).

Рис. 7-9. Компьютерная томография гемангиомы печени. (А) - периферическая локализация тени гемангиомы. (В) - центральное усиление тени на более позднем снимке (Иллюстрация удалена) Прямое введение контрастных веществ в билиарную систему может быть осуществлено при помощи так называемой эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) (рис. 7-10) или при помощи чреcкожной транспеченочной холангиографии. РХПГ приоритетна в диагностике патологии дистальной части билиарного тракта, особенно перед выполнением операции сфинктеротомии, а также в случаях присутствия признаков асцита или коагулопатии. Чрескожная транспеченочная холангиография может быть использована в оценке проксимальной локализации патологии билиарной системы или в случаях анатомического нарушения в гастродуоденальном отделе желудочно-кишечного тракта. Оба способа важны в диагностике обструктивной желтухи.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-10. При чрескожной холецистопанкреатографии выявляются камни в желчных протоках и дилатация протоков Биопсия печени Чрескожная биопсия печени очень важна для предварительного диагноза патологии печени, а также для анализа хронического изменения биохимизма печени (более 6 мес). Эта методика также используется в неясных случаях выявления у больных гепатомегалии, при подозрении на системное заболевание, саркоидоз, туберкулез, при лихорадке неясного происхождения, при подозрении на первичную или метастатическую карциному печени. Серьезными противопоказаниями для проведения чрескожной биопсии печени являются нарушения свертывания крови, асцит, подозрение на гемангиому, эхинококкоз печени.

Клинические корреляции

Болезни печени классифицируются по трем основным группам: гепатоцеллюлярные, инфильтративные, холестатические. Эти заболевания могут быть иммунного и неиммунного генеза. В зависимости от мишени, на которую направлен иммунный ответ, результатом иммунных нарушений может быть повреждение гепатоцитов (чаще первично поражается мембрана гепатоцитов, например при вирусном или аутоиммунном гепатитах). Может развиваться картина холестаза, когда в процесс предпочтительно вовлекаются желчные протоки, например при первичном билиарном циррозе печени, или инфильтративный вариант патологии, когда преобладает гранулематозное поражение. Определению состояния пациентов с подозрением на патологию печени помогают лабораторные тесты, имеющие различную диагностическую ценность. Обычно при диагностике заболеваний печени определяют следующие лабораторные показатели:

1) активность сывороточных аминотрансфераз; 2) щелочная фосфатаза; 3) общий и прямой билирубин сыворотки; 4) общий белок сыворотки с определением альбумина и глобулиновых фракций; 5) протромбиновое время.

Примеры наиболее часто встречающихся изменений этих показателей при различной гепатобилиарной патологии печени представлены в табл. 7-4.

Таблица 7-4. биохимические тесты, выполняемые ПРИ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Некроз клеток печени

Увеличено, зависит от содержания витамина К

Снижен при хронических нарушениях

0 - норма; + до +++ - степень увеличения

При дальнейшем лабораторном обследовании большинству больных с формированием хронического (длящегося более 6 мес) гепатита проводят (как минимум) следующие тесты:

1) электрофорез белков сыворотки; 2) уровень ферритина в сыворотке; 3) антинуклеарные антитела; 4) церулоплазмин сыворотки; 5) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита В; 6) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита С.

Эффективность такого скрининга может быть улучшена, если использовать данные табл. 7-5. В следующем разделе освещаются некоторые частные заболевания печени.

Таблица 7-5. диагностика гепатобилиарных нарушений

Тип повреждения печени

Необходимые лабораторные исследования

Серологические (антитела к вирусам)

Аутоиммунный хронический активный гепатит

Антитела к гладкомышечным клеткам

Уровень ферритина сыворотки

Первичный билиарный цирроз

Заболевания с гепатоцеллюлярными повреждениями Вирусные гепатиты Вирусные гепатиты - это общий термин, который имеет отношение к воспалительным процессам в печени, вызванным различными вирусами. Эти вирусы включают вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита дельта (HDV) и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 7-6). Клинические проявления вирусного гепатита весьма вариабельны: от асимптомного течения до ярко выраженной печеночной недостаточности (фульминантная форма). В наиболее легкой форме гепатит протекает либо бессимптомно, либо с грип-позоподобными симптомами, а заболевание идентифицируется только оценкой уровня трансаминаз. Желтуха при вирусном гепатите обычно следует за продромальным периодом, который длится от нескольких дней до нескольких недель, а больные в этом периоде обычно жалуются на слабость, анорексию, тошноту, головные боли, дискомфорт в правом подреберье, субфебрильную температуру. В желтушном периоде пальпируется гладкий, плотный край печени.

Гепатит А - как правило, легко протекающая, самоизлечивающаяся фульминантная форма заболевания, при которой печеночная недостаточность развивается редко, а перехода в хроническую форму не бывает. Передается фекально-оральным путем и имеет инкубационный период до 30 дней. Серологическая идентификация гепатита А включает определение вирус-специфичных антител, представленных IgM (анти-HAV IgM), что способствует диагностике острой или затяжной инфицированности вирусом гепатита А. Больной становится серопозитивным с появлением клинической симптоматики и всегда серопозитивен при наличии желтухи (рис. 7-11). Этот маркер обнаруживается в крови до 120 дней на протяжении всего периода болезни. Вирус-специфичные антитела IgG к гепатиту А не имеют диагностического значения, т. к. появляются на поздних стадиях болезни и определяются в крови в течение нескольких лет после выздоровления.

Гепатит В может быть как острым, так и хроническим заболеванием. Заражение происходит парентеральным путем: при внутривенном введении лекарств, переливании крови, через предметы личной гигиены, а также половым путем. Средний инкубационный период составляет 10 нед. Примерно у 2 % заболевших развивается острая печеночная недостаточность, у 5-10 % заболевание прогрессирует до хронического гепатита. Хронизация гепатита определяется при обнаружении в крови поверхностного антигена (HBsAg) продолжительностью более 6 мес (рис. 7-12). Хронизация гепатита В зависит от возраста больного ко времени инфицирования и состояния его иммунной системы. Хронический гепатит является основным фактором риска для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Существует ряд серологических маркеров, помогающих обосновывать диагноз инфицированности вирусом гепатита В, при этом HBsAg сыворотки крови является основным маркером. Появление HBsAg в крови предшествует повышению уровня трансаминаз, а персистенция антигена сохраняется в течение 1 -3 мес при острой инфекции гепатита (рис. 7-13), но примерно у 10 % больных вообще не определяется. Антитела к ядерному антигену (НВсАb) появляются через 2-4 нед вслед за появлением HBsAg.

