Рационализм химиотерапии для адъювантного использования при раке толстой кишки базировался: а) на представлениях о системности болезни (раз есть метастазы в регионарных л/у, существует большая вероятность и микрометастазов в других органах);б) при малой опухолевой массе х/терапия (даже не очень активная) может оказаться полезной; в) на материалах экспериментов, в которых клиническая ситуация моделировалась.

Поскольку главный препарат для лечения диссеминированных больных -фторурацил, он и применялся в больших рандомизированных исследованиях. К сожалению, результаты в отношении улучшения выживаемости были полностью отрицательными, даже когда в исследования включались лишь больные со стадиями Dukes В2 и Dukes С1 и С2. Не удалось изменить выживаемости больных и от комбинации фторурацила и семустина.

Первые благоприятные результаты от адъювантной терапии опубликованы в 1990 году. 1166 больных были рандомизированы на 3 группы (контроль, противотуберкулезная вакцина БЦЖ и химиотерапия по схеме MOF (семустин, винкристин и фторурацил). Оказалось, что безрецидивное течение наблюдалось в группе MOF в 58%, в контроле 51%, а 5-летняя выживаемость была соответственно в 67 и 59%). Эта разница была статистически достоверна. К 7 годам наблюдения сохраняется разница в процентах безрецидивного течения, но сглаживается разница в выживаемости. В группе с применением БЦЖ отчетливых результатов не получено.

Учитывая данные об опасности возникновения у адъювантно леченных больных лейкозов в связи с длительным применением семустина, международный консенсус онкологов не рекомендовал этот режим. По данным Boice и соавторов риск развития лейкозов от применения этого производного нитрозомочевины увеличивается в 12,4 раза.
Интересна эпопея с адъювантным применением левамизола. Этот антигельминтный препарат (декарис), как оказалось, стимулирует и восстанавливает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов после иммуносупрессии.
Совершенно не реальные цифры выживаемости были в работе Verhaegen. На 60 больных в нерандомизированном исследовании после 39 месяцев наблюдения оказалось, что выжило 64% больных, получавших левамизол и 26% только оперированных.
Затем последовали проверочные исследования в EORTC и Западной кооперативной группе США. Результаты были абсолютно отрицательными.
Казалось, что интерес к левамизолу упадет. Однако, вновь на относительно небольшом материале — 141 больном В и С колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил и в группе, где применялся фторурацил+левамизол. 5 лет прожило в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом — 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом — 68%.
В исследовании, проведенном на большом материале — 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes С.
Окончательное мнение среди онкологов-проктологов и химиотерапевтов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем.

Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции.
Конкурирует с тандемом фторурацил+левамизол комбинация фторурацил+лейковорин. Подробнее о механизме усиления эффекта фторурацила лейковорином будет сказано ниже. Сейчас лишь остановимся на результатах адъювантного применения этой комбинации.
В 4-х крупных рандомизированных исследованиях в Европе, США и Канаде был доказан выигрыш в выживаемости и безрецидивном течении после применения фторурацила и лейковорина. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной.
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
фторурацил 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни,
лейковорин 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно. После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чистохирургической группой — исследование осуществлено на 533 больных.

Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке , нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.
В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.
В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45gy). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой — в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.
Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:
1) облучение (50gy)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50 gy)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%).
Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.

Химиотерапевтическое лечение с применением противоопухолевых препаратов является достаточно эффективной и популярной процедурой для борьбы с онкологическими заболеваниями. Основная цель этой методики заключается в замедлении роста опухолевых клеток либо полном их уничтожении.

Для каждого пациента Юсуповской клиники в соответствии со стадией заболевания подбирается индивидуальная схема химиотерапии, благодаря чему достигается максимальный эффект и полное удаление опухоли из организма. Разработаны специальные терапевтические курсы, каждый из которых предполагает прием определенных противоопухолевых лекарственных средств либо их комбинации, что значительно повышает эффективность лечения. Процесс лечения разделен на несколько курсов, благодаря чему организм может быстрее восстанавливаться после воздействия сильных токсических препаратов.

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия: что это

Наряду с тем, что химиотерапия используется как самостоятельный метод лечения онкологических заболеваний (с радикальной или паллиативной целью), она также может применяться в качестве составной части комбинированного или комплексного лечения – неоадъювантная и адъювантная химиотерапия.

