Патологический процесс, при котором нарушается экскреция, синтез и поступление желчи в двенадцатиперстную кишку, характеризуется в медицине как холестаз печени (греч. - cholestasis) . При холестазе возможно как частичное замедление тока желчи, так и полная его остановка.

Риску возникновения заболевания подвержена широкая категория людей, в том числе беременные и новорожденные.

Несмотря на то, что этот синдром встречается не так уж часто, выявить его на ранней стадии бывает довольно сложно. Тем не менее, несвоевременная диагностика и лечение холестаза способны вызвать ряд необратимых изменений в организме, основное из которых - острая печеночная недостаточность . Это говорит о высокой степени опасности данного заболевания.

Причины возникновения холестаза

Ввиду обширной классификации известных форм синдрома холестаза причины возникновения его очень разнообразны. Важнейшую роль в патогенезе при этом играют желчные кислоты. Именно из-за их токсичных свойств (а именно - гидрофобности и лиофильности) происходит повреждение тканей печени и, как следствие, дальнейшее развитие заболевания.

Две группы причин развития болезни

1. Нарушение выделения и тока желчи:

• болезнь Кароли (редкое заболевание, при котором желчные протоки расширяются);
• билиарная атрезия;
• различные формы туберкулеза;
• лимфогранулематоз.

1. Нарушение образования желчи:

• интоксикация организма ядами или солями тяжелых металлов;
• прием медикаментов, негативно влияющих на работу печени;
• доброкачественный рецидив холестатического синдрома;
• сердечная недостаточность;
• алкоголизм;
• нарушение микрофлоры кишечника;
• холестаз при беременности;
• гепатиты;
• сепсис.

Классификация

В зависимости от локализации, разделяют холестаз следующих типов:

• внутрипеченочный;
• внепеченочный.

Внутрипеченочная форма развивается на уровне внутренних желчных протоков и гепацитарном уровне и связана с нарушением синтеза желчи, а также ее поступлением в желчные капилляры.

Виды внутрипеченочного холестаза

1. Функциональный (снижение желчного канальцевого тока и уровня выделяемой печеночной жидкости).
2. Морфологический (накопление желчи в протоках и гепатоцитах).
3. Клинический (задержка желчеобразующих компонентов, содержащихся в крови).

Внепеченочный холестаз связан с проходимостью желчных протоков, что обусловливается функциональными и структурными нарушениями желчевыводящей системы.

Подразделения холестаза

1. Острый и хронический (в зависимости от характера заболевания).
2. Желтушный и безжелтушный (исходя из наличия желтухи как симптома).
3. Парциальный и диссоциальный.
   

Чем опасен холестаз печени?

При отсутствии надлежащего лечения холестаз способен вызвать серьезные осложнения. Уже через несколько дней заболевания происходит ряд структурных изменений, обратимых на раннем этапе.

При развернутой форме:

• расширяются желчные капилляры;
• повышается проницаемость клеточных мембран;
• формируются желчные тромбы.

На этом этапе возможны появления:

• микроабсцессов;
• воспалений;
• печеночных розеток;
• желчных инфарктов.

Самая опасная форма - персистирующая. Возникает на более поздних сроках, спустя месяцы и годы болезни. При этом патологические изменения становятся необратимыми, развиваются:

• билиарная форма фиброза ;
• билиарный цирроз.

Запущенные формы холестатического синдрома могут вызывать серьезные осложнения, такие как:

1. Внутреннее кровотечение.
2. «Куриная слепота».
3. Остеопороз.
4. Цирроз печени.
5. Печеночная недостаточность.

Признаки и симптомы холестаза

Избыток желчи, вызванный холестазом, провоцирует появление в организме функциональной патологии печени и внутренних органов, что выражается в лабораторных и клинических проявлениях этого синдрома.

В лабораторных условиях при холестазе выявляются следующие маркеры, связанные, как правило, с изменением кровяной структуры:

1. Рост уровня холестерина.
2. Рост уровня билирубина.
3. Увеличение активности щелочной фосфатазы.
4. Повышение уровня желчных кислот.
5. Повышение уровня меди.
6. Обилие уробилиногена в моче.

