В ходе дифференцировки лимфоциты приобретают рецепторный аппарат, определяющий их способность взаимодействовать с другими клетками организма и отвечать на антигенные воздействия, формировать клоны клеток – потомков, реализующих конечный эффект иммунологической реакции (образование АТ или цитолитических лимфоцитов).

Этапы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов.

Формирование репертуара АГ рецепторов различных специфичностей. Эти Р способны распознавать АГ, с которыми сталкивается макроорганизм (кл с Р к аутоАГ удаляются). В тимусе Т-кл обучаются распознаванию своих молекул главного комплемента гистосовместимости МНС - индивидуального для каждого. Тимус состоит из 2 долей, фолликулы из коркового и мозгового в-ва. Т-кл, образованные в печени плода поступают через венулы в кортекс, там предшественники Т-лимф пролиферируют, дифференциируются и мигрируют в мозговую зону, где специализируются и покидают тимус. В ходе дифф - смена маркеров.

Кластер дифф (CD) на поверхности ИКК - по нему можно определить, на какой стадии дифференцировки произошел дефект. Большую роль играют эпителиальные клетки тимуса: кл Няньки в наружном слое кортекса (поддерживают пролиферацию незрелых кл за счет выделения цитокина ИЛ-7), кортикальные образуют сеть = ТЕС (поддержка положительной селекции тимоцитов), медулярные объединяются в кластеры = ТЕМ (отвечают за толерантность к аутоАГ). В процессе полового созревания тимус атрофируется.

4 этапа эволюции тимуса:

ñ = 1-10 лет - ранняя фаза (на кл кластеры CD44 и CD25) закладка рецепторов Ткл = двойные негативные DNCD4 (нет ни CD4, ни CD8), далее кл становятся CD44-, но CD25 сохраняется (нет ни CD4, ни CD8) …. Формируется TCR αβ цепи → CD3

ñ = промежуточнный 10-20 лет - кл утрачивают CD 25, появляется CD1, появляются двойные позитивные CD4 и CD8 (экспрессия R и CD3 на клеточной мембране)

ñ = зрелости 25-40 лет - утрачивается CD1 и клетки разделяются на одинарные положительные CD4 (Тхелперы) и CD8 (цитотоксические лимфоциты). Реэкспрессия CD44+ (кл из центральных органов идут в периферические.) Формируются 2 вида клеточных рецепторов: TCR αβ = 95%, TCR Δγ = 1%

Этапы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Из СК на 8-9 неделе В/У развития в печени плода. После рождения в КМ, где созревают в тесной контакте с ретикулярными клетками стромы. За дифф отвечает ИЛ- 7. Вкл достигают зрелости, часть фагоцитируется, другая часть попадает в кровоток

Формирование предшественников ВклR (BCR) = преВкл 1 класс → большая преВкл 2 класс → малая преВкл 2 класс → незрелая Вкл (поверхностные Ig D и M) → зрелая Вкл идет в периф лимфоидные органы. На стадии АГзависимой дифф Ig M - дифф на клетки памяти и АТпродуцирующие клетки.Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка-предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).

Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих , рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты - короткоживущих клеток.

Рецепторы Т и В лимфоцитов для распознавания антигена (TCR и BCR). Структура и функции. Основные корецепторы.

Лимфоциты взаимодействуют с АГ посредством рецепторов , расположенных на поверхности клетки. Рецепторы представляют собой гликопротеидные молекулы, состоящие из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями.

Рецепторы Т-лимфоцитов представляют собой две полипептидные цепи, состоящие из вариабельных и константных доменов, участки которых проходят через поверхностную мембрану лимфоцита и погружены в цитоплазму. С TCR также ассоциированы корецепторыCD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознаванияHLA-2) и CD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознаванияHLA-1). 2 варианта состоят из субъединиц αβ 95% и γΔ в селезенке,ЛУ и др. - гетерополимеры. Соединены м/ду собой дисульф связями с комплексом CD3, кот состоит из полипептидов гамма, дельта, эпсилон, сигма = инвариантные цепи TCR (их АК последовательность одинакова у всех) .ВCR – имеет доп компоненты = 4 цепи (2Ig α и 2Ig β). Они объединены сВCR для усиления поступающего от АГ в ЦП. TCR и ВCRсинтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.

Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС у человека они называются –HLA (их 2 типа). способны вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида. В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 иHLA-2

После нескольких циклов пролиферации лимфоцитов обычно происходит их дифференцировка. Существует представление, что дифференцировка (по крайней мере в случае лимфоцитов, реагирующих на антигены) осуществляется как этап реализации генетической программы клетки и не нуждается в действии специальных факторов, а лишь провоцируется процессами активации и деления клеток. В результате после периода делений в фазу покоя переходит уже качественно иная клетка.

В целом дифференцировка рассматривается как процесс, альтернативный пролиферации. В его основе лежит стабильная и избирательная активация групп генов (в отличие от временной их экспрессии при активации). При этом, как правило, происходят сужение спектра работающих генов и его ограничение генами «домашнего хозяйства» и генами, детерминирующими выполнение специализированных функций, свойственных клеткам этого типа (например, секреции иммуноглобулинов плазматическими клетками). Детали этого процесса и его метаболические основы изучены недостаточно.

Из известных путей передачи сигналов к процессу дифференцировки имеет отношение цАМФ-зависимый путь. Рецепторы для ряда внешних агентов (например, адренергических) связаны с белком О, но после связывания рецепторов этот белок утрачивает сродство к ним и вступает во взаимосвязь с аденилатциклазой, активируя ее. Аденилат-циклаза катализирует образование из АТФ циклического аденозинмо-.нофосфата (цАМФ), который активирует цАМФ-зависимую протеин-киназу. Последняя находится в антагонистических функциональных отношениях с протеинкиназой С, что в значительной степени объясняет альтернативный характер процессов пролиферации и дифференцировки Клеток. цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует ряд белков, как мембранных (что проявляется в изменении макромолекулярной структуры клеточной мембраны), так и ядерных. Среди последних - транскрипционные факторы, которые осуществляют реорганизацию активности генов. Следует, однако, подчеркнуть, что цАМФ-зависимый;путь приводит скорее к временным и обратимым изменениям фенотипа:И функциональной активности клеток (т.е. к их модификации), чем к Истинной дифференцировке.

В отличие от дифференцировки лимфоцитов при их созревании, результатом которой является формирование клеток, готовых к распознаванию антигена и ответу на него, в результате дифференцировки При иммунном ответе формируются эффекторные клетки и клетки памяти.

А. Центральные (первичные) - тимус, красный костный мозг. Первичные, так как здесь происходит первый антиген независимый этап дифференицировки лимфоцитов.

Б. Периферические: лимфоузлы, селезенка, диффузная ткань слизистых оболочек. Здесь происходит вторичный этап - антиген зависимая дифференцировка лимфоцитов.

Кожу относят и к центральным и к периферическим органам.
В центральных органах развитие лимфоцитов не зависит от контакта с антигеном. На этом этапе клетки приобретают специальные рецепторы - маркеры и становятся иммунокомпетентными (способными различать разные классы чужеродных структур). Эта способность заложена в геноме, не требует присутствия антигена. Теоретически формируется способность клеток реагировать в будущем на чужеродные структуры. Один лимфоцит - один антиген.
В периферических органах образуются эффекторные лимфоциты, способные не только различать, но и уничтожать чужеродные структуры (Т-киллеры, плазмоциты, Т и В клетки памяти). Образование этих клеток зависит от потребностей организма.

Подробности

Характеристика иммунокомпетентных клеток. Клетки иммунной системы разнообразны по фукциям, особенностям морфологии и гистогенеза. К ним относятся T и B лимфоциты, NK-клетки, макрофаги и моноциты, а также специфические тканевые иммунокомпетентные клетки.

Лимфоциты.

1. О-резервная популяция.

2. Т-лимфоциты – дифференцируются в тимусе, 70-90%, заселяют лимфатические узлы, селезенку, под влиянием антигенов образуют Т-лимфоциты и Т-клетки памяти. Для Т-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме особых рецепторов.

