Неразвивающаяся беременность, привычные выкидыши - картина, к сожалению, в последнее время весьма распространенная. Одной из причин этих явлений может быть HLA совместимость. Это, так называемые, аллоиммунные нарушения, т.е. неадекватный иммунный ответ женщины, направленный против антигенов, полученных эмбрионом от отца и являющихся потенциально инородными для ее организма. Это может происходить из-за наличия у супругов повышенного количества общих HLA антигенов. Привычные выкидыши по этой причине - частое явление.

Что же такое HLA совместимость?

HLA (human leucocyte antigens) - антигены тканевой совместимости. Другое название - MHC (major histocompatibility complex) - главный комплекс гистосовместимости.
Это молекулы (белки), которые присутствуют на поверхности почти всех клеток организма. Слово leucocyte (лейкоцит - клетка крови) в аббревиатуре HLA говорит о том, что молекулы эти представлены наиболее полно как раз на поверхности лейкоцитов. Совокупность (набор) HLA антигенов индивидуален для каждого человека.
HLA антигены - это своеобразные "детекторы" на подопечных клетках, распознающие собственные и инородные сущности (бактерии, вирусы и т.п.). Если в клетку пытается проникнуть "чужак", тут же запускается механизм иммунного ответа - начинается генерация специфических антител к "нарушителю" и он нейтрализуется.
Расположены гены MHC, отвечающие за синтез HLA-белков, на коротком плече 6-й хромосомы. Основных классов HLA антигенов два:
1 класс - гены локусов А, В, С (локус - место локализации определенного гена в генетической структуре хромосомы);
2 класс - D-область (сублокусы DR, DP, DQ).
HLA антигены 1 класса присутствуют в организме на поверхности почти всех клеток, а HLA антигены тканевой совместимости 2 класса находятся, в основном, на клетках иммунной системы (в т.ч. макрофагах) и эпителиальных клетках.
При оплодотворении, эмбрион получает антигены HLA от родителей поровну - по одному гену каждого локуса от каждого. Следовательно, зародыш для организма матери наполовину чужой. Это обуславливает запуск иммунологических реакций, в ходе которых генерируются специальные "блокирующие" антитела, что обеспечивает правильное развитие плода.
Таким образом, HLA несовместимость - необходимое условие для правильного течения беременности.
HLA совместимость же ведет к тому, что антигенная стимуляции иммунной системы бывает недостаточна для запуска необходимых иммунологических реакций из-за идентичности организма эмбриона организму матери. При наличии совпадений по 3-4 локусам, такая ситуация нередко кончается замершей беременностью, или выкидышем, а если идентичны 2 антигена HLA - это может привести к патологии плода.

Сделаем небольшое отступление, чтобы прояснить одно, на-первый взгляд, несоответствие.
Беременность, с иммунологической точки зрения, очень похожа на ситуацию, возникающую при пересадке органов, т.к. эмбрион наследует как "родные" антигены матери, так и "чужеродные" - отца. Казалось бы, отсутствие HLA совместимости (т.е тканевой совместимости) должно приводить к отторжению плода, однако отторжение происходит в противоположной ситуации.
В чем же причина?
Дело в том, что и зародыш и трофобласт (часть зародыша, непосредственно контактирующая с маткой и осуществляющая обмен веществ с организмом матери после внедрения в нее) не имеет на своей поверхности высокоиммуногенных HLA антигенов. К тому же, поверхность эмбриона защищена от иммунного распознавания специальным слоем.
Также, у беременной женщины в организме происходят изменения, вследствии которых иммунная система "тормозит" выработку антител, убивающих "инородные" клетки, в их числе и клетки зародыша. Более того, некоторые из этих антител даже защищают клетки плода, не давая клеткам-киллерам идентифицировать их как "чужеродные".
Существуют и другие механизмы, подавляющие иммунологическую агрессивность организма матери по отношению к развивающемуся эмбриону.
Вместе с тем, антибактериальная активность, напротив, повышается, что обеспечивает мощную защиту от нежелательных микроорганизмов при снижении активности специфического клеточного иммунитета.

Как преодолеть проблему HLA совместимости?