Стандартные биохимические методы исследования позволяют выявить признаки лишь на поздних этапах развития заболевания, когда уровень поступающей желчи снижается более чем на 20%. При этом выявленные изменения важно рассматривать в совокупности, поскольку изолированная их интерпретация может послужить причиной ошибочного диагноза.

Клиническая симптоматика, в зависимости от формы заболевания, может варьироваться от латентной до ярко выраженной. Степень выраженности тех или иных симптомов определяется тремя факторами:

1. Избыток желчи в крови и тканях.
2. Дефицит желчи в кишечнике.
3. Токсичное воздействие желчной массы на каналы и клетки печени.

Вне зависимости от формы холестаза, симптомы и признаки заболевания имеют общий клинический характер:

1. Возникновение кожного зуда.
2. Изменение цвета мочи и кала (светлый кал, моча «пивного» цвета).
3. Увеличение размера печени.
4. Холестаз желчного пузыря (холецистит).
5. Желчные колики.
6. Запоры.
7. Горечь во рту.
8. Желтуха.

Хронический холестаз способен вызвать органическое поражение костных тканей (печеночная остеодистрофия), что приводит к ломкости костей даже при незначительных травмах.

Методы диагностики холестаза

Признаки холестатического синдрома выявляются на основании данных:

• анамнеза;
• пальпации;
• характерных симптомов заболевания, обнаруженных в результате сдачи анализов.

При холестазе указать на симптомы заболевания позволят:

• щелочная фосфатаза;

Пальпация проводится путем ощупывания области печени для установления ее:

• объема;
• плотности;
• болезненности.

Установить застой желчи в каналах позволяет ультразвуковое исследование, а расширение желчных протоков выявляет холангинография. Локализация поражения тканей определяется холесцинтиграфией, где применяется меченая технецием иминодиуксусная кислота.
Фото: Дифференциальная диагностика Исключив вероятность возникновения внепеченочного холестаза, можно провести биопсию печени для установления внутрипеченочной формы заболевания.

Лечение холестаза

При возникновении малейших подозрений на заболевание пациенту следует незамедлительно обратиться к гастроэнтерологу, который назначит диету и курс лечения.

Недуг, характеризующийся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Такое заболевание желудочно-кишечного тракта может появиться в результате различных нарушений в организме и поэтому многие врачи используют термин «синдром холестаза».

Какие заболевания приводят к холестазу?

Все причинные болезни, приводящие к возникновению холестаза, можно разделить на две большие группы. Первая - те, что связаны с нарушением правильной секреции желчи (алкогольные и токсические поражения , вирусные гепатиты и т.д.). Вторая группа - связанные с нарушением оттока желчи (билиарный первичный цирроз, билиарная атрезия и другие).

Два вида

Холестаз - что это? Уменьшение или абсолютное прекращение выделения желчи. Участок, где возникает препятствие к выделению желчи - между и печенью. Желчь не поступает в кишку, но печень все так же продолжает производить билирубин, попадающий в кровоток. Различают два основных вида: внутрипеченочный холестаз и внепеченочный. Причинами первого могут быть:

• эндокринные заболевания;
• нарушения обмена веществ;
• гепатиты;
• отравление печени продолжительным приемом медикаментов;
• генетические нарушения;
• у женщин измененный уровень гормонов во время беременности.

Внепеченочный холестаз - что это? Это тоже нарушение оттока желчи, но в результате механических препятствий:

• сужение желчных протоков;
• камни в желчном пузыре;
• опухолевые заболевания поджелудочной железы, желчных протоков;
• панкреатит.

Признаки холестаза

Основной симптом - кожный зуд, особенно проявляющийся в вечернее и ночное время суток. Поэтому больные холестазом часто бывают агрессивны и раздражительны. Помимо этого, основные симптомы - потемнение мочи, увеличение размеров печени. Бывает, что пациенты жалуются на боли в суставах. Хронический холестаз - что это? Затянувшееся заболевание отмечается пигментацией ввиду накопления большого количества меланина в коже. Под кожей может накапливаться холестерин и тогда около молочных желез, вокруг глаз, на ладонях, спине, образуются ксантомы.

