Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – это относительно редкая разновидность острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для которой характерно аномальное накопление промиелоцитов. По сравнению с ОМЛ это довольно «молодая» патология (средний возраст больных – примерно 30–40 лет), а также одна из самых благоприятных и хорошо поддающихся лечению форм.

Механизм развития

Первым признаком острого промиелоцитарного лейкоза выступают кровоизлияния. Чаще всего это кровотечения, развивающиеся на местах травм, также это могут быть маточные, носовые кровотечения или кровоподтеки. Процесс сопровождается умеренной тромбоцитопенией.

Признаки кровоточивости постепенно нарастают. Позднее к ним присоединяются симптомы опухолевой интоксикации. Селезенка и печень увеличиваются редко, а лимфатические узлы практически не участвуют в патологическом процессе. Из-за этих признаков промиелоцитарный лейкоз считают «медленным» лейкозом.

В начале развития заболевания показатели красной крови нормальные или слегка пониженные, в половине случаев уровень гемоглобина отмечается выше 100 г/л. Число тромбоцитов и лейкоцитов снижено.

Для лабораторных показателей крови характерно разнообразие бластных клеток, причем большинство имеет цитоплазматические отростки, похожие на ложноножки. В 80% случаев лейкозные клетки имеют крупную зернистость, и тогда недуг классифицируют как макрогранулярный. В 20% случаев преобладают мелкозернистые клетки, и эту форму называют микрогранулярной. При ней лейкоцитоз в крови и выход в нее лейкозных клеток наблюдаются чаще.

Симптомы

Острый промиелоцитарный лейкоз протекает быстро. Основной признак – это кровотечения при минимальных повреждениях кожи, после чего образуются синяки и кровоизлияния, а при ослабленном иммунитете присоединяется инфекция. Пациенты часто имеют кровоточивость десен, носовые кровотечения, у женщин обильны менструальные выделения.

В связи с этим развивается анемия, усталость, слабость, затруднение легочного дыхания, лихорадка. Лейкопения приводит к снижению иммунитета. В анализах отмечается пониженное содержание лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, появляются аномальные бластные клетки (в 10–30% случаев). Развиваются нарушения свертываемости крови, в том числе ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).

С началом цитостатической терапии симптомы ОПЛ отступают, температура может снизиться уже на следующий день, а также уменьшается кровоточивость. Но это еще не будет признаком восстановления кроветворения – лишь цитостатический эффект.

Диагностика

Для определения заболевания и исключения других форм острого миелоидного лейкоза проводится исследование тканей костного мозга и крови. При этом достоверным признаком острого промиелоцитарного лейкоза является большой процент нетипичных бластов в образцах.

Общий анализ крови покажет анемию и выраженную тромбоцитопению. Цитогенетическое исследование выявит транслокацию длинных плеч хромосом 17 и 15 либо 17 и 11. Также методом полимеразной цепной реакции проводится тестирование на гены PML/RARA или PLZF/RARA. Кроме того, на заболевание указывает избыточное наличие в бластных клетках периферической крови телец Ауэра.

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза требует участия специалистов различного профиля, а также качественной лабораторной и трансфузиологической службы. Если есть подозрение на ОПЛ, вначале проводится профилактика коагулопатии (введение свежезамороженной плазмы криопреципитата и концентрата тромбоцитов), что особенно важно при активном кровотечении или лабораторных признаках коагулопатии. При первых симптомах этой формы лейкоза проводится терапия ATRA, еще до подтверждения диагноза на цитогенетическом уровне. Кроме того, на четвертый день приема ATRA или сразу же (в зависимости от показаний) проводится химиотерапия.

После интенсивной фазы назначается поддерживающая терапия, которая включает комбинацию химиотерапии и ATRA. Курс длится 24 месяца. Если терапия ATRA неэффективна, плохо переносится пациентом либо наступает рецидив, рекомендуется прием триоксида мышьяка.

Прогноз

В настоящее время прогноз продолжительности жизни при этой форме лейкоза в 70% случаев составляет 12 лет без обострений. Раньше эта форма лейкоза считалась одной из тяжелейших и приводила к гибели пациента в течение суток. Но после изобретения препаратов, эффективных при данном недуге, она стала одной из наиболее излечимых злокачественных патологий.

В 80% случаев лечение вызывает улучшение, все чаще – стойкое. Без лечения продолжительность жизни больного острым промиелоцитарным лейкозом составляет несколько недель или дней.

 Хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию ATRA немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.
 Самым важным правилом в лечении острых промиелоцитарных лейкозов является сочетанное применение препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него.
 Диагноз ОПЛ - это всегда ургентная ситуация.
 ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена).
 Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на уровне минимум 30*109/л, оптимально - 50*109/л и выше) и свежезамороженной плазмой/криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса - более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств.
 Всем больным, независимо от инициального лейкоцитоза, курс химиотерапии должен быть начат не позднее третьего дня от начала лечения ретиноевой кислотой. Больным с числом лейкоцитов более 10*109/л курс цитостатическими препаратами начинают одномоментно с ATRA. Оптимальным днем начала курса химиотерапии для больных с числом лейкоцитов менее 10*109/л может считаться второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ, и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.
 Назначение гидроксимочевины при ОПЛ не показано (увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений).
 При гиперлейкоцитозе (особенно более 50*109/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5-2 л). Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, на также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром).
 Лейкаферезы противопоказаны.
 На фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома, или синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости).
 При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах.
 При ОПЛ необходимо выполнять постоянный мониторинг минимальной остаточной болезни с целью своевременного изменения терапевтического воздействия при развитии молекулярного рецидива.
 ОПЛ необходимо лечить интенсивно как в период индукции/консолидации, так и продолжать терапию и в постремиссионном периоде в течение минимум двух лет.

3,2 Организационные вопросы.

 Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению острых миелоидных и промиелоцитарных лейкозов в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение больных острыми лейкозами (в частности ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских учреждениях, в которых есть специалисты всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь), и охват населения у которых составляет не менее 500 000. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число больных ОМЛ в год составляет не менее 5, и в которых выполняется, в том числе, и высокодозная химиотерапия. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5-10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с одним больным ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к ATRA и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии направленной на снижение летальности в период индукции независимо от величины гематологического центра.

3,3 Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ.

 3,3,1. Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза.
 Рекомендации по сопроводительному лечению отражены в таблице 1.
 Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только являются наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии. По данным испанских исследователей 3% больных ОПЛ погибают вследствие геморрагий до начала лечения. Половина случаев из 5% геморрагических смертей происходит в течение первой недели лечения ATRA.
 В связи с этим целесообразно рекомендовать начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ. Терапия должна включать свежезамороженную плазму и криопреципитат, трансфузию тромбоцитов для поддержания концентрации фибриногена выше 1,0-1,5 г/л и количества тромбоцитов более 50*109/ л. Мониторинг этих показателей должен выполняться, по крайней мере (!), один раз в день (чаще при необходимости). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (< 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может приводить не только к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты других антикоагулянтов или антифибринолитиков спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIa в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения.

3,3,2 Назначение ATRA.

 Терапия ATRA должна быть начата до окончательного генетического подтверждения диагноза ОПЛ, желательно в тот же день, как только диагноз ОПЛ был заподозрен. И хотя нет никаких доказательств, напрямую подтверждающих эту рекомендацию, необходимость и эффективность указанного подхода не вызывает сомнения из-за крайне высоких рисков при ОПЛ. Более того, ATRA вряд ли окажет какое-либо отрицательное воздействие в случае, если диагноз ОПЛ не будет подтвержден. ATRA, как известно, быстро уменьшает проявления коагулопатии при ОПЛ, поэтому раннее назначение этого препарата снижает риск развития тяжелых кровотечений.
 Для пациентов с исходно низким числом лейкоцитов в периферической крови начало соответствующей химиотерапии может быть отложено до получения генетического подтверждения. Но у больных с подозрением на ОПЛ и с числом лейкоцитов, превышающим 10*109/ л), в связи с высоким риском смерти в индукции и развитием синдрома дифференцировки, химиотерапия должна быть начата незамедлительно, даже если результаты молекулярного исследования еще не получены.

3,4 Лечение больного с впервые установленным диагнозом ОПЛ.

3,4,1 Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии.