Ну, во-первых, ее нужно диагностировать.
Для этого проводится, так называемое, HLA типирование. У обоих супругов из вены берется кровь. Из полученного материала выделяются лейкоциты, а затем методом цепной полимеразной реакции определяется HLA-фенотип, т.е. совокупность HLA антигенов.
Если в ходе исследований выявлено совпадение HLA-фенотипов супругов более чем по двум локусам, то это уже HLA совместимость и требуется коррекция имунных реакций для благополучного зачатия ребенка и последующей беспроблемной беременности.
Эту задачу позволяет решить процедура, называемая лимфоцитотерапией (лимфоцитоиммунотерапией) - подкожное введение женщине до и во время беременности лимфоцитов крови донора, получаемых после специальной обработки.
Техника процедуры такова: донор (в качестве которого может выступать супруг) сдает из вены кровь, которая после обработки в этот же день вводится женщине подкожно в виде 8-10 уколов в предплечье. Возможно использование банка донорских лимфоцитов.
ЛИТ проводится на 6-8 день цикла, а затем еще один или несколько раз после наступления беременности (количество процедур и их сроки согласуются с лечащим врачом).
Нужно отметить, что до начала процедуры и донор и акцептор должен сдать кровь на инфекции (ВИЧ, сифилис, гепатит и пр.).

Приведем ориентировочные расценки на диагностику и собственно ЛИТ на примере "Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" (на дату выхода статьи):
анализ крови на инфекции - 950 руб. на человека;
типирование антигенов HLA 1 класса (локусов А, В и С) - 3500 руб.;
типирование антигенов HLA 2 класса (локусов DR, DQ, DP)- 4700 руб.;
лимфоцитотерапия (ЛИТ) - 2500 руб./процедура.
Для выявления HLA совместимости требуется типирование 2 класса и, как минимум, две процедуры ЛИТ. Плюс к этому консультации врача - опять же, как минимум, две (в среднем по 1500 руб).
Итого на супружескую пару получается ~ 14600 руб.

Если беременность не наступает, то эффект от "прививки" лимфоцитами держится около полугода, после чего все нужно начинать сначала.

Система HLA представляет собой индивидуальный набор различного типа белковых молекул, находящихся на поверхности клеток. Набор антигенов (HLA-статус) уникален для каждого человека.

К первому классу МНС относятся молекулы типов HLA-A, -B и -C. Антигены первого класса системы HLA находятся на поверхности ЛЮБЫХ клеток. Для гена HLA-А известны около 60 вариантов, для HLA-B - 136, а для гена HLA-С - 38 разновидностей.

Расположение генов HLA в 6 хромосоме .
Источник рисунка: http://ru.wikipedia.org/wiki/Человеческий_лейкоцитарный_антиген

Представителями МНС второго класса являются HLA-DQ, -DP и -DR. Антигены второго класса системы HLA находятся на поверхности только некоторых клеток ИМУННОЙ системы (в основном это лимфоциты и макрофаги ). Для транплантации ключевое значение имеет полная совместимость по HLA-DR (по другим HLA-антигенам отсутствие совместимости менее значимо).

HLA-типирование

Из школьной биологии надо помнить, что каждый белок в организме кодируется каким-либо геном в хромосомах, поэтому каждому белку-антигену системы HLA соответствует свой ген в геноме (наборе всех генов организма ).

HLA-типирование - это выявление разновидностей HLA у обследуемого. У нас есть 2 способа определения (типирования) интересующих нас антигенов HLA:

1) с помощью стандартных антител по их реакции «антиген-антитело » (серологический метод, от лат. serum - сыворотка ). С помощью серологического метода мы ищем белок-антиген HLA . HLA-антигены I класса для удобства определяют на поверхности Т-лимфоцитов, II класса - на поверхности В-лимфоцитов (лимфоцитотоксический тест ).

Схематическое изображение антигенов, антител и их реакции .
Источник рисунка: http://evolbiol.ru/lamarck3.htm

Серологический метод имеет много недостатков :

• нужна кровь обследуемого человека для выделения лимфоцитов,
• некоторые гены неактивны и не имеют соответствующих белков,
• возможны перекрестные реакции с похожими антигенами,
• искомые HLA-антигены могут быть в слишком низкой концентрации в организме или же слабо реагировать с антителами.

2) с помощью молекулярно-генетического метода - ПЦР (полимеразной цепной реакции ). Мы ищем участок ДНК, который кодирует нужный нам антиген HLA. Для этого метода годится любая клетка организма, имеющая ядро. Зачастую достаточно взять соскоб со слизистой оболочки рта.