Неоадъювантная химиотерапия: что это такое?

Данный вид химиотерапевтического лечения является предоперационной процедурой, с помощью которой можно достичь значительного уменьшения размеров опухоли для последующего хирургического вмешательства. Например, пациентам с раком мочевого пузыря 1 стадии химиотерапию проводят для выявления чувствительности раковых клеток к тем или иным препаратам. Прием химиопрепаратов при раке поджелудочной железы назначается для определения эффективности химиопрепаратов после проведения хирургического вмешательства.

Адъювантная химиотерапия: что это?

Данная процедура назначается в целях профилактики: для того чтобы снизить вероятность рецидивов после радикальных операций. Основной целью адъювантной химиотерапии является минимизация риска развития метастазирования.

Теоретическое обоснование данной методики состоит в том, что опухоли небольших объемов (микроскопические резидуальные опухоли или микрометастазы) должны быть более чувствительны к химиотерапевтическому воздействию, т.к. в них меньше клеточных линий, благодаря чему снижена вероятность возникновения химиорезистентных клонов. Кроме того, в небольших опухолях большее количество активно делящихся клеток, которые наиболее чувствительны к препаратам цитостатического действия. Адъювантная химиотерапия особенно эффективна для таких клинических ситуаций, как: рак молочных желез, колоректальный рак, опухоли центральной нервной системы.

Для чего нужна химиотерапия

Как и любой другой вид лечения, адъювантная химиотерапия назначается при наличии определенных показаний. Перед началом лечения препаратами цитостатического действия проводится тщательное медицинское обследование пациента. После оценки всех рисков врач делает заключение о целесообразности проведения химиотерапевтического лечения.

Адъювантная химиотерапия назначается онкологами Юсуповской клиники для лечения онкопатологий пациентам со следующими проблемами:

  • опухолями системы кроветворения (лейкозами): в данных случаях химиотерапия – единственный метод борьбы с опухолевыми клетками;
  • опухолями мышечных тканей – рабдомиосаркомами, а также хорионкарциномами;
  • опухолями Беркитта и Вильмса;
  • злокачественными новообразованиями молочных желез, легких, матки и придатков, мочеполовой системы, пищеварительного тракта и т.д. – при подобных онкопатологиях адъювантная химиотерапия применяется в качестве дополнительного метода лечения и назначается после проведения операции по удалению опухоли;
  • неоперабельным раком. Действие цитостатических средств направлено на уменьшение размеров опухолевого образования для последующего проведения оперативного вмешательства (например, при раке яичников). Кроме того, данная методика используется для уменьшения масштабов операции (к примеру, при опухолях молочных желез). В данных случаях пациентам назначают неоадъювантную химиотерапию.

Химиотерапия применяется также в качестве паллиативной помощи для больных с запущенными формами рака. Данная методика способствует облегчению состояния пациентов, наиболее часто её назначают детям.

Химиотерапия: порядок проведения

Больные переносят химиотерапию, как правило, достаточно тяжело. Чаще всего она сопровождается тяжелыми побочными реакциями, возникновение которых обусловлено введением цитостатиков. Нередко пациенты отказываются от химиотерапевтического лечения. Адъювантная химиотерапия предполагает курсовое введение препаратов. Лечение длится от трех месяцев до полугода и более. При выборе курса онколог учитывает состояние больного. В большинстве случаев за шесть месяцев проводят от шести до семи курсов химиотерапевтического лечения. Частота курсов химиотерапии влияет на эффективность результата. Например, курс продолжительностью три дня может повторяться через каждые две-четыре недели. В ходе терапии за состоянием больного тщательно следят. Кроме того, проверку показателей крови проводят и в перерывах между курсами.

Последствия химиотерапии

Химиотерапевтический метод лечения онкологических заболеваний сопровождается побочными эффектами, в чем и заключается его основная тяжесть. Кроме внешних проявлений неблагоприятное влияние препаратов сказывается на показателях крови. Основной побочный эффект заключается в угнетении системы кроветворения, что касается преимущественно лейкоцитарного ростка. Поражение белых кровяных телец приводит к угнетению иммунной системы организма, в результате чего у больных наблюдается общая слабость, присоединяются различные инфекции. В результате нейротоксического воздействия препаратов больные отмечают появление плаксивости, депрессивного состояния, у них нарушается сон, наблюдается тошнота, рвота, диарея. Применение цитостатических препаратов приводит и к изменению внешнего вида больных – у них выпадают волосы (возникает алопеция), бледнеют кожные покровы.

