Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают (другое название - Mycobacterium avium complex, МАК), поскольку по частоте вызываемых ин­фекций этот вид далеко опережает все другие атипичные микобактерии, вызывающие инфек­ции с похожим течением, включая M. celatum, M. kansasii, M. xenopi И M. genavense. Атипичные микобактерии распространены повсеместно, они обнаруживаются у различных животных, в почве, воде и продуктах, поэтому предотвратить заражение ими невозможно. Изолировать больных тоже нет необходимости. Mycobacterium avium-intracellulare Можно обнаружить в мок­роте и кале у лиц, у которых нет клинических проявлений инфекции (носителей); инфекция развивается только при тяжелом иммунодефиците с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1 (Horsburgh, 1999). До появления АРТ инфекции, вызванные атипичными микобакте­риями, развивались почти у 40% больных СПИДом (Nightingale, 1992).

С появлением АРТ МАК-инфекции в развитых странах стали редкостью (Karakousis, 2004). Од­нако они продолжают играть важную роль среди ОИ, поскольку в эпоху АРТ атипичные мико-бактерии стали вызывать совершенно иные формы заболеваний. Раньше они в основном вы­зывали хроническую диссеминированную инфекцию, чаще у больных с кахексией.

Сейчас у пациентов, получающих АРТ, в подавляющем большинстве случаев наблюдаются очаговые ин­фекции, которые связаны с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже). Сегодня воз­можны такие проявления инфекции, которые никогда не встречались раньше (см.

Клинические проявления

Симптомы Диссеминированной Инфекции, вызванной Обычно неспецифичны. При лихорадке, потере веса и диарее у больных с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 всегда нужно исключать инфекцию, вызванную атипичными микобакте-риями.

Пациенты могут жаловаться на боли в животе. Как уже сказано, диссеминированная МАК-инфекция сегодня встречается редко. Очаговые Инфекции встречаются гораздо чаще, в частности гнойный лимфаденит.

Локализация лимфаденита может быть любой, мы наблюдали абсцессы шейных, паховых и даже забрюшин-ных лимфоузлов, в некоторых случаях с образованием свищей. Лимфаденит нередко характе­ризуется затяжным течением, даже после хирургического лечения. Любой абсцесс у получаю­щего АРТ больного (с тяжелым иммунодефицитом) с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную атипичными микобактериями.

Помимо гнойного лимфаденита воз­можны также поражения кожи, остеомиелит (особенно позвонков) и гнойный артрит (описаны случаи гнойного артрита коленного сустава и суставов кисти, в том числе пальцев).

Диагностика

Диссеминированную инфекцию нередко бывает трудно распознать. Образцы крови для посева (гепаринизированные) необходимо всегда отправлять в центральную (референсную) лабора­торию. Хотя Mycobacterium avium-intracellulare Растет на средах быстрее, чем Mycobacterium tuberculosis, Получение результатов посева и исключение туберкулеза может занять несколько недель. При анемии в диагностике часто помогает пункция костного мозга.

Если Mycobacterium avium-intracellulare Обнаруживаются в кале, мокроте или жидкости, полученной при бронхоаль-веолярном лаваже, то бывает трудно отличить требующую лечения инфекцию от простого но-сительства атипичных микобактерий на слизистых. В этих случаях, если общих симптомов нет, лечение начинать не следует. Такая же тактика относится и к Mycobacterium kansasii (Kerbi- riou, 2003).

В крови обычно обнаруживается повышение активности щелочной фосфатазы; этот симптом у больных с тяжелым иммунодефицитом с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вы­званную Mycobacterium avium-intracellulare. Эту инфекцию следует заподозрить также при по­явлении анемии или общих симптомов. Цитопения, особенно анемия, нередко указывает на поражение костного мозга. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение печени и селезенки.

Лимфоузлы часто увеличены, однако в первую очередь обращает внимание распространенность лимфаденопатии, а не размеры лимфоузлов (Gordin, 1997). Дифференци­альный диагноз следует проводить с туберкулезом и лимфомой. Если определяются очаги инфекции, то из них всегда следует брать материал для исследования, поскольку в отделяемом из абсцессов обычно удается обнаружить возбудителя.

Лечение

Лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (подтвержденной результатами посевов), должно быть комплексным. Как и при туберкулезе, монотерапии обычно недоста­точно. С 1996 г.

многие специалисты рекомендуют назначать макролиды (кларитромицин или азитромицин) в сочетании с этамбутолом и рифабутином (Shafran, 1996). Раньше лечение на­значали пожизненно; сегодня считается, что оно должно продолжаться не менее 6 месяцев, после чего, если количество лимфоцитов CD4 на фоне АРТ становится выше 100 мкл-1, его можно отменить. Были опубликованы результаты исследования, указывающие на возможность исключения рифабутина из комплексной терапии (Dunne, 2000) Однако в последующем мно­гоцентровом рандомизированном исследовании ACTG 223 было установлено, что лечение трех-компонентной схемой (кларитромицин + рифабутин + этамбутол) улучшает выживаемость больных по сравнению с лечением двухкомпонентными схемами (кларитромицин + этамбутол или кларитромицин + рифабутин) - смертность в группе, получавшей трехкомпонентную те­рапию, была вдвое ниже (Benson, 2003).

Однако из-за высокого риска лекарственных взаимодействий рифабутин нужно отменять через несколько недель, после улучшения клинического состояния. Доза кларитромицина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки. По крайней мере в двух рандомизированных исследованиях было обнаружено, что в группах пациентов, получавших более высокие дозы кларитромицина, смертность была существенно выше; причины этого неясны (Chaisson, 1994; Cohn, 1999).