Между исчезновением HBsAg и появлением специфичных антител к HBsAg (HBsAb) проходит от 3 до 5 мес при острой, самостоятельно купирующейся инфекции, но только НВсАb являются серологическими маркерами, доказывающими перенесенную недавнюю острую инфекцию HBV. ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антиген вируса HBcAg могут быть обнаружены в сыворотке при остром гепатите В. Однако эти маркеры используются в оценке хронической инфекции, когда требуются сопоставления с течением репликации и активности вируса.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-11. Схема наблюдаемых вариантов сероиммунологических показателей в периоды течения типичной вирусной инфекции гепатита А. В ряде случаев антитела анти-HAV класса IgM могут долго персистировать. Выделение с калом HAV может определяться кратковременно. (По: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Таблица 7-6. основы дифференциального диагноза вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А

Маркеры гепатита В

Маркеры гепатита С

Маркеры гепатита D

Маркеры гепатита Е

Пик повышения АлАТ при остром процессе

Молниеносная печеночная недостаточность

5 % при коинфекции% при суперинфекции

2%-20 % при беременности

5-10% -90 % у новорожденных

2-5 % при коинфекции% при суперинфекции

Маркеры холестаза;

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышаетME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 доME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

/ 2-ой семестр детпропед / гастро / синдромы- заболевания печени

Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени

Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)

выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.

Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:

вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:

A. Вследствие нарушения транспорта:

вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;

вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:

B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:

Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.

Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.

Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения ‘ поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.

Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.

Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:

По наличию или отсутствию желтухи:

По наличию или отсутствию цитолиза:

По механизму развития:

Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.

Основные ферменты - маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.

у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.

5′-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5′-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)

маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.

Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.

Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - враз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.

Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.

В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.

Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.

Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Диагностика и лечение при синдроме холестаза

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия болеесм вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение желчными кислотами мембран митохондрий, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие цитоскелет гепатоцита.

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут быть факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не являются ранними признаками заболевания. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов, природа его окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается.

Маркеры хронического холестаза – ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, рубцовых изменений кожи.

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи.

Длительный холестаз осложняется образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными, при длительной холестатической желтухе (3-5 лет) развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Маркеры холестаза – щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

При хроническом холестазе повышается уровень липидов (не постоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В 12). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным.

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, которое позволяет выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показана холангиография.

Процедура выбора – эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используют чрескожную чреспеченочную холангиографию (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.

При отсутствии ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.

При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ, при отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.

При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз помогает биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, обязательна ЭРХГ.

Биопсия печени может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективно применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе.

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляетмг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Для лечения зуда кожи используют фенобарбитал, холестирамин, колестипол, при рефрактерном зуде – плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение).

2. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.

4. Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.

5. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.

6. Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.

Синдром холестаза характеризуется повышением содержания в крови всех компонентов желчи.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции. При уменьшении выраженности холестаза уровень билирубина в крови начинает достаточно медленно понижаться в связи с тем, что за время существования холестаза в крови образуется билиальбумин (билирубин, связанный с альбумином).

Чрезвычайно характерно увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы. Однако при оценке ее уровня в сыворотке крови следует учитывать, что он может быть увеличен не только при патологии гепатобилиарной системы. Щелочная фосфатаза попадает в кровь из четырех источников: печени, костной ткани, кишечника и плаценты.

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови возможно при следующих физиологических состояниях:

• беременность (2-3 триместр), в основном за счет поступления фермента в кровь из плаценты;
• переливание плацентарного альбумина;
• подростковый период - за счет быстрого роста костей в длину

Уровень щелочной фосфатазы в крови повышается также при поражении костной ткани, связанном с:

• болезнью Педжета;
• рахитом;
• почечно-тубулярной остеомаляцией;
• хронической почечной недостаточностью;
• гиперпаратиреозом;
• остеосаркомой;
• метастазами злокачественных опухолей в кости;
• миеломной болезнью;
• переломами костей;
• асептическими костными некрозами.

Повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови наблюдается также при акромегалии (костная щелочная фосфатаза), аденоме поджелудочной железы, сердечной недостаточности (при нарушении функции печени), при ишемическом и язвенном колитах (кишечная щелочная фосфатаза), при лимфомах и лейкозах (вследствие поражения печени и костей).

Важно знать, что повышение активности щелочной фосфатазы в крови является высокочувствительным тестом не только при холестазе, но также при гранулематозных заболеваниях печени: саркоидозе, туберкулезе, а также при абсцессах и опухолях печени.

5-Нуклеотидаза располагается преимущественно в желчных капиллярах, мембранах органелл гепатоцитов и мембранах синусоидов. По сравнению со щелочной фосфатазой, 5-нуклеотидаза более специфичный фермент, так как уровень его при заболеваниях костей и нормальной беременности не меняется.

Лейцинаминопептидаза является протеолитическим ферментом, гидролизирующим аминокислоты, имеется во многих тканях, но наибольшее количество содержится в печени, в желчном эпителии. Лейцинаминопептидаза считается характерным маркером синдрома холестаза, уровень ее в крови при заболеваниях костей не повышается, но прогрессивно растет по мере увеличения срока беременности.

у-Глютамилтранспептидаза (ГГТП) высокочувствительный фермент, отражающий холестаз. Следует учитывать, что этот фермент содержится в печени, почках, поджелудочной железе. Его активность повышается также при алкогольном поражении печени, раке печени. Активность ГГТП во время нормальной беременности не повышается.

Повышение уровня липидов в крови - характерный признак холестаза. В крови увеличивается содержание холестерина, триглицеридов (преимущественно за счет фракции липопротеинов низкой плотности), фосфолипидов. Следует учитывать, что при чрезвычайно тяжелом поражении печени синтез холестерина в печени нарушен и поэтому гиперхолестеринемии может не быть.