Стандартный подход.
 Лишь сочетанное использование дифференцирующего лечения и цитостатического воздействия позволяет получить очень хорошие результаты.
 Так, уже самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA и химиотерапии показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной химиотерапией. Химиотерапия состояла из курсов антрациклинами в высоких дозах в сочетании или без цитарабина. Французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с химиотерапией применялась и ретиноевая кислота, составил 91% в сравнении с 81% в группе химиотерапии. При одинаковом проценте летальности (8-9%) резистентных форм заболевания при использовании ATRA зарегистрировано не было, при этом, если ATRA не применялась, резистентность констатирована у 10% пациентов. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов, показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость больных, которым проводилась химиотерапия совместно с ATRA, составила 62% в сравнении с 15% у пациентов, у которых была только химиотерапия (p < 0,0001). Эти результаты были повторены Объединенной Североамериканской исследовательской группой (47): результаты лечения больных ATRA с химиотерапией были значительно лучше в сравнении с только химиотерапией. Больше рандомизированных исследований без использования ATRA не проводили.
 Также на ранних этапах разработки стратегии лечения ОПЛ были проведены исследования по применению ATRA в качестве монотерапии, но при достижении высокого процента ПР, частота развития рецидивов была крайне высока.
 Стало очевидным, что только сочетанное использование ATRA и химиотерапии на основе антрациклинов приводит к чрезвычайно высокой противоопухолевой эффективности: полная ремиссия (ПР) достигается у 90-95% пациентов. Первично резистентные случаи крайне редки, и их описание чаще всего объясняют слишком рано выполненными контрольными стернальными пункциями.
 Ряд клинических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, позволил оптимизировать схему введения ATRA и антрациклинов. Так было четко показано в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA и химиотерапии. В дальнейшем это было также подтверждено в других крупных многоцентровых исследованиях. Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA и химиотерапии антрациклинами стала стандартом лечения первичных ОПЛ.
 Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы химиотерапии нет. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований, выполненных в Европе и США показали, что на фоне постоянного приема ATRA эффективность программы 7+3 (доза даунорубицина** 60 мг/м2), испанской программы AIDA, английской программы DAT/ADE, немецкой программы TAD/HAM одинакова. Большинство исследователей склоняется к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. Тем не менее, два сравнительных исследования указали на целесообразность применения цитарабина в протоколе индукционного лечения у больных из группы высокого риска по Европейской шкале групп риска.
 Идарубицин** показал небольшое преимущество по частоте достижения полных ремиссий и выживаемости в сравнении с даунорубицином** в сочетании цитарабином** только у молодых пациентов с ОМЛ. При ОПЛ проспективных исследований, оценивающих эффективность этих антрациклинов, проведено не было.
 Опыт Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ можно резюмировать в два этапа: 1. Применение 7+3+ ATRA (одно пилотное и два рандомизированных исследования) и 2. Применение программы AIDA (третиноин**, идарубицин**, митоксантрон**). Итоги первого этапа продемонстрировали, что в рамках многоцентрового взаимодействия процент достижения ремиссии составил 90%, а ранней летальности, соответственно, -10%. Общая и безрецидивная выживаемость в течение 5 лет достигла 80% и 88%, соответственно, причем выживаемость больных в тех гематологических центрах, которые рекрутировали в исследование более 6 больных, значимо отличалась в лучшую сторону от тех центров, где опыт ведения таких больных был меньше. Применение протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составила 86,7% и 75,8%. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме.
 Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых химиотерапия противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами, пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономическими факторами или проведением клинических испытаний.

3,4,2 Терапия ATO в качестве альтернативного подхода.

 После сообщений об успешных результатах лечения триоксидом мышьяка (ATO - арсеникум триоксид) пациентов с рецидивами ОПЛ из Китая, а затем и из западных стран, были проведен ряд клинических исследований, направленных на оценку эффективности ATO в индукционной терапии первичных ОПЛ. Частота достижения ПР в этих исследованиях варьировала от 86% до 95%. Однако следует отметить, что ATO сочеталась с терапией ATRA и/или химиотерапией и/или гемтузумабом озогамицином.
 В целом, эти многообещающие результаты терапии, основанной на ATO, показывают, что соответствующее сравнение со стандартным подходом ATRA+антрациклины с точки зрения эффективности, безопасности и экономической эффективности является оправданным. Это было предположение было подтверждено результатами многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного объединенной Европейской исследовательской группой с октября 2007 по сентябрь 2010 года. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности протокола АIDА и триоксида мышьяка (АТО) в сочетании с полностью трансретиноевой кислотой (ATRA) у больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. Анализ долгосрочных результатов показал, что 2-летняя общая и бессобытийная выживаемость больных ОПЛ, лечение которым проводили АТО+ATRA, достоверно лучше, чем при использовании протокола АIDА: 98,7% и 91,1% (р=0,03); 97,1% и 85,0%, соответственно (р=0,02). Было отмечено, что токсичность программ цитостатического воздействия значимо выше в сравнении с программой биологического лечения.
 Это первое масштабное многоцентровое исследование, официально закрепившее за триоксидом мышьяка в сочетании с ATRA статус эталонной программы лечения острых промиелоцитарных лейкозов.
 Поскольку триоксид мышьяка стали широко применять в качестве терапии как второй, так и первой линии у больных ОПЛ, то к побочным эффектам, возникающим вследствие его использования, постоянно уделяют существенное внимание. К серьезным осложнениям относят синдром дифференцировки опухолевых клеток ОПЛ, развитие гиперлейкоцитоза, удлинение QT/QTc интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек.
 Препарат триоксида мышьяка пока не зарегистрирован в России, тем не менее он может использоваться в лечении больных ОПЛ на основании консилиума врачей и на основании приказа министра здравоохранения России №494 от 9 августа 2005 г. "Об обеспечении больных лекарственными средствами для индивидуального применения по жизненным показаниям", 47 и 48Федерального закона от 12,04,2010 №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и Постановлением Правительства Российской Федерации от 29,09,2010 №771 "Правила ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации". Таким образом, в каждом индивидуальном случае на основании консилиума врачей можно получить разрешение Минздрава России на ввоз и использование у больного ОПЛ незарегистрированного препарата триоксида мышьяка.

3,4,3 Сопроводительная терапия.

 Всем больным назначается аллопуринол (300 мг/м2) в первые часы диагностики острого лейкоза. Объем вводимой жидкости при ОПЛ (физиологический раствор, раствор глюкозы, СЗП, криопреципитат, водорастворимый витамин К, альбумин при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может составлять более 3 л, поэтому необходим очень жесткий контроль водного баланса и стимуляция диуреза. Также следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может провоцировать более высокий риск легочных осложнений, сердечно недостаточности, имитировать синдром дифференцировки опухолевых клеток.
 С учетом необходимости введения больших объемов растворов и трансфузионных средств больным после коррекции коагуляционных нарушений (переливание 10-16 доз тромбоцитов, криопреципитата, СЗП).
 Регламентированное для ОМЛ использование гидроксимочевины при гиперлейкоцитозах для больных ОПЛ противопоказано вследствие развития фатальных геморрагических осложнений. При ОПЛ также не рекомендуется выполнять лейкаферезы - это усугубляет развитие ДВС-синдрома.
 Важным для купирования осложнений на фоне начала химиотерапии при гиперлейкоцитозе, особенно на фоне большой волемической нагрузки и коагуляционных нарушений, является выполнение плазмаобменов.
 Назначение антибактериальных, противогрибковых, противовирусных средств регламентируется при ОПЛ теми же правилами, которые используются в лечении острых миелоидных лейкозов. Применение колониестимулирующих факторов при ОПЛ не показано.
 В лечении коагулопатии больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется лечение ATRA (третиноин**) начать немедленно при малейшем подозрении на ОПЛ. .
А (уровень достоверности доказательств - 1+).
  Рекомендуется выполнять трансфузии СЗП, криопреципитата и тромбоцитов для поддержания уровня фибриногена выше 1,5 г/л и тромбоцитов более 50*10^9/л. .
 Уровень убедительности рекомендации. В (уровень достоверности доказательств - 1+).
  Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин**, транексамовую кислоту**, других антикоагулянтов или антифибринолитиков, так как их преимущество остается спорным. .
 Уровень убедительности рекомендации.
 В лечении гиперлейкоцитоза больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется начать химиотерапию без промедления, без молекулярного подтверждения диагноза. .
 Уровень убедительности рекомендации. С (уровень достоверности доказательств - 4).
  Рекомендуется назначение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон**) с целью профилактики развития дифференцировочного синдрома. .
 Уровень убедительности рекомендации. С (уровень достоверности доказательств - 4).
  Не рекомендуется лейкаферез из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений. .
 Уровень убедительности рекомендации. С (уровень достоверности доказательств - 4).

3,4,4 Лечение побочных эффектов ATRA.

Профилактика и лечение синдрома дифференцировки (ДС) опухолевых клеток.
 Доза полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноин**) составляет 45 мг/м2 в день внутрь, доза может разделяться на два приема, утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней, но не более 60 дней).
 На фоне терапией ATRA возможно развитие следующих побочных эффектов:
  головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм.
  тошнота, рвота (развитие панкреатита).
  температура, которая может быть, как субфебрильной, так и подниматься до 40оС. При отмене ATRA температура нормализуется в среднем через 24 часа. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки - инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1-2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома.
  кожный зуд, сухость кожи и слизистых.
  боли в костях.
  отеки.
  специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне.
  появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе).
  повышение уровня трансаминаз.
 Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения ретиноевой кислоты, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгезирующими средствами, можно вводить небольшие дозы дексаметазон**а (2-4 мг), но длительность его назначения должна быть короткой (максимально 7 дней), при сохранении головных болей можно уменьшить и дозу ATRA до 25 мг/м2.
 При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы, или связи с введением ATRA) целесообразно выполнить: 1) КТ или МРТ исследование головы (с целью выявления кровоизлияния) 2) люмбальную пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др).
 Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания) кожный зуд – десенсибилизирующими средствами, при тяжелых проявлениях кожного зуда – небольшие дозы (10-15 мг преднизолона) глюкокортикоидных гормонов (очень редкая ситуация). Не следует использовать терфенадин и астемизол.
 Повышение активности трансаминаз, изменения в анализах мочи (за исключением значительной протеинурии – более 1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют дексаметазоном**, если есть изолированная протеинурия – можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.
 Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, развивающийся при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспергиллеза, особенно в условиях длительного применения по поводу высокой температуры широкого спектра антибактериальных средств и назначения дексаметазона** при подозрении на синдрома дифференцировки.
 Высокая температура без очевидного очага инфекции при отсутствии других побочных явлений должна жестко контролироваться (выполняется тщательный поиск инфекционного очага – катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови) и может быть первым признаком развития дифференцировочного синдрома.
 Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у больных развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.
 В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках дифференцировочного синдрома (1. Фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2. Дыхательная недостаточность +\- кровохарканье, 3. Прибавка в весе (отеки +5 кг) 4. Рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5. Плевральный или перикардиальный выпот, 6. Гипотензия, 7. Острая почечная недостаточность). Немедленно назначается дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения дексаметазона - оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых). Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекций или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона оправдано. Частота назначения дексаметазона во всех исследованиях никогда не совпадает частотой развития ДС.
 Развитие синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема ATRA, так и после завершения введения цитостатических препаратов на фоне продолжающегося приема ATRA, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, менее 2 *109/л). Частота диагностики ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50%, на программе AIDA составляя 25%.
 Выделяют ДС: средней тяжести = 2/3 симптома (в среднем у 50% больных), и тяжелый = 4 и более симптомов (в среднем у 50% больных). Также отмечают ранний ДС (до 7 дней, ~ у 54% больных) и поздний (8-14 дни =5%, 15-30=36%, 31-46 дни=5%), которые отличаются по проценту летальности: 36% и 9%, соответственно.
 При тяжелом ДС (ИВЛ, ОПН) ATRA должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).
 Временное прекращение терапии ATRA показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (тд; если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс синдром). Во всех других случаях терапия ATRA должна быть продолжена.
 Если на фоне назначения дексаметазона и продолженного приема ATRA регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение дексаметазона, то ATRA следует отменить. Если после этого ответ на введение дексаметазона получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить ATRA.
 Совершенно очевидно, что введение дексаметазона даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, при этом, прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикостероидов снижает летальности, связанные с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее, в неконтролируемых исследованиях, было показано, что процент фатальных исходов при развитии синдрома дифференцировки на фоне профилактического введения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов с лейкоцитами более 5*109/л снижается.
 Вероятность развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток выше у больных с инициальным лейкоцитозом (более 5*109/л) и нарушением функции почек (креатинин более 123 мкмоль/л). Поэтому раннее начало химиотерапии в сочетании с ATRA и профилактическое введение стероидов является стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов более 10*109/л, химиотерапия обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA: именно это позволяет взять под контроль коагулопатию при одновременном снижении риска развития синдрома дифференцировки, частота которого особенно высока у этих пациентов.
 В лечении дифференцировочного синдрома Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется начать введение дексаметазона** в дозе 10-20 мг (два раза в сутки внутривенно) немедленно при самых ранних клинических подозрениях на синдром дифференцировки. После купирования синдрома глюкокортикостероидные гормоны отменяются. .
 Уровень убедительности рекомендации.
  Рекомендуется ременное прекращение специфической терапии (ATRA) только в случаях тяжело протекающего ДС. .
 Уровень убедительности рекомендации. В (уровень достоверности доказательств - 2++).