Как лечить?

Разобравшись в симптомах, через которые проявляет себя холестаз (что это такое, мы уже рассмотрели), теперь разберемся в том, как его лечить. Диета - это основное. Больной обязан начать следить за количеством употребляемых нейтральных и животных жиров (до сорока грамм в сутки). Необходимо начать читать этикетки на продуктах питания, содержащих эти жиры, и исходя из этого нужно сформировать правильный рацион питания. Жареную пищу рекомендуется ограничить, а алкоголь, консервы, кофе и копчености исключить совсем. Помимо соблюдения диеты нужно пройти медикаментозное лечение, которое назначит врач в зависимости от особенностей и уровня тяжести течения болезни. Лечение базируется на приеме гепатопротекторов, защищающих все клетки печени и способствующих свободному поступлению желчи. Кожный зуд лечат препаратами на основе холестирамина. Как лечат внепеченочный вид холестаза? В основном это оперативное вмешательство.

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.

Этиология и патогенез ВХ многообразны. Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазах преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а для экстралобулярного холестаза характерно повреждение эпителия желчных протоков. Для ВХ характерно поступление в кровь, а следовательно, и в ткани, различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат три фактора:
- избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
- уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
- воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

• Клиническая картина

Характерными симптомами холестаза, в том числе ВХ, являются: кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Выраженность симптомов ВХ зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов и печеночно-клеточной недостаточности.

Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи.

При ВХ присоединяются симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров (стеаторея, похудение, дефицит жирорастворимых витаминов).

При длительно существующем холестазе закономерно выявляются: дефицит витамина Д (оссалгии, проксимальная миопатия, остеопороз, иногда остеомаляция), витамина Е (мышечная слабость, мозжечковая атаксия), витамина К(геморрагический синдром, гипопротромбинемия), витамина А (“куриная слепота”, гиперкератоз кожи, ксерофтальмия, кератомаляция). При формировании билиарного цирроза печени присоединяются признаки билиарной гипертензии (упорный метеоризм, асцит, спленомегалия) и печеночно-клеточной недостаточности (потеря массы тела, атрофия мышц, гипоальбуминемия и др.). К характерным лабораторным признакам ВХ относят: увеличение в крови щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП) до трех и более норм, а также повышение в крови холестерина (свыше полутора норм), желчных кислот (до полутора норм и выше) и некоторых других маркеров (лейцинаминопептидазы и др.), имеющих определенное диагностическое значение.

Уровень трансаминаз обычно повышен, но, как правило, он ниже уровней ферментов холестаза и только при быстро прогрессирующем холестазе уровень АсАТ и АлАТ резко возрастает, особенно при внепеченочном обструктивном синдроме.

Важным, но необязательным лабораторным признаком ВХ является повышение уровня конъюгированного билирубина, холестерина и его производных.

К симптомам, связанным с задержкой липидов в организме, относят ксантомы на коже, во внутренних органах, в том числе на оболочках нервных стволов с проявлениями полинейропатии.

Прежде чем диагностировать болезни, при которых проявляются ВХ, необходимо исключить внепеченочный холестаз, который также может длительно протекать под маской ВХ.

Внепеченочный холестаз имеет следующие характерные признаки: надстенотическое расширение протоков, выявляемое на УЗИ, и блокада протоков (холедохолитиаз, стриктура и др.), выявляемая при эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ).

ВХ на уровне гепатоцитов, каналикулов и даже экстралобулярных желчных протоков, по существу, клинически неразличимы, поскольку внутрипеченочный билиарный тракт представляет собой непрерывную систему, и поэтому любой патологический процесс на уровне печени, в том числе поражающий гепатоциты, может сопровождаться холестазом. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается как при острых, так и при хронических гепатитах вирусной, алкогольной, лекарственной и токсической этиологии, при циррозе печени, а также при невоспалительных заболеваниях печени (амилоидоз, саркоидоз и др.).