Наиболее точным является именно второй метод - ПЦР (оказалось, что некоторые гены системы HLA можно выявить только молекулярно-генетическим методом). HLA-типирование одной пары генов стоит 1-2 тыс. рос. рублей . При это сравнивают имеющийся вариант гена у пациента с контрольным вариантом этого гена в лаборатории. Ответ может быть положительным (совпадение найдено, гены идентичны) или отрицательным (гены разные). Для точного выяснения номера аллельного варианта обследуемого гена может понадобиться перебрать все возможные варианты (если помните, то для HLA-B их 136). Однако на практике никто не проверяет все аллельные варианты интересующего гена, достаточно подтвердить наличие или отсутствие только одного или нескольких наиболее значимых .

Итак, молекулярная система HLA (Human Leucocyte Antigens ) кодируется в ДНК короткого плеча 6-й хромосомы. Там находится информация о белках, расположенных на клеточных мембранах и предназначенных для распознавания своих и чужеродных (микробных, вирусных и др.) антигенов и для координации клеток иммуннитета. Таким образом, чем больше сходства между двумя людьми по системе HLA, тем больше вероятность долгосрочного успеха при пересадке органа или ткани (идеальный случай - пересадка от однояйцевого близнеца). Однако изначальный биологический смысл системы MHC (HLA) состоит не в иммунологическом отторжении пересаженных органов, а заключается в обеспечении передачи белковых антигенов для распознавания различными разновидностями Т-лимфоцитов , ответственных за поддержание всех видов иммунитета. Определение HLA-варианта называется типированием .

В каких случаях проводят HLA-типирование?

Это обследование не является рутинным (массовым) и выполняется для диагностики только в сложных случаях :

• оценка риска развития ряда заболеваний с известной генетической предрасположенностью,
• выяснение причин бесплодия , невынашивания беременности (привычных выкидышей), иммунологической несовместимости.

HLA-B27

Типирование на HLA-B27 является, пожалуй, самым известным из всех. Этот антиген относится к MHC-I (молекулам главного комплекса гистосовместимости 1-го класса ), то есть находится на поверхности всех клеток.

Согласно одной из теорий, молекула HLA–B27 хранит на себе и передает T-лифоцитам микробные пептиды (белковые микрочастицы), вызывающие артрит (воспаление суставов), что приводит к аутоиммунному ответу.

Молекула В27 способна участвовать в аутоиммунном процессе, направленном против собственных тканей организма, богатых коллагеном или протеогликанами (соединение белков с углеводами). Аутоиммунный процесс запускается бактериальной инфекцией . Наиболее частые бактериальные возбудители таковы:

• клебсиелла пневмонии,
• бактерии кишечной группы: сальмонелла, иерсиния, шигелла,
• хламидия (Chlamidia trachomatis).

У здоровых европейцев антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев . Однако его наличие резко увеличивает (до 20-30%) шансы заболеть ассиметричным олигоартритом (воспаление нескольких суставов ) и (или) получить поражение крестцово-подвздошного сочленения (воспаление соединения между крестцом и тазовыми костями ).

Установлено, что HLA-B27 встречается:

• у больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) в 90-95% случаев (это воспаление межпозвонковых суставов с последующим сращением позвонков),
• при реактивных (вторичных) артритах в 36-100% (аутоиммунно-аллергическое воспаление суставов после некоторых мочеполовых и кишечных инфекций),
• при болезни (синдроме) Рейтера в 70-85% (является разновидностью реактивного артрита и проявляется триадой, состоящей из артрита + воспаления мочевыводящего канала + воспаления слизистой оболочки глаз),
• при псориатическом артрите в 54% (артрит при ),
• при энтеропатических артритах в 50% (артриты, связанные с поражением кишечника).

Если антиген HLA-B27 не обнаружен, болезнь Бехтерева и синдром Рейтера маловероятны , но в сложных случаях полностью исключить их все равно нельзя.

Если же у вас присутствует HLA-B27, советую вовремя лечить бактериальные кишечные инфекции и избегать (особенно хламидиоза), иначе с высокой вероятностью придется стать пациентом ревматолога и .

HLA-типирование для оценки риска сахарного диабета

Определенные разновидности HLA-антигенов чаще остальных встречаются у больных сахарным диабетом, а другие HLA-антигены - реже. Ученые пришли к выводу, что некоторые аллели (варианты одного гена) могут обладать провоцирующим или защитным действием при сахарном диабете. Например, наличие B8 или B15 в генотипе по отдельности увеличивает риск диабета в 2-3 раза, а совместно - в 10 раз. Присутствие определенных разновидностей генов может увеличивать риск заболевания сахарным диабетом 1 типа с 0,4% до 6-8%.