3,4,5 Оценка эффективности индукционной терапии.

 Результаты морфологического, цитогенетического и молекулярного исследования в конце индукционной терапии должны интерпретироваться с большой осторожностью. Как уже отмечалось, морфологические особенности, обнаруживающиеся в процессе дифференцировки бластных клеток на фоне таргетной терапии, встречаются даже после нескольких недель от начала лечения (до 40-50 дней), и могут привести к ошибочному установлению первичной резистентности. Кроме того, задержка дифференцировки бластных клеток может привести к обнаружению клеток с t(15, 17) методами стандартной цитогенетики или FISH, особенно, когда эти тесты выполняются в ранние периоды после завершения индукционного курса. Эти морфологические и цитогенетические исследования не должны приводить к модификации лечения. А лечение с ATRA должно быть продолжено, чтобы обеспечить достаточное время для терминальной дифференцировки бластных элементов. Как обсуждалось выше, ПР достигается практически во всех случаях ОПЛ с доказанным химерным геном PML-RARа.
 Молекулярное исследование после первого курса индукционной терапии не имеет большого клинического значения, так как положительный результат ПЦР на этой стадии могут отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность. Таким образом, врачи должны воздерживаться от терапевтических решений на основе результатов в эти контрольные сроки. В противоположность к этому, результаты ПЦР анализа, проведенного после завершения консолидации, позволяют определять риск рецидива у конкретного пациента.
 В индукционной терапии ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется всем больным с доказанным ОПЛ и удовлетворяющим критериям включения проводить лечение в рамках клинических исследований. .
 Уровень убедительности рекомендации C (Уровень достоверности доказательств 4).
  Рекомендуется включать ATRA (третиноин**) и антрациклиновые препараты (идарубицин**, даунорубицин**) в высоких дозах в программу индукционной терапии. Применение цитарабина** не обязательно у больных из группы низкого риска. .

  Рекомендуется продолжить лечение ATRA (третиноин**) до констатации полной гематологической ремиссии, которая достигается практически у всех пациентов после применения ATRA и антрациклинсодержащих курсов. .

  Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапия в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация FLT3, экспрессия CD56, и BCR3 PML-RARA). .

  Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в костном мозге даже на 50 и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка), и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки. .

3,5 Консолидирующая терапия.

 Необходимость консолидации и длительной поддерживающей терапии при ОПЛ была доказана еще доретиноидную эру. С момента внедрения ATRA было показано, что молекулярная ремиссия ОПЛ достигается примерно у 95% пациентов после трех последовательных курсов химиотерапии с антрациклинами (один индукционный и два консолидирующих). Этот факт и стал основой для принятия этого подхода как стандарта консолидирующей терапии (8). Однако, некоторые вопросы, связанные с этой фазой терапии, остаются спорными.

3,5,1 Роль полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина**) в консолидации.

 Применение ATRA в стандартной дозе (45 мг/м2 в день) в течение 15 дней в сочетании с химиотерапией в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива. И хотя эти результаты были получены не в рандомизированном исследовании, результаты представляются значимыми (GIMEMA и PETHEMA). Российская группа по лечению острых лейкозов рекомендует применение ATRA на всех этапах терапии ОПЛ.

3,5,2 Роль цитарабина** в консолидации.

 Со времени первого успешного опыта использования даунорубицина в качестве монотерапии до настоящего времени, роль цитарабина при ОПЛ остается спорной. Ни одно из исследований, проведенных до появления ATRA, в том числе рандомизированных, не показало преимуществ от добавления цитарабина к антрациклинам по сравнению с использованием высоких доз антрациклинов. С включением в большинство классических протоколов ATRA, споры о роли цитарабина осталась нерешенными.
 Следует отметить, что совместный анализ PETHEMA и Европейской группы ОПЛ продемонстрировал одинаково низкую частоту развития рецидивов у больных моложе 65 лет с лейкоцитами менее 10*109 /л в дебюте заболевания независимо от того, какую терапию им проводили: монотерапию антрациклинами или антрациклины в сочетании с цитарабином. Тем не менее, были получены результаты в пользу включения цитарабина у пациентов высокого риска с инициальным лейкоцитозом более 10*109/л, поскольку частота развития рецидивов на монотерапии антрациклинами была выше. Тем не менее, показатели общей выживаемости были одинаковыми. Более того, результаты английского исследования MRC15, показали отсутствие преимуществ от включения цитарабина, независимо от инициального лейкоцитоза. Таким образом, четкого ответа о необходимости применения цитарабина не получено.
 Российская исследовательская группа предлагает применять цитарабин** у больных из группы высокого риска в период консолидации в качестве одного из трех курсов консолидации (цитарабин** 200 мг/м2 в день в виде постоянной в/в инфузии в течение 7 дней в сочетании с митоксантроном** 10 мг/м2 в 1-3 дни) в рамках протокола AIDA.

3,5,3 Роль ATO в консолидации.

 Как уже отмечалось, АТО является одним из самых эффективных препаратов в лечение ОПЛ. После одного индукционного курса необходимо его применять и в период консолидации. Доказательных исследований, указывающих на оптимальную продолжительность курсов консолидации, их число, необходимость сочетания с ATRA, пока не проведено. В настоящее время есть лишь одно рандомизированное проспективное исследование, которое доказало высокую эффективность АТО при низкой токсичности в лечении больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В этом исследовании были предусмотрены четыре 4-х недельных курса консолидации АТО и 8 2-хнедельных курсов ATRA.
 К сожалению, триоксид мышьяка не зарегистрирован на территории РФ, поэтому лечение этим препаратом может быть выполнено лишь в индивидуальном порядке после получения разрешения МЗ РФ.
 В терапии консолидации ремиссии ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется два или три курса химиотерапии с антрациклинами (идарубицин**, даунорубицин**) и антрацендионом (митоксантрон**) в консолидирующей терапии.
 Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств 1+).
  Рекомендуется добавление ATRA к химиотерапии в период консолидации, что улучшает долгосрочные результаты.
 Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2+).
  Рекомендуется консолидация у пациентов из высокой группы риска с числом лейкоцитов более 10x 109/л с включением, по крайней мере, 1 курса химиотерапии со стандартными или средними дозами цитарабина**. .
 Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2+).
  Рекомендуется молекулярную ремиссию (по костному мозгу) оценивать методом RT-PCR после завершения консолидации с чувствительностью по крайней мере 1 на 104.
 Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2++).
  Рекомендуется пациентов с подтвержденной молекулярной персистенцией опухоли рассматривать как кандидатов для ТКМ.
 Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4).
  Рекомендуется для пациентов с молекулярной персистенцией заболевания, не являющихся кандидатами для ТКМ, рассмотреть вопрос об использовании триоксида мышьяка.
 Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2++).

3,5,4 Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

 Выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ОПЛ в первой полной ремиссии не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией МОБ после завершения консолидации трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать лишь в том случае, если есть подходящий HLA- идентичный донор. Из-за того, что у этих больных могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия (например, ATO) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией.
 В настоящее время почти весь опыт в ТГСК был основан на использовании миелоаблативного режима кондиционирования. Данных о применении режима пониженной интенсивности при этом заболевании нет.
 У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ПР может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения аутологичной ТКСК как консолидирующей терапии. При этом, необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом ПЦР химерный транскрипт не определялся. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, как показал ряд исследований, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов ATO.

3,6 Поддерживающая терапия,.

 Несмотря на то что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии.
 Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни, и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA. Альтернативой эту варианту поддерживающего лечения могут быть 5-дневные курсы цитарабином в сочетании с 6-МР и ATRA.
 Поддерживающая терапия 6-меркаптопурином** в дозе 50 мг/м2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом** в дозе 15 мг/м2 один раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. ATRA в течение двух недель (1-15 дни) принимается один раз в три месяца.
 При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови для своевременной модификации доз цитостатических препаратов.
 Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выполняют молекулярный мониторинг.
 Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.
 При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР, или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения терапия изменяется.
 Также всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необходимо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Типирование неродственных доноров и вопрос о реализации неродственной ТКМ должен обсуждаться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве.
 В терапии ОПЛ после консолидации Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется проводить поддерживающее лечение метотрексатом** и меркаптопурином** у всех больных после завершения индукционной и консолидирующей терапии. .
 Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств 1+).