Вме­сто кларитромицина можно назначать азитромицин, который стоит дешевле и меньше взаи­модействует с ферментами системы цитохрома P450. В комбинации с этамбутолом эффектив­ность азитромицина и кларитромицина примерно одинакова (Ward, 1998). При диссеминированных инфекциях эффективность лечения контролируют при помощи ре­гулярных посевов крови.

Посевы должны стать отрицательными не позднее чем через 8 недель. При очаговых инфекциях ответ на терапию оценивают по клиническому улучшению состояния больного. Лечение инфекций, вызванных атипичными микобактериями, сопряжено с высоким риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.

Необходимо тщательно проана­лизировать все сопутствующие препараты, включая антиретровирусные; нередко требуется кор­рекция доз или отмена определенных препаратов из-за противопоказаний (см. главу 31 «Опи­сания лекарственных препаратов»). Препараты резерва, такие как амикацин, фторхинолоны и клофазимин, сегодня применяются редко.

У всех штаммов атипичных микобактерий, кроме Mycobacterium avium-intracellulare, Нужно определять чувствительность к препаратам In vitro. Обычно мы прекращаем лечение очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracel­lulare, После заживления абсцесса; как правило, это занимает несколько месяцев. В некоторых случаях пользу приносит кратковременный курс глюкокортикостероидов. Однако четкие ре­комендации по лечению очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Не разработаны.

Профилактика

Результаты проведенных в США крупных плацебо-контролируемых исследований показали, что применение макролидов, кларитромицина, азитромицина, а также рифабутина в рамках первичной профилактики инфекций, вызванных атипичными микобактериями, существенно снижает заболеваемость инфекциями, вызванными Mycobacterium avium-intracellulare, И смерт­ность больных с тяжелым иммунодефицитом (Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Old-field, 1998). Профилактика также существенно снижает затраты на лечение (Sendi, 1999). В Ев­ропе инфекции, вызванные Mycobacterium aviumintracellulare, Встречаются реже, чем в Америке.

Учитывая также риск несоблюдения назначений и развития устойчивости, первичную профи­лактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, В Европе назначают редко (Lundgren, 1997). Пациентам, которым в настоящее время невозможно подобрать эффективную схему АРТ, при низком числе лимфоцитов CD4 (менее 50 мкл-1) можно назначить первичную профилактику макролидами. Прием азитромицина 1 раз в неделю удобнее ежедневного приема рифабутина, а по эффективности ему не уступает (Havlir, 1996).

При количестве лимфоцитов CD4 выше 100 мкл-1 первичную профилактику и поддерживаю­щую терапию можно прекратить без риска для здоровья пациента (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Shafran, 2002; Aberg, 2003). Не исключено, что для восстановления специфического иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare Достаточно даже частичного подавления вирус­ной нагрузки ВИЧ (Havlir, 2000). В результате восстановления иммунитета возможно даже пол­ное выздоровление (Aberg, 1998).

Ф.В. Шебанов

Возбудитель туберкулеза относится к обширной группе микобактерий, родственных низшим растительным организмам - лучистым грибам, или актиномицетам (от греческих слов actis - луч и mykes - гриб). Существуют различные названия возбудителя туберкулеза: бациллы Коха, палочки Коха, микобактерии туберкулеза.

Имеются микобактерии туберкулеза человеческого типа (typus humanus), бычьего (typus bovinus) и атипичные формы возбудителя туберкулеза: птичий тип (typus avium), мышиный тип (typus muris), L-формы и другие. Человек восприимчив преимущественно к первым двум типам микобактерий туберкулеза, но в литературе имеются также описания заболеваний туберкулезом, вызванных микобактериями птичьего и других типов. Отличительным свойством микобактерий туберкулеза является их кислотоустойчивость: они стойко сохраняют окраску при воздействии кислот, щелочей, спирта.

Возбудитель туберкулеза имеет форму палочки длиной от 1.5 до 6 мкм (микрон) и толщиной 0,2-0,5 мкм. В одной и той же культуре могут быть микобактерии разных размеров: от мелких кокковидных до очень крупных, иногда ветвящихся форм. Микобактерии туберкулеза изогнуты по длине, иногда дугообразны, утолщены на одном или на обоих концах. В патологическом материале они расположены иногда параллельно друг другу, иногда под углом или скоплениями различной формы. При люминесцентной микроскопии микобактерии туберкулеза имеют золотистый цвет.

Исследования с помощью электронного микроскопа позволили более детально изучить строение поверхностного слоя зерен или гранул, находящихся в цитоплазме микобактерий туберкулеза. Бактериальная цитоплазма имеет гомогенный вид; внутри нее расположены гранулы, микрогранулы и иногда вакуоли. Размножение микобактерий туберкулеза происходит поперечным делением, ветвлением, почкованием. Появляющиеся зерна образуют ядро новой клетки.

Со времени Коха существовало предположение, что микобактерии туберкулеза имеют восковидную капсулу, которая обусловливает их кислотоустойчивость. С помощью электронной микроскопии выяснено, что микобактерии такой капсулы не имеют, а в их строении различают три поверхностных слоя: первый - хорошо очерченный, способствующий сохранению формы бактериальной клетки, второй - узкий и третий - слизистый. В химический состав микобактерий входят жиры, белки, углеводы, минеральные соли. Значительную часть составляют липиды: у различных типов микобактерий туберкулеза они составляют от 10 до 40% их массы.

