Антибиотики и синтетические противомикробные средства. Синтетические антибактериальные средства. Побочное действие антибиотиков
Лекция №6.
Синтетические противомикробные средства.
Мотивация: Современные синтетические противомикробные средства по своей силе и спектру действия не уступают самым мощным антибиотикам и занимают свою важную нишу в терапии инфекционных заболеваний.
Важное место в лечении инфекционных заболеваний сегодня занимают синтетические противомикробные средства, к которым относятся следующие группы лекарственных средств: сульфаниламидные препараты, производные 8-оксихинолина, производные хинолона, фторхинолоны, производные нитрофурана, производные хиноксалина, оксазолидиноны.
Сульфаниламидные препараты.
Они стали первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, внедренными в практику еще в 30-х годах прошлого века.
Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сродство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима прокариотам для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований – структурных компонентов нуклеиновых кислот. В основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК, в результате чего угнетается синтез нуклеиновых кислот, подавляется рост и размножение микроорганизмов (бактериостатический эффект). Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия.
Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:
1) бактерии (патогенные кокки (грам+ и грам-), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудитель сибирской язвы, дифтерии, возбудитель катаральной пневмонии)
2) хламидии (возбудители трахомы, возбудители орнитоза, возбудители пахового лимфогранулематоза)
3) актиномицеты (грибы)
4) простейшие (токсоплазмы, плазмодии малярии).
Большой практический интерес представляют сульаниламиды резорбтивного действия. По продолжительности действия эти препараты делятся на:
1) сульфаниламиды короткого действия (назначаются 4-6 раз в сутки) - сульфадимидин, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфакарбамид, сульфазоксазол
2) сульфаниамиды средней продолжительности действия (назначаются 3-4 раза в сутки) - сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал
3) сульфаниламиды длительного действия (назначаются 1-2 раза в сутки) - сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин
4) сульфаниламиды сверхдлительного действия (назначаются 1 раз в сутки) - сульфаметоксипиразин, сульфадоксин.
С увеличением продолжительности действия препаратов уменьшается ударная доза, назначаемая при их первом приеме.
Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения. Так сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, в отличие от "коротких" конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В результате образуются антибактериально активные глюкурониды, которые хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче, а значит эффективны при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей.
Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать ПАБК. При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в высоких концентрациях (50-80% от концентрации в плазме). Сульфаниламиды резорбтивного действия назначают при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей.
К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, фтазин. Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуются не только в просвете, но в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошвсасывающимися сульфаниламидами или антибиотиками. Применение этой группы сульфаниламидов нужно сочетать с витаминами группы В, так как подавляется рост и размножение кишечной палочки, участвующей в процессе синтеза этих витаминов.
Сульфаниламиды местного действия включают сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. Эти вещества назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях. Необходимо учитывать, что активность сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, некротических масс, так как там содержится большое количество ПАБК. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной обработки раны. Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, производными ПАБК, также резко снижает их противомикробную активность (пример фармакологической несовместимости). Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Ионы серебра взаимодействуют с белками микрорганизмов, что приводит к нарушению структуры и функции белков и гибели бактерий. В результате непрямого потенцированного снергизма между сульфаниламидом и атомом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным.
Сульфаниламиды, комбинированные с салициловой кислотой: салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений с высвобождением месалазина и сульфаниламидного компонента. Такие сульфаниламидные препараты обладают анибактериальным и противовоспалительным эффектами (основан на ингибировании синтеза простагландинов). Их применяют при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона (гранулематозном колите).
Известными сульфаниламидами, комбинированными с триметопримом, являются: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, гросептол, потесепил. В микробной клетке триметоприм блокирует фермент, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным, так как развивающиеся изменения в микроорганизмах несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.
По своей активности сульфаниламидные препараты значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. Нередко сульфаниламиды комбинируют с антибиотиками.
Производные 8-оксихинолина.
Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным действием. Механизм бактериостатического действия производных 8-оксихинолина включает: селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК; образование неактивных комплексов с металлосодержащими ферментами возбудителя; блокаду ферментов окислительного фосфорелирования и нарушение образования АТФ; галогенизацию и денатурацию (в больших концентрациях) белков возбудителя. Представители: нитроксолин, интестопан, энтеросептол.
