– хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога . Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

Гиперхолестеринемия довольно рано приводит к появлению на коже ксантом и ксантелазм . К кожным проявлениям первичного билиарного цирроза печени также относят сосудистые звездочки , «печеночные» ладони, пальмарную эритему. Иногда развиваются кератоконъюнктивит, артралгии , миалгии, парестезии конечностей, периферическая полиневропатия , изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек».

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь , язвы 12-перстной кишки , холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз , остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода . Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями , асицтом .

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом , аутоиммунным гепатитом , карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии , чрескожной чреспеченочной холангиографии , ретроградной холангиографии .

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО , седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции , геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - аутоиммунное заболе вание печени, проявляющееся в виде малое и мпто много хронического деструктивного негнойного холангита, далее проходящее стадию холестаза, которая завершается формированием цирроза.

Распространенность заболевания невелика - 23-50 человек на 1 млн взрослого населения, удельный вес ПБЦ составляет 6-12% среди всех циррозов печени. Данные последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости первичным билиарным циррозом в развитых странах.

Этиология ПБЦ неизвестна. Высказывались предположения о роли латентной вирусной инфекции, взаимодействующей с геномом больного, но попытки выявления предполагаемых вирусов не увенчались успехом. Определенную роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика - 1-7% . У больных ПБЦ отмечено преобладание генотипов HLA-DR3, DR4 или DR2.

Высказывается мнение об этиологическом значении иммунопатологических особенностей организма - недостаточности иммуно-супрессорной системы, которая может служить маркером генетической предрасположенности .

Патогенез. По современным представлениям ведущую роль в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции по типу трансплантат против хозяина. Роль трансплантата играет собственная печень больного. В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков . Это предположение подтверждается данными о чрезвычайно высокой плотности антигенов гистосовместимости на мембранах билиарного эпителия, а также сходстве многих клинико-лабораторных и морфологических проявлений ПБЦ и болезни трансплантат против хозяина.

Заметная иммунологическая схожесть между ПБЦ и посттрансплантационным синдромом позволяет предположить, что ПБЦ - аутоиммунное заболевание, подобное посттрансплантационному синдрому, вызванное недостаточностью иммунной регуляции и потерей толерантности к тканям, богатым антигеном гистосовместимости, однако триггерный механизм этого дефекта неясен.

Выдвигается предположение о роли митохондриальных антигенов в механизме поражения эпителия желчных протоков при ПБЦ. Антимитохондриальные антитела (АМА) в высоких титрах обнаруживаются у большинства больных, они содержатся во фракции IgM,

уровень которых в сыворотке крови резко повышен. АМА гетеро-гениы, так как имеют различную антигенную специфичность, направлены к различным компонентам внутренних митохондриальных мембран, связанных с митохондриальной АТФазой или митохонд-риальным адениннуклеотидтранслокатором - ANT. ANT митохондрий является при ПБЦ истинным аутоантигеном - мишенью, к которому направлены анти-АЫТ-антитела (ПБЦ-специфическис АМА). АМА - IgM вместе с СЗ-фракцией комплемента выявляются в пораженных желчных протоках. Неспособность звездчатых рети кулоэидотелиоцитов при ПБЦ элиминировать СЗ-содержащие иммунные комплексы (ПК) объясняет высокое их содержание в сыворотке крови. Циркулирующие в крови ИК содержат гепатобили-зрные и митохондриальные антигены, АМА и СЗ-фракцию комплемента. Важно отметить, что степень активации системы комплемента коррелирует с выраженностью холестаза, причем активация комплемента происходит при ПБЦ по классическому пути, что является характерным признаком заболевания,

В ответ на мембранные антигены эпителия желчных протоков у больных ПБЦ развивается реакция гиперчувствительности замсд ленного типа (ГЧЗТ), которая может проявиться иммунным анти-генспецифическим или антителозависимым (К-клеточным) цитолизом эпителиальных клеток. Иммунный цитолиз, осуществляемый NK-клетками, не обнаружен. РГЗТ проявляется цитопатическим действием лимфоцитов против эпителия желчных протоков и появлением вблизи пораженных желчных протоков макрофагально-гигантоклеточных гранулем.

В патогенезе ПБЦ придают значение нарушениям в субпопуляциях Т-лимфоцитов: концентрация и активность хелперов повышены, супрессоров - понижены. Степень этих нарушений коррелирует с выраженностью воспалительного инфильтрата в печени. Особенно велико содержание Т-хелпсров в области пролиферации холангиол портальных трактов, где наблюдается большое количество секрети-рующих иммуноглобулины В-лимфоцитов.

Морфологическая характеристика. Макроскопически печень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. В воротах печени наблюдается увеличение портальных лимфатических узлов. В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 стадии ПБЦ: 1) хронический негнойный деструктивный холангит - дуктальная стадия; 2) пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз - дуктулярная стадия; 3) фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; 4) .

Хронический негнойный деструктивный холангит (1-я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией главным образом междольковых и септальных желчных протоков (рис. 29). Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофиль-ными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы.

Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты видны в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков.

Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. Электронно-микроскопическое исследование печени при ПБЦ выявляет многослойность базальных мембран, разрушающихся желчных протоков, в них появляются очаги разрежения и электронно-плотные депозиты, напоминающие ИК. Эпителий других желчных протоков может пролиферировать. Изменения паренхимы долек представлены расширенными желчными капиллярами печеночных пластинок, число микроворсинок на билиарном полюсе гепа-тоцитов уменьшено.

Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживаются гранулемы - гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах. Иногда гранулемы могут находиться в печеночнй паренхиме без связи с портальными трактами. Гранулемы выявляются преимущественно в начале заболевания и могут служить одним из прогностических признаков ПБЦ. Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не обнаруживаются.

Пролиферация холангиол и псридуктулярный фиброз (2-я стадия) наступает вслед за деструкцией междоль-ковых и септальных протоков. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитариой инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия, Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек. Инфильтрат по ходу пролиферирующих холангиол содержит много нейтрофилов и макрофагов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный диагностический признак ПБЦ - пустые портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. Вокруг сохранившихся желчных протоков разрастается соединительная ткань - фиброзный холангит. В связи с редукцией желчных протоков в печени развивается холестаз; в перипортальных гепато-цитах выявляются орсеинположительные гранулемы, в которых содержатся медь в комплексе с белком и желчный пигмент. В ряде наблюдений отмечаются перипортальные скопления липофагов и единичные тельца Маллори (ацидофильные глыбки вокруг ядра, образующиеся в цитоплазме гепатоцитов при белковой дистрофии). В отличие от алкогольных поражений печени лейкоцитарная инфильтрация вокруг телец Маллори при ПБЦ отсутствует.