3,7 Профилактика вовлечения центральной нервной системы.

 Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере, около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом.
 Поскольку большинство ЦНС рецидивов возникают у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов высокой группы риска. Для таких больных целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных с люмбальной пункцией. Российская исследовательская группа также придерживается мнения о необходимости выполнения профилактики нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** у больных с инициальным лейкоцитозом более 10*9/л.
 Для профилактики нейролейкемии у больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
  Рекомендуется профилактика нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** лишь у пациентов с гиперлейкоцитозом (более 10*10^9/л). .
  Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у больных из группы низкого риска, то есть, если исходное число лейкоцитов не превышало 10*10^9/л. .
 Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2).

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Острый промиелоцитарный лейкоз (C92.4)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение:
Острый промиелоцитарный лейкоз - вариант острого миелоидного лейкоза, который характеризуется аномальным накоплением одного из видов миелоидных клеток - промиелоцитов . В свою очередь, промиелоциты- это клетки-предшественники гранулоцитов , возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты - промиелоциты - миелоциты - гранулоциты) .

Фенотипическая характеристика промиелоцитов, при ОПЛ

Название протокола: Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых

Код протокола:

Код МКБ -10:
С92.4- промиелоцитарный лейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛаТ - аланинаминотрансфераза
АСаТ - аспартатаминотрансфераза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МДС - миелодиспластический синдром
МПО - миелопероксидаза
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови
ОМЛ - острый миелобластный лейкоз
ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФВ - фракция выброса
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография
Ara-C - цитарабин
ATRA - третиноин*
DNR - даунорубицин
FAB- классификация - франко-американско-британская классификационная система
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
Ida- идарубицин*

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательность Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. D Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация

Классификация Всемирной организации здравоохранения, 2008 .
Острый миелоидный лейкоз со стабильно выявляемыми транслокациями:
ОМЛ с транслокацией t(15;17)(q22;q12); PML-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA;
ОМЛ с транслокацией der(17); STAT5B-RARA;

Морфологическая характеристика ОПЛ по FAB -классификации для острых нелимфобластных лейкозов

Вариант	Частота	Морфология	Цитохимия			Особенности
			МПО	Суданчерный	НЭ
М3 нет в острый промиелоцитарныйлейкоз	8-15%	Гипергранулированные промиелоциты с множественными палочками Ауэра. Вариант M3v: грануляция выражена слабо	+	+	-	t(15;17) или вариантные транслокации с вовлечением гена RARα в 100% случаев

Группы риска ОПЛ

Группа низкого риска:

· лейкоциты ≤ 10х10 9 /л;
· тромбоциты ≥ 40х10 9 /л.

Группа промежуточного риска:

· лейкоциты ≤ 10х10 9 /л;
· тромбоциты менее 40х10 9 /л.

Группа высокого риска:

· лейкоциты более 10 х10 9 /л.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:




· общий анализ мочи;
· коагулограмма;

· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусовгерпес-группы;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· рентгенография органов груднойклетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);

· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);
· иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
· стандартное цитогенетическое исследование;
· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование - химерный транскриптPML/RARα;
· общий анализ мочи;
· группа крови и резус фактор;
· коагулограмма;
· определение антитромбина III в плазме крови;
· количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M);
· проба Реберга;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры на ВИЧ;

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;

· бактериологическое исследование биологического материала на грибы рода Candida (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование испражнений на кишечный дисбактериоз
· бактериологическое исследование испражнений на патогенную и условно- патогенную микрофлору (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование крови на Neisseria meningitis (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование мокроты (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование мокроты, смывов из бронхов на микобактерию туберкулеза (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование отделяемого из зева, ран, глаз, ушей, мочи, желчи и др. (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование смывов из бронхов (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование спинномозговой жидкости на Neisseria meningitis (выделение чистой культуры)

· микроскопия вагинального мазка ручным методом
· определение чувствительности к противомикробным препаратам выделенных культур
· бактериологическое исследование аутопсийного материала
· бактериологическое исследование биологического материала на анаэробы (выделение чистой культуры)
· бактериологическое исследование транссудата, экссудата на стерильность (выделение чистой культуры)
· идентификация выделенной чистой культуры методом масс-спектрометрии
· цитологическое исследование биологического материала; конкретизировать
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· исследование спинномозговой жидкости (при подозрении на нейролекоз, нейроинфекцию);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· HLA - типирование;
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь), лимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза (при подозрении на экстрамедуллярное поражение, инфекционных осложнениях);
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза (при подозрении на экстрамедуллярное поражение, инфекционных осложнениях);
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия (при пневмонии, инвазивном аспергиллезе);
· колоноскопия (псевдомембранозный колит, кишечное кровотечение);
· суточноеммониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критериипостановки диагноза:

Жалобы и анамнез :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование [ 7-12 ] :
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы различных локализаций;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки.

Лабораторные исследования:
· Основным критерием ОПЛ является наличие ≥20% атипичных промиелоцитов/бластов в костном мозге в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме .
· Общий анализ крови: Для ОПЛ характерна панцитопения. Анемия имеет нормохромный, нормоцитарный характер. При ОПЛ высокого риска возможен лейкоцитоз более 10х10 9 /л.
· Морфологическое исследование: ОПЛ, характеризуется наличием атипичных форм промиелоцитов в костном мозге и периферической крови .
· Иммунофенотипирование: отмечается экспрессия CD13, CD33; слабо экспрессируют, а зачастую отсутствует экспрессия CD34, HLA-DR и CD11b. В отличие от нормальныхпромиелоцитов отсутствует или слабо выражена экспрессия CD15 и CD117. Иногда отмечается невыраженная экспрессия CD2 CD56 .
· Молекулярно-генетическое исследование : острый промиелоцитарный лейкоз - подтверждается наличием транслокации - t(15;17)(q22;q12); ген PML-RARA образуется в результате реципрокнойтранслокации между длинными плечами 15 и 17 хромосом .

Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
· КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани.
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· ФГДС : признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
· бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог - кожный синдром
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническаясердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург-инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз.
Дифференциальный диагноз при лейкоцитозе и/или панцитопении включает в себя острые лейкозы, врожденную апластическую анемию, миелодиспластичесие синдромы, лейкоз из больших гранулированных лимфоцитови другие лимфомы, миелофиброз (первичный и вторичный), метастатическое поражение костного мозга, мегалобластные анемии, классическую пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
· Врожденные апластические анемии, в т.ч. анемия Фанкони исключаются на основании отсутствия характерных клинических признаков (низкорослость, на коже пятна цвета «кофе с молоком», аномалии скелета, почек) и отрицательных тестов ломкости хромосом. В некоторых случаях клинические проявления могут отсутствовать. Заболевание диагностируется чаще всего в возрасте 3-14 лет, но в некоторых случаях выявляется после 40 лет .
· Миелодиспластические синдромы/острыемиелобластные лейкозы. Инфильтрация костного мозга бластами (более 20%) без обнаружения аномальныхпромиелоцитов исключает ОПЛ. Для МДС характерны признаки диспоэза, избыток бластов в костном мозге, хромосомные аберрации, в т.ч. повторяющиеся (моносомия 7 хромосомы, 5q-), отсутствие транслокацииt(15;17) (q22; q12); гена PML-RARA .
· Острый лимфобластный лейкоз. В дебюте острого лимфобластноголекоза может наблюдаться панцитопения и ретикулиновый фиброз костного мозга. Проточная цитометрия, гистологическое и иммуногистохимическое исследование костного мозга позволяет верифицировать диагноз .
· Лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, лимфомаХоджкина, неходжкинскиелимфомы с миелофиброзом исключаются на основании данных проточной цитометрии (особенно важно для лейкоза из больших гранулированных лейкоцитов и волосатоклеточного лейкоза) и данных гистологического и иммуногистохимическогоисслелования костного мозга (выявляется очаговая или диффузная пролиферация лимфоцитов и/или признаки миелофиброза).
· Первичный миелофиброз исключается на основании наличия признаков фиброза по данным гистологического исследования. Изменения в ОАК в терминальной стадии заболевания могут соответствовать ОПЛ, но их отличает особая форма дизэритропоэза - выявляется дакриоциты и характерен высокий нормоцитоз, отсутствие аномальных промиелоцитиов.
· Метатстатическое поражение костного мозга исключается на основании гистологического исслдования. Косвенным признаком поражения костей могут быть осслагии и нормоцитоз в ОАК, значительное ускорение СОЭ.
· Мегалобластные анемии. Основным методом диагностики является оценка урвоня витамина В12 и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения по данным миелограммы. В отличие от ОПЛ при мегалобластныханемиях несмотря на тромбоцитопению отсутствует геморрагический синдром.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ) .

Алгоритм лечения острого промиелоцитарного лейкоза

Терапевтическая тактика в ходе проведения индукции ремиссии
Расчет доз цитостатических препаратов - цитозин-арабинозида, даунорубицина - проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного с использованием калькуляторов, например http://www.calculator.net/body-surface-area-calculator.html . Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после каждого курса индукции и консолидации, так как многие больные худеют во время лечения. Снижение доз препаратов во время курса недопустимо ни в одном случае, за исключением следующих показаний:
· при почечной недостаточности;
· при печеночной недостаточности;
· при развитии специфических осложнений (синдром дифференцировки и псевдоопухоль мозга), связанных с приемом ATRA.
ATRA назначается внутрь с первого дня курса по 45 мг/м 2 /сутки в 2 приема (доза округляется до 10 мг). Доза редуцируется у пациентов моложе 20 лет до 25 мг/м 2 /сутки. Терапия временно прекращается при развитии синдрома дифференцировки, псевдоопухоли мозга и признаках тяжелой гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз более 5 раз).