Различают Т-киллеры – клеточный иммунитет, обеспечивают лизис чужеродных и опухолевых клеток, их активация происходит под влиянием антигенов гистосовместимости на поверхности чужеродных генов;

Т-хелперы – стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, образование из них плазмоцитов и продукцию Ig (иммуноглобулинов), Т-хелперы имеют на поверхности рецепторы, которые связываются с белками на плазмолемме В-клеток и макрофагов, стимулируя Тх и макрофаги к пролиферации, продукции ИЛ (интерлейкинов), а В-клетки – к продукции антител;

Т-супрессоры - способны ингибировать активность Т-хелперов, В-лимфоцитов и плазмоцитов. Они участвуют в аллергических реакциях, подавляют дифференцировку В-лимфоцитов.

Одной из основных функций Т-лимфоитов является продукция цитокинов , которые стимулируют или тормозят влияние на клетки, участвующие в иммунном ответе.

3. Натуральные киллеры (NK-клетки) – образуют первую линию защиты против опухолевых и инфицированных вирусом клеток. Т-киллеры образуют вторую линию защиты, В-лимфоциты – основные клетки участвующие в гуморальном иммунитете, на плазмолемме имеют Ig, рецепторы для комплимента и Fc-рецепторы. Под воздействием антигена пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела.

Развитие Т- и В-лимфоцитов.
1.СКК- пре-Т и пре-В - стволовые тотипотентные клетки.

2.Пре Т-клетки мигрируют в тимус, где пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены CD4+ и CD8+, Тх, Тс, Тк. Часть подвергается апоптозу.

Дифференцировка Т-лимфоцитов: CD1 – маркер ранней фазы созревания Т-клеток в тимусе, далее на поверхности тимоцитов экспрессирутся CD4 и CD8, однако впоследствии CD4 исчезает и сохраняется только на популяции, переставшей экспрессировать CD8. CD4+ Т-хелперов. CD8+ экспрессируется у Т-киллеров и Т-супрессоров.

Дифференцировка В-лимфоцитов: из костного мозга. Способны синтезировать Ig, зрелые экспрессируют на клеточной мембране – функционируют как антигенспецифические реепторы. Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти. IgM- первичный ответ, IgE и IgA – вторичный.
CD19 – маркер-антиген, присутствует на пре-В клетках в костном мозге. CD20- более поздние стадии.

Антигенезависимая пролиферация и дифференцировка – образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа, благодаря наличию рецепторов на плазмолемме. Происходит в тимусе, костном мозге под влиянием спец факторов.

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка – происходит при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти.

Взаимодействие клеток в иммунном ответе.

Клеточный иммунный ответ – при трансплантации органов и тканей, ифицировании вирусами, опухолях. Учавствуют Т-киллеры реагирующие с антигеном в комплексе с гликопротеинами MHC-I. Связывание Т-киллеров с мишенями ведет к высвобождению перфоринов (полимеризуются в плазматической мембране клетки-мишени, превращаются в трансмембранные каналы, которые делают мембрану проницаемой, что способствует гибели клетки.

Гуморальный иммунный ответ – макрофаги, Т-хелперы и В-лимфоциты. Попавший в организм антиген поглощается макрофагом. Распавшиеся фрагменты + MHC-II появляются на поверхности клетки – процесирование антигена. Далее происходит распознавание Т-хелперами комплекса антиген+молекулы MHC-II стимулирует выработку Ил-1 макрофагом. Под воздействием Ил-1 активируется и секретируется ИЛ-2 Т-хелперной клеткой. ИЛ-2- способствует пролиферации Т-хелперов и выработке В-клеток.

Активация В-лимфоцита происходит при взаимодействии антигена с Ig-рецептором на поверхности В-клетки. В-лимфоцит процессирует антиген и представляет его фрагмент в комплексе с MHC-II на клеточной поверхности. Т-хелпер узнает комплекс и секретирует Ил-2,4,5,6, под действием которых В-клетка размножается и дифференцируется с образованием плазматических клеток и клеток памяти. ИЛ-4 – активирует В-клетки, ИЛ-5- пролиферация В-клеток, ИЛ-6 – созревание В-клеток и превращение их в плазматические клетки, секретирующие антитела.

Т-супрессоры - подавляют способность лимфоцитов участвовать в выработке антител, таким образом обеспечивают иммунологическую толерантность.