По мере исчезновения желчных протоков число гранулем в печени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу. Поражается большинство портальных трактов. В одних изменения, характерные для 1-й стадии, в других - для 1-й и 2-й стадий ПБЦ; в некоторых портальных трактах выявляются только пролиферирующие холангиолы, воспалительные инфильтраты и разрастание соединительной ткани.

Воспалительные изменения паренхимы выражены умеренно в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов.

Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени (3-я стадия) характеризуется появлением соединительнотканных тяжей, отходящих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним распространяется воспалительный инфильтрат в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция междольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Во много раз увеличивается содержание меди в биоптатах печени.

Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки.

Для цитирования: Каплан М.М., Гершвин М.Е. Первичный билиарный цирроз // РМЖ. 2007. №23. С. 1747

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - это медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, встречающиеся преимущественно у женщин. Наиболее часто билиарный цирроз развивается в возрасте от 40 до 50 лет и крайне редко - у людей моложе 25 лет. При гистологическом исследовании отмечаются воспалительные изменения портальных трактов и аутоиммунное разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Это приводит к нарушению выделения желчи и задержке токсических веществ в печени, что является причиной снижения функции печени, фиброза, цирроза и печеночной недостаточности.
При первичном билиарном циррозе появляются антимитохондриальные антитела (у 90-95% пациентов), зачастую задолго до первых клинических признаков заболевания. Необъясненной особенностью первичного билиарного цирроза, как и многих других аутоиммунных заболеваний, является то, что несмотря на присутствие митохондрий во всех клетках организма, патологический процесс ограничен печенью. Антигены митохондрий, антитела к которым вырабатываются при первичном билиарном циррозе, точно установлены .
Клиническая картина
Первичный билиарный цирроз в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60% пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений) . Слабость и кожный зуд являются наиболее частыми ранними жалобами , присутствующими у 21% и 19% пациентов соответственно . Незначи-тельно выраженные симптомы развиваются у большинства больных в течение 2-4 лет с начала заболевания, в то же время примерно треть больных не имеет клинических проявлений на протяжении многих лет . Слабость отмечается у 78% пациентов и является важной причиной инвалидизации . Выраженность слабости не зависит от степени изменений в печени, и в настоящее время нет эффективных методов ее лечения. Появление зуда (в 20-70% случаев) , как правило, опережает желтуху на месяцы или годы. Зуд может быть локализованным или общим. Он обычно более выражен по ночам и часто усиливается при соприкосновении с шерстью и другими тканями, а также в тепле. Причины зуда неизвестны, однако важную роль в его развитии могут играть эндогенные опиоиды. Тяжесть в правом подреберье присутствует примерно у 10% пациентов .
Также у больных первичным билиарным циррозом часто наблюдаются гиперлипидемия, гипотироидизм, остеопения и аутоиммунные заболевания, включая синдром Шегрена и склеродермию . Портальная гипертензия обычно развивается на поздних стадиях заболевания, маль-аб-сорбция, недостаточность жирорастворимых витаминов и стеаторея - только при тяжелых формах. В редких случаях пациенты поступают с асцитом, печеночной энцефалопатией или кровотечением их расширенных вен пищевода . Частота встречаемости рака печени повышена у пациентов с длительно текущим первичным билиарным циррозом . Другими заболеваниями, связанными с первичным билиарным циррозом, являются интерстициальная пневмония, глютеновая болезнь, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз, гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения.
Общий осмотр у пациентов без симптомов, как правило, не выявляет особенностей, однако по мере прогрессирования заболевания могут появляться пигментации кожи, невусы и расчесы. У 5-10% больных отмечаются ксантелазмы, у 70% - гепатомегалия. Сплено-мегалия на ранних стадиях наблюдается редко, однако может развиваться по мере прогрессирования заболевания. Желтуха также является поздним проявлением. На поздних стадиях могут возникать атрофия височных и проксимальных мышц конечностей, асцит и отеки.
Для установления диагноза первичного билиарного цирроза в настоящее время существуют три критерия: наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов (прежде всего щелочной фосфатазы) в течение более чем 6 месяцев и характерные гистологические изменения в ткани печени. Для предположительного диагноза необходимо наличие двух из трех перечисленных изменений, для окончательного - всех трех. Некоторые специалисты полагают, что выполнение биопсии печени не является необходимым. В то же время данные биопсии позволяют определить стадию процесса, а также предоставляют возможность оценивать эффективность лечения в динамике. У 5-10% больных антимитохондриальные антитела отсутствуют, но в остальном никаких отличий от классической формы заболевания у них нет.
Морфологические проявления
Первичный билиарный цирроз подразделяют на четыре гистологических стадии. Следует отметить, что даже по данным одной биопсии у пациента могут быть признаки всех четырех стадий одновременно. При этом диагноз устанавливают по наиболее тяжелой из присутствующих стадий. Характерными для первичного билиарного цирроза являются асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад (рис. 1). На первой стадии воспаление ограничено областью портальных триад, на второй отмечается снижение количества нормальных желчных протоков, а воспалительный процесс распространяется за пределы портальных триад в окружающую паренхиму. На третьей стадии появляются фиброзные перегородки, сближающие портальные триады, а на четвертой - типичная гистологическая картина цирроза с участками регенерации.
Клиническое течение и прогноз
В настоящее время у пациентов значительно чаще, чем раньше, на момент установления диагноза нет клинических проявлений . В результате более раннего начала лечения улучшается прогноз. Данные о выживаемости, указывающие на крайне неблагоприятный прогноз, получены в исследованиях, проведенных несколько десятилетий назад, когда не существовало эффективных методов лечения. Сейчас большинство больных первичным билиарным циррозом получают лечение урсодиолом , применяются также и другие препараты . Не менее чем у 25-30% больных первичным билиарным циррозом отмечается высокая эффективность урсодиола , характеризующаяся нормализацией биохимических показателей и улучшением морфологической картины печени. Как минимум, у 20% пациентов, получающих урсодиол, нет гистологических признаков прогрессирования заболевания в течение 4 лет, а у некоторых и в течение 10 и более лет . В недавно проведенном исследовании, включившем 262 пациента с первичным билиарным циррозом, получавших урсодиол в течение в среднем 8 лет, выживаемость больных с 1 и 2 стадиями заболевания не отличалась от таковой в общей популяции .