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия в Юсуповской больнице

Несмотря на то, что лечение цитостатиками обладает высокой эффективностью, оно назначается не во всех случаях. Не секрет, что адъювантная химиотерапия приводит к гибели не только раковых, но и здоровых клеток. Применение некоторых препаратов оказывают пагубное воздействие на дыхательную и сердечно-сосудистую системы. Данное лечение противопоказано пациентам, страдающим тяжелыми патологиями печени и почек, холециститом. Химиотерапия не проводится при наличии изменений в общем анализе крови. Кроме того, лечение цитостатическими препаратами недопустимо для больных, имеющих выраженный синдром астенизации (минимальная масса тела пациента должна составлять 40кг).

Данные статистики последних лет неумолимы: ежегодно число больных, страдающих раком, увеличивается. Однако одновременно с этим растет и количество пациентов, сумевших успешно вылечиться с помощью различных видов химиотерапии. Результаты исследований показали, что химиотерапевтическое лечение рака помогло более половине больных, которые, несмотря на побочные эффекты процедуры и плохую переносимость организмом, не побоялись использовать данный метод в борьбе с онкопатологиями. Химиотерапевты Юсуповской больницы успешно применяют адъювантную и неоадъювантную химиотерапию в лечении различных форм рака. Запись на консультацию проводится по телефону.

Список литературы

  • МКБ-10 (Международная классификация болезней)
  • Юсуповская больница
  • Черенков В. Г. Клиническая онкология. - 3-е изд. - М.: Медицинская книга, 2010. - 434 с. - ISBN 978-5-91894-002-0.
  • Широкорад В. И., Махсон А. Н., Ядыков О. А. Состояние онкоурологической помощи в Москве // Онкоурология. - 2013. - № 4. - С. 10-13.
  • Волосянко М. И. Традиционные и естественные методы предупреждения и лечения рака, Аквариум, 1994
  • John Niederhuber, James Armitage, James Doroshow, Michael Kastan, Joel Tepper Abeloff"s Clinical Oncology - 5th Edition, eMEDICAL BOOKS, 2013

Наши специалисты

Цены на адъювантную и неоадъювантню химиотерапию

Наименование услуги Стоимость
Консультация врача-онколога (первичная) Цена 3 600 руб.
Консультация врача-онколога (повторная) Цена 2 900 руб.
Проведение интратекальной химиотерапии
Цена 15 450 руб.
Химиотерапия
Цена от 50 000 руб.
Программа онкодиагностики желудочно-кишечного тракта
Цена от 33 990 руб.
Программа онкодиагностики легких
Цена от 10 250 руб.
Программа онкодиагностики мочевыделительной системы
Цена от 17 050 руб.
Программа онкодиагностики "женское здоровье"
Цена от 16 610 руб.
Программа онкодиагностики "мужское здоровье"
Цена от 11 165 руб.
Комплексная программа ухода за онкологическими больными и ХОСПИС
Цена от 10 659 руб. в сутки

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.

Адъювантная терапия ‒ это лечение, которое применяется в дополнение к основным (начальным) терапевтическим методам как вспомогательные процедуры. Этот вид медицинской помощи разработан с целью достижения конечной цели.

В зависимости от стадии и распространения злокачественного процесса, адъювантная терапия направлена на полное излечение, перевод онкозаболевания в состояние ремиссии или представляет главное орудие паллиативного лечения (улучшения качества жизни). Кроме этого, данная терапия способна улучшить симптомы конкретных заболеваний и повысить уровень общей выживаемости.

Даже после успешной операции по удалению всех видимых признаков злокачественного образования существует вероятность того, что микроскопические частицы остались, и рак может вернуться. Поэтому во многих случаях врачи рекомендуют прибегнуть к дополнительному лечению, которое используется после первичной терапии.

Главные методы

Химиотерапия

Способ лечения предвидит употребление медицинских химических препаратов с целью воздействия на , независимо от их места расположения в теле. Однако, химиотерапию не всегда целесообразно проводить. Поэтому следует посоветоваться с врачом о конкретной выгоде этого терапевтического способа.