Способность вызывать в органах животных и человека поражения туберкулезного характера определяется как патогенность микобактерий туберкулеза . Вирулентность является степенью патогенности. Вирулентность различна для разных животных и обусловливается как физико-химическими свойствами микобактерий, так и состоянием макроорганизма в момент воздействия на него микобактерий. Изменение биохимических свойств микобактерий может привести к снижению их вирулентности. Снижение вирулентности зависит от изменений, происходящих в обмене веществ микобактерий, подавления ферментативных процессов в них. Штаммы микобактерий, убивающие морских свинок в срок до 6 недель после заражения, считаются сильно вирулентными, в период от 45 до 90 дней - средневирулентными, между 3-м и 5-м месяцами после заражения - маловирулентными и позже 5 месяцев - очень слабо вирулентными.

Для микобактерий туберкулеза характерна большая устойчивость к воздействию различных физических и химических агентов . В жидкой мокроте микобактерии туберкулеза остаются жизнеспособными и вирулентными в течение 5 - 6 мес. Даже в высохшем состоянии на различных предметах, белье, книгах и т.д. микобактерии в течение ряда месяцев могут сохранить свои свойства и, попадая затем в благоприятные условия существования, способны проявить патогенную активность.

Доказан полиморфизм микобактерий туберкулеза . К явлениям полиморфизма относится образование различных по величине, форме и окраске зерен, осколков и т. п., а также потеря кислотоустойчивости микобактериями туберкулеза. Кроме видимых, существуют фильтрующиеся, невидимые через обычный микроскоп формы микобактерий туберкулеза. Заражение морских свинок патологическим материалом (мокрота, кровь, гной), содержащим фильтрующиеся формы возбудителя туберкулеза, вызывает у животных общий лимфаденит, увеличение печени и селезенки. Введение суспензии органов таких животных здоровым морским свинкам и повторение такого пассажа многократно приводит к развитию генерализованного туберкулеза с обнаружением в туберкулезных очагах типичных микобактерий.

Микобактерии туберкулеза реагируют на изменения условий существования (условий внешней для них среды) и соответственно «перестраиваются» - изменяются их качества и свойства.

Изменчивость микобактерий может проявляться в следующих формах:

• морфологическая изменчивость (колбообразные, дифтероидные, ветвистые и другие формы, описанные еще И. И. Мечниковым);
• тинкториальная изменчивость - изменения по отношению к красящим веществам, например неокрашиваемость по Цилю - Нильсену, т. е. утрата кислотоустойчивости и спиртоустойчивости;
• культуральная изменчивость - изменения морфологии и цвета культур при росте на искусственных питательных средах;
• биологическая изменчивость - изменение степени вирулентности в сторону повышения или, наоборот, понижения ее вплоть до полной утраты вирулентности; последняя может быть временной.

Различные формы изменчивости, трансформации преследуют определенную цель - выживание микобактерий при неблагоприятных условиях, сохранение живучести, или, как говорят, «персистирование». Особенно много внимания уделяли исследователи таким проявлениям изменчивости микобактерий туберкулеза, как зернистые формы их, фильтрующиеся формы, а в последние годы - лекарственно-устойчивые и L-формы.

Еще в начале XX века Ганс Мух (Н. Much), изучая зерна микобактерий туберкулеза и установив возможность их самостоятельного существования, высказал предположение, что возбудитель туберкулеза существует в двух формах: в форме бациллы Коха и в форме зерен. Поначалу многие авторы придерживались такого мнения, но дальнейшие исследования показали, что «зерна Муха» - это лишь временное, преходящее состояние микроба. В 1910 г. бразильский ученый Фонтес (Fontes) впервые открыл способность микобактерий туберкулеза превращаться в фильтрующиеся формы (проходить через бактериальные фильтры и биологические мембраны). Этому вопросу было посвящено большое количество исследований.

Наблюдается и изучается еще одно проявление трансформации микобактерий -переход в так называемые L-формы . Суть этой трансформации заключается в том, что микробы под влиянием различных факторов изменяют свои морфологические и биологические свойства: они превращаются в самые различные структуры, имеющие вид зерен, шаров, образований неправильной формы, по-разному преломляющих свет, и т. п. Вирулентность возбудителя, перешедшего в L-форму, резко снижается и может полностью исчезнуть. Однако L-формы способны в соответствующих условиях реверсировать в исходную - вирулентную форму. Название L-формы микобактерий туберкулеза получили по заглавной букве Института Листера (Англия), где они впервые наблюдались.

Среди факторов, вызывающих трансформацию возбудителя туберкулеза, большое значение имеет широкое применение антибактериальных препаратов. Во всех случаях трансформация является следствием защитной реакции микроорганизма, направленной на переживание неблагоприятных условий существования. Трансформация микобактерий туберкулеза имеет большое клиническое значение: под влиянием антибактериальной терапии микобактерии подвергаются превращению в ту или иную форму, вирулентность их снижается, и они персистируют где-нибудь в лимфатических узлах или в очагах поражения; наступает кажущееся излечение больного, которое может продолжаться длительно. Однако не исключено, что через тот или иной срок после прекращения лечения микобактерии могут возвращаться к прежнему состоянию, т. е. реверсировать в исходную форму и вызывать новую вспышку процесса.

Одной из форм изменчивости микобактерий туберкулеза является образование лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам , которая возникает, согласно мнению некоторых авторов, в результате общебиологического закона приспособления живых существ к вредному влиянию окружающей среды. При этом лекарственно-устойчивые микроорганизмы приобретают способность существовать и размножаться при значительном содержании в среде антибактериальных препаратов, которые губительно действуют на обычные микобактерии туберкулеза.

Имеется также другая точка зрения, сторонники которой рассматривают лекарственную устойчивость как результат наличия в бактериальных культурах, не имевших еще контакта с антибактериальными препаратами, устойчивых мутантов микобактерий. В процессе лечения такие устойчивые формы размножаются, в то время как размножение чувствительных к лекарственным средствам особей подавляется. Обе теории - адаптации и селекции устойчивых мутантов - не являются взаимоисключающими и, следовательно, могут обусловливать лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза.