Тем не менее не все больные первичным билиарным циррозом выявляются на ранних стадиях заболевания, в связи с чем снижается эффективность лечения . К примеру, в упомянутом выше исследовании больные с 3 и 4-й стадиями заболевания имели значительно повышенный (до 2,2) по сравнению с общей популяцией относительный риск смерти или пересадки печени, несмотря на лечение урсодиолом . В исследовании, включившем 770 пациентов из Северной Англии, у которых диагноз первичного билиарного цирроза был установлен в период с 1987 по 1994 годы, средняя продолжительность жизни или время до пересадки печени составили всего 9,3 года , не превышая показатель, рассчитанный для больных, не получавших лечения . Не выявлено различий в длительности жизни между пациентами с и без клинических проявлений заболевания на момент установления диагноза (это не согласуется с результатами других работ, по которым пациенты без симптомов имели значительно большую продолжительность жизни) . Факторами, снижавшими выживаемость, являлись желтуха, необратимая потеря желчных протоков, цирроз и наличие других аутоиммунных заболеваний. В двух исследованиях среднее время прогрессирования заболевания с 1 или 2 стадией до цирроза среди больных, не получавших медикаментозной терапии, составило от четырех до шести лет . У пациентов с циррозом уровень билирубина сыворотки крови достиг 5 мг/дл (35,5 мкмоль/л) примерно за 5 лет. Ни наличие, ни титр антимитохондриальных антител не были связаны с прогрессированием заболевания, выживаемостью пациентов и эффективностью лечения .
Этиология
Эпидемиологические и генетические факторы
Первичный билиарный цирроз наиболее распространен в Северной Европе. Его частота значительно варьирует в разных регионах, колеблясь от 40 до 400 на миллион . Первичный билиарный цирроз значительно чаще встречается у ближайших родственников, чем в общей популяции. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у 1-6% больных имеется, как минимум, один страдающий данным заболеванием член семьи (при этом наиболее часто подобная связь присутствует в парах мать-дочь и сестра-сестра) . У монозиготных близнецов конкордантность в отношении первичного билиарного цирроза составляет 63% . В то же время, в отличие от большинства других аутоиммунных заболеваний, первичный билиарный цирроз не связан с какими-либо аллелями главного комплекса гистосовместимости . Кроме того, за исключением повышенной частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D, других генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития первичного билиарного цирроза, не выявлено . Соотношение женщин и мужчин среди больных составляет 10:1. В отличие от склеродермии первичный билиарный цирроз не связан с нарушениями развития плода , однако последние данные указывают на то, что преобладание женщин среди заболевших обусловлено с повышенной частотой моносомии Х хромосомы в лимфоидных клетках .
Факторы внешней среды
Молекулярная мимикрия является, как считает большинство исследователей, возможным механизмом развития аутоиммунного процесса у больных первичным билиарным циррозом . В качестве вероятных причинных факторов могут выступать бактерии, вирусы и химические вещества. Наибольший интерес прикован к бактериям, прежде всего Escherichia coli, в связи с наличием данных о повышенной частоте инфекций мочевыводящих путей у пациентов с первичным билиарным циррозом и постоянством митохондриальных аутоантигенов. Антитела к комплексу пируватдегидрогеназы человека реагируют с аналогичным ферментным комплексом E. coli.
Нами было проведено изучение грамотрица-тель-ной бактерии Novo-sphin-go-bium aromaticivorans . Эта бактерия привлек-ла наше внимание по нескольким причинам: она широко распространена в окружающей среде; имеет четыре липоиловых молекулы, чрезвычайно похожих на человеческие липоилированные аутоантигены; может быть выявлена с применением полимеразной цепной реакции примерно у 20% людей; способна метаболизировать эстрогены в активный эстрадиол. У пациентов с первичным билиарным циррозом титры антител к липоильным молекулам N. aromaticivorans примерно в 1000 раз превышают таковые к липоильным молекулам E. coli; подобные антитела могут быть выявлены как у пациентов без симптомов, так и у больных на ранних стадиях заболевания. Также предполагается роль других бактерий, включая лактобациллы и хламидии, которые имеют некоторое структурное сходство с аутоантигенами, однако частота и титры антител к ним существенно ниже, чем к E. coli и N. aromaticivorans. Сообщалось также о том, что первичный билиарный цирроз вызывает вирус из семейства ретровирусов, похожий на мышиный вирус, вызывающий опухоли груди , однако эти данные не были подтверждены .
Другой возможной причиной может являться воздействие химических веществ из окружающей среды. Недавно было показано, что химические вещества, похожие на комплекс пируватдегидрогеназы, связывают антитела, выделенные из сыворотки крови пациентов с первичным билиарным циррозом, причем нередко афинность аутоантител к этим веществам выше, чем к митохондриальным антигенам . Многие из этих веществ являются галогенизированными углеводами, широко распространенными в природе, а также содержащимися в пестицидах и детергентах. Одно из подобных веществ, эфир бромогексаноата, при соединении с альбумином крови быка вызывает появление высоких титров антимитохондриальных антител, имеющих количественные и качественные характеристики, аналогичные таковым у антимитохондриальных антител людей. В то же время при наблюдении в течение 18 месяцев поражение печени у животных не развивалось . В настоящее время не установлено, имеет ли подобная химическая иммунизация значение в развитии первичного билиарного цирроза.
Аутоиммунный ответ
Антимитохондриальные антитела
Антигенами для антимитохондриальных антител являются члены семейства оксигеназных комплексов для 2-оксокислот, включая Е2 единицу комплекса пируватдегидрогеназы, дегидрогеназный комплекс для 2-оксокислот с разветвленной цепью, дегидрогеназный комплекс для кетоглутарата и дигидролипоамидный дегидрогеназа-связывающий белок . Существует значительное сходство между этими четырьмя аутоантигенами, кроме того, все они участвуют в окислительном фосфорилировании и содержат липоевую кислоту. В большинстве случаев антитела реагируют с пируватдегидрогеназным комплексом Е2 (ПДК-Е2). Все антигены располагаются во внутреннем митохондриальном матриксе и катализируют окислительное декарбоксилирование кетокислот (рис. 2). Ферменты из группы Е2 имеют общую структуру. Периферическая часть этих ферментов ответственна за связывание компонентов Е1 и Е3 друг с другом, в то время как С-конец, на котором располагается активный центр, осуществляет ацил-трансферазную активность.