Нитроксолин выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. В связи с этим препарат применяют как уроантисептик при инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики инфекций после операций на почках и мочевыводящих путях, после диагностических манипуляций. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, кроме того оказывает угнетающее влияние на некоторые дрожжеподобные грибы рода Candida. Он хорошо переносится и практически не вызывает побочных эффектов, но к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов.
Интестопан обладает антибактериальной и антипротозойной активностью и показан при острых и хонических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии, гнилостной диспепсии. Так как препарат содержит ионы брома, во избежание развития отравления необходимо строго придерживаться режима дозирования.
Энтеросептол практически не всасывается из ЖКТ и не оказывает системного действия. Применяется при ферментативной и гнилостной диспепсиях, бациллярной дизентерии, протозойных колитах, для лечения амебоносителей. Часто комбинируют с другими противомикробными средствами. При длительном применении (свыше 4-х недель) может вызывать периферические невриты, миелопатию, поражения зрительного нерва, отравление йодом.
Производные хинолона.
Представители: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая. Механизм действия включает: угнетение синтеза ДНК, взаимодействие с металлосодержащими ферментами возбудителя, участие в реакциях перекисного окисления липидов. Спектр действия включает только грам- бактерии. Эффективны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка к данным препаратам устойчива. Ценным качеством препаратов является активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Резистентность к препаратам развивается достаточно быстро. Выводятся лекарственные средства и их метаболиты главным образом почками, вследствие чего в моче создаются высокие концентрации. Поэтому основное применение - инфекции мочевыводящих путей и профилактика инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.
Фторхинолоны.
Были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам. Фторхинолоны делят на три поколения.
Первое поколение содержит 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин.
Второе поколение содержит 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин.
Третье поколение содержит 3 атома фтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.
Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грам- и грам+ кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры развивается относительно медленно. В основе механизма действия фторхинолонов лежит блокада жизненно важных ферментов бактерий, участвующих в синтезе, сохранении и восстановлении структуры ДНК. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК и гибели клетки. Из-за структурного и функционального родства ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые из них: фототоксичность (УФ излучение разрушает фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи), артротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани), ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови. Эти препараты могут вызвать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. Противопоказаны беременным и детям.
Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжелых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулез и др. Фторхинолоны показаны при инфекциях мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи, мягких тканей, костей и суставов. В пульмонологической практике наиболее популярны фторхинолоны 2 и 3 поколений.
Высокая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации обусловлена следующими особенностями их фармакокинетики:
1) для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект
2) препараты хорошо проникают в различные органы и ткани (легкие, почки, кости, предстательную железу)
3) создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи
4) обладают иммуномодулирующим эффектом, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов
Выраженная бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для наружного применения.
Производные нитрофурана.
Механизм действия нитрофуранов включает:
1) образование комплексов с нуклеиновыми кислотами, в результате чего происходит нарушение структуры ДНК возбудителя, угнетение синтеза белков, нарушение роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект)
2) угнетение цепи дыхания и цикла Кребса, что приводит к гибели клетки (бактерицидный эффект)
Особенности механизма действия позволяют сочетать нитрофураны с другими антибактериальными средствами.
Нитрофураны имеют широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грам+ кокки и гам- палочки), простейшие (лямблии, трихомонады), даже вирусы. Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Они подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления интоксикации при сохранении возбудителя в организме. Под влиянием нитрофуранов микробы снижают способность вырабатывать антифаги и теряют способность к фагоцитозу; нитрофураны подавляют развитие резистентности возбудителей к антибиотикам. Для нитрофуранов характерна низкая токсичность. Кроме того они повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Одни препараты данной группы используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения, другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей.
Нитрофуразон (фурацилин) применяют наружно в качестве антисептика для обработки ран, кожи слизистых оболочек, промывания серозных полостей и суставных полостей.
Фуразолидон, нифуроксазид и нифурантел применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях, энтероколите), так как плохо всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишечника. Кроме того, фуразолидон и нифурантел эффективны при трихомонадном кольпите и лямблиозе.
Нитрофурантоин, нифуртоинол и фуразидин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также для профилактики инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря. Препараты в значительных количествах выделяются почками с мочой, где создаются их бактериостатические и бактерицидные концентрации.