Счастливые носители B7 болеют диабетом в 14,5 раз реже тех людей, у которых B7 отсутствует. «Защитные» аллели в генотипе также способствуют более мягкому течению болезни в случае, если диабет все-таки разовьется (например, DQB*0602 у 6% больных СД 1 типа).

Правила наименования генов в системе HLA :
HLA-ген*{аллельная группа}:{специфический HLA-белок}:{показывает похожие замены в ДНК в кодирующем регионе}:{показывает отличия в некодирующем регионе}{буква N отражает изменения в экспрессии гена}.

Экспрессия гена - это процесс использования генетической информации, при котором информация из ДНК превращается в РНК или белок.

HLA-типирование позволяет установить риск развития сахарного диабета 1 типа. Наиболее информативны антигены HLA II класса: DR3/DR4 и DQ . У 50% больных СД I типа обнаружены HLA-антигены DR4, DQB*0302 и/или DR3, DQB*0201 . При этом риск развития болезни возрастает многократно.

HLA-антигены и невынашивание беременности

В комментариях здесь спросили:

У нас с мужем полное совпадение (6 из 6) по HLA второго типа. Есть ли способы бороться с невынашиванием беременности в таких случаях? К кому нужно обращаться, иммунологу?

Одним из иммунологических факторов невынашивания беременности является совпадение по 3 и более общим антигенам HLA II класса . Напомню, антигены HLA II класса находятся преимущественно на клетках иммунной системы (лейкоциты, моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки ). Ребенок получает половину генов от отца и половину от матери. Для иммунной системы любые белки, кодируемые генами, являются антигенами и потенциально способны вызывать иммунный ответ. В начале беременности (первый триместр) чужеродные для организма матери отцовские антигены плода вызывают у матери выработку защитных (блокирующих) антител . Эти защитные антитела связываются с отцовскими HLA-антигенами плода, защищая их от клеток иммунной системы матери (натуральных киллеров) и способствуя нормальному протеканию беременности.

Если же у родителей совпадает 4 и более антигена HLA II класса, то образование защитных антител резко снижается или не происходит. В этом случае развивающийся плод остается беззащитным от материнской иммунной системы, которая без защитных антител расценивает клетки эмбриона как скопление опухолевых клеток и старается их уничтожить (это естественный процесс, потому что в любом организме ежесуточно образуются опухолевые клетки, которые ликвидируются иммунной системой). В итоге наступает отторжение эмбриона и выкидыш. Таким образом, для для нормального протекания беременности нужно, чтобы супруги отличались HLA-антигенами II класса. Также существует статистика, какие аллели (варианты) HLA-генов женщин и мужчин приводят к выкидышам чаще или реже.

Как лечить?

1. Перед планируемой беременностью требуется вылечить инфекционно-воспалительные процессы у супругов, потому что наличие инфекции и воспаления активирует иммунную систему.
2. В первой фазе менструального цикла (на 5-8 день) за 2-3 месяца до планируемого зачатия или программы ЭКО проводят лимфоцитоиммунотерапию (ЛИТ) лимфоцитами мужа (подкожно вводят лейкоциты отца будущего ребенка). Если муж болен гепатитом или другими вирусными инфекциями, используют донорские лимфоциты. Лимфоцитоиммунотерапия наиболее эффективна при наличии 4 и более совпадений по системе HLA и повышает шанс успешной беременности в 3-4 раза.
3. Во второй фазе цикла (с 16 по 25 день) проводят лечение гормоном дидрогестероном .
4. На ранних этапах беременности используют методы активной и пассивной иммунизации: лимфоцитоиммунотерапию каждые 3-4 недели до 12-14 недель беременности и внутривенное капельное введением средних доз иммуноглобулина (15 г в первом триместре). Это мероприятия способствуют успешному протеканию I триместра и снижают риск формирования плацентарной недостаточности.

Таким образом, лечение иммунологического невынашивания беременности должно проходить только в специализированном учреждении (центр невынашивания беременности, отделение патологии беременных и др.) под контролем штатного гинеколога, иммунолога, эндокринолога (гинеколога-эндокринолога). Обращаю внимание, что рядовые гинекологи и иммунологи из других медучреждений могут не иметь достаточной квалификации в этой области.

Ответ подготовлен на основе материала сайта http://bono-esse.ru/blizzard/Aku/AFS/abort_hla.html

P.S. (дополнение от 11 августа 2015)
Понятие женского иммунологического бесплодия сейчас подвергается сомнению, оно остается предметом научных споров и не рекомендуется к использованию в клинической практике. Подробнее см. комментарии ниже.