Инструментальная диагностика холестаза

• УЗИ печени и желчевыводящих путей: первоочередной метод исследования при синдроме холестаза, выявляет характерный признак блокады желчных путей - расширение желчных протоков над местом препятствия для оттока желчи (камень или сужение). При наличии камня или опухоли в области общего желчного протока его ширина выше места препятствия - более 6 мм.
• Эндоскопическая ретроградная холангиохрафия (ЭРХГ): применяется после обнаружения расширения протоков при УЗИ. Этапы ЭРХГ включают фибродуоденоскопию, канюлирование большого дуоденального сосочка, введение контрастного вещества (верографина) в желчные и панкреатические ходы с последующей рентгенографией. ЭРХГ позволяет диагностировать опухоли и камни вне- и внутрипеченочных желчных путей, первичный склерозирующий холангит, для которого характерны стриктуры внутри- и внепеченочных ходов, чередующиеся с участками нормальных или несколько расширенных протоков.
• Чрескожная чреспеченочная холангиография выполняется при невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей. При использовании этого метода желчные протоки выявляются в направлении физиологического тока желчи и поэтому можно увидеть место обструкции желчных путей.
• Холесцинтиграфия с гемидиноуксусной кислотой, меченой технецием 99Тс: позволяет локализовать уровень поражения -внутри- или внепеченочный.
• Пункционная биопсия печени: может быть произведена после исключения обструетивного внепеченочного холестаза, а также при исключении наличия камней в печеночных протоках с помощью УЗИ и холангиохрафии. С помощью биопсии печени возможна диагностика различных вариантов гепатита, холангита (в частности первичного склерозирующего холангита).
• Магниторезонансная холангиография: стала применяться в последние годы, ее диагностическая ценность аналогична рентгеноконтрастной холангиографии.

Наибольшие дифференциально-диагностические трудности возникают при внутрипеченочном холестазе. Важнейшее практическое значение в этой группе имеют острые и хронические гепатиты, протекающие с холестатическим синдромом, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, лекарственный холестаз (диагностируется на основании связи развития холестаза с приемом лекарств, улучшении после отмены этих препаратов).

Краткие анатомо-физиологические сведения о желчеобразовании и желчевыведении
Желчь (bilis, fеl) образуется в печени непрерывно в количестве 600-1200 мл/сут (11 мл/кг массы тела в сутки), а поступает в двенадцатиперстную кишку в основном только во время пищеварения. Вне пищеварения желчь депонируется в желчном пузыре, где концентрируется в 5-10 раз.

Желчь представляет собой коллоидный раствор, в состав которого входят: желчные кислоты и их соли, холестерин, фосфолипиды, связанный билирубин, белки, электролиты и вода.

Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) образуются в гепатоцитах, а вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая и литохолевая) - в толстой кишке. Помимо первичных и вторичных желчных кислот, в гепатоцитах и отчасти в кишечнике синтезируются в небольшом количестве третичные желчные кислоты (0,1-5% от общего пула желчные кислоты): урсодезокси-холевая и сульфолитохолевая, отличающиеся высокой гидрофильностью и липофобностью, отсутствием токсических свойств. Обратное всасывание желчных кислот (до 80-90%) происходит в дистальных отделах подвздошной кишки, откуда они по воротной вене возвращаются в печень (печеночно-кишечная циркуляция желчных кислот), а 10-20% поступает в толстую кишку, где метаболизируется под влиянием ферментов кишечной микрофлоры.

В гепатоцитах желчных кислот соединяются с аминокислотами таурином (20%) и глицином (80%), образуя конъюгаты (парные соединения), или соли желчных кислот.

Свободный билирубин при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы соединяется с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты, превращаясь в связанный (конъюгированный) билирубин. Холестаз синтезируется из ацетил-КоА при участии фермента ГМГ-КоА-редуктазы и присутствует в желчи в свободной (неэстерифицированной) форме. Синтез фосфолипидов происходит в митохондриях и регулируется желчные кислоты. Белки желчи синтезируются из свободных аминокислот; содержат гликопротеины, плазменные белки и иммуноглобулины. Из неорганических веществ в желчи присутствуют соли кальция, натрия, калия и хлориды.

Формирование желчи происходит в 3 этапа:
1) захват компонентов желчи из крови в синусоидах печени и их перенос (транслокация) в гепатоцит;
2) метаболизм и синтез новых ингредиентов желчи (связанного билирубина, конъюгатов желчных кислот и др.) и их транзит в цитоплазме гепатоцита от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита;
3) секреция компонентов желчи из гепатоцита в желчные канальцы (canaliculus).

Цитоплазматическая мембрана гепатоцита состоит из трех самостоятельных доменов: синусоидального, латерального и канальцевого, которые отличаются друг от друга липидным и белковым составом цитоплазматических мембран и функциональным предназначением.

На синусоидальной мембране гепатоцита локализованы ферменты и белки-транспортеры; латеральная мембрана обеспечивает межклеточные взаимодействия, а канальцевая (каналикулярная) содержит ферменты и транспортные системы, которые осуществляют перенос желчных кислот, других органических анионов и катионов из гепатоцита в желчные канальцы.

Стенки синусоидов обладают подвижным цитоскелетом; они выстланы эпителиальными клетками и выполняют роль своеобразного «сита», через которое фильтруются макромолекулы различного состава. К эндотелиоцитам синусоидов прикрепляются ямочные клетки, снабженные микроворсинками.

Аппарат желчеобразования и желчевыведения в гепатоцитах включает в себя (помимо транспортных белков-переносчиков) органеллы: тетраплоидное ядро и 1-2 ядрышка; митохондрии с двойной мембраной; шероховатую и гладкую эндоплазматическую сеть; аппарат Гольджи и цитоске-лет печеночных клеток. Микросомы, микротельца и аппарат Гольджи, расположенные в цитоплазме гепатоцитов, аккумулируют вещества, предназначенные для экскреции или для метаболических процессов.