Фуразидин эффективен при местном применении для промывания и спринцевания в хирургической практике. Калиевую соль фуразидина можно вводить внутривенно при тяжелых формах инфекционных заболеваний (сепсис, раневая и гнойная инфекции, пневмонии).
Производные хиноксалина.
Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Производные хиноксалина обладают широким спектром противомикробного действия, который включает вульгарного протея, синегнойную, кишечную палочку, палочку дизентерии и клебсиеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, патогенные анаэробы, в том числе возбудитель газовой гангрены. Данные препараты активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам, включая антибиотики.
Бактерицидный эффект производных хиноксалина обусловлен активацией свободно-радикального окисления в микробной клетке, в результате чего нарушается синтез ДНК и происходят глубокие изменения в цитоплазме клетки, что приводит к гибели возбудителя. Активность лекарственных средств данной группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать образование активных форм кислорода. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают только взрослым (после пробы на переносимость) при стационарном лечении под контролем врача.
Показаниями к применению производных хиноксалина служат тяжелые гнойно-воспалительные процессы различной локализации, такие как гнойные плевриты, эпиема плевры, абсцессы легкого, перитониты, циститы, пиелиты, пиелоциститы, холециститы, холангиты, раны с наличием глубоких полостей, абсцессы мягких тканей, флегмоны, тяжелые дисбактериозы, сепсис, послеоперационные раны мочевыводящих и желчевыводящих путей, профилактика инфекционных осложнений после катетеризации.
Оксазолидиноны.
Это новый класс активных противомикробных препаратов. Первый препарат этой группы линезолид оказывает бактериостатическое действие преимущественно на грам+ бактерии и в меньшей степени на грам-. Бактерицидная активность отмечена лишь в отношении некоторых микроорганизмов.
Механизм действия основан на необратимом связывании с субъединицами рибосом, что приводит к угнетению синтеза белка в микробной клетке. Этот уникальный механизм препятствует развитию перекрестной резистентности с макролидами, аминогликозидами, линкозамидами, тетрациклинами, хлорамфениколом. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается очень медленно. Линезолид активен при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинациях с антибиотиками, активными в отношении грам- микроорганизмов), инфекциях кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, эндокардите. Линезолид хорошо распределяется в тканях, накапливается в бронхолегочном эпителии, проникает в кожу, мягкие ткани, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Быстро и полно всасывается из ЖКТ (100% биодоступность), выводится в основном с мочой. Применение линезолида может вызвать кандидоз, извращение вкуса, диспепсию, изменение общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, анемию, тромбоцитопению. В целом препарат переносится хорошо.
Синтетические противомикробные средства
Сульфаниламидные препараты
Производные хинолона
Синтетические антибактериальные средства разного химического строения: производные нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина
Литература
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине.
После открытия в 1935 г. противомикробных свойств стрептоцида к настоящему времени синтезировано и изучено около 6 000 сульфаниламидных веществ. Из них около 40 соединений используется в лечебной практике. Все они имеют общий механизм действия и мало отличаются друг от друга по спектру противомикробной активности. Различия между отдельными препаратами касаются силы и продолжительности действия.
Сульфаниламидные препараты подавляют жизнедеятельность различных кокков (стрептококка, пневмококка, менингококка, гонококка), некоторых палочек (дизентерийной, сибирской язвы, чумы), холерного вибриона, вируса трахомы. Менее чувствительны к сульфаниламидам стафилококки, кишечная палочка и др.
В химическом отношении сульфаниламидные препараты являются слабыми кислотами. Принятые внутрь, они всасываются в основном в желудок и ионизируются в щелочной среде крови и тканей.
Механизм химиотерапевтического действия сульфаниламидов состоит в том, что они препятствуют усвоению микроорганизмами необходимого для их жизнедеятельности вещества - парааминобензойной кислоты (ПАБК). С участием ПАБК в микробной клетке происходит синтез фолиевой кислоты и метионина, которые обеспечивают рост и развитие клеток (факторы роста). Сульфаниламиды имеют структурное сходство с ПАБК и способы задерживать синтез факторов роста, что приводит к нарушению развития микроорганизмов (бактериостатический эффект).