Гистосовместимость - взаимозаменяемость однотипных тканей различных людей.

Главный комплекс гистосовместимости (англ. MHC) - система генетического сходства, которую разработали с целью улучшения принятия человеческим организмом пересаженных элементов. Данная система также действительна для позвоночных животных.

Поскольку за реакции отторжения отвечает иммунная система, то непосредственными элементами MHC являются ее клетки - лейкоциты. Для обозначения Главного комплекса гистосовместимости людей используется понятие Человеческий лейкоцитарный антиген. Для краткого обозначения этого понятия используется английская аббревиатура HLA, расшифровка которой идентична российскому переводу. HLA кодируется генами 6-й хромосомы.

Антиген - химическое соединение преимущественно белковой природы. Его функцией является образование антител и подобные реакции иммунной системы.

Анализ на гистосовместимость

HLA типирование - анализ, который врачи назначают паре, испытывающей затруднения с вынашиванием ребенка, когда причина такого явления неясна. Иммунологическая идентичность родителей ощутимо затрудняет рождение ребенка.

HLA типирование назначают также в случае бесплодия, родственной связи супругов, безрезультатных попыток ЭКО.

Степень гистосовместимости пары узнают с помощью анализов на антигены HLA I, II класса.

Выделенные лейкоциты исследуют, применяя метод цепной полимеразной реакции.

Цена HLA типирования 1 пары генов достигает 1-2 тыс. руб.

Значения HLA для вынашивания ребенка

Различные антигены матери и отца являются условием, необходимым для полноценного вынашивания ребенка. Благодаря их соединению у зародыша вырабатываются специализированные антигены, которые воспринимаются иммунными клетками матери как «чужие». Реакцией женского организма на такие клетки ребенка является включение особых механизмов, направленных на защиту плода. В частности, вырабатываются антитела к специализированным NK-клеткам-киллерам. В противном случае последние начинают подавлять развитие зародыша и беременность прерывается.

Если мужчина и женщина имеют одинаковые антигены, у ребенка сформируются антигены, идентичные материнским. Женский организм классифицирует такие клетки зародыша как свои, поэтому механизмы для защиты плода не запускаются. Иммунитет идентифицирует плод как нечто наподобие опухоли. Следственно, это нечто подлежит уничтожению путем приостановления процесса деления клеток. В повседневной жизни это позволяет предотвратить многие заболевания, но при беременности данный процесс приводит к некрозу тканей зародыша и провоцирует выкидыш.

Аллели

У каждого гена могут быть десятки вариантов. Сочетания этих вариантов (аллелей) составляют разнообразные комбинации генов. Поэтому более точным будет утверждение, что риск выкидыша определяет именно число аллелей. Если у супругов схожими оказываются 2-3 аллели HLA-генов, риск повторяющихся выкидышей составляет 35 %. При 4 и больше совпадающих аллелях невынашиваемость достигает почти 100 %. Попытки ЭКО в таких случаях будут безуспешными.

Некоторые варианты антигенов вызывают отклонения в процессе сперматогенеза, что приводит к ухудшению качества половых клеток и сказывается на развитии плода. В таком случае проведение HLA-типирования рекомендуют только отцу.

Помимо вынашиваемости плода, комплекс гистосовместимости влияет на процесс оплодотворения, имплантацию зародыша.

Классы генов

Среди антигенов HLA выделяют 2 класса. Первый образуют антигены областей 6 хромосомы A, B, C, второй —D, DP, DQ, DR. Антигены I класса присутствуют на всех клетках, а II— только на тех, которые являются участниками иммунологических реакций (B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, дендритных клеток, макрофагов). Если генотип пары образуют HLA-антигены II класса, это дает основание говорить об иммунных формах невынашивания беременности.

HLA-B27

HLA-B27 - антиген, выявление которого является наиболее частой причиной проведения типирования.

HLA-B27 представляет собой молекулу I класса гистосовместимости.

Ученые предполагают, что HLA-B27 способна провоцировать аутоиммунную реакцию с помощью микробных пептидов, вызывающих артрит. Таким образом, действие молекулы HLA-В27 может направляться против тканей содержащего ее организма. В Европе HLA-B27 имеют 8 % здорового населения. Антиген HLA-B27 очень часто вызывает воспаление определенных костных сочленений и суставов. Также данный антиген может провоцировать вторичные артриты (последствия мочеполовых, кишечных инфекций).