Гормональное лечение

Некоторые виды рака чувствительны к гормонам. Для влияния на гормонозависимые злокачественные формирования, эффективно остановить выработок гормонов в организме или блокировать их действие.

Лучевая терапия

Она влияет на рост и распространение злокачественных формирований с помощью энергии мощного излучения. Этот вид адъювантной терапии способен убить оставшиеся раковые клетки и существенно повысить терапевтический эффект. Зависимо от цели, внешнее или внутреннее излучение фокусируется на исходном месте образования опухоли, что снижает риск повторения онкологического процесса в этой области.

Иммунотерапия

Работает с защитными свойствами организма. Она может либо стимулировать иммунитет сопротивляться онкологии собственными силами, либо помогать ему с помощью медицинских препаратов.

Целенаправленная терапия

Стремится изменить конкретные нарушения, присутствующие в раковых клетках путем изменения их внутренней структуры.

Виды и применение адъювантной терапии рака

Онкологи используют статистические данные для оценки риска заболевания до принятия решения о конкретном виде адъювантной терапии:

  1. Использование одного терапевтического метода : например, лучевая терапия после резекции на или химиотерапия в постоперационный период для пациентов с раком толстой кишки.
  2. Системная терапия состоит из химиотерапии, иммунотерапии, модификаторов биологического ответа (целевое лечение) или гормональной терапии.
  3. Системная адъювантная терапия рака и лучевое лечение в комплексе часто делаются после хирургического вмешательства во многие виды злокачественного процесса, в частности онкозаболевания рака толстой кишки, легких, поджелудочной и предстательной желез, а также некоторых гинекологических раков.
  4. Неоадъювантная терапия , в отличии от адъювантной, дается перед основным лечением. Она направлена на первичную обработку, уменьшение размеров опухоли и улучшение результатов основной терапии.

Адъювантная противоопухолевая терапия: показания

Каждый тип злокачественного процесса предвидит особое применение адъювантной терапии. В основном используются такие способы:

  1. Адъювантная гормональная терапия особенно эффективна при:
  • Раке молочной железы. В этом случае эндокринная адъювантная терапия блокирует действие эстрогена на . Врачи преимущественно назначают “Тамоксифен” и препарат «Фемара»;
  • После удаления рака предстательной железы. В настоящее время врачи применяют ЛГ-рилизинг-гормоны (гозерелин, лейпрорелин), чтобы избежать возможных побочных эффектов.
  1. Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первом и втором этапах, а также при включении в злокачественный процесс лимфатических узлов. Метод лечения также может состоять из химиотерапии (“Доксорубицин”, “ » “Паклитаксел”, “Доцетаксел”, “Циклофосфамид”, “Фторурацил”) и лучевой терапии.
  1. Адъювантную терапию в виде химических препаратов (“Цисплатин”, “Паклитаксел”, “Доцетаксел” и др.) и лучевой терапии применяют при мелкоклеточном раке, а также при онкозаболеваниях легких с целью уберечься от местного рецидива или предупредить .

Эффективность адъювантной терапии

Для оценки эффективности адъювантной терапии, как минимум, раз в месяц следует проводить анализ общей биохимии крови, который включает в себя выявление состояния гематокрита, гемоглобина, функции печени и почек.

Адъювантная терапия особенно эффективна при таких видах рака:

  • колоректальный злокачественный процесс;
  • онкозаболевания легких;
  • (при полной резекции и применении адъювантной терапии 5-летняя выживаемость составляет 85%);
  • острый лимфобластный лейкоз.

Адъювантная терапия, за исключением лучевого лечения, не улучшает прогноз I, II и III стадий почечно-клеточной карциномы. При использовании лучевого лечения местный рецидив снизился с 41% до 22%.

Значение в лечении рака

Выбор общего лечения онкологических процессов, в том числе адъювантная терапия рака , предвидит полную оценку состояния больного и ответа опухоли на терапевтические процедуры. В связи с этим, проводится точная диагностика, которая обеспечивает основу для расчета регрессии заболевания, сопоставляются все преимущества и возможные побочные эффекты.

Лекция : Лучевая:

1Неадъювантная(предоперационная)Цель- перевод в презентабельное состояние.