В целом ПДК-Е2 представляет собой большую многомерную структуру, состоящую примерно из 60 элементов, связанных между собой. Ее размеры превышают размер рибосомы, и для метаболизма пирувата она нуждается в липоевой кислоте. Первичный билиарный цирроз является единственным заболеванием, при котором выявляются Т- и В-клетки, реагирующие с ПДК-Е2. В нескольких исследованиях с применением олигопептидов и рекомбинантных белков показано, что основной эпитоп, с которым связываются антимитохондриальные антитела, располагается в области липоиловых групп. Кроме того, при применении рекомбинан-т-ных аутоантигенов в диагностических целях выявление антимитохондриальных антител практически однознач-но позволяет установить диагноз первичного билиарного цирроза или, как минимум, указывает на то, что у человека имеется значительно повышенный риск развития первичного билиарного цирроза в течение ближайших 5-10 лет . Хотя антимитохондриальные антитела являются преобладающей формой аутоантител при первичном билиарном циррозе, почти у всех больных отмечается повышение уровней иммуноглобулина М.
Хотя механизм разрушения желчных путей до сих пор остается невыясненным, специфичность патологических изменений в желчных путях, наличие инфильтрации лимфоцитами в области портальных трактов и присутствие антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II на эпителии желчных путей указывают на то, что интенсивный аутоимунный процесс направлен на эпителий желчных протоков. Существует достаточное количество доказательств того, что разрушение желчных протоков в основном осуществляется аутореактивными Т-лимфоцитами .
Антимитохондриальные Т-лимфоциты
Т-лимфоциты, инфильтрирующие печень при первичном билиарном циррозе, специфичны к ПДК-Е2 . Более того, частота встречаемости пред-шественников аутореактивных CD4+ Т-лимфоцитов в печени и региональных лимфоузлах в 100-150 раз превышает таковую в кровотоке . Содержание CD8+ Т-лимфоцитов, естественных киллеров и В-лимфо-цитов, реагирующих с ПДК-Е2, также выше в печени по сравнению с кровью. Подробное изучение молекулы ПДК-Е2 выявило, что аминокислоты с 163 до 176 являются эпитопом для Т-лимфоцитов. Этот участок располагается в области липоиловых элементов и там же, где с молекулой ПДК-Е2 связываются аутоантитела. Аутореак-тивные Т-лимфо-циты имеют рецепторы CD4, CD45RO, а также рецепторы Т-лимфоцитов из группы a/b, и взаимодействуют с HLA-DR53. Более подробные исследования показали, что аминокислоты E, D и K в положениях 170, 172 и 173 соответственно необходимы для того, чтобы аутоиммунные Т-лимфоциты связывались с молекулами ПДК-Е2. Особый интерес представляет аминокислота К (лизин), так как она связывает липоевую кислоту.
Липоевая кислота имеет дисульфидную связь, которая легко может быть разрушена, она располагается на поверхности молекулы. Аутореактивные Т-лимфоциты периферической крови, реагирующие с одним эпитопом, выявляются только у пациентов с ранними стадиями заболевания, что указывает на то, что по мере прогрессирования заболевания количество аутоантигенов возрастает . Применение тетрамеров главного комплекса гистосовместимости класса I показало, что Т-лимфоциты CD8+, специфичные для ПДК-Е2, в 10-15 раз чаще встречаются в печени по сравнению с кровью. Тщательное изучение эпитопа для HLA-A*0201 показало связывание с аминокислотами ПДК-Е2 с 165 по 174, то есть с тем же участком, с которым связываются аутоантитела и Т-лимфоциты. Эти данные еще раз указывают на липоиловые элементы и липоевую кислоту в качестве важнейших областей связывания.
Клетки желчных протоков и апоптоз
Основным парадоксом, связанным с первичным билиарным циррозом, является то, что митохондриальные белки присутствуют во всех клетках, имеющих ядра, в то же время аутоиммунный процесс поражает исключительно эпителий желчных протоков. В связи с этим важными являются различия в метаболизме ПДК-Е2 во время апоптоза в клетках желчных протоков и в контрольных клетках. Три недавно установленных факта, касающиеся этих различий, особенно важны для понимания первичного билиарного цирроза. Одним из этих фактов является то, что состояние клетки, а именно, изменена ли лизин-ли-поиловая область белка Е2 под действием глутатиона во время апоптоза, определяет возможность появления аутоантител к ПДК-Е2 . Следующим фактом является то, что в клетках эпителия метаболизм ПДК-Е2 отличается от такового в других клетках тела - во время апоптоза глутатион не соединяется с лизин-липоиловой областью. И, наконец, специфические модификации внутренней лизин-липоиловой области ПДК-Е2 под действием ксенобиотиков приводили к появлению иммунной реактивности со стороны сыворотки пациентов, что еще раз подчеркивает важность состояния лизин-липоиловой области . Эти данные показывают, что клетки желчных протоков не просто являются «жертвами» аутоиммунного процесса. Напротив, они сами вызывают аутоиммунный процесс в результате особенностей метаболизма ПДК-Е2. Следует также отметить, что клетки желчных протоков синтезируют полииммуноглобулиновый рецептор, что может являться еще одним механизмом развития аутоиммунного процесса.
Антинуклеарные антитела
Аутоантитела к антигенам ядра выявляются примерно у 50% пациентов с первичным билиарным циррозом и нередко также у пациентов, не имеющих антимитохондриальных антител. Наиболее часто антитела формируют кольцо вокруг ядра, а также множество пятен, сформированных аутоантителами к GP210 и нуклеопорину 62 в области нуклеопор, а также ядерному белку sp100. Подобное расположение антител чрезвычайно специфично для данного заболевания .
Лечение симптомов и осложнений
Кожный зуд
В таблице 1 представлены препараты, применяемые для лечения кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом .
Остеопороз
Остеопороз развивается примерно у трети больных . Впрочем, тяжелые формы, нередко приводящие к переломам костей, в настоящее время встречаются редко . В настоящее время нет методов лечения поражения костей при первичном билиарном циррозе, за исключением пересадки печени. Остео-пения может усугубляться в течение первых шести месяцев после трансплантации, однако минеральная плотность костей возвращается к исходным значениям через 12 месяцев и в дальнейшем улучшается. Алендронат может повышать минеральную плотность костей, однако данных, подтверждающих его долговременную эффективность, нет . Заместительное лечение эстрогенами может снизить выраженность остеопороза у женщин постменопаузального возраста .
Гиперлипидемия
Уровень липидов крови может быть значительно повышены у больных первичным билиарным циррозом , однако риск смерти от атероцирроза не повышен . В большинстве случаев применение препаратов, снижающих уровень холестерина, не является необходимым, однако, по нашему опыту, статины и эзетимиб вполне безопасны.
Портальная гипертензия