Между ПАБК и сульфаниламидным препаратом существует конкурентный антагонизм, и для проявления противомикробного действия необходимо, чтобы количество сульфаниламида в микробной среде значительно превышало концентрацию ПАБК. Если в среде, окружающей микроорганизмы содержится много ПАБК или фолиевой кислоты (присутствие гноя, продуктов распада тканей, новокаина), то противомикробная активность сульфаниламидов заметно снижается.
Для успешного лечения инфекционных заболеваний необходимо создать в крови больного высокие концентрации сульфаниламидных препаратов. Поэтому лечение назначают с первой повышенной дозы (ударная доза), после которой повторными введениями препарата поддерживают необходимую его концентрацию в течение всего периода лечения. Недостаточные концентрации препарата в крови могут привести к возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Лечение сульфаниламидные препаратами целесообразно сочетать с некоторыми антибиотиками (пенициллин, эритромицин) и другими противомикробными средствами.
Побочные эффекты сульфаниламидов могут проявляться аллергическими реакциями (зуд, сыпь, крапивница) и лейкопенией.
При кислой реакции мочи некоторые сульфаниламиды выпадают в осадок и могут вызывать закупорку мочевыводящих путей. Назначение обильного питья (лучше щелочного) уменьшает или предупреждает осложнение со стороны почек.
По продолжительности действия сульфаниламидные препараты можно разделить на три группы:
1)препараты кратковременного действия (стрептоцид, норсульфазол, сульфацил, этазол, уросульфан, сульфадимезин; их назначают 4 - 6 раз в сутки);
2)средней продолжительности действия (сульфазин; его назначают 2 раза в сутки);
)длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.; их назначают 1 раз в сутки);
)препарат сверхдлительного действия (сульфален; около 1 нед.)
Препараты, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и обеспечивающие стойкие концентрации в крови (сульфадимезин, норсульфазол, препараты длительного действия), показаны для лечения пневмоний, менингита, гонореи, сепсиса и других заболеваний. Сульфаниламиды, которые медленно и плохо всасываются и создают высокие концентрации в кишечнике (фталазол, фтазин, сульгин и др.) показаны для лечения кишечных инфекций: дизентерий, энтероколитов и др. Препараты, которые быстро выделяются почками в неизмененном виде (уросульфан, этазол, сульфацил и др.) назначают при урологических заболеваниях. Назначение сульфаниламидов противопоказано при тяжелых заболеваниях кроветворных органов, при аллергических заболеваниях, повышенной чувствительности к сульфаниламиду, при беременности (возможно тератогенное действие). Сочетание некоторых сульфаниламидов с триметопримом в одной лекарственной форме позволило создать весьма эффективные противомикробные препараты: бактрим (бисептол), сульфатон, лидаприм и др. Бактрим выпускается в таблетках, содержащих сульфаметоксазол и триметоприм. Каждый из них в отдельности оказывает бактериостатическое действие, а в сочетании обеспечивают сильную бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, включая устойчивых к сульфаниламидным препаратам. Бактрим наиболее эффективен при инфекциях органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, септицемии и других инфекционных заболеваниях. При использовании этих препаратов возможны побочные явления: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, лейкопения и агранулоцитоз. Противопоказания: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания кроветворной системы, беременность, нарушения функции почек и печени. Препараты: Стрептоцид (Streptocidum) Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 4 - 6 раз в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - ?,0г. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 и 0,5 г. Норсульфазол (Norsulfazolum) Назначают внутрь по 0,5 - 10 г. 4 -6 раз в сутки. Внутривенно вводят раствор (5-10%) норсульфазола-натрия из расчета 0,5 -1,2 г на вливание. Высшие дозы: разовая - 2,0 г., суточная - 7,0 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.
Сульфадимезин (Sulfadimezinum) Назначают внутрь по 1,0 г 3-4 раза в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная 7,0 г. Хранение: список Б; в защищеном от света месте.
Уросульфан (Urosulfanum) Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 3 - 5 раз в день. Высшие дозы: разовая - 2 г, суточные - 7 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.
Фталазол (Phthalazolum) Назначают внутрь по 1 - 2 г 3 - 4 раза в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - 7,0 г. Формы выпуска: порошок. Таблетки по 0.5 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре. Сульфацил - натрий (Sulfacylum - natrium) Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 5 раз в день. В глазной практике применяется в виде 10-2-3-% растворов или мазей. Высшие дозы: разовая - 2 г, суточная - 7 г. Формы выпуска: порошок. Хранение: список Б.