• Исследования, подтверждающие ВХ

ВХ при первичном билиарном циррозе (ПБЦ):
1. Повышение уровня ЩФ до пяти и более норм. Печеночное происхождение ЩФ подтверждается одновременным повышением ГГТ, особенно в ранней стадии.
2. Содержание АлАТ и АсАТ повышается в меньшей степени, чем ЩФ и ГГТП.
3. Уровень сывороточного альбумина остается нормальным до развития поздней стадии цирроза печени.
4. Высокий уровень антимитохондриальных антител М2.
5. Закономерное увеличение Ig M и холестерина в сыворотке крови.
6. Гистологическое исследование биоптата печени выявляет признаки холестаза. Септальный фиброз, гистиолимфоцитарные инфильтраты.
   Пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и их трансформация в фибробласты.

Первичный склерозирующий холангит:
1. Лабораторные и клинические признаки холестаза.
2. Отсутствие антимитохондриальных антител.
3. УЗИ позволяет исключить другие признаки холестаза.
4. При ЭРХГ — сужение внутрипеченочных протоков в виде “четок”.
5. Ректосигмоскопия с прицельной биопсией из прямой кишки для установления возможной связи с язвенным колитом.

Таблица 1. Патогенетические подходы к медикаментозной терапии ВХ

ВХ беременных:
1. Лабораторные и клинические признаки холестаза (типичные отклонения от нормы).
2. Клинический анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз, макроцитарная и гемолитическая анемия, увеличение СОЭ.
3. Биохимические исследования: увеличение в крови амилазы и мочевой кислоты.

Независимо от этиологии и нозологии ВХ, постоянное присутствие в избыточном количестве желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к некрозу гепатоцитов и развитию печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз наблюдается в течение трех-пяти лет, то формируется цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Тяжесть и выраженность клинических симптомов и при ВХ чрезвычайно вариабельны. Но почти всегда процесс прогрессирует, если не устраняется причина, обусловившая его развитие, — например, лекарство, алкоголь, вирус, бактерии и т. д.

• Медикаментозное лечение

В лечении используются любые лекарственные средства, влияющие на этиологию и патогенез болезни, если это возможно; также предпринимаются попытки оказать медикаментозное влияние на отдельные симптомы, например, устранить дефицит витаминов, улучшить процессы пищеварения и всасывания и т. д. Однако у каждого конкретного больного надо применять только патогенетически обоснованную лекарственную терапию.

• Краткая характеристика некоторых препаратов, используемых при ВХ

1. Адеметионин-1,4-бутандисульфонат (S-адеметионин, гептал) — биологическое вещество, входящее в состав тканей и жидких сред организма и участвующее в реакциях трансметилирования. Обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью.

В течение двух-трех недель целесообразно применять ежедневно внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл (400-800 мг), а в дальнейшем принимать внутрь по 400 мг (одна таблетка) два-четыре раза в день натощак.

Курс лечения. При остром ВХ полтора — два месяца, при хроническом — с учетом эффективности.

2. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — обладает разносторонним позитивным действием на гепатобилиарную систему при ВХ и желчекаменной болезни. УДХК абсорбируется в прямой кишке. При систематическом приеме внутрь (10 мг/кг в сутки) она включается в энтерогепатическую циркуляцию, обеспечивая нормализацию желчеобразовательной и выделительной функций печени. Чаще применяется препарат урсофальк, назначаемый при ВХ внутрь по 250 мг два-три раза в день на длительный период. Возможно сочетание с гепталом.

3. Рифампицин (рифадин, рифарен и др.) — в основе его позитивного действия при ВХ лежит индукция микросомальных ферментов печени. Препарат вызывает ряд побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, головная боль и др.)

Эффект от применения препаратов, используемых при ВХ, как правило, больными оценивается по тому, как они влияют на зуд (его выраженность обычно уменьшается через несколько дней, но исчезает зуд лишь через один-два месяца от начала лечения. Врачами эффект оценивается, кроме того, по клиническим и лабораторным показателям (уровни ЩФ, ГГТП, холестерина и др.).