Цитоскелет гепатоцита состоит из системы микротрубочек, содержащих актин, и микрофиламентов, ответственных за продвижение желчи и целостность желчных канальцев. Канальцевая мембрана гепатоцита имеет множество микроворсинок, обеспечивающих активную секрецию желчи в желчные канальцы. Шероховатая (зернистая) эндоплазматическая сеть содержит рибосомы, - в них синтезируются альбумины, ферменты, факторы свертывания крови, а также триглицериды (из свободных жирных кислот), которые выделяются в виде липопротеидных комплексов в желчные канальцы путем экзоцитоза. В гладкой эндоплазматической сети имеются тубулы, везикулы и микросомы, где синтезируются холестаз, связанный билирубин и первичные желчные кислоты, обеспечивается конъюгация желчных кислот с таурином и глицином, а также происходит обезвреживание токсинов, лекарств и т. п. Лизосомы представляют собой плотные тельца, прилежащие к желчным канальцам, в которых содержатся гидролитические ферменты, откладываются ферритин, липофусцин и медь. Аппарат (комплекс) Гольджи состоит из цистерн и везикул и служит своеобразным «складом» для веществ, подлежащих экскреции в желчь. Звездчатые клетки (липосомы, или клетки Ито) находятся в пространстве Диссе и вырабатывают протеинкиназы; содержат актин и миозин, которые сокращаются под влиянием эндотелина-1 и вещества Р. В клетках Купфера находятся вакуоли и лизосомы; они «поглощают» состарившиеся клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки, эндотоксины и в ответ вырабатывают интерлейкины, ФНОа и т.п., а также секретируют простагландины.

В транспорте желчные кислоты участвуют цитозольные белки, фермент глутатион-трансфераза, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. На определенном этапе в этот процесс включается везикулярный транспорт, обеспечивающий перемещение белков жидкой фазы, лигандов (IgA) и липопротеинов низкой плотности.

Канальцевая секреция происходит на эндоплазматической мембране гепатоцита, где локализованы ферменты и транспортные АТФ-зависимые белки семейства Р-гликопротеидов. Они перемещают молекулы веществ, входящих в состав желчи, в желчные канальцы против концентрационного градиента. Связанный билирубин и глутатион-конъюгаты переносятся в канальцы при помощи транспортных белков для органических анионов, а желчные кислоты - канальцевыми белками-переносчиками. Фракция желчи, независимая от желчных кислот, транспортируется путем канальцевой секреции бикарбонатов при участии глутатиона.

В регуляции секреции желчи участвуют цАМФ и протеинкиназа-С. Пассаж желчи по канальцам обеспечивают микрофиламенты, а дуктулярная секреция желчи стимулируется секретином. Давление в желчных протоках поддерживается на уровне 15-25 мм вод.ст.

Классификация холестаза
По локализации различают:
- внутрипеченочный холестаз, который, в свою очередь, подразделяется на:

Внутридольковый (интралобулярный) холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) или желчных канальцев (каналикулярный);
междольковый (экстралобулярный, или дуктулярный) холестаз, развивающийся в связи с деструкцией или сокращением числа (исчезновением) междольковых желчных протоков (дуктул);
- внепеченочный холестаз, возникающий в результате механического препятствия (обструкции) оттоку желчи в двенадцатиперстной кишке по крупным (магистральным) внепеченочным желчным протокам;
- сочетанный (внутри- и внепеченочный) холестаз.

По патогенезу выделяют:
- парциальный холестаз, когда уменьшается объем секретируемой желчи;
- диссоциированный холестаз, при котором наблюдается задержка не всей желчи, а преимущественно ее отдельных компонентов (связанного билирубина или желчные кислоты).

По течению различают:
- острый холестаз;
- хронический холестаз.

По клиническим особенностям разграничивают:
- внутри- и внепеченочный холестаз, протекающий с желтухой;
- безжелтушный внутрипеченочный холестаз.

Этиология
Этиологическими факторами внутрипеченочного холестаза являются различные патологические процессы в печени, развивающиеся на участке от микросом гепатоцита до крупных внутрипеченочных желчных протоков, которые вызывают повреждение гепатоцитов и холангиоцитов, их органелл и ферментных систем:
инфекционные агенты (вирусы гепатитов В, С, D и др.; цитомега-ловирус; вирус Эпштейна-Барр и др.);
алкоголь;
токсины (хлорированные углеводороды; бензол; металлы и металлоиды и др.);
гепатотропные лекарства (анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны и др.);
генетические (наследственные) дефекты (болезнь Байлера; доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз; муковисцидоз и др.);
аутоиммунные патологические процессы.

В этиологии внепеченочного холестаза ведущая роль принадлежит механическим препятствиям поступлению желчи в двенадцатиперстной кишке по внепеченочным желчным протокам (их обструкции):
ущемлению желчного камня в общем желчном протоке или в ампуле большого дуоденального сосочка;
доброкачественной стриктуре холедоха;
папиллостенозу и раку большого дуоденального сосочка;
псевдотуморозному («головочному») хроническому панкреатиту и раку головки поджелудочной железы;
юкстапапиллярному дивертикулу двенадцатиперстной кишки и др.

Патогенез
В патогенезе внутрипеченочного холестаза имеют значение:
нарушения функций синусоидальной, латеральной и канальцевой мембран гепатоцитов с уменьшением фракции желчи, зависящей от содержания желчных кислот;
ингибирование канальцевой АТФазы;
нарушения тока фракции желчи, независимой от желчных кислот.

Ведущее значение в патогенезе внутрипеченочного холестаза принадлежит нарушению состава и текучести клеточных мембран, возникающими при изменении соотношения, что приводит к снижению активности ферменто, белков-переносчиков и рецепторного аппарата. Одновременно повышается проницаемость плотных контактов между клетками, появляются их разрывы; повреждаются цитоскелет гепатоцита и микрофиламенты; нарушается целостность канальце-вой мембраны; исчезают микроворсинки на апикальной поверхности печеночных клеток. В результате этих повреждений нарушаются везикулярный транспорт и экскреция желчных кислот, происходит накопление их токсических (гидрофобных и липофильных) форм (особенно литохолевой кислоты). Токсические желчные кислоты (хенодезоксихолевая, литохолевая и дезоксихолевая) вызывают некроз гепатоцитов и повреждение мембран митохондрий; угнетают синтез АТФ; повышают содержание цитозольного кальция и меди в ткани печени; разрушают цитоскелет гепатоцита; стимулируют образование кальций-зависимых гидролаз. В конечном счете происходит деструкция протокового эпителия и накопление свободных радикалов, «запускающих» активацию каспаз и нарастание апоптоза (запрограммированного клеточного суицида) протокового эпителия.