2Адъювантная(послеоперационная). Цель- профилактика рецидива

3Возникновение рецидива

Химиотерапия (эффективнее, чем гормонотерепия)

Цель- регрессия опухоли

Излечить нельзя.

Неадъювантная(см. показания лучевой терапии)

Профилактика отдаленного метастазирования, рецидивов.

Др. источники: Лучевая терапия может быть назначена как при самой ранней стадии рака – стадии 0, или протоковой карциноме in situ, так и при поздних стадиях рака – III и IV, после лампэктомии или мастэктомии. Кроме того, лучевая терапия эффективны и при лечении метастазов рака у женщин.

По срокам проведения и целям лучевая терапия РМЖ разделяется на следующие виды.

1. Предоперационная(неоадъювантная) - это интенсивные короткие курсы, целью которых является необратимое повреждение опухолевых клеток, находящихся на периферии опухоли и являющихся причиной местного рецидива РМЖ. Отсроченная предоперационная лучевая терапия в традиционном режиме, целью которой является перевод опухоли из неоперабельного состояния в операбельное.

2. Послеоперационная(адъювантная) - предусматривает облучение операционного поля, регионарных лимфатических узлов, которые не удалялись во время операции, и профилактическое облучение регионарных лимфатических узлов.

3. Интраоперационная - применяется при органосохраняющих операциях на молочной железе при Τ Ι-2Ν0-1М0. Облучается ложе удаленной опухоли с целью девитализации оставшихся

опухолевых клеток. Возможно также облучение ложа подмышечных лимфатических узлов при N 1-2 с той же целью.

4. Самостоятельная лучевая терапия показана с паллиативной целью при неоперабельных опухолях молочных желез и при наличии медицинских противопоказаний к оперативному лечению, а также при отказе пациентки от оперативного лечения.

5. Внутритканевая - применяется в сочетании с дистанционной лучевой терапией только при узловых формах РМЖ. Цель - подведение к опухоли высоких суммарных очаговых

доз до 80-90 Гр с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.

Химиотерапия(эффективнее, чем гормонотерапия). У большинства пациенток проведение химиотерапевтического лечения показано после оперативного лечения, а при местно-распространённых опухолях предшествует хирургическому лечению. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов или при высоком риске (размер первичной опухоли более 2 см, молодой возраст, рецептор-отрицательные или низкодифференцированные опухоли) обязательно проведение химиотерапии. Цель: регрессия опухоли. При использовании только химиотерапии излечить нельзя. Проводится противоопухолевыми препаратами в качестве дополнительного метода лечения первичного операбельного рака или входит в состав одного из компонентов комплексного лечения с оперативным, оперативно-лучевым и гормональным лечением.

Адъювантная химиотерапия (АХТ)

АХТ увеличивает выживаемость больных и продлевает безрецидивный период. Принято начинать проведение АХТ на 14-28-е сутки после оперативного лечения. На современном этапе развития онкологии принято проведение многокурсового химиотерапевтического лечения

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ)

НАХТ проводят до хирургического лечения с целью уменьшения размеров опухоли, понижения стадии заболевания, для дальнейшего облегчения выполнения хирургического лечения. После проведения НАХТ появляется возможность выполнения органосохраняющих операций. Также при местно-распространенных формах заболевания неоперабельные формы «переводятся» в операбельную. Наиболее распространены схемы CMF(циклофосфан, метотрексат, 5- фторурацил) повторение курса каждые 4 недели, AC, CAF(циклофосфан, адриамицин, 5 –фторурацил) повторение курса каждые 4 недели., АТ, ТАС. Как правило, проводят 4 цикла НАХТ, и при положительной динамике выполняют хирургический этап лечения. В послеоперационном периоде химиотерапию продолжают до 6 курсов.

Паллиативная (химиотерапия «спасения»)

Алкилирующие препараты механизм действия: они разрушают белки, контролирующие развитие генов опухолевых клеток. Наиболее яркий представитель этой категории препаратов – циклофосфамид. Он представлен буквой Ц в таких сочетаниях, как ЦАФ, ЦМФ, ЦЭФ и ФАЦ. Препарат вводится внутривенно или дается орально (через рот).

Антиметаболиты Эти препараты как бы «обманывают» раковую клетку, встраиваясь в ее генетический аппарат, и затем при делении клетки вызывают ее гибель. Одним из таких препаратов является 5-фторурацил (5-ФУ), а также новейший химиопрепарат – гемзар (гемцитабин).