Дифференцировка клеток плазматического ряда: плазмобласт (деконденсированный хроматин (эухроматин) и 1-2 ядрышка) --> проплазмоцит (хроматин в виде спиц колеса, ув АГ) --> плазмоцит (много цистерн грЭПР, заполненных Ig, не делятся и не двигаются. Синтез Ig происходи при иРНК на рибосомах грЭПР В-лимфоцитов.

Макрофаги. Естественный иммунитет: способность к фагоцитозу и синтез пищарительных ферментов (лизоцима, интерферона – передача антигена Т- и В-лимфоцитам).

1 стадия – стимулируют лимфоциты,

2- выработка антител и разрушение антигена. Фагоцитоз облегчается при антиген соединен с антителом или комплексом антигена с комлементом.

Участие тучных клеток и эозинофилов в именных реакциях. При первичном введении антигенов наблюдается повышение числа тучных клеток, их контакт с макрофагами и массовая дегрануляция (при соед антитела с IgЕ), при этом выделяются гистамин, серотонин, гепарин). Увеличивается содержание гистамина и количество эозинофилов.

Механизмы интеграции элементов иммунной системы. Эмбриональный период: желточный мешок-костный мозг (под контролем гормонов гипофиза и надпочечников). Циркуляция зависит также от взаимодействия лимфоцита с посткапиллярными венулами с высоким эндотелием. Медленный тип миграции: СКК, Т-, В-лимфоциты, заселяющие периферические лимфоидные органы. Быстрый характерен для постоянно циркулирующих клеток памяти: Т-лифмоциты. Рециркулирующие лимфоциты – при помощи рецепторов осуществляют проверку всех тканей организма.

Наивные Т-лимфоциты, образовавшиеся в тимусе, выходят в периферическую кровь и участвуют в рециркуляции, проходя через периферические лимфоидные органы, ткани и лимфатические сосуды. Фенотип этих клеток либо CD4 + , либо CD8 + . Лишь небольшая часть клеток (около 2%) может иметь фенотип CD4 + CD8 + – это незрелые клетки.

Циркулирующие наивные Т-клетки имеют продолжительность жизни от нескольких месяцев до нескольких лет, они постоянно замещаются за счет костномозговых предшественников, которые созревают в тимусе. Кроме того, они постоянно пролиферируют на низком уровне на периферии, замещая погибающие клетки. Этот уровень может повышаться при лимфопении, вызванной той или иной причиной. В возрасте около 60 лет у человека практически прекращается образование новых Т-лимфоцитов в тимусе (возрастная инволюция тимуса). Число циркулирующих наивных Т-лимфоцитов при этом сохраняется практически полностью за счет пролиферации существующего пула этих клеток. Такой механизм приводит к уменьшению репертуара различных по специфичности ТКР клонов Т-лимфоцитов, в том числе способных распознавать инфекцию. Это, однако, отчасти компенсируется за счет того, что с возрастом происходит накопление клеток памяти, специфичных к обычно встречающимся антигенам.

Выживаемость наивных Т-лимфоцитов зависит по крайней мере от двух обстоятельств: во-первых, – это периодическое связывание ТКР со слабой аффинностью с комплексом «антигенный пептид - белок МНС»; во-вторых, необходимо присутствие ИЛ-7, который в организме постоянно продуцируется многими типами клеток.

В периферических органах адаптивной иммунной системы происходит встреча наивных Т-лимфоцитов с антигенами и начинается их антигензависимая дифференцировка.

Антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов включает четыре основных этапа:

· распознавание антигена функционально незрелыми (наивными) Т-лимфоцитами в кооперации с АПК, которые осуществляют процессинг и представление антигена;

· их ответная реакция на антиген в виде пролиферации и дифференцировки до зрелых эффекторных клеток;

· участие в собственно эффекторной фазе иммунного ответа – нейтрализации и уничтожении антигена;

· формирование Т-клеток памяти.