О патофизиологии холестаза

Как известно, желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, коньюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и металлов, в частности меди. Общее количество выделяемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными же органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников:

• первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются из холестерина в гепатоцитах;
• вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) образуются из первичных желчных кислот в кишечнике под действием бактерий, колонизирующих преимущественно начальные отделы толстого кишечника. В печени и кишечнике могут образовываться и третичные желчные кислоты (сульфолитохолевая, урсодезоксихолевая), которые, так же как и вторичные, участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Формирование желчи проходит в три этапа: 1) захват из крови ее компонентов на уровне базолатеральной мембраны; 2) метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 3) выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.

В физиологических условиях транспорт желчных кислот из плазмы в гепатоцит осуществляется благодаря наличию в составе базолатеральных мембран K+-Na+-АТФазы. Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной мембраны до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами.

Выделение компонентов желчи из цитоплазмы гепатоцитов в просвет каналикулов против градиента концентрации осуществляют АТФ-зависимые транспортные белки, которые синтезируются в гепатоцитах наряду со щелочной фосфатазой (ЩФ). В результате функционирования этих транспортных систем в каналикулы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты), обеспечивающих поступление воды в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов. Ток желчи во всей системе протоков зависит от темпов образования желчи. Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют интралобулярные, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя тем самым окончательный состав желчи, поступающей по внепеченочному желчному протоку (холедоху) в двенадцатиперстную кишку.

Понятие «холестаз» отражает патологическое состояние организма, при котором происходит нарушение экскреции (выведения конечных продуктов метаболизма), отхождения, синтеза или поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Данный фермент участвует в переваривании жиров, которые поступают в желудочно-кишечный тракт вместе с пищей. За выработку желчи отвечают гепатоциты – клетки печени, которые фильтруют кровь, идущую от поджелудочной железы, желудка и кишечника. Если процесс синтеза этого фермента нарушается, то развивается холестаз.

Причины

Холестаз – это не только проблема синтеза желчи. Причинами патологии являются изменение состава и нарушение выведения указанного фермента из печени по внепеченочными и внутрипеченочным желчным протокам . Ток желчи может частично замедлиться или остановиться полностью. В любом случае развивается холестаз. В зависимости от места нарушения тока желчи патология делится на внутрипеченочную и внепеченочную. Причинами последней являются такие заболевания:

• вирусные гепатиты;
• внутриутробные инфекции;
• алкогольная интоксикация;
• гипотиреоз;
• хромосомные заболевания;
• лекарственные и токсические повреждения печени;
• сепсис;
• интоксикация ядами или тяжелыми металлами;
• саркоидоз, амилоидоз и другие гранулематозы;
• застойная сердечная недостаточность;
• нарушение микрофлоры кишечника;
• цирроз печени;
• муковисцидоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, галактоземия (нарушение преобразования галактозы в глюкозу).

При проблемах с проходимостью желчевыводящих протоков диагностируется внепеченочный холестаз . Патология может развиваться в результате:

Классификация

По основной классификации холестаз (холестатический синдром) разделяют на два вида: внутрипеченочный и внепеченочный. Последний связан с нарушением образования желчи, ее поступления в желчные капилляры. Внутрипеченочный холестаз развивается из-за патологических процессов в пределах печени и делится на такие виды:

• Клинический. Связан с задержкой желчеобразующих компонентов, содержащихся в крови.
• Функциональный. Развивается при снижении уровня вырабатываемой печеночной жидкости и желчного канальцевого тока.
• Морфологический. Наблюдается при накоплении желчи в гепатоцитах, протоках печени.