Развитие и прогрессирование холестаза вызывает повышение давления в системе внутрипеченочных желчных канальцев и обратный ток желчи с рефлюксом (регургитацией) желчи в синусоиды печени и возникновение холемии.

Немаловажную роль в патогенезе внутрипеченочного холеста-за играют медиаторы воспаления - провоспалительные цитокины, энтеротоксины, а также антигены гистосовместимости системы HLA (иммуногенетический фактор). Токсичные желчные кислоты вызывают аберрантную (не встречающуюся в норме) экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и антигенов HLA II класса - на холангиоцитах. Некоторые лекарства (циклоспорин А, рифампицин, ретаболил и др.) выступают в качестве ингибиторов транспортного белка - BSEP, нарушая транспорт таурохолата и способствуя развитию внутрипеченочного лекарственного холестаза.

Клинические проявления
Основными клиническими симптомами холестаза являются: кожный зуд, желтуха, тошнота и рвота, отрыжка, снижение аппетита; ксан-томы и ксантелазмы; синдромы мальдигестии и мальабсорбции жировых субстанций с развитием диареи и билиарной стеатореи. У части больных возникают боли в правом подреберье; гепатомегалия, а также общая слабость, утомляемость; похудение; появляется обесцвеченный (гипохоличный) кал и темная моча. Со временем развиваются клинические симптомы гиповитаминоза (дефицита жирорастворимых витаминов А, Е, К и D).

Появление мучительного кожного зуда традиционно связывают с избыточным накоплением в крови токсичных желчных кислот и раздражением чувствительных нервных окончаний в коже. Однако в последнее время было установлено, что интенсивность кожного зуда, как правило, не коррелирует с содержанием желчных кислот в крови.

Доминирующую роль в развитии кожного зуда сейчас отводят нарушениям в центральных механизмах, прежде всего в системе опиоидной нейротрансмиссии, которая, в свою очередь, обусловливает изменения в серотонинергической сигнальной системе. Полагают, что гидрофобные и липофильные (токсичные) желчные кислоты вызывают образование в печени гипотетической эндогенной пруритогенной субстанции, которая, поступая в кровь, стимулирует центральные опиоидные нейротрансмиттерные системы, вызывая появление кожного зуда. Было показано, что у больных с синдромом холестаза кожный зуд появляется на фоне повышенного опиоидоергического тонуса и активации сенсорных зонв коре головного мозга и сопровождается повышенным содержанием энкефалинов в крови.

У части больных с внутрипеченочным холестазом кожный зуд предшествует появлению желтухи на несколько месяцев и даже лет (диссоциированный внутрипеченочный холестаз). В связи с мучительным кожным зудом у больных с холестазом можно обнаружить на теле многочисленные глубокие расчесы; существенно страдает качество жизни больных, вплоть до появления суицидальных мыслей и намерений.

Дефицит витамина А (ретинола) приводит к дегенерации сетчатки глаза и гемералопии; дефицит витамина Е (токоферола) - к мышечной слабости, поражению нервной системы (мозжечковая атаксия, периферическая полинейропатия); дефицит витамина К (нафтихинона) - к протромбинопении и геморрагическому синдрому; дефицит витамина D3 (холекальциферола) - к остеопорозу и остеомаляции, спонтанным переломам костей за счет нарушения всасывания кальция. Накапливаясь в тонкой кишке, кальций связывается с жирами, образуя кальциевые мыла. Возникающие при дефиците кальция поражения позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника сопровождаются выраженным болевым синдромом. При внутрипеченочном холестазе в части случаев в желчном пузыре образуются холестериновые желчные камни, развивается холестероз желчного пузыря.

Диагностика
Большое значение в диагностике холестаза принадлежит тщательно собранному анамнезу. При расспросе больных можно выявить пристрастие к алкоголю; перенесенный ранее вирусный гепатит; длительный прием гепатотропных лекарств; наличие профессиональных интоксикаций; врожденных энзимопатий, протекающих с желтухой и кожным зудом, которые манифестируют обычно уже в первые дни и годы жизни, и т. п.

Клиническим дебютом холестаза чаще всего является кожный зуд, нарастающий в ночное время суток и в зимнее время года. При холестазе, протекающем с длительной гиперхолестеринемией (>400 мг/дл), появляются ксантелазмы на веках и ксантомы на теле больных.Желтуха связана главным образом с накоплением в крови связанного билирубина (>40-50 мкмоль/л). Она начинается с субиктеричности склер и слизистой оболочки мягкого неба. При длительном, прогрессирующем течении желтуха приобретает зеленоватый оттенок (за счет присутствия биливердина).

Биохимическим маркером холестаза служит повышение уровня холестатических ферментов: щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы. 5-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы. Одновременно увеличивается содержание связанного билирубина, желчных кислот, холестаза, фолифосфата и липопротеина-Х. У части больных нарастает содержание меди (как при болезни Вильсона), в связи с чем иногда на роговице глаза могут быть обнаружены кольца Кайзера-Флейшера.

О развитии гепатоцеллюлярной недостаточности свидетельствуют гипопротеинемия и (особенно) гипоальбуминемия; снижение уровня холинэстеразы, факторов свертывания крови, образующихся в печени (проакцелерина - фактора V; проконвертина - фактора VII, протромбина и др.), а также трансферрина, а1-антитрипсина; повышение содержания аммиака в крови.

Признаками раздражения ретикулоэндотелиальной системы печени служит гипер-у-глобулинемия, повышение содержания иммуноглобулинов основных классов, отчасти - изменение тимоловой и сулемовой проб.

Диагностика вирусных поражений печени основывается на выявлении в крови их маркеров: вирусных ДНК и РНК, а также антигенов вирусов гепатита В, С, D и др. и антител к ним (иммунолюминесцентный анализ).При аутоиммунных патологических процессах в печени в крови нарастает титр антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных аутоантител; аутоантител к микросомам печени и почек, к ДНК и др.

Маркером опухолевого процесса в печени может служить повышение содержания в крови а-фетопротеина (>100 U/1). Отличить внутри- и внепеченочный холестаз лабораторными методами невозможно.