Каким бы путем антиген ни попал в организм, с током лимфы он перемещается в ближайшие к месту проникновения (регионарные) лимфоузлы, где происходит его поглощение макрофагами (МФ), дендритными клетками (ДК) или В-лимфоцитами с последующей внутриклеточной переработкой (процессингом) и представлением (презентацией) в комплексе с молекулами МНС I или II класса на поверхности АПК. Антигены, образовавшиеся или локализованные в тканях (например, в очаге вирусной инфекции, опухолевого роста и др.), поглощаются незрелыми дендритными клетками (ДК), которые распознают эти антигены с помощью рецепторов врожденного иммунитета (Толл-подобных рецепторов или NOD-рецепторов), активируются, созревают и мигрируют в регионарный лимфоузел, где представляют на своей поверхности для распознавания Т-лимфоцитам процессированный антиген в комплексе с белками МНС (иммуногенный комплекс).

Первая встреча наивных Т-лимфоцитов с антигеном как раз и происходит в периферических лимфоидных органах при контакте с АПК, на поверхности которых антигенные детерминанты (Т-клеточные эпитопы, представляющие собой короткие антигенные пептиды, образованные при внутриклеточном процессинге антигена в АПК) представлены в виде иммуногенного комплекса.

Связывание антигенраспознающего рецептора (ТКР) наивных Т-лимфоцитов с иммуногенным комплексом на поверхности АПК (с участием ТКР, молекул CD3, CD4 или CD8) обеспечивает этим клеткам лишь один, первый, специфический сигнал . Однако для пролиферации и дифференцировки в зрелые эффекторные Т-лимфоциты им необходим еще и второй, костимулирующий сигнал . Этот сигнал обеспечивается ИЛ-1 и другими цитокинами, а также взаимодействием корецептора В7 на поверхности АПК с соответствующим рецептором – белком CD28 – на поверхности наивных Т-лимфоцитов. Получение этих двух сигналов обеспечивает пролиферацию клона с последующей дифференцировкой. Если же клеткой получен только один, первый сигнал, а второй отсутствует, она вступает в апоптоз и погибает.

Примированные CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты, получившие оба сигнала, начинают экспрессировать рецепторы к ИЛ-2 и синтезировать сам ИЛ-2, который, воздействуя на ИЛ-2-рецепторы этих клеток (в том числе и аутокринно), стимулирует размножение наивных Т-лимфоцитов, которое длится минимум 5 дней, с последующей дифференцировкой в зрелые эффекторные Т-лимфоциты.

Активированные наивные Т-лимфоциты, вступившие в пролиферацию, на 5-7 день достигают пика своей численности, при этом количество CD4 + Т-клеток возрастает примерно в 10 000 раз. Количество CD8 + Т-клеток, которые размножаются еще интенсивнее, при вирусной инфекции, например, может увеличиться в 50 000 раз. Такое быстрое размножение ведет к увеличению лимфоузлов, то есть, к развитию лимфоаденопатии.

Затем размножившиеся Т-клетки дифференцируются в зрелые эффекторные лимфоциты, обладающие необходимыми для уничтожения данного патогена функциональными свойствами (например, к образованию определенных субпопуляций CD4 + Т-лимфоцитов: Тх1, Тх2, Тх17 или CD8 + ЦТЛ).

Образовавшиеся в результате пролиферации и дифференцировки наивных Т-лимфоцитов зрелые эффекторные клетки мигрируют в патологические очаги (где находятся антигены, к которым они специфичны) и непосредственно осуществляют их нейтрализацию и уничтожение (CD8 + ЦТЛ) или индуцируют фагоцитарный тип иммунного ответа (Тх1). Часть эффекторных CD4 + Т-хелперов перемещается в лимфоидные фолликулы лимфоузла, где, контактируя с В-лимфоцитами, включают и регулируют синтез антител (часть Тх1 и Тх2, которые еще иногда называют фолликулярными Т-хелперами).

Процесс миграции вышедших из периферических лимфоидных органов эффекторных Т-лимфоцитов и их проникновение из крови в периферические ткани, где находится патологический очаг, контролируется целым набором молекул адгезии (адгезинов), среди которых различают семейства селектинов, адрессинов и интегринов. Адгезины экспрессируются как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов периферических тканей. В результате взаимодействия соответствующих молекул адгезии Т-лимфоциты проникают в паренхиму органа.