Еще внутрипеченочный холестаз в зависимости от пораженных протоков бывает междольковым и внутридольковым. С учетом того, присутствует ли у пациента желтуха, холестаз делится на желтушный и безжелтушный. По степени выраженности симптомов заболевание бывает острым (признаки развиваются внезапно) и хроническим (клиническая картина слабая). Согласно еще одной классификации, в зависимости от причины возникновения холестаз бывает:

• Тотальным. Вызывает полное прекращение всасывания желчи в двенадцатиперстную кишку.
• Диссоциативным. При этом виде холестатического синдрома снижается секреция некоторых компонентов желчи: фосфолипидов, холестерина, желчных кислот.
• Парциальным. Данная форма холестаза сопровождается уменьшением объема выделяемой желчи.

Симптомы

Признаки холестаза вне зависимости от его многочисленных форм у большинства пациентов носят общий клинический характер. Для болезни характерен зуд кожи и ксантомы – бугорки над крупными суставами. Из-за повышения уровня билирубина у человека появляется желтуха. На фоне такой картины при холестазе наблюдается ряд симптомов:

• светлый кал;
• изменение цвета мочи на темный;
• колики;
• запоры;
• горечь во рту;
• общая слабость;
• повышенная температура;
• головная боль;
• снижение артериального давления;
• боли в мышцах;
• сонливость, повышенная утомляемость;
• нарушение зрения;
• учащение сердечных сокращений;
• тошнота, рвота;
• изжога, отрыжка.

Внутрипеченочный холестаз

Симптомы этой формы холестатического синдрома связаны с избыточным количеством желчи в крови и тканях и недостаточным ее объемом в кишечнике. Определенные признаки зависят от заболевания, которое привело к холестазу. Самыми частыми симптомами внутрипеченочного вида болезни являются:

• потемнение мочи;
• дискомфорт и боль в грудной клетке справа;
• кожный зуд, который усиливается вечером и после действия теплой воды;
• увеличенная печень;
• нарушение работы кишечника;
• обесцвеченный кал со зловонным запахом;
• стеаторея – присутствие жировых отложений в каловых массах;
• похудение;
• желтуха.

Внепеченочный

Этот вид холестатического синдрома провоцируется обструкцией желчных протоков. Его признаки не отличаются от клинической картины внутрипеченочной формы, это:

• мышечная слабость;
• стеаторея;
• кожный зуд;
• гиповитаминоз;
• похудение;
• гиперпигментация кожи;
• ахолия кала (приобретает светлый цвет);
• ксантомы;
• нарушение зрения, «куриная слепота» из-за недостатка витамина A;
• переломы в результате дефицита витамина D;
• желтуха.

Осложнения

При длительном течении заболевание может привести к камнеобразованию в желчном пузыре и его протоках. На фоне этого часто присоединяется бактериальный холангит. Это заболевание, при котором воспаляются желчные протоки. Оно проявляется лихорадкой с ознобом, желтухой и болью в правом подреберье. Список опасных осложнений холестатического синдрома включает и следующие заболевания:

• цирроз печени;
• остеопороз;
• гемералопия (куриная слепота);
• печеночная недостаточность;
• кровотечения из-за дефицита витамина К.

Диагностика

Синдром холестаза диагностируют при помощи осмотра пациента, лабораторных и инструментальных исследований. Некоторым больным может потребоваться консультация смежных специалистов. При осмотре пациента заподозрить холестаз печени врачу позволяют следующие признаки:

• расчесы на коже;
• присутствие ксантом;
• увеличение размеров печени;
• пожелтение кожи, склеры и слизистых оболочек.

Для лабораторных исследований у пациента берут кровь и мочу. Проводят как общий, так и развернутый биохимический анализ. Дополнительно берут печеночные пробы и делают проверку крови на свертываемость. Холестаз желчного пузыря можно определить по результатам анализов. Ознакомьтесь с разницей между нормальными показателями и теми, которые наблюдаются у людей с данной патологией:

Для выявления патологических изменений внутренних органов пациенту назначают несколько инструментальных обследований. Подтвердить диагноз «холестаз» помогают следующие методы:

1. Магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ). Эти исследования выявляют патологические процессы в печени, желчном пузыре и внутрипеченочных и внепеченочных протоках.
2. Чреспеченочная чрескожная холангиография. Проводится путем слепой пункции печени для исследования желчных протоков и установления нарушений их проходимости.
3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости. Эта процедура необходима для выявления гепатомегалии, непроходимости внепеченочных желчных протоков и патологии желчного пузыря.
4. Ретроградная панкреатохолангиография. Во время этой процедуры через двенадцатиперстную кишку в желчные протоки впрыскивают контрастное вещество, что помогает выявить локализацию патологического процесса.
5. Биопсия печени. Данное исследование устанавливает внутрипеченочную форму холестатического синдрома.