Кроме того, HLA-B27 влияет на возникновение таких патологий:

• болезни Бехтерева;
• синдрома Рейтера;
• артрита при псориазе;
• артрита, обусловленного патологиями кишечника.

Маловероятно, но не исключено, что синдром Рейтера и болезнь Бехтерева обнаружат и у пациента, не имеющего антигена HLA-B27. Если же анализы показали наличие HLA-B27, то в целях профилактики воспаления суставов следует старательно бороться с бактериальными возбудителями кишечных болезней, предупреждать половые инфекции.

Расшифровка анализов

К расшифровке результатов анализов следует привлечь врача-иммунолога. При исследовании имеют значение выявленные аллели, которые обозначаю цифрами. В таблицу записывают и буквенно-цифровые кодировки белков DR и DQ: это названия общих для всех генов DRB1, DQA1, DQB1, к которым как раз и добавляют цифровые шифры аллелей. Проводя HLA типирование по DRB1, результаты учитывают с точностью до 2, по двум оставшимся генам - до 4 цифр. Первые 2 цифры кодируют номер группы вариантов генов, последующие 2 - вариант гена этой группы. Варианты могут быть разделены дробью - это означает, что присутствует один из перечисленных вариантов, но точнее определить не удалось.

Во второй столбик заносят варианты кодируемых геном белков, обнаруженных на поверхности клеток. Иногда вариант белка записывают в скобочках - это означает, что данное название старое, впоследствии оно было скорректировано в ходе молекулярно-генетических исследований.

Лечение

Супругов со схожими HLA-антигенами направляют на лечение. В одних случаях женщине назначают иммунизацию, для осуществления которой используют концентрированную культуру лимфоцитов партнера. Это приводит к многократному возрастанию антигенной нагрузки. В других случаях проводят лечение препаратами иммуноглобулинов человека. При этом достигаются иммуномодулирующий, иммуностимулирующий эффекты.

Если генетическая несовместимость подтвердится, не стоит терять надежду. Такой паре следует обратиться к хорошему специалисту, который бы занимался ведением беременности от зачатия до родов. Важно выполнять все указания врача.

Очень часто вследствие проведенного лечения у пары рождается долгожданный здоровый малыш. Современная медицина располагает необходимыми препаратами, методиками, которые позволяют преодолеть проблему. Дети у таких супругов рождаются полноценными. Единственным последствием генетической несовместимости может быть ослабление иммунной системы, о чем врачи предупреждают будущих родителей.

В последние годы проблема бесплодия супружеских пар, невынашивания беременности становится все более актуальной и требует пристального внимания специалистов. Невынашивание, как и бесплодие, - не какая-то отдельная болезнь. Это следствие неполадок и в репродуктивной системе, и вообще в организме будущих матери и отца. Это симптом: нормальное развитие плода под угрозой, а потому жизнь его невозможна. Причин тут несколько: анатомические врожденные и приобретенные факторы, эндокринная патология, инфекции, иммунологические и генетические причины.

Быстро развивающиеся технологии экстракорпорального оплодотворения помогают решать данную проблему, однако, некоторые генетические аспекты остаются за рамками внимания врачей, что иногда не позволяет достигать желаемого результата.

Проблема раннего невынашивания беременности при отсутствии аномалий кариотипа чаще всего имеет иммунологическую природу. В настоящее время все больше исследователей приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами, реализующейся в эндометрии на ранних этапах имплантации. Сенсибилизация беременных к отцовским HLA-антигенам плода, сходство супругов по HLA, присутствие в HLA-фенотипе родителей определенных антигенов приводит к спонтанным выкидышам, тяжелым гестозам беременности, врожденным порокам развития плода, снижению сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей среды.

Что такое HLA?

HLA - human leucocyte antigens - антигены тканевой совместимости (cиноним: MHC - major histocompatibility complex - главный комплекс гистосовместимости).

На поверхности практически всех клеток организма представлены молекулы (белки), которые носят название антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA - антигены). Название HLA - антигены было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно представлены именно на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA - антигенов.

Молекулы HLA выполняют роль своеобразных "антенн" на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма.

Состав каждого антигена HLA кодируется соответствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Иначе говоря, индивидуальное сочетание HLA-антигенов у конкретного человека определяется индивидуальным сочетанием HLA-генов. Сочетание HLA генов, получаемое от родителей, столь же индивидуально, как и отпечатки пальцев.