Лекарственная устойчивость может сохраняться длительно даже после прекращения лечения. Изучение культур, выделенных от лиц, заболевших туберкулезом и ранее на леченных, показало, что устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (первичная лекарственная устойчивость) определяются сравнительно редко (в 3-6% случаев), тогда как длительно и неэффективно лечившиеся больные выделяют лекарственно-устойчивые штаммы примерно в 40-50% случаев.

Атипичные микобактерии

Кислотоустойчивые микобактерии, насчитывающие сотни различных видов, распространены в природе широко: они встречаются в почве, воде, на растениях, у человека и животных и т. д. Общими, объединяющими их признаками являются морфология бактерий, сравнительно медленный рост и устойчивость к химическим и физическим воздействиям; последнее свойство получило название «кислотоустойчивость» - собирательный термин, включающий также устойчивость к химическим агентам (спирт, щелочь и т. д.). Среди кислотоустойчивых микобактерий имеются виды как патогенных микобактерий (возбудители туберкулеза, лепры), гак и сапрофитных (палочки Тимофеевой травы, смегмы).

В клиниках и лабораториях многих стран стали выделять от больных кислотоустойчивые микобактерии, отличные от микобактерий туберкулеза, лепры и сапрофитов. Они имеют существенные отличия от микобактерии туберкулеза по виду колоний, скорости роста и лекарственной устойчивости к туберкулостатическим препаратам. Чтобы отличать их от микобактерий туберкулеза, им дали наименование «атипичные микобактерии», «неклассифицированные», «кислотоустойчивые нетуберкулезные микобактерии».

Количество вновь обнаруживаемых видов, подвидов и вариантов, атипичных микобактерий постоянно растет и к настоящему времени превышает сотню. Для их дифференцировки и идентификации предложено много тестов, что усложняет лабораторную диагностику и ориентировку в них. Чтобы систематизировать виды атипичных микобактерий, предложено распределять их по признакам пигментообразования и скорости роста на следующие 4 группы:

• I группа - фотохромогенные (пигментирующиеся на свету);
• II группа - скотохромогенные (пигментирующиеся в темноте);
• III группа - нефотохромогенные (не образующие пигмента);
• IV группа - быстрорастущие.

Атипичные микобактерии могут являться причиной заболеваний человека, а также животных, неотличимых по клиническому течению, рентгенологической картине и морфологическим проявлениям от туберкулеза. Такие заболевания получили наименование микобактериозов. Локализуются поражения чаще в легких и лимфатических узлах, но могут поражаться также кожа и другие органы.

Сходство с туберкулезом затрудняет дифференциальную диагностику микобактериозов, необходимость которой определяется отличиями этих заболеваний по эпидемиологии, прогнозу и лечению. Атипичные микобактерии отличаются от микобактерий туберкулеза природной устойчивостью к ряду противотуберкулезных препаратов, в первую очередь к основным препаратам и тибону, поэтому при лечении микобактериозов необходимо применение тех препаратов, к которым в каждом случае установлена чувствительность возбудителя. Методика использования этих препаратов такая же, как и при лечении туберкулеза легких. Частота выделения атипичных микобактерий различна в разных странах и колеблется в значительных пределах: от 0,28 до 25-30% к числу всех выделенных от больных штаммов кислотоустойчивых микобактерий.

Биологическая сущность атипичных микобактерий и их отношение к микобактериям туберкулеза еще окончательно не выяснены. Несомненно лишь, что они находятся в генетическом родстве с остальными видами кислотоустойчивых микобактерий.

Атипичные (нетуберкулезные, нелепрозные) мико­бактерии относятся к семейству Mycobacteriaceae и отличаются от М. tuberculosis по потребности в пи­тательных веществах, способности образовывать пигменты, ферментной активности и чувствитель­ности к противотуберкулезным средствам. Кроме того, М. tuberculosis, как правило, распространяется от человека к человеку, а заражение атипичными микобактериями происходит при контакте с окру­жающей средой.

Эпидемиология

Атипичные микобактерии есть повсеместно и служат сапрофит­ными обитателями почвы и воды, возбудителями инфекций у свиней, птиц и крупного рогатого ско­та, кроме того, микобактерии могут входить в со­став нормальной микрофлоры глотки человека.

У некоторых атипичных микобактерий есть чет­кие экологические ниши, которые помогают объяс­нить особенности их передачи. Так, естественным резервуаром для М. marinum служат рыбы и прочие холоднокровные животные, а инфекция развивает­ся после травм, произошедших в воде. М. fortuitum и М. chelonae - повсеместно распространенные представители больничной микрофлоры, поэтому они вызывают больничные вспышки раневой ин­фекции либо инфекции, связанной с венозными катетерами. М. ulcerans выделяется исключительно из воды и почвы джунглей; она служит возбу­дителем хронических инфекций кожи в тропиках. Микобактерии комплекса М. avium в изобилии об­наруживаются в воде, почве и аэрозолях, образую­щихся из кислой коричневой воды болот на юго- востоке США. В сельской местности этого региона бессимптомные инфекции, вызванные комплексом М. avium, к моменту вступления во взрослую жизнь переносят около 70 % людей.

У детей атипичные микобактерии редко стано­вятся возбудителями инфекций (исключение - шейный лимфаденит). Инфекции ати­пичных микобактерий (особенно комплексом М. avium), - наиболее частые инфекции, возника­ющие в терминальный период .