Лечение холестаза

Заболевание требует комплексного подхода в лечении. Основой является этиотропная терапия, направленная на устранение причины заболевания. В зависимости от этиологии холестаза врач может назначить такие процедуры:

• удаление камней;
• резекцию опухоли;
• дегельминтизацию.

В стандартной схеме лечения часто используется урсодезоксихолевая кислота (Урсосан). Ее назначают при билиарном циррозе, алкоголизме, склерозирующем холангите. Чтобы очистить кровь от токсинов и избавить пациента от зуда, ему прописывают:

• плазмаферез (очищение крови с отделением плазмы) или гемосорбцию (внепочечную чистку крови);
• прием препаратов, являющихся антагонистами опиоидов, Холестирамина или Колестипола.

Поскольку холестатический синдром вызывает дефицит витаминов A, E, D и K и кальция, пациенту назначают их в виде препаратов. Если причиной заболевания стало препятствие на пути тока желчи, то лечение заключается в хирургическом или эндоскопическом вмешательстве. Вне зависимости от метода лечения пациенту назначают диетотерапию, которая необходима для облегчения состояния и улучшения работы пищеварительного тракта.

Медикаментозное лечение

Большинству пациентов при холестатическом синдроме назначают урсодезоксихолиевую кислоту. Она содержится в препаратах Урсохол и Урсосан. Последний выпускается в белых твердых капсулах. Внутри них содержится белый порошок. Урсосан осуществляет следующие действия:

• холеолитическое;
• желчегонное;
• гиполипидемическое;
• иммуномодулирующее;
• гепатопротекторное.

Урсосан применяют для лечения неосложненной желчнокаменной болезни, острого гепатита, билиарного цирроза печени и ее токсических поражений, атрезии (врожденной непроходимости) внутрипеченочных желчных путей. Преимущество лекарства – быстрая абсорбция и такое же легкое выведение. Ежедневно нужно принимать по 10-15 мг Урсосана на 1 кг массы тела. После употребления таблетки возможно развитие тошноты, рвоты, запора, аллергии, алопеции или диареи, обострение псориаза. Противопоказания к применению этого средства:

• хронический гепатит;
• панкреатит;
• беременность, лактация;
• заболевания желчных протоков;
• печеночная недостаточность;
• обтурация (закупоривание) желчевыводящих путей.

При кровотечениях для их остановки применяется препарат Викасол (витамин К). Дозировка – до 10 мг 1 раз на протяжении дня. Боли в костях помогает снять глюконат кальция. Его доза определяется из расчета 15 мг на 1 кг массы тела пациента. Ее растворяют в 500 мл 5% глюкозы, после чего вводят внутривенно капельно. Процедура выполняется ежедневно на протяжении недели.

Для устранения воспаления назначают глюкокортикостероиды, такие как Солу-Медрол, Метипред, Медрол. Последнее лекарство содержит метилпреднизолон – вещество, оказывающее такие действия:

• противовоспалительное;
• иммунодепрессивное;
• противоаллергическое.

При холестатическом синдроме Медрол используется для снятия симптомов аллергии. С этой целью нужно принимать по 4-48 мг препарата в день. Противопоказания и возможные побочные эффекты от применения Медрола лучше изучить в его подробной инструкции, поскольку они представлены большим списком. Преимущество препарата – быстрое действие.