Гены, кодирующие HLA расположены в 7-ми областях (локусах) 6-ой хромосомы:
HLA-A,
HLA-B,
HLA-C,
HLA-D - фактически, состоит из 4 локусов: собственно HLA-D и
HLA-DP,
HLA-DQ,
HLA-DR

Каждый из генов может иметь многие десятки вариантов (аллелей, как их называют генетики) - их разнообразные сочетания и формируют множество комбинаций генов. Именно аллели, выявленные при исследовании, указываются в бланке результатов HLA-типирования.

Выделяют 2 класса антигенов HLA. К классу I относятся антигены локусов A, B и C, а к классу II - антигены локусов DR, DP и DQ. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех клеток (а также - тромбоцитов), антигены класса II - на поверхности клеток, участвующих в иммунологических реакциях (B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).

Гены HLA обозначаются теми же буквами, что и кодируемые ими антигены HLA. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например A3, B45, DR15, DQ4. Буква обозначает ген (область и локус), а цифры - аллель этого гена, при этом цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей.

Значение HLA при беременности.
При наследовании антигенов тканевой совместимости ребенок получает по одному гену каждого локуса от обоих родителей, т.е. половина антигенов тканевой совместимости наследуется от матери и половина от отца. Таким образом, ребенок является наполовину чужеродным для организма матери. Эта "чужеродность" является нормальным физиологическим явлением, запускающим иммунологические реакции, направленные на сохранение беременности. Формируется клон иммунных клеток, вырабатывающий специальные "защитные" (блокирующие) антитела.

Вне беременности иммунные клетки, циркулирующие в организме как разведчики, выслеживают на поверхности всех без исключения клеток белковый код - белки тканевой совместимости. И если обнаруживаются клетки с измененной структурой (это занесенные микробы или измененные клетки самого организма), организм немедленно выдает иммунный ответ - атипические клетки уничтожаются.

При беременности, если бы процесс был таким однозначным, плод неизбежно погибал бы - внутри "чужие" клетки! Но во время беременности плод и его клеточные структуры неразличимы для иммунной системы материнского организма.

В-клетки отвечают за гуморальное звено иммунного ответа, продуцируя антитела. При наступлении беременности, лимфоциты эндометрия вырабатывают "защитные" антитела против отцовских HLA-антигенов. Эти антитела блокируют HLA-антигены отца от эффекторных клеток иммунной системы матери, они защищают плод от материнских естественных киллеров, способствующих отторжению эмбриона.

Несоответствие супругов по HLA-антигенам и отличие зародыша от материнского организма является важным моментом, необходимым для сохранения и вынашивания беременности. При нормальном развитии беременности "блокирующие" антитела к отцовским антигенам появляются с самых ранних сроков беременности.

Сходство супругов по антигенам тканевой совместимости приводит к "похожести" зародыша на организм матери, что становится причиной недостаточной антигенной стимуляции иммунной системы женщины, и необходимые для сохранения беременности реакции не запускаются.

Большое число совпадающих антигенов главного комплекса гисто-совместимости (HLA) у супругов приводит к тому, что зародыш не распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененная клетка собственного организма, против которой начинает работать система уничтожения.

Важное значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и HLA-DQ антигенам, особенно по HLA-DR, т.к. эти антигены представлены на клетке в несравненно большем количестве и являются ниаболее иммуногенно активными. Для проведения анализа берется кровь из вены, и из полученного образца выделяют лейкоциты (клетки крови, на поверхности которых наиболее широко представлены антигены тканевой совместимости). HLA-фенотип определяется методом полимеразной цепной реакции.

Для преодоления проблемы сходства супругов по HLA-антигенам существует несколько видов терапии: иммунизации матери концентрированной культурой лимфоцитов мужа, таким образом, что антигенная нагрузка увеличивается в 10000 раз по сравнению с нормой; иммунотерапия препаратами иммуноглобулинов человека, фармакологическое действие при этом: иммуномодулирующее, иммуностимулирующее.

Обзор подготовлен Изместьевой М.В. по материалам сайтов: www.cironline.ru, www.cps.org.ru, www.laborutoria.ru.

Многочисленные неудачи при попытках зачать ребенка могут обуславливаться иммунными нарушениями у супругов. Одно из самых распространенных таких нарушений – идентичность HLA-антигенов женщины и мужчины. Поэтому парам, которым длительное время не удается зачать ребенка, рекомендуют проверить HLA-совместимость. Анализ крови HLA на совместимость супругов позволяет определить степень «несовместимости». HLA-типирование дает возможность уточнить причины бесплодия и определить дальнейшую тактику лечения пары.