Эффекторные Т-лимфоциты могут уже самостоятельно распознавать антиген и оказывать на него прямое действие и в отсутствие дополнительных костимулирующих сигналов .

Для того, чтобы пролиферация реагирующего на антиген клона не была чрезмерной, она тормозится, а затем останавливается за счет индукции экспрессии ингибиторного рецептора CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов. Этот рецептор содержится в цитоплазме Т-клеток и быстро перемещается на их поверхность через 24 часа после их активации через ТКР. CTLA-4, подобно CD28, также связывается с В7, но с гораздо большей аффинностью, чем CD28. Связывание В7/CTLA-4 прерывает активационный сигнал и тормозит пролиферацию клона.

У животных, лишенных гена CTLA-4, развивается обширная лимфопролиферация, сопровождающаяся аутоиммунными поражениями и приводящая к гибели животных вскоре после рождения.

Несколько позднее, чем экспрессия CTLA-4, начинается экспрессия на Т-клетках еще одного ингибиторного рецептора – PD-1 (рецептора для индукции апоптоза – программируемой смерти). Через этот рецептор при взаимодействии его с лигандом PD-1L (который постоянно экспрессируется на низком уровне на многих типах клеток в различных тканях) ингибируется передача активирующих сигналов от ТКР и В7/CD28, и тем самым тормозится и останавливается Т-клеточный ответ.

В конечной стадии адаптивного иммунного ответа численность клона, осуществляющего ответ на данный антиген, снижается, оставляя определенное количество антигенспецифических Т-клеток памяти .

Эти клетки имеют хорошо развитый рецепторный аппарат, экспрессируют в том числе рецепторы к цитокинам и адгезины, поэтому Т-клетки памяти способны быстро реагировать непосредственно на антиген при его повторном попадании в организм. Большинство Т-клеток памяти относятся к хелперной субпопуляции, то есть имеют фенотип CD4 + . Они рестриктированы по белкам МНС II класса.

Продолжительность жизни клеток памяти варьирует от нескольких месяцев до нескольких десятков лет. Их выживаемость поддерживается за счет ИЛ-7. Для поддержания выживаемости CD8 + ЦТЛ памяти необходимы ИЛ-7 и ИЛ-15. CD8 + Т-клетки памяти являются более долгоживущими, чем CD4 + Т-клетки памяти. Например, CD8 + Т-клетки памяти, образующиеся при вакцинации против кори, могут иметь продолжительность свыше 30 лет. Продолжительность жизни клеток памяти к определенным антигенам генетически детерминирована как для вида в целом, так и для отдельных индивидуумов.

Т-клетки памяти, в частности, обеспечивают иммунитет – невосприимчивость организма к инфекции при повторном попадании инфекционных агентов в организм .

Формирование Т-клеток памяти лежит в основе механизма вакцинации против большинства вирусных инфекций.

Различают 2 типа Т-клеток памяти: центральные и эффекторные. Центральные Т-клетки памяти при повторном поступлении антигена в организм, распознав его, пролиферируют, чтобы сформировать пул новых эффекторных Т-лимфоцитов. Поэтому вторичный ответ на антиген с участием этих клеток развивается не раньше, чем на 3-4 день.

Эффекторные Т-клетки памяти после повторного контакта с антигеном способны к немедленной активации и поэтому осуществляют ответ на антиген практически сразу после его повторного попадания в организм.

Созревание и дифференцировка лимфоцитов проходят в два этапа. Первый этап - развитие от стволовой клетки до зрелого лимфоцита, способного вступать в контакт с антигеном называемого антиген-реактивной клеткой (АРК). Созревание лимфоцита на этом этапе не зависит от воздействия антигена, рецепторы к которому формируются только при завершении созревания. Второй этап осуществляется в том случае, если лимфоцит вступил в контакт с антигеном, рецепторами для которого он обладает. Антиген индуцирует в АРК цепь внутриклеточных событий, начинающихся с активации внутриклеточной протеинкиназы и мобилизации из митохондрий в цитозоль внутриклеточного Са2+. Действие протеинкиназы и Са2+ разнонаправленно: протеинкиназа индуцирует дальнейшую пролиферацию клетки, деление, формирование клона, Са2+ - тормозит или прекращает этот процесс, активирует эндонуклеазы лимфоцита, разрушающие ДНК и приводящие клетки к апоптозу (физиологической гибели). В зрелых лимфоцитах второй механизм, способствующий развитию иммунологической толерантности, репрессирован и происходит дальнейшее развитие клеток, обуславливающих формирование позитивного иммунного ответа.