Антибиотики Не следует путать противораковые антибиотики с традиционными антибиотиками. Механизм их действия заключается в замедлении (ингбирование) деления генов (репликации). Самый известный химиопрепарат из этой группы – адриамицин. Чаще всего адриамицин сочетается с цитоксаном (циклофосфамидом). Адриамицин относится к группе антрациклинов.

Таксаны Это класс агентов, действующих на микротрубочки. В этот класс входят паклитаксел и доцетаксел, хотя в будущем могут появиться и другие таксаны или препараты, обладающие функциональными свойствами, напоминающими свойства таксанов. В общем и целом, действие этих препаратов заключается в том, что они способствуют сборке микротрубочек из димеров тубулина и стабилизируют микротрубочки, не допуская их деполимеризации. Это мешает нормальному динамическому процессу реструктурирования микротрубочек в клетке, что важно для нормального деления клеток, прежде всего раковых.

Изучение влияния адъювантной XT на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной эндокринной терапии, но по числу публикаций превосходит последние. Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии.
Набор больных РМЖ II стадии производился в 1958-1961 гг. Fisher В. и соавт. (1975, исследование NSABBP-01). Изучали влияние короткого курса XT тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5-и 10-летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было.

В исследование Nissen-Meier R. и соавт. (1978) было включено 1136 больных РМЖ I-II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс XT никлофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших XT превышала таковую в контрольной группе на 13%.
От лечения короткими одиночными курсами XT впоследствии перешли к длительным курсам. Bonadonna G. и соавт. (1985), применяя разработанную ими схему XT CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов.
У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.

Схожие результаты были получены Fisher В. и соавт. (1986). Применение L-фенилаланина мустарда (сарколизина) 5-дневными курсами каждые 6 недель на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.
Bonadonna G. и Valagussa Р. (1981) ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF входе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65%, 65-84%, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22% получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе - только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85 % и более от расчетной дозы препаратов, составила 56 %, а у получавших менее 65 % от расчетной дозы этот показатель был равен 39 % (р = 0,0006).

Десятилетняя О В составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04).
HryniukW. и Levine M.N. (1986) провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы (ИД) вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов XT в неделях.

Была предпринята попытка анализа влияния на отдаленные результаты ИД химиопрепаратов при проведении адъювантной XT больным с первично операбельным РМЖ, оперированным в РОНЦ в 1980-1994гг. Основной схемой адъювантной XT РМЖ T1-2N1M0 была схема CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 через рот или внутримышечно - 1 -14-й дни, метотрексат по 40 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни, 5-фторура-цил по 600 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни).
Осуществлялась рекомендованная адъювантная XT в большинстве случаев амбулаторно, под наблюдением онколога по месту жительства.
Вид, доза и режим XT зависели от многих факторов: мнения онколога по месту жительства, доступности рекомендованных препаратов, желания больной, объективной и субъективной переносимости XT и т. д. В итоге в большинстве случаев рекомендованное лечение в адекватных дозах в оптимальные сроки осуществлено не было, а часть больных вовсе не получили никакой адъювантной терапии.

ИД препаратов за первые 6 месяцев после операции вычислялась в миллиграммах на 1 м2 площади поверхности тела за неделю по формуле:

ИД = СД:Пл:26,

Где: СД - суммарная доза препарата, полученная за 6 месяцев после операции,
Пл - площадь поверхности тела в м2, 26 - число недель в 6 месяцах.

Больных, получавших анализируемый препарат, в зависимости от отношения полученной ими ИД к расчетной распределили на 3 группы: с низкой (менее 50% от расчетной), средней (50-90% от расчетной) и нормальной (больше 90% от расчетной) ИД.