Наиболее информативными методами инструментальной диагностики холестаза являются: УЗИ, особенно ЭУС, компьютерная томография, холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (99Тс). При внепеченочном холестазе диагностически ценная информация может быть получена при эндоскопической ретроградной холангиопанкретографии, а в последнее время - с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии.

Морфологическая диагностика холестаза. При гистологическом изучении биоптатов печени у больных с синдромом холестаза обнаруживают билирубиностаз (наличие депозитов билирубина в желчных канальцах, гепатоцитах, гипертрофированных клетках Купфера, макрофагах); расширение и фиброз портальных трактов; баллонную («перистую») дегенерацию гепатоцитов (за счет желчьсодержащих везикул); лимфогистиоцитарную инфильтрацию; ступенчатые («лестничные») и фокальные некрозы гепатоцитов; разрывы междольковых желчных протоков с очагами скопления желчи; пролиферацию и десквамацию протокового эпителия; фиброз; присутствие депозитов меди. Приведем краткие сведения о некоторых наиболее значимых заболеваниях печени, протекающих с внутрипеченочным холестазом.Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз - хроническое холеста-тическое, наследственно детерминированное заболевание печени неизвестной этиологии; характеризуется аутоиммунной деструкцией мелких внутрипеченочных желчных протоков, прогрессирующим течением, повреждением печеночных долек и формированием цирроза печени. Первичный билиарный цирроз - сравнительно редкое заболевание (3,5-15 случаев на 100 тыс. населения); встречается чаще в крупных городах, чем в сельской местности, главным образом у женщин после 40 лет (90% случаев).

В патогенезе первичного билиарного цирроза выделяют генетические, иммунные и эндокринные факторы. О роли наследственности свидетельствует наличие семейных случаев первичного билиарного цирроза (у близнецов; у родителей и их детей); значение иммунных факторов подтверждается обнаружением у больных первичным билиарным циррозов цитотоксических Т4-лимфоцитов, рестриктированных по антигенам гистосовместимости системы HLA II класса (иммуногенети-ческий фактор). В качестве триггерных факторов иммунопатологических реакций в 5-15% случаев выступают антигены гепатотропных вирусов B, C, D, G и др., а также энтеробактерии (энтеропатогенная кишечная палочка и др.). При исследовании ткани печени у больных первичным билиарным циррозом установлено присутствие РНК и антигена Chlamydia pneumoniae, что явилось основанием предположить, что ее антигены способны «запускать» иммунные реакции, основанные на молекулярной мимикрии. У значительной части больных первичным билиарным циррозом определяются различные нарушения регуляции иммунологических процессов. О влиянии эндокринных факторов на патогенез первичного билиарного цирроза можно судить на том основании, что первичный билиарный цирроз развивается преимущественно у женщин в климактерическом периоде.

Среди конкретных механизмов развития первичного билиарного цирроза важное значение имеет образование органо- и видонеспецифических антимитохондриальных аутоантител АМА-М2, направленных против аутоантигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий дук-тулярного эпителия. Они представляют собой комплекс ферментов (Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса), которые обнаруживают у 85-95% больных первичным билиарным циррозом. При быстропрогрессирующей форме первичного билиарного цирроза выявляют АМА-М8. АМА-М2 обнаруживают уже на ранней стадии развития: это - важнейший диагностический маркер первичного билиарного цирроза. Одновременно повышается уровень холестатических ферментов.

Клинические симптомы первичного билиарного цирроза появляются обычно после длительного латентного периода. Болезнь манифестирует симптомом зонального кожного зуда (подошвы ног, ладони), который затем приобретает диффузный характер, сопровождается бессонницей, раздражительностью, депрессией (у 80%). На коже появляются следы расчесов, гиперпигментация. Желтуха развивается спустя месяцы и даже годы, сопровождается сухостью кожи и гиперкератозом; появляются ксантелазмы и ксантомы (на веках, туловище), гепатомегалия и (редко) спленомегалия.

Достоверный диагноз первичного билиарного цирроза устанавливают при гистологическом изучении биоптатов печени. Морфологически обнаруживают: деструктивный негнойный холангит; дистрофию и усиленную пролиферацию дуктулярного эпителия; перидуктулярный стенозирующий фиброз с образованием слепых септ; симптом «исчезающих желчных протоков».

В терминальной стадии первичного билиарного цирроза появляются: признаки портальной гипертензии; варикозное расширение вен пищевода и желудка и кровотечения их них; отечно-асцитический синдром; развивается гепатоцеллюлярная недостаточность. В части случаев первичного билиарного цирроза сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена; тиреоидит; фиброзирующий альвеолит и др.). Встречается «синдром перекреста» (overlap syndrome): сочетание первичного билиарного цирроза с аитоиммунным гепатитом и др.

Осложнения первичного билиарного цирроза: диарея, стеаторея; остеопороз; дефицит жирорастворимых витаминов (A, E, K, D); возможно развитие холангиокарциномы.

Первичный склерозирующий холангит
Первичный склерозирующий холангит - хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени невыясненной этиологии. Характеризуется развитием негнойного деструктивного воспаления, облитерирующего склероза и сегментарной дилатации внутри- и внепеченочных желчных протоков; прогрессирующим течением с исходом во вторичный билиарный ЦП, протекающий с портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной недостаточностью. Первичный склерозирующий холангит страдают преимущественно мужчины 25-40 лет, но отдельные случаи первичного склерозирующего холангита встречаются у детей и пожилых людей. В 50-80% случаев первичного склерозирующего холангита сочетается с язвенным колитом, в 1-13% - с болезнью Крона.

В патогенезе первичного склерозирующего холангита принимают участие:
портальная бактериемия, а также токсические вещества, поступающие в воротную вену из кишечника, пораженного воспалительным процессом;
определенное значение придают действию токсичных (гидрофобных и липофильных) желчных кислот, которые проникают в печень из кишечника в связи с повышенной проницаемостью кишечной стенки;
часть исследователей признает патогенетическую роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, реовирус 3-го типа).