Патогенез

Гистологически очаги инфекции, вызванной М. tuberculosis и атипичными мико­бактериями, часто неразличимы. Классическим морфологическим проявлением в обоих случаях служит гранулема с казеозным некрозом. Но для атипичных микобактерий более харак­терны гранулемы без казеозного некроза, плохо отграниченные (без палисадообразных структур), неправильной формы или ползучие. Гранулемы могут отсутствовать, тогда обнаруживаются лишь хронические воспалительные изменения. У боль­ных СПИДом с инфекцией атипичными микобактериями, воспали­тельная реакция обычно слабо выражена, а в тка­нях имеется большое количество гистиоцитов, за­полненных кислотоустойчивыми палочками.

Клинические проявления

У детей самым ча­стым проявлением инфекций атипич­ных микобактерий служит лимфаденит перед­них шейных или поднижнечелюстных лимфати­ческих узлов; изредка вовлекаются околоушные, задние шейные, подмышечные и паховые лимфати­ческие узлы. Лимфаденит в основном наблюдается у детей 1-5 лет, которые имеют привычку класть в рот предметы, загрязненные почвой, пылью или непроточной водой. Причиной обращения к вра­чу служит увеличение (сравнительно быстрое или медленное) лимфатического узла или группы тес­но расположенных лимфатических узлов с одной стороны; системные проявления обычно отсутству­ют. Пораженные лимфоузлы больше 1,5 см, плотные, безболезненные, подвижные, кожа не гиперемирована. Без лечения лимфатические узлы в некоторых случа­ях могут вернуться к исходным размерам, однако чаще всего через несколько недель они нагнаива­ются. В центре лимфатического узла появляется флюктуация, а кожа над ним становится гиперемированной и истончается. Вскоре лимфатический узел вскрывается и образуется кожный свищ, не заживающий месяцами или даже годами, - кар­тина на этой стадии напоминает классический туберкулезный лимфаденит. Возбудителем приблизительно 80% лимфаденитов у детей, вызванных атипичными микобактериями, является комплекс М. avium. Большинство осталь­ных случаев вызвано М. scrofulaceum и М. kansasii. К редким возбудителям относятся М. xenopi, М. malmoense, М. haemophilumи М. szulgai.

Кожные инфекции атипичных ми­кобактерий встречаются редко. Обыч­но инфекция развивается вслед за попаданием в кожную рану (мелкая ссадина на локте, колене или ступне у пловцов; ссадины на кистях рук гранулема аквариумистов) воды, загрязненной М. marinum. В течение нескольких недель на месте травмы возникает одиночный узелок - гранулема купальщиков. Обычно узелок безболезненный, увеличивается и через 3-5 нед. превращается в бляшку с изъязвленной или бородавчатой поверхностью (сходная картина наблюдается при туберкулезе кожи). Иногда картина напоминает споротрихоз: вблизи первичного узелка возника­ет сателлитные, которые располагаются по ходу поверхностных лимфатических сосудов. Лимфаденопатия, как правило, отсутствует. Хотя в боль­шинстве случаев инфекция ограничивается кожей, внедрение в более глубокие ткани может привести к тендовагиниту, бурситу, остеомие­литу или артриту.

М. ulcerans тоже вызывает инфекции кожи у детей, живущих в тропиках (Африка, Австралия, Азия и Южная Америка). Инфекция возникает после внедрения возбудителя в кожу и проявля­ется безболезненным гиперемированным узелком (чаще всего на ногах), в центре которого возника­ет некроз, а затем и язва. Заболевание называет­ся язвой Бурули (по названию региона в Уганде, где регистрируется большинство случаев). Язва характеризуется подрытыми краями, медленным увеличением и может привести к обширному раз­рушению мягких тканей и осложниться вторичной бактериальной инфекцией. В течение 6-9 мес. язва может зажить или продолжать увеличиваться, что сопровождается деформациями и контрактурами.

М. fortuitum, М. chelonae и М. abscessus редко вы­зывают инфекции у детей. Местом внедрения воз­будителя обычно служат колотые раны или мелкие ссадины. Клинические проявления (локализован­ная флегмона, болезненные узелки или абсцесс со свищевым ходом), как правило, возникают через 4-6 нед. Описан единственный случай мастита, вы­званного М. abscessus, обусловленного пирсингом соска молочной железы. М. haemophilum служит причиной болезненных подкожных узелков у боль­ных с иммуносупрессией (особенно после транс­плантации почки); эти узелки часто изъязвляются и нагнаиваются.

Среди возбудителей инфекций, связанных с ве­нозными катетерами, доля атипичных микобакте­рий невелика, однако она растет. Такие инфекции представляют собой бактериемию или нагноение по ходу установки катетера; основную роль в них играют М. fortuitum, М. chelonae и М. abscessus.

У взрослых атипичные микобактерии чаще всего поражают органы дыхания, однако для де­тей это нетипично. Тем не менее у детей с нор­мальным иммунитетом описаны вызванные ком­плексом М. aviumострые пневмонии, длительный кашель или свистящее дыхание вследствие сдав­ления дыхательных путей увеличенными паратрахеальными или парабронхиальными лимфатиче­ских узлами. Описаны также единичные случаи прогрессирования инфекции с гранулематозным воспалением бронхов. У больных старшего возрас­та с муковисцидозом возбудителями хронических инфекций могут быть микобактерии комплекса М. avium и комплекса М. fortuitum. У взрослых с хроническими заболеваниями легких инфекции вызывают М. kansasii, М. xenopi и М. szulgai; у детей эти возбудители нетипичны. Заболевание начина­ется постепенно с субфебрильной температуры тела, кашля, ночной потливости и общего недомо­гания. Характерно формирование тонкостенных каверн, инфильтрация паренхимы вокруг которых выражена минимально; иногда рентгенологическая картина напоминает туберкулез.