В отличие от пациентов с другими заболеваниями печени, у которых кровотечение из расширенных вен пищевода обычно развивается на поздних стадиях, у больных первичным билиарным циррозом подобное осложнение нередко возникает на ранних стадиях, до развития желтухи или собственно цирроза . В настоящее время на смену дистальному спленоренальному шунтированию пришли эндоскопическое лигирование и выполняемое при неэффективности последнего трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование со стентированием . Пациенты могут жить в течение многих лет после кровотечения без транс-плантации печени .
Лечение основного заболевания
Урсодеоксихолевая кислота
Урсодеоксихолевая кислота (урсодиол), являющаяся эпимером хенодеоксихолевой кислоты, составляет 2% от желчных кислот человека и обладает желчегонной активностью. Урсодиол в дозе от 12 до 15 мг на кг массы тела является единственным препаратом, одобренным Food and Drug Administration для лечения первичного билиарного цирроза (табл. 2). Он снижает уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина и иммуноглобулина М в сыворотке крови . По данным работы, в которой были объединены результаты трех контролируемых исследований, включавших в общей сложности 548 пациентов , урсодиол значительно снижал вероятность пересадки печени или смерти в течение четырех лет . Урсодиол безопасен и имеет небольшое количество побочных эффектов. У некоторых пациентов отмечается прибавка в весе, выпадение волос и в редких случаях диарея и вздутие живота. Урсодиол продолжает оставаться эффективным при лечении в течение 10 лет . Он замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем первичном билиарном циррозе и развитие варикозного расширения вен пищевода , но неэффективен на поздних стадиях заболевания.
Урсодиол замедляет темпы прогрессирования заболевания у большинства больных и высокоэффективен у 25-30% пациентов . Продол-жительность жизни у пациентов, получавших лечение урсодиолом, была схожей с таковой у аналогичной возрастной группой здоровых людей при наблюдении в течение 20 лет . Впрочем, заболевание нередко прогрессировало, что требовало назначения дополнительных лекарственных препаратов.
Колхицин и метотрексат
Данные препараты длительное время применяются в лечении первичного билиарного цирроза, хотя их роль остается не до конца ясной. Колхицин снижает уровень щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы сыворотки крови по данным нескольких двойных слепых проспективных исследований , однако он менее эффективен, чем урсодиол . Колхицин снижает интенсивность кожного зуда, по данным двух исследований, и улучшает гистологическую картину печени, по данным третьего , в то же время в еще одной работе колхицин не был эффективен . Недавно проведенный ме-та-анализ показал, что колхицин снижает частоту тяжелых осложнений, цирроза и увеличивает время до транс-плантации печени .
В малых дозах, применяемых в лечении первичного билиарного цирроза (0.25 мг на кг в неделю перорально), метотрексат может оказывать иммуномодулирующее, а не антиметаболическое действие . По данным некоторых исследований, метотрексат улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени при комбинации его с урсодиолом у пациентов при неэффективности последнего. Применение метотрексата приводило к стойкой ремиссии у части пациентов с прецирротическим первичным билиарным циррозом . В то же время в других работах применение метотрексата в качестве монотерапии, а также в комбинации с урсодиолом не было эффективным . Более того, по данным 10-летнего исследования, опубликованным в 2004 году, выживаемость пациентов, получавших метотрексат и урсодиол, была такой же, как и среди получавших колхицин и урсодиол и соот-ветствовала прогнозу, составленному на основе модели Мэйо . У трети больных после 10 лет лечения количество симптомов первичного билиарного цирроза было небольшим. Ни у кого из больных, находившихся на прецирротической стадии до начала лечения, не развился цирроз . Метотрексат может вызвать интерстициальную пневмонию, аналогичную таковой у больных ревматоидным артритом.
Другие препараты
Будесонид улучшает биохимические показатели и снижает выраженность морфологических изменений при применении в сочетании с урсодиолом, однако он может усугублять остеопению . Преднизолон малоэффективен и увеличивает частоту остеопороза . Силимарин, активный компонент морского чертополоха, неэффективен . Безафибрат (производное фибрата, применяемое в лечении гиперхолестеринемии) улучшает биохимические показатели , а тамоксифен снизил уровни щелочной фосфатазы у двух женщин, принимавших его после оперативного лечения по поводу рака груди . Сулиндак улучшал биохимические показатели при комбинации с урсодиолом . К числу других препаратов, которые, по данным исследований, или неэффективны, или токсичны, относятся хлорамбуцил , пеницилламин , азатиоприн , циклоспорин , малотилат , талидомид и микофенолата мофетил .
Трансплантация печени
Трансплантация печени позволяет значительно продлить жизнь больным билиарным циррозом и является единственным эффективным методом лечения пациентов с печеночной недостаточностью . Выжива-емость составляет 92 и 85% через год и пять лет соот-ветственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако антимитохондриальные антитела сохраняются. Первич-ный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15% пациентов и в течение 10 - у 30% .
Обсуждение лечения
Оптимальный метод лечения первичного билиарного цирроза все еще не определен. К каждому пациенту подход должен быть индивидуальным. Лечение начинают с урсодиола. Колхицин добавляют, если эффективность лечения урсодиолом в течение года недостаточна. Если комбинация урсодиола и колхицина также недостаточно эффективна при лечении в течение года, добавляют метотрексат. Лечение считают эффективным при исчезновении зуда, снижении уровня щелочной фосфатазы до значений, превышающих норму не более чем на 50%, а также при улучшении гистологической картины по данным био-псии печени. Прием метотрексата прекращают, если в течение года он не дает эффекта. Наиболее вероятен положительный эффект от приема колхицина и метотрексата у пациентов с повышением уровня щелочной фосфатазы в пять и более раз по сравнению с нормой и интенсивным портальным и перипортальным воспалением.
Направления будущих исследований
Отсутствие животной модели первичного билиарного цирроза является препятствием для изучения этого заболевания. Исследования, проведенные у людей, были нацелены на объяснение того факта, что антитела к широко распространенным митохондриальным антигенам поражают только эпителий желчных путей. Исследования показали, что посттрансляционная модификация ПДК-Е2 приводит к нарушениям восприятия данного белка иммунной системой. Возможно, например, что нарушение метаболизма лизин-липоата в этих митохондриальных антигенах является важнейшим механизмом, приводящим к развитию аутоиммунной реакции. Вероятно также, что эта реакция в дальнейшем вовлекает эпителий желчных путей в связи с уникальными биохимическими свойствами желчных протоков, включая наличие полииммуноглобулинового рецептора на эпителиальных клетках и особенности их апоптоза.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Kaplan M.M., Gershwin M.E. «Primary Biliary Cirrhosis», New England Journal of Medicine 2005;
No. 353: pp.1261-1273.