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum) Назначают внутрь по 1 - 2 г 1 раз в сутки. Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,2 и 0,5 г. Бактрим (Dfctrim) Синоним: бисептол. Формы выпуска: таблетки.
Примеры рецептов. Tab. Streptocidi 0,5 N 10.S.Принимать по 2 таблетки 4 - 6 раз в день .: Sol. Norsulfazoli - natrii 5% - 20 ml.S. Вводить внутривенно по 10 ьд 1 - 2 раза в сутки .: Ung. Sulfacyli - natrii 30% - 10,0.S. Глазная мазь. Закладывать за нижнее веко 2 - 3 раза в день .: Sol. Sulfacyli - natrii 20% - 5 ml.S. Глазные капли. Применять по 2 капли 3 раза в день. .: Tab. Urosulfani 0,5 N 30.S. Принимать по 2 таблетки 3 раза в день
Производные хинолона
К производным хинолона относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Эффективна при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Применяют главным образом при инфекциях мочевых путей. Может применяться при энтероколитах, холециститах и других заболеваниях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. В том числе устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 4 раза в день. При применении препарата возможны тошнота, рвота, понос, головные боли, аллергические реакции. Препарат противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 мес. Беременности и детям в возрасте до 2 лет. Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов - повышение противомикробного действия на грамположительные бактерии, в частности на пневмококки. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин, левофлоксацин. Кроме того, эти препараты активны против хламидий, микоплазм, уреаплазм, анаэробов. Препараты назначают 1 раз в сутки, они эффективны при энтеральном введении. Весьма эффективны в отношении возбудителей инфекций ВДП, активны даже в отношении микобактерий туберкулеза.
Офлоксацин (Ofloxacinum) Назначают внутрь по 0,2 г 2 раза в день. Формы выпуска: таблетки по 0,2 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Внутрь и в/в 0,125-0,75 г. Формы выпуска: таблетки по 0,25; 0,5 и 0,75г; 0,2% р-р для инфузий по 50 и 100 мл; 1% р-р в ампулах по 10 мл (для разведения).
Моксифлоксацин (Moxifloxacin) Внутрь 0,4 г. Формы выпуска: таблетки по 0,4г
Синтетические антибактериальные средства: производные, нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина
К производным нитрофурана относятся фурацилин, фуразолидон и др. Фурацилин оказывает действие на многие грамположительные и грамотрицательные микробы. Его применяют наружно в растворах (0,02%) и мазях (0,2%) для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов: промывания ран, язв, при ожогах, в глазной практике и т.п. Внутрь назначают для лечения бактериальной дизентерии. Фурацилин при местном применении не вызывает раздражения тканей и способствует заживлению ран. При приеме внутрь иногда отмечаются тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции. При нарушении функции почек фурацилин внутрь не назначают. Для лечения инфекции мочевыводящих путей среди производных нитрофурана используются фурадонин и фурагин. Назначают их внутрь, всасываются довольно быстро и выделяются в значительном количестве почками, создавая необходимые концентрации для проявления бактериостатического и бактерицидного действия в мочевыводящих путях. Фуразолидон в сравнении с фурацилином менее токсичен и более активен в отношении кишечной палочки, возбудителя бактериальной дизентерии, брюшного тифа, пищевых токсикоинфекций. Кроме того, фуразолидон активен в отношении лямблий и трихомонад. Применяют фуразолин внутрь для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, лямблиозных холециститов и трихомониаза. Из побочных эффектов иногда наблюдаются диспепсические расстройства и аллергические реакции. К производным нитроимидазола относятся метронидазол и тинидазол. Метронидазол (Трихопол) - широко применяют для лечения трихомоноза, лямблиоза, амебиоза и других заболеваниях, вызванных простейшими. В последнее время обнаружена высокая эффективность метронидазола в отношении Helicobacter pylori при язве желудка. Назначают внутрь, парентерально и в виде свечей. Побочные явления: тошнота, рвота, понос, головная боль. Противопоказания: беременность, кормление грудью, нарушение кроветворения. Несовместим с приемом алкогольных напитков. Тинидазол (Tinidazole). По структуре, показаниям и противопоказаниям близок к метронидазолу. Оба препарата выпускаются в таблетках. Хранение: список Б. Нитроксолин (5 - НОК) оказывает антибактериальное действие на грамположительные, грамотрицательные микробы, а также в отношении некоторых грибов. В отличие от других производных 8-оксихинолина 5-НОК быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде через почки. Применяется при инфекциях мочевыводящих путей. Интестопан применяют при острых и хронических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии. Хиниофон (ятрен) применяют внутрь главным образом при амебной дизентерии. Иногда назначают его внутримышечно при ревматизме.