Синдром дифференцировки - необъяснимая лихорадка, диспноэ, плевральный и/или перикардиальный выпот, легочные инфильтраты, почечная недостаточность, гипотензия и необъяснимое увеличение веса более 5 кг:
· тяжелая форма синдрома дифференцировки - проявление 4 и более описанных симптомов или синдромов;
· средняя форма синдрома дифференцировки - проявление 2 и 3 описанных симптомов или синдромов.
При первых описанных симптомах или синдромах необходима отмена ATRA и проведение терапии Дексаметазоном 10 мг х 2 раза в сутки.

Псевдоопухоль мозга - состояние, сопровождающееся выраженной головной болью с тошнотой, рвотой, нарушениями зрения. Необходима временная отмена ATRA и лечение с использованием опиатов.

Терапия продолжается до достижения ремиссии, но не более 90 дней. В случае, если к 28-30 дням ремиссия не достигнута, контрольное цитологическое исследование костного мозга проводят на 45, 60 и 90 дни.
Идарубицин или даунорубицин назначают в виде короткой (2-5 минут) инфузии в дозах соответственно 12 мг/м 2 и 60 мг/м 2 во 2, 4, 6 и 8 дни. У пациентов старше 60 лет проводят только три введения.
Дексаметазон назначают по 2,5 мг/м 2 каждые 12 часов с 1 по 15 дни курса всем пациентам с лейкоцитами более 15х10 9 /л.

Терапевтическая тактика в ходе проведения консолидирующего лечения.
Консолидация ремиссии проводится 3 курсами в зависимости от группы риска (см. рисунок). Антрациклины вводятся в виде короткой внутривенной инфузии в течение 2-5 минут. Ara-C в дозе 1000 мг/м 2 у пациентов из группы высокого риска моложе 60 лет вводится в виде внутривенной 6-ти часовой инфузии. Ara-C в дозе 200 мг/м 2 вводится в течение 1го часа внутривенно. Прием и коррекция дозы ATRA аналогична индукционному курсу.
Перерыв между курсами составляет до 30 дней, может удлиняться не более, чем до 45 дней. Очередной курс начинают при наличии признаков восстановления гемопоэза - нейтрофилы более 1,5х10 9 /л, тромбоциты более 100 х10 9 /л.

Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения.

Поддерживающая терапия проводится до 2,5 лет от дня констатации ремиссии.
Лечение проводится тремя препаратами одновременно- 6-меркаптопурином 50 мг/м 2 внутрь ежедневно, Метотрексатом 15 мг/м 2 в/м или в/в или внутрь еженедельно и ATRA 45 мг/м 2 /сут внутрь (у лиц моложе 20 лет - 25 мг/м 2 /сут) в 2 приема в течение 15 дней каждые 3 месяца.
Дозы Меркаптопурина и Метотрексата могут быть модифицированы в зависимости от показателей периферической крови:
· абсолютное количество нейтрофилов 1-1,5х10 9 /л - дозы снижаются на 50% от стартовой дозы;
· абсолютное количество нейтрофилов менее 1х10 9 /л - поддерживающая терапия временно прекращается.
Пункции костного мозга производятся 1 раз в 3 месяца, или при подозрении на развитие рецидива болезни (цитопения, появление опухолевидных образований различных локализаций, необъяснимая головная боль и тошнота).

Лечение нейролейкоза.

Профилактика нейролейкоза рутинно не проводится. При использовании Идарубицина вероятность развития нейролейкемии значительно снижается, так как в отличие от Даунорубицина он проникает через гематоэнцефалический барьер.
Люмбальная пункция проводится в случае подозрения на нейролейкемию. При обнаружении цитоза 15/3 и более, а также при обнаружении хотя бы одного атипичного промиелоцита/ бластной клетки диагностируется нейролейкемия.
Лечение нейролейкемии проводится путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (Ara-C, метотрексат, дексаметазон - в дозах, описанных выше).
Люмбальные пункции у больных с исходной нейролейкемией после завершения этапа лечения нейролейкемии (после получения трех нормальных показателей ликвора) выполняют в дальнейшем перед каждым курсом запланированного протокола.

Триоксид мышьяка*
Может использоваться в резистентных случаях: 10 мг в сутки, в виде внутривенной инфузии, курс лечение - не более 60 дней (до достижения полной ремиссии). После достижения ремиссии, дается четырехнедельный перерыв, и далее, проводится консолидирующий курс химиотерапии: триоксид мышьяка 10 мг/сут, в/в, 10 дней в месяц, в течение 6 месяцев. Частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составила 86%. Медиана наблюдения составила 60 месяцев; бессобытийная выживаемость - 69%, безрецидивная выживаемость - 80%, общая выживаемость 74% .

Трансфузионая поддержка
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов при ОПЛ (уровень доказательноти D ) :
· При снижении уровня тромбоцитов менее 30 х10 9 /л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10 9 /л в особенности в первые 10 дней курса.
· При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, гиперлейкоцитоз (более 10х10 9 /л), повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 50х 10 9 /л.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D ) :
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :


· даунорубицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий,20 мг ИЛИ идарубицин*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг;

· метотрексат для внутривенного введения;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 мг;
· дексаметазон, раствор для инфузий,4мг.

· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;


· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;

· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;


· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг.

· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;

· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
· ривароксабан, таблетка.

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;



· лизиноприл, таблетка 5мг;


· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;


· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;


Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· третиноин*, капсулы, 10 мг;
· даунорубицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг;
· идарубицин*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг;
· цитарабин, порошок для приготовления раствора для инфузий, 100 мг;
· триоксид мышьяка*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг;
· метотрексат, раствор для инфузий, 25 мг;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 мг.
· дексаметазон, раствор для инфузий, 4мг.
− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· Филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· Ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· метронидазол, таблетка 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл; таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
· ацикловир, таблетка, 400 мг;
· ацикловир, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· вальганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100мл, 20 % - 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 5% - 500мл, 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл, 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошой для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон - йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50 мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток :
Пациентам с рецидивом при достижении ремиссии показано проведение аутологичной трансплатации гемопоэтических стволовых клеток.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности ведения беременных пациенток
ОПЛ во время беременности имеет особую значимость в связи с высокой частотой развития синдрома диссеминированногого внутрисосудистого свертывания.
Известно, что антракциклины и ретиноиды, применяемы для индукции, обладают тератогенным эффектом (ретиноидная эмбриопатия), поэтому применение их в I триместре беременности противопоказано. В литературе имеются немногочисленные противоречивые данные о назначении ATRA во время беременности. Есть сообщение о лечении ATRA в I триместре беременности и отсутствии врождённых аномлий развития у новорождённого, в других наблюдениях сообщается о многочисленных побочных эффектах препарата - от плодовой аритмии до преждевременных родов. В другом исследовании при сравнении содержания ATRA в пуповинной крови и сыворотке новорождённых было выявлено, что в сыворотке детей препарат отсутствовал.
Единого мнения о применении ATRA во время беременности нет, однако все исследователи рекомендуют начинать лечение и химиотерапию со II или III триместра (Уровень доказательности D ).
Если заболевание выявлено в поздние сроки беременности и планируется оперативное родоразрешение до начала лечения, необходимо уделить особое внимание исследованию параметров системы гемостаза. Это связано с тем, что для ОПЛ характерно раннее развитие геморрагического синдрома в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто приводящего к летальным исходам. Именно поэтому проведении хирургического вмешательства у беременных с ОПЛ без лечения представляет собой очень высокий риск развития тяжёлого коагулопатического кровотечения .
Исход и прогноз во многом зависит от возраста больной. При ОПЛ прогноз для женщин хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75% и более. .

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
После завершения лечения (3 года от момента достижения ремиссии) пациентам проводят контрольное обследование:
· пункция костного мозга с исследованием цитогенетических и/или молекулярных маркеров;
· ОАК;
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки.
При отсутствии данных за лейкемический процесс, больной снимается с терапии.
Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии.
Контрольные исследования костного мозга выполняют 3 раза в год в течение 2
лет (до 5 лет от момента достижения полной ремиссии).

Индикаторы эффективности лечения :

Критерии ремиссии:

Ремиссия:
В ОАК
· абсолютное количество нейтрофилов более 1,5 х10 9 /л;
· тромбоциты более 100 х 10 9 /л;
· отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови.
В миелограмме
· менее 5% бластов или атипичных промиелоцитов при клеточном костном мозге;
Отсутствие экстрамедуллярных очагов
Нейролейкоз
· выявление бластов/промиелоцитов в спино-мозговой жидкости при цитологическом исследовании и/или цитоза более 5 кл/мкл.

Рецидив:
Гематологический рецидив - более 5% бластов/промиелоцитов в костном мозге.
Экстрамедуллярный рецидив - документированное гистологическим
/иммуногистохимическим исследованием внекостномозговое поражение
Молекулярный рецидив - двухкратное выявление химерного гена PML/RAR методом PCR в любое время после завершения консолидации

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая

Азитромицин (Azithromycin)

Альбумин человека (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Аминофиллин (Aminophylline)

Амиодарон (Amiodarone)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)

Даунорубицин (Daunorubicin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Добутамин (Dobutamine)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Идарубицин (Idarubicin)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Каптоприл (Captopril)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лидокаин (Lidocaine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Мышьяка триоксид (Arsenic trioxide)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нафазолин (Naphazoline)

Ницерголин (Nicergoline)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Пиперациллин (Piperacillin)

Плазма свежезамороженная

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Прокаин (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Ривароксабан (Rivaroxaban)

Рокурония бромид (Rocuronium)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)

Смеси для энтерального питания

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тигециклин (Tigecycline)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Тобрамицин (Tobramycin)

Торасемид (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Третиноин (Tretinoin)

Тримекаин (Trimecaine)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорамфеникол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритромицин (Erythromycin)

Эритроцитарная масса

Эритроцитная взвесь

Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный ОПЛ;
· фебрильная нейтропения;
· геморрагический синдром;

Показания для плановой госпитализации:
Необходимость продолжения программной химиотерапии.