Литература
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identification and specificity of a cDNA encoding the 70 kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary cirrhosis. J Immunol 1987;138:3525-31.
2. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1996;335:1570-80.
3. Pares A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:779-94.
4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut 2004;53:865-70.
5. Bergasa NV. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7: 879-900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Survival and symptom progression in a large geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology 2002;123:1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Fatigue in chronic cholestasis. Gut 2004;53:475-7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood manganese levels. Gut 2004;53: 587-92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004;40:489-94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:297-302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994; 89:1840-3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a populationbased cohort study. QJM 2004;97:397-406.
13. Nakanuma Y. Are esophagogastric varices a late manifestation in primary biliary cirrhosis? J Gastroenterol 2003;38:1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999;29:1396-8.
15. Prince MI, James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:795-819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;39:12-6.
17. Poupon R. Trials in primary biliary cirrhosis: need for the right drugs at the right time. Hepatology 2004;39:900-2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Efficacy of colchicine in patients with primary biliary cirrhosis poorly responsive to ursodiol and methotrexate. Am J Gastroenterol 2003;98:205-8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Sustained biochemical and histologic remission of primary biliary cirrhosis in response to medical treatment. Ann Intern Med 1997; 126:682-8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate improves biochemical tests in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to ursodiol. Gastroenterology 1999;117:395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment. Gut 2000;46: 121-6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996;23:52-6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128:297-303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression. Hepatology 1999; 29:1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: extending the Cox model. New York: Springer, 2000:261-87.
26. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, et al. The Canadian multicenter doubleblind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;19:1149-56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113: 884-90.
28. Springer J, Cauch-Dudek K, O’Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol 1999;94:47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;32:1196-9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression. Hepatology 1997;25:6-11.
31. Parikh-Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001; 33:16-21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. An exploratory population-based case-control study of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31: 1055-60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in Victoria, Australia: high prevalence in migrant populations. Gastroenterology 2004; 127:470-5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes- Lemos CP, et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2004;19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004;127:485- 92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Peculiar HLA polymorphisms in Italian patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;38:401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:145-51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Fetal microchimerism alone does not contribute to the induction of primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;30:833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. The frequency of monosomy X in women with primary biliary cirrhosis. Lancet 2004;363:533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bacteria and human autoimmunity: the case of primary biliary cirrhosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003;38:1250-7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Does a betavirus infection trigger primary biliary cirrhosis? Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Lack of immunological or molecular evidence for a role of mouse mammary tumor retrovirus in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. J Immunol 2001;167:2956- 63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Immunization with a xenobiotic 6-bromohexane bovine serum albumin conjugate induces antimitochondrial antibodies. J Immunol 2003;170:5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreactivity to lipoate and a conjugated form of lipoate in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;125:1705-13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primary biliary cirrhosis: an orchestrated immune response against epithelial cells. Immunol Rev 2000;174:210-25.
49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Quantitative and functional analysis of PDC-E2 specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 2002;109:1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer. Gastroenterology 2002;123:1031-43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identification and precursor frequency analysis of a common T cell epitope motif in mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 1998;102:1831- 40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola-Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis. J Clin Invest 2001;108:223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Xenobiotic- induced loss of tolerance in rabbits to the mitochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis is reversible. J Immunol 2004;172:6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Comprehensive mapping of HLA-A0201-restricted CD8 T-cell epitopes on PDC-E2 in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2002;36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 2003;2:211-7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin: results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988; 94:488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26: 291-4.
58. Levy C, Lindor KD. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinal bone loss in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis and well-preserved liver function. J Intern Med 2002;252:537-41.
60. Boulton-Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Fracture risk of women with primary biliary cirrhosis: no increase compared with general population controls. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:551-7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Safety and efficacy of estrogen therapy in preventing bone loss in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 2002;51:265-9.
64. Thornton JR, Triger DR. Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis. Q J Med 1989;71:467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Effect of distal splenorenal shunt on survival of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;20:1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. J Hepatol 2000;32:561-6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;29:1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997;72:1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic- acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. The impact of ursodeoxycholic (UDCA) therapy with or without liver transplantation (OLT) on long-term survival in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2003;34:519A. abstract.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. A prospective trial of colchicine for primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1986; 315:1448-54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. A placebo-controlled trial of primary biliary cirrhosis treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 1995;108:1470-8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A prospective trial of colchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1999;117:1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. A randomized controlled trial of colchicine plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol in primary biliary cirrhosis: tenyear results. Hepatology 2004;39:915-23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1645-52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of prospective controlled trials. Gastroenterology 2004;126:A671- A672. abstract.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflammatory mechanism of methotrexate: increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993;92:2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Low-dose methotrexate is ineffective in primary biliary cirrhosis: long-term results of a placebo-controlled trial. Gastroenterology 1999;117:400-7.
80. Gonzalez-Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better then ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997;27:143-9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. The primary biliary cirrhosis (PBC) ursodiol (UDCA) plus methotrexate (MTX) or its placebo study (PUMPS) — a multicenter randomized trial. Hepatology 2003;38:210A. abstract.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology 1999;117:918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial. Hepatology 2005;41:747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318-23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: three-year results. J Hepatol 1992;15:336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a preliminary study. Am J Gastroenterol 2000;95:326-7.
88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int 2004;24:194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomized trial of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1986;91:1327-34.
91. James OF. D-penicillamine for primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26:109-13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis: final results of an international trial. Gastroenterology 1985;89:1084-91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Cyclosporin A treatment in primary biliary cirrhosis: results of a long-term placebo controlled trial. Gastroenterology 1993;104: 519-26.
94. The results of a randomized double blind controlled trial evaluating malotilate in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1993; 17:227-35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide as therapy for primary biliary cirrhosis: a double-blind placebo controlled pilot study. J Hepatol 1994;21:496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mycophenolate mofetil for the treatment of primary biliary cirrhosis in patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid. J Clin Gastroenterol 2005;39:168-71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:941-56.
98. Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recurrence. J Hepatol 2003;39: 142-8.

Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и развитием в последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Классификация цирроза печени:

1) по этиологии :

а) алкогольный – занимает 1-ое место в РБ

б) вирусный – как исход ХВГ В, С, D

в) аутоиммунный (люпоидный)

г) лекарственный (токсический)

д) первичный (холестатический) и вторичный (при обструкции внепеченочных желчных ходов) билиарный

е) застойный – возникает при венозном застое в печени (прежнее название – кардиальный)

ж) метабоилческий – обусловлен генетически (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова)

и) криптогенный – неизвестной или неустановленной этиологии

2) по морфологическим признакам :

А) макронодулярный (крупноузловой) – нерегулярно расположенные крупные узлы до 5 см в диаметре, разделенные различной ширины тяжами соединительной ткани; чаще вирусного генеза

Б) микронодулярный (мелкоузловой) – регулярно расположенные мелкие узлы 1-3 мм в диаметре, разделенные сетью рубцовой ткани; чаще алкогольного генеза

В) микро-макронодулярный (смешанный)

3) По клиническим особенностям :

а) стадия процесса: начальная, выраженных клинических проявлений, терминальная

б) фаза процесса: активная (минимальная, умеренная, высокоактивная) и неактивная

в) степень функциональных нарушений: легкая, средняя, тяжелая (гепатергия)

г) выраженность (скрытая, умеренная, резко выраженная) и тип (подпеченочная, внутрипеченочная, надпеченочная) портальной гипертензии

д) наличие гиперспленизма: отсутствует или выражен

Патогенез цирроза печени:

Некроз гепатоцитов ® активизация регенерации, гиперобразование коллагеновых волокон ® перицеллюлярный фиброз, фиброзное сдавление венозных сосудов, формирование соединительно-тканных септ, соединяющих центральные вены с портальными полями и содержащими сосудистые анастомозы ® сброс крови в систему печеночной вены, минуя паренхиму долек, по новообразованным сосудистым анастомозам ® нарушение кровоснабжения гепатоцитоз, развитие портальной гипертензии ® некроз гепатоцитов (патологический круг)

Клинико-лабораторные синдромы при циррозе печени:

1) мезенхимально-воспалительный синдром – выражен менее, чем при ХГ; обусловлен сопутствующим циррозу воспалением гепатоцитов

2) цитолитический синдром – цифры гиперферментемии на порядок ниже, чем при ХГ (т. к. при циррозе уже резко снижена синтетическая функция печени)

3) диспепсический синдром – боль в правом подреберье, усиливающаяся после еды, тошнота, рвота, горечь во рту, вздутие живота и чувство переполненного желудка после приема любой пищи

4) астеновегетативный синдром с прогрессирующим похуданием и признаками полигиповитаминоза при достаточно полноценном питании

5) синдром желтухи и холестаза – характерен для билиарных циррозов печени (желтушность кожи и склер, выраженный кожный зуд, расчесы на коже)

6) синдром портальной гипертензии (варикозно-расширенные вены пищевода, кардии желудка, прямой кишки, передней бршной стенки – «голова медузы», олигурия, асцит)

7) синдром малых признаков (обусловлен гиперэстрогенемией) – «сосудистые звездочки» (телеангиэктазии) на коже верхней половины туловища, пальмарная эритема («печеночные ладони», «руки любителей пива») – ярко-красная окраска ладоней в области тенара, гипотенара, фаланг пальцев, лакированный язык, карминово-красная окраска губ, гинекомастия у мужчин, атрофия половых органов и уменьшение выраженности вторичных половых признаков

8) спленомегалия (из-за венозного застоя) и Гиперспленизм (повышенное разрушение форменных элементов крови в селезенке с развитием панцитопении, анемического и геморрагического синдромов)

9) гепаторенальный синдром – возникает при декомпенсации цирроза печени, характеризуется азотемией и признаками почечной недостаточности (при этом морфологические изменения почек не выявляются)

10) токсическая энцефалопатия (нарушение сна, головные боли, снижение памяти, парестезии, дрожание конечностей, апатия)

11) синдром печеночно-клеточной недостаточности вплоть до печеночной комы – развивается в исходе цирроза печени

Пальпаторно печень увеличена, плотная («каменистая), бугристая с острым краем.

Клиническая триада цирроза печени : признаки портальной гипертензии + плотная «каменистая» печень при пальпации + печеночные стигмы.