Первичный склерозирующий холангит ассоциируется с определенными антигенами гистосовместимости системы HLA: В8, DR2, DR3 (иммуногенетический фактор). В крови у больных с первичным склерозирующим холангитом обнаруживают антитела к печеночным аутоантигенам: антинуклеарные (ANA), антигладкомышечные (SMA), направленные против холангиоцитов. Отмечено поражение артерий, снабжающих кровью эпителий желчных протоков (ишемический фактор); воздействие медиаторов воспаления, поступающих из кишечника; накопление меди в ткани печени. У 80% больных с первичном склерозирующем холангите определяются антитела к антигенам энтеральной бактериальной микрофлоры. При первичном склерозирующем холангите не исключают значения генетической предрасположенности, но она реализуется только под воздействием внешнесредовых факторов, прежде всего инфекционных, которые способны инициировать развитие деструктивного воспалительного процесса в желчных протоках, вызывать вторичные аутоиммунные реакции. Стенозирующий фиброз в протоках развивается вследствие нарушения метаболизма коллагена. В конечном счете происходит постепенная редукция мелких желчных протоков в связи с их ограниченной способностью к регенерации.

Клинические симптомы у 10-25% больных первичным склерозирующем холангитом длительное время отсутствуют. Больные жалуются на общую слабость и утомляемость (64%), беспричинное похудение (42%), мучительный кожный зуд (60-75%), желтуху (45-68%), лихорадку (60%), гиперпигментацию кожи (25%). Гепатомегалию определяют у 50-55%, спленомегалию - у 30-35%, телеангиэктазии - у 10%, ксантомы и ксантелазмы - у 5%. Как уже отмечалось, у 2/3 больных первичным склерозирующем холангитом сочетается с язвенной болезнь, значительно реже - с болезнь Крона.

В терминальной стадии первичного склерозирующего холангита развивается вторичный билиарный ЦП. В биохимическом анализе крови выявляют высокий уровень холестатических ферментов - у 91-98%; гипербилиру-бинемию (за счет конъюгированной фракции) - у 47%; повышение уровня ферментов цитолиза - у 90%; гипер-у-глобулинемию - у 50%, а также циркулирующие в крови иммунные комплексы. Антитела к печеночным аутоантигенам (ANA, SMA, AMA и др.) определяются только у 6% больных первичным склерозирующем холангитом.

При гистологическом изучении биоптатов печени у больных первичным склерозирующем холангитом обнаруживают: перидуктулярное воспаление (лимфоцитарные и ней-трофильные инфильтраты с примесью макрофагов и эозинофилов); дистрофические изменения и десквамацию протокового эпителия; фиброз в окружности мелких желчных протоков и в портальных трактах; симптом «исчезающих желчных протоков».

При преимущественном поражении мелких внутрипеченочных желчных протоков устанавливают наличие негнойного фиброзирующего холангита с поражением внутридольковых и септальных желчных протоков, склерозирование портальных трактов, воспалительную инфильтрацию портальных и перипортальных пространств. В 5-20% случаев первичного склерозирующего холангита осложняется развитием холангиокарциномы.

Внутрипеченочный холестаз беременных
Внутрипеченочный холестаз беременных является одной из основных причин появления кожного зуда и желтухи у беременных женщин (в 25-50% случаев).

В патогенезе внутрипеченочного холестаза беременных (pregnancy idiopathic intrahepatic cholestasis) определенное значение имеют генетические факторы: отмечаются предрасположенность к развитию холестаза во время беременности, развивающемуся под влиянием эстрогенов и прогестерона, и семейный характер заболевания. Однако достоверные механизмы развития внутрипеченочного холестаза беременных пока не установлены.

Внутрипеченочный холестаз беременных манифестирует обычно в 3-м триместре беременности, редко - раньше. Клинически проявляется кожным зудом (в 100% случаев), нарастающим по ночам, и желтухой (у 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Изредка беспокоят анорексия, тошнота и рвота, но общее состояние существенно не страдает. В биохимическом анализе крови повышен уровень холестатических ферментов, желчных кислот, конъюгированного билирубина; определяются билирубинурия и снижение содержания стеркобилина в кале.На 2-3-и сутки после родов все указанные симптомы холеста-за постепенно исчезают, но могут рецидивировать при повторной

Беременности и приеме эстрогенов (в 60-70% случаев). Вместе с тем в ряде случаев внутрипеченочного холестаза беременныхможет иметь и негативные последствия для матери и плода: преждевременные роды (в 36-40%) и мертворожденные дети. Некоторые исследователи полагают, что больные с ВХБ находятся в группе повышенного риска развития таких заболеваний, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит; вирусный гепатит С и др.

Внутрипеченочный холестаз в ряде случаев осложняет течение вирусных, алкогольных, лекарственных гепатитов, аутоиммунного гастрита, муковисцидоза и других заболеваний. Известны такие редкие наследственно детерминированные холестатические заболевания, как синдром Аагенеса-Саммерскилла (доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченоч-ный холестаз с фатальным исходом). Это - генетически обусловленные синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования (патологический ген локализован в хромосоме 18), о которых тоже необходимо помнить.

Лечение холестаза
Диета при синдроме холестаза (особенно при появлении стеатореи) предписывает ограничение животных жиров (до 40 г/сут) и их замену на маргарин, содержащий жиры со средней длиной цепи (40 г/сут), а при признаках дефицита жирорастворимых витаминов - их прием в следующих дозах: витамина К - по 10 мг/сут; витамина А - по 25 тыс. МЕ/сут; витамина Е - по 10 мг/сут внутримышечно, витамина D - по 400-4000 МЕ/сут.

При заболеваниях печени различной этиологии, протекающих с синдромом холестаза, проводят терапию основного заболевания: противовирусную (препараты интерферона; синтетические аналоги нук-леозидов, глюкокортикоиды); отказ от алкоголя, отмену гепатотропных лекарств; назначение гепатопротекторов и т. п., а при их недостаточном эффекте лечение дополняют препаратами гептралом, симптоматическими средствами.

При безуспешности медикаментозной терапии прибегают к трансплантации печени. При внепеченочном холестазе в большинстве случаев возникает необходимость в хирургическом лечении (декомпрессии желчевыводящей системы). Несмотря на определенные успехи в лечении внутрипеченочного холестаза, эта проблема еще далека от окончательного решения.