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. 20. Список использованной литературы: 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2) Острый промиелоцитарный лейкоз В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова. Москва: Издательство: ЛитТера, 2010г; 3-45. 3) Raul C. Ribeiro and Eduardo Rego Management of APL in Developing Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 4) OhnoR, AsouN, OhnishiK. Treatment of acute promyelocytic leukemia: strategy toward further increase of cure rate. Leukemia. 2003; 17:1454-63. 5) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definition of relapse risk and role of non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 2000; 96: 1247-1253. 6) Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 7) Warrell RP Jr, de Thé H, Wang ZY, Degos L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993; 329:177. 8) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. The impact of all-trans-retinoic acid on the coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Blood 1998; 91:3093. 9) Tallman MS, Kwaan HC. Reassessing the hemostatic disorder associated with acute promyelocytic leukemia. Blood 1992; 79:543. 10) Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Effect of all transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial. European APL 91 Group. Blood 1993; 82:3241. 11) Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, et al. Early deaths and anti-hemorrhagic treatments in acute promyelocytic leukemia. A GIMEMA retrospectivestudyin 268 consecutivepatients. Blood 1990; 75:2112. 12) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. The impact of all-trans-retinoic acid on the coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Blood 1998; 91:3093. 13) Sainty D, Liso V, Cantù-Rajnoldi A, et al. A new morphologic classification system for acute promyelocytic leukemia distinguishes cases with underlying PLZF/RARA gene rearrangements. Group Français de CytogénétiqueHématologique, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Coomunity-Concerted Acion "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies. Blood 2000; 96:1287. 14) Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113:1875. 15) Melnick A, Licht JD. Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 93:3167. 16) Kakizuka A, Miller WH Jr, Umesono K, et al. Chromosomal translocation t(15;17) in human acute promyelocytic leukemia fuses RAR alpha with a novel putative transcription factor, PML. Cell 1991; 66:663. 17) Abla O, Ye CC. Acute lymphoblastic leukemia with massive myelofibrosis. J PediatrHematolOncol 2006; 28:633-4. 18) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 19) Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 20) Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 21) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 22) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337–343. 23) Long-term follow-up of European APL 2000 trial, evaluating the role of cytarabine combined with ATRA and Daunorubicin in the treatment of nonelderly APL patients. Lionel Ade`s, Sylvie Chevret, Emmanuel Raffoux, Agnes Guerci-Bresler, etc. American Journal of Hematology, 2013; 556-559. 24) Meta-analysis of all-trans retinoic acid-linked arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia. Li Chen; Jianmin Wang; Xiaoxia Hu; XiaoqianXu, Volume 19, Issue 4 (June, 2014), pp. 202-207. 25) Sanz MA, Martín G, Lo Coco F. Choice of chemotherapy in induction, consolidation and maintenancein acute promyelocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res ClinHaematol 2003; 16: 433-51. 26) Sanz M, Martin G, Gonzalez M, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with alltrans-retinoic acid and anthracyclinemonochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group.Blood. 2004; 103:1237-43. 27) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definition of relapse risk and role of non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 2000; 96: 1247-1253. 28) Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 1999; 94:3315. 29) Mathews V, George B, Lakshmi KM, et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: durable remissions with minimal toxicity. Blood 2006; 107:2627. 30) Hu J, Liu YF, Wu CF, et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. ProcNatlAcadSci USA 2009; 106:3342. 31) Blood Transfusion Guideline, СВ0, 2011 (www.sanquin.nl). 32) Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред. В. Г. Савченко. - М.: Практика, 2012. - 1056 с. 33) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Transfusion guidelines: when to transfuse. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:638-44. 34) Mathews V, George B, Chendamarai E, et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term follow-up data. J ClinOncol 2010; 28:3866. 35) Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al. Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 1997; 90:1321. 36) Kawamura S., Tsushima K., Sakata Y. Pregnancy outcome in longterm survivors with adult acute leukemia, malignant lymphoma and breast cancer // Gan. To Kagaku. Ryoho. – 1996. – Bd. 23. – No7. – P.821826. 37) Shapira T., Pereg D., Lisher M.How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy// Bl. Rew. – 2008. – P. 1-13. 38) Surbone A. Peccatori F., Pavlidis N. et al. Cancer and pregnancy // Springer Verlag Heidelberg, 2008. – P. 254.

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.
7) Рапильбекова Гульмира Курбановна, доктор медицинских наук. АО «Нацинальный научный центр материнства и детства» - заведующая акушерским отделением №1.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнара Айбековна-доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом острого миелолейкоза (ОМЛ), рака крови и костного мозга. Составляет 5-10% случаев ОМЛ. Встречается во всех возрастных группах, но очень редко у детей в возрасте до 10 лет. Средний возраст больных - 38-40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Основными симптомами, связанными с геморрагическими проявлениями, наблюдаются у 90 % больных. Гепатомегалия и лимфаденопатия отмечается не более чем у 20% пациентов.

Причины

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку до недавнего времени в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносили вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) и острым промиелоцитарным лейкозом, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет.

Другой существенной эпидемиологической характеристикой ОПЛ является высокая частота встречаемости у больных из Латинской Америки - 24,3%, что значительно выше, чем у представителей других этнических групп. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Также следует отметить, что частота встречаемости различных вариантов точек разрыва в гене PML (bcrl, bcr2, ЬсгЗ) отличается в зависимости от этнического происхождения. Например, отмечают большую частоту выявления (63- 75%) у больных латиноамериканского происхождения bcrl транскрипта, чем у больных в Италии - 59,4%, Испании - 56%, Великобритании - 61%, США - 54%. Столь же высокие цифры по частоте определения первого варианта транскрипта отмечены и у больных из Азии - в Китае, например, встречаемость составляет 69%. Полагают, что у больных из Латинской Америки, большинство из которых являются метисами, то есть потомками кавказоидов и американских аборигенов, иммигрировавших в Америку из восточной Азии почти 12 тысяч лет назад, сохранилась генетическая предрасположенность, свойственная азиатам, к более высокой частоте bcrl.

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимфогранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 месяцев до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Все вторичные ОПЛ были отнесены к классическому гипергранулярному варианту, во всех этих случаях выявлялась транслокация t (15; 17), результаты терапии при них не отличались от таковых при первичных ОПЛ. Все исследователи отмечают, что прогноз при вторичном ОПЛ столь же оптимистичный, как и при de novo в случаях, если использовать адекватную химиотерапевтическую тактику.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные властные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. В одном случае диагноз промиелоцитарного криза подтверждается морфологически, иммунофенотипически и цитогенетически (FISH-исследование на t). В другом случае при властном кризе выявляют типичный маркер ОПЛ - транскрипт PML-RARa.

Симптомы

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично - отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) имеются у 90% пациентов на момент диагностики. Гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8х10 9 /л.), причем, чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным вариантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент диагностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1х10 9 /л., особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариантом заболевания, в дебюте болезни выявляется гиперлейкоцитоз (медиана 83х10 9 /л.) с увеличением числа лейкоцитов до 150 и более тысяч. У подавляющего числа больных (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% больных содержание тромбоцитов снижается до 50х10 9 /л. и ниже. Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов.

Диагностика

Морфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ настолько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких дополнительных методов исследования для установления правильного диагноза. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму ОМЛ, все исследователи отмечали, что бластные клетки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму. Вне всякого сомнения, эти морфологические признаки свойственны классическому - гипергранулярному - варианту ОПЛ. Гипогранулярный вариант определяется в 15-20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Также высока вероятность того, что аспират костного мозга свернется, и диагностический материал не будет получен.

В большинстве случаев ОПЛ (90-95%) процент миелобластов составляет менее 30, в среднем 8-10. Основным опухолевым субстратом являются аномальные промиелоциты, в цитоплазме которых содержится множество грубых азурофильных гранул, плотность которых часто такова, что контуры ядра клетки не определяются. Азурофильные гранулы обычно больше по размерам (иногда в несколько раз) и более яркие по окраске, чем в нормальных промиелоцитах. Часто при морфологическом анализе выявляется небольшая популяция промиелоцитов, которые содержат обильную, необычно нежную, ржавого цвета зернистость. Ядро клеток характеризуется исключительным разнообразием (и по размерам, и по форме, и по структуре). Ядерный хроматин может быть нежным, «бластным» по структуре, или скомканным, грубым, неоднородным, как у незрелых моноцитов. Причем, клетки с моноцитоидным ядром содержат относительно редкие гранулы. Иногда может выявляться популяция клеток с очень необильной азурофильной зернистостью, но резко базофильной цитоплазмой, в которых ядро двухдольчатое или как-то необычно разделено на доли. Размеры большинства таких клеток в два раза меньше, чем у нормального промиелоцита. Эти гипербазофильные промиелоциты чаще всего выявляются в незначительном количестве. Реже они могут составлять основную популяцию клеток периферической крови, при этом в костном мозге будут присутствовать классические гипергранулированные промиелоциты. Гипербазофильные промиелоциты могут иногда напоминать микромегакариоциты, тем более что в этих клетках в ряде случаев описываются цитоплазматические выросты.

В 90-95% случаев гипергранулярного варианта ОПЛ в промиелоцитах обнаруживаются множественные тонкие палочки Ауэра, часто переплетенные между собой, напоминающие «вязанки хвороста». В некоторых случаях эти пучки палочек Ауэра легче выявляются на недокрашенных мазках, нежели на хорошо прокрашенных препаратах. В редких случаях в промиелоцитах определяются крупные, круглые или овальные азурофильные включения, напоминающие таковые при синдроме Чегиака-Хигаси. В созревающих нейтрофилах при ОПЛ могут определяться диспластические признаки - малосегментированное ядро и уменьшение числа гранул в цитоплазме. Мазок периферической крови в ряде случаев обнаруживает морфологические признаки разрушения эритроцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) - анизоцитоз, сфероцитоз. При микрогранулярном варианте ОПЛ зернистость в промиелоцитах очень нежная, менее плотная, иногда совсем отсутствует. Ядро в клетках отличается значительной уродливостью - складчатое, дольчатое, напоминающее моноциты. Почти всегда можно найти клетки с характерными палочками Ауэра или подобными им включениями.