Морфологически лимфоцит - клетка шаровидной формы с большим ядром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки последовательно формируются большие, средние и малые лимфоциты. В лимфе и периферической крови большинство составляют наиболее зрелые малые лимфоциты, которые обладают амебоидной подвижностью. Они постоянно перемещаются с током лимфы или крови, накапливаясь в лимфоидных органах и тканях, где осуществляются иммунологические реакции. Две основные популяции лимфоцитов Т- и В-клетки при световой микроскопии не различаются, но четко дифференцируются по поверхностным структурам и функциональным свойствам. Их сравнительные характеристики представлены в таблице.

Основные функциональные отличия Т- и В-лимфоцитов состоят в том, что В-лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ, а Т-лимфоциты - клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа.

Т-лимфоциты получили обозначение потому, что созревают и дифференцируются в тимусе. Они составляют около 80% всех лимфоцитов крови и лимфатических узлов, содержатся во всех тканях организма. Они осуществляют две основные функции - регуляторную и эффекторную. Регуляторные клетки обеспечивают развитие иммунного ответа другими клетками, регулируют его дальнейшее течение. Эффекторные Т-лимфоциты осуществляют эффект иммунологической реакции чаще всего в форме цитолиза клеточных структур, к антигенам которых возникла иммунологическая реакция.

Сравнительная характеристика Т- и В-лимфоцитов

Все Т-лимфоциты обладают поверхностными молекулами CD2 и CD3, определяющими ряд функций этих клеток и служащими маркерами для выявления их с помощью моноклональных антител или Другими способами. Кроме того, СD2-молекулы адгезии обуславливают контакт Т-лимфоцитов с другими клетками. Эту способность использовали для выявления данных лимфоцитов с помощью эритроцитов барана, которые способны in vitro прилипать к поверхности лимфоцитов, образуя «розетки», хорошо видимые при микроскопии. Молекулы CD3 входят в состав рецепторов лимфоцита. Для антигенов, определяя способность клеток к контакту со специфическим антигеном. На поверхности каждого Т-лимфоцита имеется несколько сотен таких молекул.

Существуют два варианта CD3 рецепторов Т-лимфоцитов для антигенов: альфа/бета и гамма/дельта. Лимфоциты с рецепторами альфа/бета составляют не менее 90% всех лимфоцитов человека. Они содержатся в большей концентрации в крови, лимфоузлах, селезенке, обладают широким диапазоном специфичности, позволяющим распознавать любые антигены, а также выраженной хелперной и цитотоксической активностью. Гамма/дельта-лимфоциты содержатся в кишечном эпителии, брюшине, репродуктивных органах, коже. Они способны распознать меньшее число антигенов, чем альфа/бета -лимфоциты, не имеют СD4-антигена, обладают цитотоксическими свойствами и более, чем в половине случаев относятся к CD8+ клеткам. Поскольку эти лимфоциты содержатся в коже и слизистых структурах они относятся к компонентам первой линии защиты организма от патогенов. Несмотря на сравнительно ограниченную возможности антигенного распознавания, гамма/дельта - лимфоциты быстро реагируют на углеводные компоненты микроорганизмов, стрессовые белки, образуют гамма-интерферон, активирующий макрофаги и обладающий противовирусными свойствами, гамма/дельта -лимфоциты кишечника способствуют толерантности организма к антигенам, содержащимся в пище.

Как уже было отмечено, созревающие в тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две популяции, маркерами которых служат поверхностные антигены CD4 и CD8. Первые составляют более половины всех лимфоцитов крови и через продуцируемые лимфокины стимулируют другие клетки иммунной системы. Поэтому их назвали клетками-хелперами (англ. Help - помощь), которые относятся к основным клеткам иммунной системы, осуществляющих иммунные реакции. Без их помощи не может реализоваться большинство функций В-лимфоцитов.