Анализ HLA типирование

На поверхности всех клеток организма имеются особые рецепторы – белковые антигены главного комплекса гистосовместимости. Уникальность структуры этих рецепторов у каждого человека обеспечивает надежность работы иммунной системы, функционирующей по принципу «свой-чужой». На поверхности лейкоцитов находится больше всего HLA-антигенов. При изменении структуры рецепторов (обнаружения чужеродного тела или опухолевого перерождения клетки) антиген связывается иммунными клетками и посредством НLА – комплекса инициируется запуск иммунного ответа.

Плод получает от каждого из родителей по одному гену, наследуя, таким образом, от них по 50% генетической информации. То, что для организма матери ребенок – чужеродное тело, запускает определенные иммунологические реакции, которые способствуют сохранению беременности. Различия белковых структур антигенов НLА плода и матери – важный фактор для полноценного развития беременности. Организм матери в норме с самых ранних сроков вырабатывает к антигенам ребенка антитела. Когда антигены НLА родителей похожи, что случается при близкородственном браке, в следствии каких-либо эндокринных или иммунологических нарушений у матери, нарушается антигенная стимуляция, и течение беременности осложняется тяжелыми гестозами или может самопроизвольно прерваться. Каждый третий случай бесплодия и привычного невынашивания беременности обусловлен генетическими особенностями пары.

Чтобы определить степень схожести антигенов НLА паре проводят анализ HLA-типирования. Для анализа делают забор венозной крови, из которой выделяют лейкоциты, затем, используя метод полимеразной цепной реакции, проводят HLA-типирование.

Когда необходимо сдавать анализ на совместимость

Желательно, чтобы будущие родители ещё до предполагаемого зачатия прошли клиническое обследование. Назначение необходимых анализов и выдача направления на обследование производится терапевтом и гинекологом. Когда все анализы отличные, а беременность не наступает, то причина может быть не в состоянии здоровья партнеров по отдельности, а скрываться в иммунологической совместимости пары.

Схожесть партнеров по показателям тканевой совместимости служит причиной недостаточной активности иммунной системы женщины, в результате в организме не запускаются реакции, которые необходимы для зачатия и сохранения беременности.

Нередко организм женщины воспринимает сперматозоиды мужчины, как вредоносные агенты, и начинает интенсивную выработку белков-антител, которые их обезвреживают, подавляя способность к оплодотворению. Невозможность встречи сперматозоидов с яйцеклеткой делает и наступление беременности невозможным.

Таким образом, случаи, когда необходимо сдавать анализ на совместимость, нередки. Для исключения возможности возникновения подобных проблем у пары, обоим нужно сдать анализ крови на совместимость, HLA-типирование.

Иммунизация

Когда после консультации с врачом, парой принимается решение продолжать попытки зачатия общего ребенка, то может быть рекомендовано проведение процедуры активной или пассивной иммунизации.

Активная иммунизация матери проводится концентрированной культурой лимфоцитов партера или донора, и позволяет преодолеть проблему сходства партнеров по HLA-антигенам. Процедура должна «научить» женский организм распознавать клетки партнера. Обычно процедуру проводят в три этапа при помощи препарата, который изготавливают из крови партнера или донора. На сегодняшний день мнения специалистов генетиков и иммунологов о эффективности иммунотерапии лимфоцитами разделались пополам. Одной стороной этот метод считается средством спасения, а другой вовсе отрицается её всяческий смысл.

Некоторые данные свидетельствуют о 60% случаев эффективности тщательно подобранного и вовремя назначенного метода активной иммунизации. Процедуру иммунизации лимфоцитами, к сожалению, сейчас можно пройти только в некоторых крупных городах.

Пассивная иммунизация является более доступной, для нее нет необходимости в длительном периоде подготовки, но данные об её эффективности противоречивы. Этот метод состоит в иммунизации матери при помощи препаратов иммуноглобулинов. Препарат назначается исключительно врачом, как правило, внутривенно, в три этапа.

Важность этих анализов состоит в том, что они предоставляют паре возможность осознанного выбора при оценке всех рисков в пользу продолжения попыток зачатия или в пользу услуг банка яйцеклеток и спермы. Поэтому перед принятием такого серьезного решения, необходимо владеть соответствующей информацией и заручиться мнением нескольких специалистов иммунологов и генетиков.