Препараты … Фурацилин (Furacilinum) Применяют наружно в виде 0,02 водного раствора, 0,066% спиртового раствора и 0,2% мази. Внутрь назначают по 0,1 г 4-5 раз в сутки. Высшие дозы внутрь: разовая - 0,1 г, суточная - 0,5 г. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.
Фуразолидон Применяют внутрь по 0,1 - 0,15 г 3-4 раза в день. Наружно применяют растворы 1:25 000. Высшие дозы внутрь: разовая - 0,2 г, суточная - 0,8 г. Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,05 г. Хранение: список Б; в защищенном отсвета месте.
Нитроксолин (Nitro II. Хинолоны. Механизм действия: метронидазол проникает в микробную клетку, восстанавливается до активных метаболитов, которые: 1) ингибируют синтез ДНК; 2) нарушают строение ДНК. Обладает выраженным действием против простейших и анаэробов. Хорошо всасывается, широко распределяется, проникает в ликвор. Спектр – широкий.
Старое лекарство – налидиксиновая кислота и новый фторхинолон норфлоксацин предназначены, главным образом, для лечения рецидивирующих инфекции мочевыводящих путей. Они накапливаются в моче и являются антисептиками мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин эффективен не только для лечения инфекций мочевыводящих путей, но так же и системных бактериальных инфекций. Хинолоны бактерицидны, но они не эффективны против анаэробов.
А. Механизм действия.
Хинолоны уникально ингибируют удвоение бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий.
[Применчание. Топоизомеразы – ферменты, которые изменяют конфигурацию ДНК без изменения первичной структуры]. Поскольку ДНК-гидраза является отчетливой мишенью для антимикробного лечения, перекрестная устойчивость к другим, более часто используемым противомикробным средствам, редкая.
В. Противомикробный спектр. Бактерицидны к Грам (-), меньше к Грам (+). Не влияют на анаэробов.
Налидиксовая кислота. Эффективна против большинства
грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто вызывают инфекции мочевыводящих путей, в то время как большинство грамположительных микроорганизмов устойчивы.
2. Норфлоксацин более сильнодействующий, чем налидиксовая кислота и эффективен против грамотрицательных (включая Pseudomonas aeruginosa) и Грамположительных микроорганизмов. Он полезен в лечении осложненных и не ослажненных инфекций мочевыводящих путей и простатитов.
3. Ципрофлоксацин более сильнодействующий, чем норфлоксацин и обладает сходным противомикробным спектром (рис. 32.2).
Эффективные уровни в плазме достигаются против большинства инфекций. Исключение составляют энтерококковые и пневмококковые инфекции. Ципрофлоксацин особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая энтеробактерии и Грамотрицательные бациллы.
Ципрофлоксацин – хорошая замена более токсичных лекарств, таких, как аминогликозиды или лекарства, которым требуется парентеральное введение (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).
С. Устойчивость.
1. Налидиксовая кислота. Её клиническая польза ограничена из-за быстро появляющихся устойчивых штаммов. Устойчивость связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости встречается редко. Устойчивость обусловлена: 1) повреждением ДНК-гидразы или 2) снижением проницаемости лекарства в клетку бактерий.
2. Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Низкая частота развития устойчивых микроорганизмов.
Д. Фармакология.
1. Всасывание. Не смотря на структурное сходство, имеются различия в фармакокинетике хинолонов. Налидиксовая кислота и ципрофлоксацин хорошо всасываются после приема через рот, в то время как всасывается только 30 – 40 % оральной дозы норфлоксацина.