Осложнения цирроза печени:

1) кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка

2) печёночная энцефалопатия и кома

3) эрозии и язвы желудка, двенадцатиперстной кишки

4) тромбоз воротной вены

5) цирроз-рак

6) асцит-перитонит

7) печёночная нефропатия (гепаторенальный синдром)

Диагностика :

1. ОАК, ОАМ, качественные реакции на содержание в моче билирубина и уробилина

2. БАК: билирубин и его фракции, общий белок и его фракции, мочевина, креатинин, активность АСТ и АЛТ, ЩФ, ГГТП, органоспецифичные ферменты печени (фруктозо-1-фосфатальдолаза, аргиназа, орнитинкарбамоилтрансфераза), ХС, ТАГ, фракции ЛП, мочевая кислота, глюкоза, фибрин, серомукоид, сиаловые кислоты, тимоловая и сулемовая пробы, коагулограмма

3. Иммунограмма крови: содержание В – и Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, Ig, циркулирующих ИК, АТ к печёночным специфическим ЛП, маркёров гепатита B, C, D

5. УЗИ печени, желчевыводящих путей, селезёнки

6. Радиоизотопное сканирование печени

7. Лапароскопия с прицельной биопсией печени

Лечение цирроза печени:

1) ограничение физических и психических нагрузок, исключение гепатотоксических ЛС и алкоголя, стол № 5 (ограничение животных жиров, соли, жидкости), разгрузочные дни (тыква, ягоды, фрукты, творог)

2) при обнаружении вирусов гепатита в фазе репликации – антивирусная терапия (интерферон как при ХВГ)

3) улучшение метаболизма гепатоцитов: витамины Ундевит, Декамевит, Дуовит, витамин В12; липолевая кислота; гепатопротекторы (эссенциале, лив-52, карсил)

4) лечение отёчно-асцитического синдрома (лазикс до 80 мг/сутки, гипотиазид до 100 мг/сутки, верошпирон до 200 мг/сутки); при неэффективности – парацентез

5) иммунодепрессантная терапия: ГКС используют при высокой степени активности патологического процесса (40-60 мг/сутки с постепенным снижением дозы, курс до 6 месяцев)

6) дезинтоксикационная терапия: в/в 200-300 мл 5-10% р-р глюкозы с добавлением 10-20 мл эссенциале или 4 мл 0,5% р-ра липоевой кислоты; в/в гемодез 200 мл 2-3 инфузии

7) лечение печеночной энцефалопатии: лактулоза 30 мг 3-5 раз/день после еды, гепа-Мерц, уросан, урсофальк и др.

8) при возникновении кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка: строгий постельный режим, холод на эпигастральную область, инфузии полиглюкина, 5% глюкозы в/в, вазопрессин 20 ЕД в 100-200 млл 5% глюкозы за 15-20 мин в/в капельно + нитроглицерин сублингвально, общая гемостатическая терапия, местный гемостаз (лазеротерапия, эндоскопическая склеротерапия), балонная тампонада

9) трансплантация печени – показана при: 1) терминальной стадии хронических диффузных заболеваний печени, в том числе алкогольном циррозе 2) нарушении метаболизма на фоне врождённых дефектов развития гепатоцитов 3) острой печёночной недостаточности 4) нерезектабельных очаговых заболеваниях печени

Е.Н. Широкова

Эпидемиология. Заболевание встречается с частотой 19-151 на 1.000.000 населения. Ежегодно регистрируется 4-15 новых случаев заболевания на 1.000.000. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.

ПБЦ болеют люди всех рас. Среди больных 90-95% составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.

Генетика. Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу. Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Имеется слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA DR8 и геном DQB1.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

Антимитохондриальные антитела (АМА) обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

АМА - это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий (рис. 14.1).

Рис. 14.1. Схема пируват - дегидрогеназного комплекса

У больных ПБЦ также определяли другие АМА: анти-М4, анти-М8 и анти-М9. Однако недавно проведенные исследования с использованием в качестве антигенов высоко очищенных клонированных человеческих белков митохондрий не подтвердили существование этих антител. Они могут быть артефактами ранее используемых технологий.

Связь между АМА и иммунным повреждением желчных протоков остается неясной. Е2 антигены пируватдегидрогеназного комплекса стимулируют продукцию интерлейкина 2 мононуклеарами периферической крови и Т-клетками, клонированными из биопсийного материала печени больных ПБЦ. Молекула с некоторыми антигенными признаками Е2 компонента пируватдегидрогеназного комплекса аберрантно экспрессируется на поверхности эпителия желчных протоков больных ПБЦ, но не обнаруживается в контрольной группе или у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Пируватдегидрогеназный Е2 компонент начинает экспрессироваться эпителиальными клетками желчных протоков до экспрессии двух других антигенов, которые необходимы для цитотоксичности Т-лимфоцитов: антигенов HLA II-го класса и фактора ВВ1/В7.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Ro, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.

ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C - кальциноз, R - синдром Рейно, E - нарушение моторики пищевода, S - склеродактилия, T - телеангиоэктазии), синдромом Шегрена, склеродермией.

У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Патогенез. По-видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБЦ (схема 14.1).

Схема 14.1. Предполагаемый патогенез ПБЦ

Первый процесс - это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса комплекса гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.

Второй процесс - химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.

Морфология. Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темно-зеленый цвет.

ПБЦ - длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол (как попытка компенсации утраты желчных протоков), воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в дальнейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани, нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:

• I - хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия),
• II - пролиферация холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия),
• III - фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени,
• IV - цирроза печени.

В I стадию происходит разрушение междольковых желчных протоков в зоне гранелематозного воспаления. Разрушающиеся желчные протоки в виде муфт окружены клетками воспалительного инфильтрата, преимущественно лимфоцитами, портальные тракты густо инфильтрированы лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, в небольшом количестве эозинофилами (рис. 14.2).

Рис. 14.2. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х400). Деструктивный холангит. Рядом с протоком - гранулема, лимфоидный инфильтрат

Во II стадию продолжающаяся деструкция желчных протоков приводит к уменьшению их числа, появляются портальные тракты без желчных протоков (“пустой” портальный тракт), вокруг сохранившихся протоков разрастается волокнистая соединительная ткань. Уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах - важный диагностический признак ПБЦ. Происходит также пролиферация холангиол. Возникают признаки холестаза. Развитие портальной гипертензии в этот сравнительно ранний период (I - II стадии ПБЦ) объясняют фиброзом и клеточной инфильтрацией портальных трактов (рис. 14.3).

Рис. 14.3. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация, желчные протоки не выявляются (дуктопения)

В III стадии усиливается химическое повреждение, некроз гепатоцитов вследствие нарушения внутрипеченочного оттока желчи и воспалительная клеточная инфильтрация долек, появляются порто-портальные и порто-центральные септы, которые окружают формирующиеся ложные дольки.

IV стадия, которая может наступить спустя много лет от начала заболевания, выявляется сформированный мелкоузловой цирроз печени.