Патологический процесс, при котором нарушается экскреция, синтез и поступление желчи в двенадцатиперстную кишку, характеризуется в медицине как холестаз печени (греч. - cholestasis) . При холестазе возможно как частичное замедление тока желчи, так и полная его остановка.

Риску возникновения заболевания подвержена широкая категория людей, в том числе беременные и новорожденные.

Несмотря на то, что этот синдром встречается не так уж часто, выявить его на ранней стадии бывает довольно сложно. Тем не менее, несвоевременная диагностика и лечение холестаза способны вызвать ряд необратимых изменений в организме, основное из которых - острая печеночная недостаточность . Это говорит о высокой степени опасности данного заболевания.

Причины возникновения холестаза

Ввиду обширной классификации известных форм синдрома холестаза причины возникновения его очень разнообразны. Важнейшую роль в патогенезе при этом играют желчные кислоты. Именно из-за их токсичных свойств (а именно - гидрофобности и лиофильности) происходит повреждение тканей печени и, как следствие, дальнейшее развитие заболевания.

Две группы причин развития болезни

1. Нарушение выделения и тока желчи:

• болезнь Кароли (редкое заболевание, при котором желчные протоки расширяются);
• билиарная атрезия;
• различные формы туберкулеза;
• лимфогранулематоз.

1. Нарушение образования желчи:

• интоксикация организма ядами или солями тяжелых металлов;
• прием медикаментов, негативно влияющих на работу печени;
• доброкачественный рецидив холестатического синдрома;
• сердечная недостаточность;
• алкоголизм;
• нарушение микрофлоры кишечника;
• холестаз при беременности;
• гепатиты;
• сепсис.

Классификация

В зависимости от локализации, разделяют холестаз следующих типов:

• внутрипеченочный;
• внепеченочный.

Внутрипеченочная форма развивается на уровне внутренних желчных протоков и гепацитарном уровне и связана с нарушением синтеза желчи, а также ее поступлением в желчные капилляры.

Виды внутрипеченочного холестаза

1. Функциональный (снижение желчного канальцевого тока и уровня выделяемой печеночной жидкости).
2. Морфологический (накопление желчи в протоках и гепатоцитах).
3. Клинический (задержка желчеобразующих компонентов, содержащихся в крови).

Внепеченочный холестаз связан с проходимостью желчных протоков, что обусловливается функциональными и структурными нарушениями желчевыводящей системы.

Подразделения холестаза

1. Острый и хронический (в зависимости от характера заболевания).
2. Желтушный и безжелтушный (исходя из наличия желтухи как симптома).
3. Парциальный и диссоциальный.
   

Чем опасен холестаз печени?

При отсутствии надлежащего лечения холестаз способен вызвать серьезные осложнения. Уже через несколько дней заболевания происходит ряд структурных изменений, обратимых на раннем этапе.

При развернутой форме:

• расширяются желчные капилляры;
• повышается проницаемость клеточных мембран;
• формируются желчные тромбы.

На этом этапе возможны появления:

• микроабсцессов;
• воспалений;
• печеночных розеток;
• желчных инфарктов.

Самая опасная форма - персистирующая. Возникает на более поздних сроках, спустя месяцы и годы болезни. При этом патологические изменения становятся необратимыми, развиваются:

• билиарная форма фиброза ;
• билиарный цирроз.

Запущенные формы холестатического синдрома могут вызывать серьезные осложнения, такие как:

1. Внутреннее кровотечение.
2. «Куриная слепота».
3. Остеопороз.
4. Цирроз печени.
5. Печеночная недостаточность.

Признаки и симптомы холестаза

Избыток желчи, вызванный холестазом, провоцирует появление в организме функциональной патологии печени и внутренних органов, что выражается в лабораторных и клинических проявлениях этого синдрома.

В лабораторных условиях при холестазе выявляются следующие маркеры, связанные, как правило, с изменением кровяной структуры:

1. Рост уровня холестерина.
2. Рост уровня билирубина.
3. Увеличение активности щелочной фосфатазы.
4. Повышение уровня желчных кислот.
5. Повышение уровня меди.
6. Обилие уробилиногена в моче.

Стандартные биохимические методы исследования позволяют выявить признаки лишь на поздних этапах развития заболевания, когда уровень поступающей желчи снижается более чем на 20%. При этом выявленные изменения важно рассматривать в совокупности, поскольку изолированная их интерпретация может послужить причиной ошибочного диагноза.

Клиническая симптоматика, в зависимости от формы заболевания, может варьироваться от латентной до ярко выраженной. Степень выраженности тех или иных симптомов определяется тремя факторами:

1. Избыток желчи в крови и тканях.
2. Дефицит желчи в кишечнике.
3. Токсичное воздействие желчной массы на каналы и клетки печени.

Вне зависимости от формы холестаза, симптомы и признаки заболевания имеют общий клинический характер:

1. Возникновение кожного зуда.
2. Изменение цвета мочи и кала (светлый кал, моча «пивного» цвета).
3. Увеличение размера печени.
4. Холестаз желчного пузыря (холецистит).
5. Желчные колики.
6. Запоры.
7. Горечь во рту.
8. Желтуха.

Хронический холестаз способен вызвать органическое поражение костных тканей (печеночная остеодистрофия), что приводит к ломкости костей даже при незначительных травмах.

Методы диагностики холестаза

Признаки холестатического синдрома выявляются на основании данных:

• анамнеза;
• пальпации;
• характерных симптомов заболевания, обнаруженных в результате сдачи анализов.

При холестазе указать на симптомы заболевания позволят:

• щелочная фосфатаза;

Пальпация проводится путем ощупывания области печени для установления ее:

• объема;
• плотности;
• болезненности.

Установить застой желчи в каналах позволяет ультразвуковое исследование, а расширение желчных протоков выявляет холангинография. Локализация поражения тканей определяется холесцинтиграфией, где применяется меченая технецием иминодиуксусная кислота.
Фото: Дифференциальная диагностика Исключив вероятность возникновения внепеченочного холестаза, можно провести биопсию печени для установления внутрипеченочной формы заболевания.

Лечение холестаза

При возникновении малейших подозрений на заболевание пациенту следует незамедлительно обратиться к гастроэнтерологу, который назначит диету и курс лечения.