Изредка, обычно у больных с операционными или колотыми ранами, атипичные микобактерии могут вызывать инфекции костей и суставов, не­отличимые от обусловленных М. tuberculosis и дру­гими бактериями. У больных с колотыми ранами стоп М. fortuitum вызывает инфекции, напомина­ющие вызванные Pseudomonas aeruginosa или Sta­phylococcus aureus.

Атипичные микобактерии, обычно относящи­еся к комплексу М. avium, изредка вызывают дис­семинированную инфекцию без видимых признаков иммунодефицита. У большинства детей обнаруживаются мутации генов, которые кодиру­ют рецепторы ИФН-у или ИЛ-12, либо образова­ние ИЛ-12. При отсутствии рецепторов к ИФН-у развивается тяжелая инфекция, которую трудно лечить. Инфекции у детей с дефицитом рецепторов к ИФН-у или мутациями генов, которые участвуют в синтезе ИЛ-12, протекают легче и поддаются ле­чению интерфероном и антимикобактериальными средствами. Частота многоочагового остеомиелита наиболее высока у детей с мутацией рецептора-1 ИФН-у 818del4. Имеются многочисленные опи­сания рецидивов, возникающих через годы после лечения.

Диссеминированная инфекция ком­плексом М. avium, одна из частых оппорту­нистических инфекций, осо­бенно на поздних стадиях СПИДа, когда число СD4-лим­фоцитов падает ниже 100/мм3. Диссеминированной инфекции, по всей видимости, предшествует коло­низация дыхательных путей или ЖКТ комплексом М. avium. Но исследование секрета ды­хательных путей или кала на данный возбудитель не позволяет предсказать возможность диссеминации. Для диссеминированной инфекции типичны длительная бактериемия с высоким содержани­ем возбудителей в крови и поражение множества органов, в первую очередь лимфатических узлов, печени, селезенки, костного мозга и ЖКТ. Также могут вовлекаться щитовидная и поджелудочная железы, надпочечники, почки, мышцы и головной мозг. Самыми частыми симптомами диссеминиро­ванной инфекции при СПИДе, вызванной комплексом М. avium, служат лихорадка с озноба­ми, ночная потливость, потеря аппетита, выражен­ное похудение, слабость, генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. Возможны также желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, и нейтропения. Лучевые ис­следования обычно демонстрируют выраженное увеличение лимфоузлов корней легких, средостения, брыжейки и забрюшинных лимфати­ческих узлов. Средняя продолжительность жизни у больных СПИДом детей после высевания ком­плекса М. avium из крови или тканей составляет 5-9 мес.

Диагностика атипичных микобактерий

Дифференциальная диагностика лимфаденита от атипичных микобакте­рий, включает острый бактериальный лимфаде­нит, туберкулезный лимфаденит, фелиноз (возбу­дитель - Bartonella henselae),мононуклеоз, токсоплазмоз, бруцеллез, туляремию и злокачественные опухоли, в первую очередь лимфомы. Проба Ман­ту с 5 туберкулиновыми единицами обычно слабо положительна (инфильтрат диаметром 5-15 мм). В Центре по контролю заболеваемости были созда­ны антигены для кожных проб, которые позволяют различить микобактерии, относящиеся к разным группам по Раньону, однако эти антигены более не выпускаются. Инфекции атипичными микобактериями бывает трудно отличить от ту­беркулеза. Но при лимфадените от атипичных микобактерий, диаметр инфильтрата при пробе Манту обычно не достига­ет 15 мм, увеличиваются передние шейные лимфа­тические узлы с одной стороны, рентгенограммы грудной клетки в норме, контакт с взрослым боль­ным туберкулезом отсутствует. При туберкулезном лимфадените, как правило, имеется двустороннее увеличение задних шейных лимфатических узлов, диаметр инфильтрата при пробе Манту превышает 15 мм, при рентгенографии грудной клетки обна­руживается патология, а также удается выявить контакт с взрослым больным туберкулезом. Окон­чательный диагноз ставят после удаления пора­женных лимфатических узлов и посева.

Диагностика кожных микобактериальных ин­фекций основана на посеве биоптата из очага по­ражения. Диагностика инфекции органов дыхания, вызванных атипичными микобактериями, затруднена, поскольку многие из атипичных микобактерий, включая комплекс М. avium, могут высеваться из секрета полости рта и желудка у здоровых детей. Для окончательной диагностики требуются инва­зивные исследования, например бронхоскопия с биопсией бронха или легкого. Миколевые кисло­ты и другие липиды, содержащиеся в клеточной стенке микобактерий, придают им кислотоустойчивость при окраске по Цилю-Нельсену или Киньуну. Микобактерии также можно выявить путем окраски флюоресцентными красителями, такими какаурамин и родамин. Чувствительность окраски атипичных микобактерий в тканях ниже, чем при обнаружении М. tuberculosis.

Чувствительность посева крови у больных СПИДом с диссеминированной инфекцией атипичными микобактериями, достига­ет 90-95 %. Посев крови на специальные среды, в которых используется радиометрический метод, позволяет в течение недели обнаружить комплекс М. avium практически у всех больных. Выпускают­ся также ДНК-зонды, с помощью которых удается различить атипичные микобактерии и М. tuberculo­sis. Быстрый метод предварительной диагностики диссеминированной микобактериальной инфек­ции - это обнаружение в костном мозге и биоптатах других тканей гистиоцитов, содержащих мно­жество кислотоустойчивых палочек.