Циклофосфан получали 197 больных РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169 - по схеме CMF).
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 100мг/м2с 1-го по 14-йдни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT.
При этом расчетная ИД составит ЮОх 14x5/26 = 269 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 135 мг/м2/нед, со средней - 135-242 мг/м2/нед и в интервал с нормальной - более 242 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие циклофосфан, составили 3 группы: 1-я (n= 116) - с низкой (менее 135 мг/м2/нед) ИД, 2-я (п = 62) - со средней (135-242 мг/м2/нед) ИД, 3-я (п= 19) - с нормальной (более 242 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 больных, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1-й группы отмечена тенденция к повышению БРВ (но не ОВ) по сравнению с пациентками 4-й группы. Во 2-й наблюдались самые высокие по сравнению с остальными группами БРВ и ОВ, различия БРВ статистически значимы (р
Метотрексат в составе схемы CMF получали 169 больных РМЖ T1-2N1M0.
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе по 25 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT В этом случае расчетная ИД составит 25 х 2 х 5 / 26=9,6 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 4,8 мг/м2/нед, со средней - 4,8-8,6 мг/м2/нед, и с нормальной - более 8,6 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1 МО, получавшие метотрексат, были разделены на 3 группы: 1 -я (п = 75) - с низкой (менее 4,8 мг/м2/нед), 2-я (п = 62) - со средней (4,8-8,6 мг/м2/нед), 3-я (п=32) - с нормальной (более 8,6 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1 -й и 2-й групп отмечена тенденция к повышению БРВ по сравнению с больными 4-й группы, БРВ больных 1-й и 2-й групп была идентична. У больных 3-й группы наблюдались самые высокие показатели БРВ, однако различия статистически незначимы. Различий между группами при анализе ОВ не отмечено.

5-фторурацил получали 182 больные РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169- по схеме CMF). При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом Знедели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT. Тогда расчетная ИД составит 600x2x5/26 = 231 мг/м2/нед. В интервале низкой ИД включали больных с ИД менее I 16 мг/м2/нел, со средней - 116- 208 мг/м2/нед и с нормальной - более 208 мг/м2/нед.

Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие 5-фторурацил, были разделены на 3 группы: 1-я (п= 100) - с низкой (менее 116 мг/м2/нед), 2-я (п = 68) - со средней (116-208 мг/м2/нед), 3-я (п= 14) - с нормальной (более 208 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии (рис. 16). В 1-й группе отмечена тенденция к повышению БРВ и ОВ по сравнению с 4-й. Во 2-й группе наблюдались более высокие показатели БРВ (р = 0,04598) и тенденция к повышению ОВ по сравнению с 4-й группой. Незначительная по числу больных 3-я группа исключена из анализа БРВ и ОВ.
Таким образом, на материале РОНЦ подтверждается вывод о том, что эффективность адъювантной XT ухудшается при снижении ИД.

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ в 1992 г. В анализ было включено 18000 рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28 %, а риск смерти - на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25 % (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе - на 37% (моложе 50 лет), 29% (50-59 лет), 20 % (60- 69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25% (моложе 50 лет) и 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе - на 13% (50-59 лет), 10% (60-69 лет).

Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) - на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22% и на 10% соответственно.
Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 % и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым.
При анализе результатов полихимиотерапии, проведенном этой группой, показано достоверное снижение частоты рецидива болезни на 34-37 % у больных до 50 лет и на 18-22 % в возрасте 50-69 лет. Снижение смертности составило 27 % у больных до 50 лет, и 8- 14 % - у больных 50-69 лет.

Эффект адъювантной XT был пропорциональным как у больных с метастазами в лимфатических узлах, так и без них. В группе с опухолями РЭ~ снижение риска рецидива колебалось от 30 % (в возрасте 50-69 лет) до 40 % (в возрасте до 50 лет), у пациенток с опухолями РЭ+ - от 18 % до 33 % соответственно. У больных, получающих тамоксифен, предварительная адъювантная XT (сравнение «ХТ + тамоксифен» против «только тамоксифен») также сопровождалась снижением риска рецидива от 19% (в возрасте 50-69 лет) до 21 % (в возрасте до 50 лет).
При метаанализе результатов 11 исследований (6950 больных), сравнивающих эффективность антрациклинсодержащих схем адъювантной XT с XT по схеме CMF, получено подтверждение большей эффективности первых схем.

Каким образом сочетать компоненты адъювантной системной терапии у каждой конкретной больной? Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях 8-й Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене. Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание ее возраст, репродуктивный статус, размер опухоли, степень злокачественности опухоли, наличие РЭ и РП, наличие метастазов в лимфатических узлах.
Риск рецидива болезни оценивается как низкий у больных 35 лет и старше, размере новообразования до 2 см включительно, при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (T1N0M0), I степени злокачественности рака и наличии в опухоли РЭ и/или РП. Таким пациенткам вне зависимости от репродуктивного статуса может проводиться эндокринная терапия тамоксифеном или может не проводиться никакой терапии.