Интересен тот факт, что при тщательном микроскопическом исследовании опухолевых клеток ОПЛ могут быть выделены определенные морфологические признаки, позволяющие предположить наличие тех или иных цитогенетических аномалий, свойственных различным вариантам ОПЛ. Выделено 15 морфологических подтипов ОПЛ. Оценивалась форма ядра (правильная - округлая или овальная; неправильная - бобовидная, двухлопастная, дольчатая), степень гранулированности цитоплазмы (гипергранулярная и гипогранулярная, азурофильные гранулы), наличие или отсутствие палочек Ауэра. Также отдельно оценивалось присутствие базофильных гранул, гранул Чегиака-Хигаси, наличие пельгероподобных клеток. Анализ сделан на небольшом материале, (90 пациентов) и, конечно, не может служить однозначным руководством к определению цитогенетического варианта ОПЛ без проведения самого цитогенетического анализа. Любая морфологическая оценка является в достаточной степени субъективной и, по-видимому, требует экспертного подхода. Тем не менее, если при ОПЛ бластные клетки характеризуются правильной 4 формой ядра (не дольчатое, не двухлопастное) с четкими контурами, отсутствием пучков палочек Ауэра, мелкой зернистостью, если встречается большое количество пельгероподобных клеток, то можно предположить, что при данном ОПЛ будет выявлена транслокация t (15; 17) с химерным геном PLZF/RARoc.

Помимо столь подробного дифференцирования разных морфологических вариантов ОПЛ, существуют более простые способы выделения различных подтипов ОПЛ. Итальянские исследователи предлагают обращать внимание на следующие формы: 1) классический гипергранулярный ОПЛ; 2) микрогранулярный ОПЛ; 3) ОПЛ с избытком базофилов; 4) эозинофильный лейкоз с маркером ОПЛ PML-RARa; 5) ОПЛ с базофильными гранулами; 6) морфологически подобный ОПЛ лейкоз без классических маркеров.

Обычная гистологическая характеристика ОПЛ (по данным трепанобиопсии костного мозга) включает в себя резко гиперклеточный костный мозг, представленный, в основном, атипичными промиелоцитами с единичными островками остаточного нормального гемопоэза. Редко встречаются скопления эритробластов, единичные мегакариоциты. Аномальные промиелоциты характеризуются интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. В цитоплазме четко видна зернистость, которая может напоминать таковую у тучных клеток или эозинофилов. Причем, даже в гистологическом препарате могут быть видны палочки Ауэра. Границы цитоплазмы у опухолевых клеток чаще всего неправильные или плохо определяются. При малом увеличении аномальные промиелоциты могут напоминать также плазматические клетки. При ОПЛ в костном мозге отмечается резкое увеличение васкуляризации и такой показатель, как «плотность микрососудов» (число сосудов на одно поле зрения при увеличении 600х), существенно превышает контрольные показатели: 7 в сравнении с 2,4 сосудов на одно поле зрения (р<0,0001).

Описаны случаи ОПЛ, протекающие с фиброзом костного мозга. Чаще определяется незначительное увеличение ретикулиновых волокон, но встречаются случаи с фиброзом, выраженным в такой степени, что нет возможности произвести аспирационное исследование костного мозга. Все эти случаи представляют собой вариантный тип ОПЛ (микрогранулярный).

При электронной микроскопии в цитоплазме клеток ОПЛ обнаруживается множество электронноплотных гранул. Различия между гипер- и гипогранулярными вариантами ОПЛ выражаются в числе и размерах гранул. При гипергранулярном варианте ОПЛ размеры гранул варьируют от 120 до 1000 микрон в диаметре, причем большинство из гранул с большим диаметром. При микрогранулярном варианте определяются мелкие гранулы (100-400 микрон), лежащие неплотно и рыхло. Палочки Ауэра при ОПЛ отличаются от таковых при других ОМЛ. Ультраструктура их представлена тубу-лярными элементами, сложенными гексагонально и повторяющимися с периодичностью в 250 микрон. При других ОМЛ палочки Ауэра не имеют тубулярной структуры, а представлены пластинами, лежащими с периодичностью в 6-10 микрон. Грубый эндоплазматический ретикулум обычно существенно расширен и заполнен плотным аморфным материалом. Различают два вида организации ретикулума: мультиламинарную, состоящую из, как минимум, двух параллельно лежащих цистерн, и звездчатую. Последняя является характерным признаком опухолевых клеток ОПЛ.

При цитохимическом исследовании в лейкемических промиелоцитах как при гипергранулярном, так и при гипогранулярном вариантах определяется высокая активность МПО, ХАЭ. Наблюдается интенсивное окрашивание СЧВ. При PAS-реакции в цитоплазме клеток обнаруживается выраженная диффузная окраска. При использовании толуидинового синего отмечается специфическое для данной формы ОМЛ метахроматическое окрашивание цитоплазмы клеток. Активность КФ в лейкемических клетках колеблется от слабой до умеренной. Реакция при определении активности α-НЭ слабая, ингибируется фторидом натрия. Напротив, при определении активности КНЭ отмечается интенсивное диффузное окрашивание цитоплазмы клеток. Палочки Ауэра, содержащиеся в цитоплазме клеток, обнаруживают положительную реакцию при выявлении активности МПО, ХАЭ, КНЭ и окраске СЧВ.

При цитогенетическом исследовании у большинства больных определяется транслокация t (15; 17), при которой ген α рецептора ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17р21 сливается с геном одного из факторов транскрипции (ген промиелоцитарного лейкоза PML) на хромосоме 15q22. Получены специфические к химерному белку мкАТ PG-M3 и PML (5Е19).

Дифференциальную диагностику обычно проводят при ОМЛ M3v с М5 (активность МПО и ХАЭ во всех субстратных клетках, отсутствие антигена CD 14 при M3v), с ОМЛ М2 с гипергранулярными промиелоцитами (отсутствие «faggot-клеток», активности НЭ и КНЭ, экспрессии антигена CD9 и транслокации t (15; 17) при ОМЛ М2).

Дифференциальный диагноз с ОМЛ М4 основывается на анализе цитоморфологических и цитохимических признаков лейкемических клеток. При ОМЛ М4 часть бластов обнаруживает отрицательную реакцию при выявлении α-НЭ и КНЭ, слабую или отрицательную реакцию при определении активности МПО и ХАЭ. Малые гипербазофильные промиелоциты при ОМЛ M3v в некоторых случаях могут напоминать микромегакариоциты при ОМЛ М7, однако последние всегда отрицательно реагируют при цитохимическом выявлении активности МПО и ХАЭ.

Профилактика

До настоящего времени ATRA (третиноина или весаноида - коммерческие названия препарата) - единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом и позволяющий достигать полной ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия ATRA не приводит к длительной безрецидивной выживаемости, так как у всех больных ОПЛ развивается рецидив болезни. Поэтому современная терапия ОПЛ предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.

Маркерная транслокация при ОПЛ предоставляет возможность проследить судьбу лейкемического клона в период ремиссии. PML-RARa транскрипт определяется у всех больных с полной ремиссией, достигнутой только при использовании ATRA, а также у большинства больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного лечения с помощью одних цитостатических препаратов. Следует отметить, что определяется четкая взаимосвязь негативными результатами по выявлению химерного транскрипта с помощью ПЦР и вероятностью сохранения полной ремиссии.

По мере накопления опыта по лечению ОПЛ с помощью ATRA у части больных выявляли резистентность заболевания к ретиноидам; в ряде этих случаев отмечали отсутствие маркерной транслокации t (15; 17). Эти наблюдения способствовали дальнейшим исследованиям дифференцированию вариантов ОПЛ. Вначале предполагали, что случаи классического ОПЛ ассоциированы с t (15;17). Однако к настоящему времени описаны три наиболее часто встречающиеся альтернативные транслокации: t(ll;17)(q23;p21); t(ll;17)(ql3;p21) 5;17)(q35;p21). При этих транслокациях ген RARa взаимодействует с генами на 11 паре хромосом PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с «цинковыми пальцами») и NuMA (ядерный митотический аппарат) и на 5-й паре хромосом - с геном NPM (нуклеофосмин).

Метаболизм ATRA при ежедневном использовании изменяется таким образом: через 1-2 нед. лечения концентрация препарата в плазме снижается в пять и более раз по сравнению с приемом ATRA первую неделю, что является недостаточным для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизм развития этого феномена резистентности объясняется следующим образом: 1) абсорбция препарата со временем снижается; 2) повышается активность цитохрома Р 450 и липидных гидроксипероксидаз; 3) увеличивается содержание CRAB-белков. После отмены ATRA механизм метаболизма препарата восстанавливается. Резистентность, возникающая на фоне терапии ATRA, не развивается при лечении 13-цисретиноевой кислотой. В настоящее время для преодоления приобретенной резистентности, особенно в период проведения поддерживающей терапии ОПЛ, ряд исследователей предлагают использовать ATRA в сочетании с интерфероном-альфа или назначать препарат короткими (7-15 дней) курсами с интервалами в 1-2 нед.

Таким образом, при внедрении препаратов ATRA в программы химиотерапии ОПЛ были разработаны следующие принципы терапии этой формы лейкоза: 1) ATRA следует назначать одномоментно с курсом химиотерапии либо за 3 дня до него; 2) прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней; 3) ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения. Следует подчеркнуть, что принципы лечения ОПЛ, определенные в то время, когда ATRA не использовалась, сохраняют свою значимость. Во-первых, необходимо использовать антрациклиновые антибиотики в высоких дозах (даунорубицин в дозе 60 мг/м 2 и более или идарубицин в дозе 12 мг/м 2) как в период индукции, так и консолидации; во-вторых, поддерживающее лечение осуществлять после завершения программы индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, многие вопросы остаются открытыми. Так неясно, нужен ли цитарабин в терапии ОПЛ; какие антрациклиновые антибиотики и их дозы наиболее эффективны; вариант поддерживающей терапии и ее продолжительность.