Лечение атипичных микобактерий

При инфекциях атипич­ными микобактериями, используется как консер­вативное, так хирургическое лечение, а также их комбинация. Лучше всего, если удается выделить возбудитель и определить его чувствительность, потому что последняя варьирует. М. kansasii, М. xenopi, М. ulceransи М. malmoense обычно чувствительны к стандартным противотуберкулез­ным средствам. М. fortuitum, М. chelonae, М. scrofulaceum и комплекс М. avium к противотуберкулез­ным средствам в большинстве случаев устойчивы; чувствительность их к новым антибактериальным средствам, таким как фторхинолоны и макролиды, непостоянна. Чтобы избежать развития устойчиво­сти, необходимо назначать несколько антибактериальных средств одновременно.

Предпочтительный метод лечения атипичного лимфаденита, - пол­ное иссечение пораженных лимфатических узлов. Лимфоузлы удаляют, пока они еще плотные и капсула их цела. Развитие обширного казе­нного некроза с переходом на окружающие ткани затрудняет иссечение, а также повышает вероятность осложнений (повреждение лицевого нерва, рецидив инфекции). Не следует удалять только часть лимфатических узлов, так как в этом случае может возникнуть длительно незаживающий свищ. Стандартные противотуберкулезные средства при лимфадените, вызванном атипичными микобак­териями, малоэффективны, а полное иссечение лимфатических узлов делает их ненужными. Если же туберкулез исключить нельзя, назначают изониазид, рифампицин и пиразинамид до получения результатов посева. Если по тем или иным при­чинам иссечь пораженные лимфатические узлы невозможно, либо их иссечение было неполным, либо возник рецидив или свищ, рекомендуется медикаментозное лечение продолжительностью 4-6 мес. Хотя нет опубликованных данных контро­лируемых исследований, ряд наблюдений и мел­кие исследования свидетельствуют об успешном применение только медикаментозного лечения или его комбинации с удалением лимфоузлов. Согласно большинству сообщений, использовался кларитромицин или азитромицин с рифабутином или этамбутолом.

Инфекции кожи, вызванные микобактериями, после обычно заживают самостоя­тельно. М. marinum чувствительна к рифампицину, амикацину, этамбутолу, сульфаниламидам, триметоприм/сульфаметоксазолу и тетрациклину. Ком­бинацию перечисленных препаратов назначают на 3-4 мес. Инъекции глюкокортикоидов противо­показаны. Поверхностные инфекции, возбудите­лями которых служат М. fortuitum и М. chelonae, обычно заживают после открытого дренирования. При глубоких инфекциях, а также при инфекциях, связанных с венозными катетерами, необходимо удалить катетер и начать парентеральное введение амикацина, цефокситина или кларитромицина. При инфекциях органов дыхания до получения результатов исследования чувствительности на­значают комбинацию изониазида, рифампицина и пиразинамида.

При диссеминированной инфекции комплексом М. avium, больным с нарушени­ями синтеза ИЛ-12 или дефицитом рецепторов ИФН-у показана комбинация кларитромицина либо азитромицина с одним или более из следу­ющих препаратов: рифабутин, клофазимин, этамбутол и фторхинолоны. Лечение продолжают не менее 12 мес. Важное значение имеет определе­ние чувствительности возбудителя in vitro. После окончания лечения рекомендуется пожизненная профилактика рецидивов, для чего назначают еже­дневный прием кларитромицина. Наличие специ­фических генетических дефектов служит показа­нием к назначению интерферона.

У взрослых больных СПИДом ежедневный профилактический прием азитромицина или его комбинации с рифабутином снижает частоту ин­фекций, вызванных комплексом М. avium, больше чем на 50 %.

Микобактериозы

Микобактериозы – заболевания человека, вызываемые потенциально патогенными (атипичными) микобактериями. Микобактерии, способные при определенных условиях вызывать заболевания человека, называются потенциально патогенными микобактериями, или атипичными, в отличие от типичных микобактерий туберкулеза (МБТ).

Частота выделения атипичных микобактерий в отдельных странах колеблется от 0,1 до 24,2% всех выделяемых культур микобактерий.

В соответствии с классификацией, предложенной Раньоном в 1959 г., атипичные микобактерии делятся на 4 группы:

I группа : фотохромогенные микобактерии – культуры приобретают желто-оранжевую окраску, если во время роста находились на свету. Представители: M. kansasii, М. marinum, М. ukerans.

II группа : скотохромогенные микобактерии – культуры окрашены в ярко-оранжевые тона независимо от того, выращивались они на свету или в темноте. Представители: M. scrofulaceum, M. aque, M. gordonae, M. flavescens.

III группа : нефотохромогенные микобактерии – культуры могут быть неокрашенными или иметь желтовато-оранжевые оттенки. Пигментация не зависит от экспозиции на свету. Представители: М. avium, M. intrаcellulare.

IV группа : быстрорастущие микобактерии – в течение 7 дней при 25 и 37 °C заканчивают рост, образуя зрелые колонии. Представитель – M. fortuitum.

Все виды рода микобактерий, в том числе сапрофиты, обладают свойствами кислотоустойчивости.

Эпидемиология

Микобактериозы не передаются от человека к человеку. Потенциально патогенные микобактерии обнаруживаются в организмах растений и животных, домашней и дикой птицы, рыб, они распространены в воде рек, озер, морей, водопроводной воде. Методы очистки воды не всегда уничтожают микобактерии. Попадая в организм человека из внешней среды, атипичные микобактерии могут не вызывать заболеваний, сохраняясь, например, в составе микрофлоры полости рта. Поэтому для подтверждения диагноза микобактериоза необходимо повторное выделение атипичных микобактерий из одного и того же патологического материала (мокрота, смывы бронхов, гистологический материал) при наличии соответствующей клинико-рентгенологической симптоматики.