2. Распределение. Уровень в плазме свободной налидиксовой кислоты и норфлоксацина достаточен для лечения системных инфекций. Нилидиксовая кислота плохо распределяется в организме, ципрофлоксацин и норфлоксацин хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация налидиксовой кислоты в моче в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.
3. Метаболизм. Нилидиксовая кислота подвергается метаболизму в более сильнодействующий гидроксилированный продукт – 7-гидроксиналидиксовую кислоту, которая обуславливает её бактерицидное действие. Норфлоксацин и ципрофлоксацин метаболизируется до соединений со слабой противомикробной активностью.
4. Экскреция. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевание почек удлиняют период полужизни каждого лекарства. Норфлоксацин и ципрофлоксацин частично экскретируются с желчью и этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.
Е. Нежелательные реакции.
1) Налидиксовая кислота: тошнота, рвота и боли в области живота; мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка. Функция печени может нарушаться, если лечение продолжается дольше, чем 2 недели. Проблемы с ЦНС: от головной боли и недомогания до расстройств зрения – редкие.
2) Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Побочные эффекты, напоминающие таковые налидиксовой кислоты.
1. Проблема со стороны ЦНС: тошнота, головная боль и головокружение. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать норфлоксацин и ципрофлоксацин.
2. Нефротоксичность. Кристалурия отмечается у больных, получавших чрезмерные дозы (в 3 – 4 раза выше нормы).
3. Противопоказания. Лекарств необходимо избегать при беременности или детям меньше 8 лет, поскольку токсичность по отношению к хрящам была показана у неполовозрелых экспериментальных животных.
Пефлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, но не Грам (-) анаэробов.
Применение: инфекции дыхательных и мочевыводящих путей.
[Примечание: несовместим с хлором, например, с NaCl].
Ломефлоксацин. Наиболее активный фторхинолон. Содержит 2 атома фтора. Противопоказан беременным, кормящим матерям, детям и подросткам.
Офлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидов. Бактерициден.
Побочное действие. Кроме характерных для других хинолонов, возможна фотосенсибилизация, нарушение восприятия вкуса и запахов.
Взаимодейсвтия. Антациды снижают эффективность офлоксацина.
С. Нитрофуронтоин. Накапливается в моче. Используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.
1. Механизм действия. Чувствительные бактерии восстанавливают до активного агента, который ингибирует различные ферменты и повреждает ДНК. Активность выше в мочевой кислоте.
2. Противомикробный спектр. Лекарство бактеристатично. Оно полезно против Escherichia coli, но другие распространенные Грамотрицательные бактерии мочевыводящих путей могут быть устойчивы. Грамположительные кокки чувствительны.
3. Устойчивость. Устойчивость наследственная. Она обусловлена неспособностью восстанавливать нитрогруппу в присутствии кислорода. Устойчивость не развивается во время лечения.
4. Фармакология. Всасывание после приема через рот полное. Лекарство быстро выводится путем клубочковой фильтрации. Наличие лекарства окрашивает мочу в коричневый цвет.
5. Нежелательные эффекты.
А. Расстройства ЖКТ. Эти побочные эффекты включают тошноту, рвоту и понос. Макрокристаллическая форма лучше переносится. Прием с пищей или молоком облегчает эти симптомы.
В. Острые пневмониты. Это серьезные осложнения. Другие лёгочные эффекты такие, как интерстициальный фиброз, могут встречаться у больных при длительном лечении.
С. Неврологические проблемы. Могут развиваться неврологические эффекты, такие, как головная боль, головокружение, нистагм и полиневропатии с демиелинизацией (падающая нога).
Д. Гемолитическая анемия. Лекарство противопоказано больным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, новорожденным и беременным женщинам.
Окрашивает омочу в коричневый цвет.
Фуразолидон. Применение: инфекции тонкого кишечника, вызванные сальмонеллами, мигеллами, жиардиями.
Показания. Анаэробные и смешанные инфекции (вагиниты, энтероколиты, абсцесс мозга, предоперационная подготовка толстого кишечника).
Побочные эффекты: тошнота, понос, стоматит, поражение периферических нервов.
Взаимодействия. Тетурамоподобное действие при приеме с алкоголем.
Производные хиноксалина.
Применение: тяжелые гнойные инфекции, только в условиях стационара.
Противопоказания: детям.
Побочные эффекты: диспепсии, головокружения, озноб, судороги.