Средний риск рецидива болезни прогнозируется у больных РМЖ с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах и хотя бы одним из следующих признаков: возраст моложе 35 лет, опухоль больше 2 см, степень злокачественности рака II или 111, опухоль не содержит РЭ и РП. Всем пациенткам показана системная терапия. Больным с рецептор-негативными опухолями показана XT вне зависимости от репродуктивного статуса. Больным в менопаузе с рецептор-позитивными опухолями возможны два варианта лечения: тамоксифен или XT -» тамоксифен. Больным репродуктивного периода с рецептор-позитивными опухолями возможны четыре варианта лечения: 1) подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT); 2) XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); 3) тамоксифен; 4) подавление функции яичников.

У больных с поражением лимфатических узлов риск рецидива болезни оценивается как повышенный. Всем больным показана системная терапия, при рецептор-негативной опухоли - XT, как в репродуктивном периоде, так и в менопаузе. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам в менопаузе предлагается XT -> тамоксифен или тамоксифен. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам репродуктивного периода также возможны два варианта лечения: XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT).
Можно ли с помощью предоперационной XT улучшить результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной XT? Два крупных исследования дают однозначно отрицательный ответ.

1523 больные были включены в исследование NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18. 4 курса XT по схеме AC проводились перед операцией или после операции. По результатам пятилетних наблюдений показатели БРВ и ОВ в сравниваемых группах были идентичны. У пациенток с полной морфологической регрессией опухоли после XT наблюдались наивысшие БРВ и ОВ. В группе больных с неоадъювантной XT по сравнению с группой больных, получавших адъювантную XT, чаще выполнялись органосохраняющие операции (67,8% против 59,8% соответственно).

Частота местного рецидива после лампэктомии была несколько чаще у первых (7,9% против 5,8% соответственно, р = 0,23). При 9-летнем наблюдении все закономерности сохранились, частота местных рецидивов после лампэктомии в группах составила 10,7% и 7,6% (р>0,05).
Исследование 10902 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) основано на анализе 698 больных РМЖ (Tlc-4bN0-1 МО, больных с Т4 было только 5 %). Слепым методом сравнивалась эффективность неоадьювантной XT по схеме FEC (4 курса) с аналогичной адъювантной XT (первый курс проводился через 36 часов после операции). При медиане прослеженности 56 месяцев показатели БРВ и ОВ статистически значимо не различались.
На протяжении 90-х гг. и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства для профилактики рецидива болезни. Первые результаты этих исследований начали публиковаться.

Buzdar A. U. и соавт. (2002) 524 больных РМЖ T1-3N0-1M0 рандо-мизировали на: проведение 4 курсов XT паклитакселом с последующей XT по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC) либо на проведение 8 курсов XT по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 недели. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни), 5-фторурацил по 500 мг/м2 (1-й и 4-й дни). 67% больных XT проводилась в адъювантном режиме, остальным - как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ. 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83%, для группы Pac/FAC - 86%.
Henderson I. С. и соавт. (2000; 2003) сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB - Cancer and Leukemia Group В 9344) вариантов адъювантной XT у больных (п = 3121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса XT по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса XT паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных XT больше не проводилась.

Больные с рецептор-позитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение частоты рецидива (на 17%) и частоты смерти (на 18 %) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с опухолями РЭ.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) В-28 также касалосьоперирован-ных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (п = 3060). Сравнивались результаты лечения в двух рандомизированных группах больных: в I -й группе проводили 4 курса XT по схеме АС, во 2-й - 4 курса XT по схеме АС + 4 курса XT паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецептор-позитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженноети около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ.

Nabholtz J. М. и соавт. (2002) сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (п= 149I). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2, 6 курсов с интервалом 3 недели) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2,6 курсов с интервалом 3 недели). Больным с РЭ и/или РП - позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 месяца наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32 °с у пациенток, получавших XT по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением I-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым.

Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.
Citron M.L. и соавт. (2003) представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной XT у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2005): I) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 недели; 2) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 недели; 4) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).