Развитию микобактериоза способствуют:

Профессиональная пылевая вредность (шахтеры, литейщики, каменщики, электросварщики);

Факторы, резко снижающие общий иммунитет: алкоголизм, сахарный диабет, рак, иммуносупрессивная терапия, тяжелые оперативные вмешательства, гастрэктомия, пересадка органов, СПИД;

Нарушение местного иммунитета вследствие заболеваний легких: хронические бронхиты, бронхоэктазы, посттуберкулезные изменения, пневмонии, бронхиальная астма.

Клиника микобактериозов разнообразна. По локализации микобактериозы делятся на легочные, внелегочные, диссеминированные. Наиболее часто встречается легочная форма, напоминающая туберкулез. Из внелегочных локализаций наиболее часто встречается поражение периферических лимфатических узлов.

Клиническая картина микобактериоза зависит от конкретного вида возбудителя.

Фотохромогенные:

M. kansasii – имеет близкое генетическое родство с M. Tuberculosis, поэтому является причиной поражения легких, сходных с туберкулезом, реже поражаются печень, селезенка, суставы, лимфоузлы.

M. ulcerans – возбудитель кожных язв у жителей тропических стран. Вызываемые M. ulcerans и M. marinum поражения близки к лепре.

Скотохромогенные:

M. scrofulaceum – имеет наибольшее значение в патологии человека. Эти микобактерии выделены при шейных и подчелюстных лимфаденитах у детей.

Нефотохромогенные:

M. avium (птичий) – наиболее распространенный вид среди атипичных микобактерий, вызывающих заболевания человека и животных. Является возбудителем легочных заболеваний людей.

M. avium и M. intracellulare часто объединяют в комплекс M. аviumintracellulare, а также объединяют вместе с M. scrofulaceum в единый комплекс MАIS как три вида атипичных микобактерий, наиболее часто вызывающих заболевания человека. Представители комплекса MAIS вызывают три типа заболеваний: 1) шейные лимфоаденопатии; 2) прогрессирующие легочные поражения; 3) диссеминированные заболевания с вовлечением костей на фоне иммуносупрессивных состояний.

Быстрорастущие:

M. fortuitum – является причиной абсцессов, возникающих после инъекций лекарств и после хирургических вмешательств.

Клиническое течение микобактериозов легких

Заболевание наиболее часто протекает под маской туберкулеза, пневмонии, хронического или затянувшегося бронхита. Клиника развивается, как правило, малосимптомно, постепенно. Появляются кашель с небольшим количеством мокроты, слабость, повышается температура. При более поздних сроках заболевания присоединяются одышка, боли в грудной клетке, увеличивается количество мокроты, нарастают симптомы интоксикации. Наряду с описанным встречается и острое течение микобактериоза (особенно когда возбудителем является M. аvium). Характерной особенностью микобактериозов является тенденция к распаду фокусов воспаления в легочной ткани и образованию каверн (у 76–83% больных), выраженность фиброзных изменений.

Микобактериоз и СПИД

У каждого второго больного СПИДом возникают поражения плевры, бронхов и особенно часто – легочной паренхимы. Возбудителем пневмопатий при СПИДе наиболее часто являются пневмоцисты, цитомегаловирус, М. tuberculosis и M. avium-intracellulare. Таким образом, микобактериозы, так же как и туберкулез, относятся к СПИД-ассоциированным заболеваниям. У таких больных необходим целенаправленный поиск M. avium-intracellulare в различном материале, в том числе в посевах крови и пунктатах костного мозга. Критерием диссеминированной инфекции M. avium-intracellulare считается выделение этих микобактерий из двух или более очагов, один из которых внелегочный.

У больных с сочетанием микобактериоза и СПИДа в очагах инфекции обычно не образуется гранулем. В легких и других органах обнаруживаются массивные гистиоцитарные инфильтраты и многочисленные внутриклеточно расположенные микобактерии.

Диагностика микобактериозов

Диагностика основана на клинико-рентгенологической симптоматике в сочетании с бактериологическими исследованиями. Гистологическое исследование при микобактериозе обнаруживает гранулемы, сходные с туберкулезными. Диагноз может быть поставлен только при наличии роста культуры микобактерий после ее идентификации. Без идентификации культуры провести дифференциальную диагностику между туберкулезом и микобактериозом невозможно. Материал для исследования берут из различных органов и тканей, чаще всего – бронхиальные смывы. Установления факта кислотоустойчивости микобактерий недостаточно для постановки диагноза туберкулеза или микобактериоза.

Для посева используются стандартные яичные среды (Левенштейна – Йенсена, Финна, Аникина). Все лица, входящие в группу риска, с жалобами на одышку, лихорадку, кашель, боли в груди, слабость, снижение массы тела должны быть в первую очередь обследованы рентгенологически, что позволяет заподозрить определенное заболевание, прежде всего – туберкулез, реже – микобактериоз. Также необходимо провести бактериологическое исследование.

Бактериологическая идентификация микобактерий проводится по следующей схеме (табл. 7).

Лечение микобактериозов вызывает большие трудности в силу устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Наиболее эффективны: канамицин, амикацин, этионамид, этамбутол. Используют также сульфаниламиды, неспецифические антибиотики, противолепрозные средства. При наличии иммунодефицита показана иммунотропная терапия. Существенным достижением при лечении больных можно считать исчезновение симптомов интоксикации, прекращение бактериовыделения, стабилизацию патологических изменений в легочной ткани (частичное рассасывание инфильтративных изменений, истончение стенок, уменьшение размеров полостей). При хронических деструктивных процессах показано хирургическое лечение.

Таблица 7. Бактериологическая идентификация микобактерий