Здравствуйте. Удаление матки (лапароскопически или полостной операцией) необходимо в большинстве случаев. Шейка матки также должна удаляться всегда. Биопсия или полное удаление лимфатических узлов (тазовых и парааортальных) требуется в большинстве случаев.

Острый промиелоцитарный лейкоз – это онкологическое заболевание, которое является одной из разновидностей злокачественных патологий крови. Диагностируется примерно в 10-15 процентах от всех случаев миелоидной лейкемии. Характеризуется скоплением промиелоцитов, в результате чего рост других клеток подавляется. В большинстве случаев выявляется у молодых людей.

Что такое

Заболевание имеет схожие признаки с вариабельным бластом и лейкопенией в периферической крови. Патология классифицируется на классическую и гранулярную разновидности.

В клетках, как правило, отмечается резкая позитивная реакция, также могут быть визуализированы палочки Ауэра.

Происходит скопление миелоидных клеточных элементов. Они являются предшественниками гранулоцитов и могут формироваться на одной из стадий их созревания.

Для патологии характерно быстрое развитие и выраженное проявление геморрагического синдрома. При отсутствии своевременного лечения может произойти кровоизлияние в мозг, маточное или почечное кровотечение, которое невозможно купировать медикаментозными средствами.

Причины

Этиология болезни, прежде всего, обуславливается аномальными изменениями в хромосомах. Наблюдается процесс транслокации, характеризующийся разрывом двух хромосом. При разрыве в 15 хромосомном элементе происходит разрушение гена промиелоцитарного лейкоза, который кодирует транскрипционный фактор.

На фоне слияния хромосомных участков начинает формироваться патологический ген, который вырабатывает химерный белок. Именно он не дает миелоидным клеткам созреть на стадии промиелоцитов. В результате концентрация зрелых клеток в составе кровяной жидкости понижается.

Согласно статистическим данным, патология пик заболеваемости приходится на возраст 44 лет. Болезнь с одинаковой частотой встречается как у мужской, так и у женской половины населения.

Симптомы

Чаще всего острый промиелоцитарный лейкоз проявляется общим ухудшением самочувствия, а также спонтанным появлением кровотечения. Это объясняется тем, что в организме не хватает здоровых клеток, и присутствует большое количество несозревших лейкоцитов в костном мозге.

Ранние стадии развития онкологического процесса могут сопровождаться неспецифическими симптомами, для которых характерно проявление усталости, кровотечения, инфекционные заболевания. Кроме того, часто присутствует анемия, которая обуславливается снижением уровня эритроцитов, моноцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Среди наиболее распространенных клинических симптомов промиелоцитарного лейкоз выделяют:

• усталость;
• отечность нижних и верхних конечностей;
• лихорадочное состояние;
• бледность кожных покровов;
• развитие тахикардии и одышки;
• отсутствие аппетита;
• потерю массы тела;
• развитие незначительных болезней инфекционной природы происхождения;
• болезненность суставов и костей;
• увеличенные размеры селезенки;
• появление гепатомегалии;
• головные боли;
• спутанность сознания.

Клиническая картина патологического процесса некоторыми своими признаками имеет сходство с внутрисосудистым диссеминированным свертыванием.

На фоне снижения тромбоцитов и недостаточности факторов свертывания эритроциты начинают выходить из сосудистых стенок. Такое состояние проявляется петехиальными высыпаниями, формированием незначительных синяков, кровоточивостью царапин или ран.

Если заболевание развивается у женщины детородного возраста, то могут быть нерегулярные месячные.

Особенно опасно для здоровья больного кровотечение в легкие или мозг, что в результате может закончиться летальным исходом. Но, чаще патология сопровождается незначительными кровоизлияниями.

Диагностика

Для постановки точного диагноза особенно важно провести анализ кровяной жидкости и костного мозга. На наличие онкологического процесса будут указывать определенные изменения количественных и качественных показателей элементов крови.

Клетки острого промиелоцитарного лейкоза могут выглядеть как созревшие, однако их развитие не прошло стадию завершения. Именно это и будет свидетельствовать о начале онкологической болезни.

Полученные при исследовании результаты специалисты применяют для идентифицирования патологических клеточных структур острого лейкоза.

Важно вовремя диагностировать патологию, поскольку от этого зависит дальнейшее ее развитие, в том числе и проявление осложнений, представляющих угрозу не только для здоровья, но и для жизни в целом.

После становления подтипа заболевания, могут быть назначены анализы, которые позволяют исследовать кровь на ее свертываемость. Кроме того, ценность в диагностике представляют визуализирующие тесты, дающие возможность определить, в каком состоянии находятся внутренние органы.

Как правило, для выполнения этих задач проводят компьютерную и магниторезонансную томографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Благодаря данным диагностическим мероприятиям, в некоторых случаях удается выявить или даже предотвратить опасные для жизни процессы, к которым относятся:

• легочная эмболия;
• инфаркт миокарда;
• тромбоз глубоких вен.

Также в обследовании применяются визуализирующие методики, что позволяет определить, насколько повреждены менингеальные оболочки, а также установить наличие кровотечения в ЦНС.

К лабораторным исследованиям относят:

• общий и биохимический анализ крови;
• тест протромбированного времени;
• электролитный баланс;
• анализ фибриногена;
• определение частичного тромбопластинового времени.

В некоторых случаях при подозрении на острый лейкоз рекомендуется проводить поясничную пункцию. Также она может применяться в качестве терапевтического мероприятия для введения в организм химических препаратов.

Прежде чем осуществлять манипуляцию, необходимо привести в норму значения коагулограммы. Это необходимо с целью предотвращения кровотечения.

Для исследования спинномозговой жидкости применяется потоковая цитометрия.

Также нужно оценивать состояние сердечной мышцы перед проведением химиотерапии. Для этого назначают сцинтиграфию или эхокардиографию.

Лечение

Проведение терапевтических мероприятий при лейкозе проходит в три этапа.

Индукция

Если у пациента диагностирован рак с низкими рисками, то ему назначают полностью транс-ретиноивую кислоту (ATRA). Дозировка – 25 мг/м в квадрате. Принимать необходимо каждый день пока не наступит полная ремиссия.

Одновременно назначают мышьяк триоксида. В качестве альтернативных режимов транс-ретиноевая кислота может применяться с Идарубицином, МТО или Даунорубицином.

Если у больного отмечаются высокие риски, то применяются следующие комбинации:

• ATRA с Цитарабином и Даунорубицином;
• ATRA + Идарубицин;
• ATRA, МТО и адаптированная доза Идарубицина.

Если у пациента имеется непереносимость медикаментозных средств, входящих в группу антрациклинового ряда, то ему рекомендуют МТО в комбинации с ATRA.

Индукционная терапия при незначительном показателе риска проводится до тех пор, пока значения гемограммы не восстановятся. Далее используется следующий этап.

У больных, входящих в категорию высоких рисков, терапия прекращается только после того, как будет нормализован гистологический материал костного мозга.

Консолидация

На этой стадии используется та же тактика лечения, что и при индукции, которая показала наивысшую эффективность. Иногда специалисты могут добавлять Митоксантрон.

Поддерживающая терапия

Положительно воздействие этого тапа остается под большим вопросом, в особенности если речь идет о больных с низким риском.

Трансплантация костного мозга

Так как в большинстве случаев медикаментозные препараты дают положительный результат, то данный метод не относится к первостепенным при лечении острого промиелоцитарного лейкоза.

Однако, при повторном развитии болезни специалисты стараются его применять.

Осложнения

При отсутствии или отрицательных результатах терапии заболевание может осложняться некоторыми патологическими процессами.

Так, среди наиболее часто встречающихся осложнений выделяют:

• инфекционные болезни;
• диатез геморрагического типа;
• синдром дифференцировки.

На протяжении всего терапевтического курса важно постоянно наблюдать за уровнем свертываемости крови. Именно этот показатель часто становится основной причиной летального исхода.

При развитии ОПЛ могут развиваться инфекции бактериальной природы происхождения. По этой причине, если появились первые клинические симптомы, то врач назначает прием антибактериальных средств.

Развитие синдрома дифференциации отмечается в первые три недели с начала лечения и составляет примерно 25-50 процентов случаев.

Для такого состояния характерны следующие симптомы:

• высокая температура тела;
• набор веса;
• дистресс респираторного типа;
• развитие гипоксемии;
• снижение артериального давления;
• острые патологии почек.

Также может возникать дисфункция печени.

Выживаемость

На прогноз влияют несколько факторов, в группу которых также входит количество выявленных в ходе лабораторного исследования крови белых кровяных телец.

Примерно в 90 процентах случаев удается достичь полной ремиссии. Примерно у 75% больных заболевание полностью излечивается.

Несмотря на такие прогнозы, нужно помнить, что еще есть ситуации, при которых может наступить ранняя смерть. Такое возможно при диагностировании онкологической патологии на поздних стадиях или при завышенной концентрации белых клеток. Также летальный исход возможен при вторичном злокачественном процессе.

Профилактика

Основных профилактических мер по предупреждению острого промиелоцитарного лейкоза разработано не было. Поэтому нужно хотя бы придерживаться общих правил, которые заключаются в отказе от вредных привычек, ведении активного образа жизни, правильном питании.

ОПЛ – злокачественный процесс, поражающий систему кроветворения. Ввиду неспецифической клинической картины, часто обнаруживается достаточно поздно, когда уже нельзя предотвратить развитие осложнений.

В результате болезнь заканчивается смертельным исходом. При выявлении патологии на ранних стадиях в большинстве случаев удается достичь полной ремиссии, при этом показатели выживаемости значительно повышаются.