Для восстановления и защиты клеток печени врач прописывает гепатопротекторы. Примером таких препаратов является Гептрал. В начале лечения его вводят внутримышечно по 400 мг или внутривенно по 8-10 мл на протяжении 2 недель. В дальнейшем врач переводит пациента на прием таблеток по 400 мг в сутки. Курс длится 2-2,5 месяца. Справиться с кожным зудом помогают такие препараты, как:

• Рифампицин – по 150-300 мг за сутки, но не более 600 мг;
• Холестирамин – 4 раза в день по 4 г;
• Сертралин – по 50-100 мг 1 раз в день;
• Налтрексон – по 500 мг ежесуточно.

Диета

Все разрешенные продукты необходимо тушить, варить, запекать или готовить на пару. Такая щадящая обработка помогает снизить нагрузку на пищеварительный тракт. Блюда должны быть теплыми – не горячими и не холодными. В день необходимо есть до 5-6 раз маленькими порциями. Разрешено употреблять следующие продукты и блюда :

• 1 яйцо в день;
• отварные и запеченные овощи;
• говядину, телятину, курицу, индейку;
• супы на овощных бульонах;
• компоты, морсы, соки;
• кефир, творог, сыр, сметану;
• сухари, сушки, подсушенный белый хлеб;
• нежирную рыбу;
• макароны из твердых сортов пшеницы;
• гречневую, пшенную, рисовую каши.

К запрещенным при холестазе продуктам относят жирные сорта мяса, такие как свинина и баранина, и рыбу, в том числе осетра, сома, белугу. Исключить из рациона необходимо консервы и маринованные закуски. Также нужно отказаться от таких продуктов и блюд, как:

• мороженое, шоколад, изделия с кремом;
• жирные супы;
• кофе, какао, газировка;
• цельное молоко, ряженка, сливки;
• сало;
• алкоголь;
• редька, редис, шпинат, лук;
• икра;
• копчености;
• соусы, майонез.

Хирургическое лечение

Основным показанием к хирургическому вмешательству является неэффективность медикаментозной терапии. Если прогрессирует внутрипеченочный холестаз, то эффективным методом лечения является только пересадка печени. При внепеченочном холестатическом синдроме врачи проводят следующие виды операций:

• Холецистэктомия. Это операция по удалению желчного пузыря.
• Папиллэктомия. При данной операции удаляют устье желчевыводящего протока, выходящего в двенадцатиперстную кишку – большой дуоденальный сосочек.
• Дилатация стриктуры. Цель этой операции – расширить суженную область внепеченочного желчного протока. Для этого его стенки распирают баллоном с воздухом.
• Рассечение стриктуры. Заключается в резекции части желчного протока и выполнении его пластики.
• Стентирование. Еще одна операция по расширению суженной области желчного протока, но с использованием нитиноловых (из сплава титана и никеля) или пластиковых конструкций.
• Фотодинамическая терапия. Показана при доброкачественной опухоли, сдавливающей внепеченочные желчные протоки. Суть процедуры – введение внутрь опухоли фотосенсибилизатора. Это помогает уменьшить размеры новообразования и ослабить сдавливание протока.

Народное лечение

На нетрадиционные методы лечения холестаза полностью полагаться нельзя. Они выступают лишь дополнением к медикаментозной терапии, назначенной врачом. Если специалист разрешит, то при холестатическом синдроме можно использовать такие народные рецепты:

• Смешать 10 г листьев жгучей крапивы и 20 г плодов шиповника. Измельчить ингредиенты при помощи блендера. На 200 г кипятка взять 1 ст. л. травяной смеси. Варить средство на водяной бане от 10 до 20 минут. Укутать и оставить отвар до охлаждения. Ежедневно за полчаса до еды употреблять по 50 мл средства.
• Высушить зеленые сережки клена, истереть их до состояния порошка. Каждый день принимать по 0,5 ч. л. до 3 раз. Время приема – за 20 минут до еды.
• Подготовить равные пропорции чистотела, лапчатки гусиной, мелиссы, листьев мяты. Измельчить травы, затем около 1 ст. л. смеси залить 200 мл кипяченой воды. Довести жидкость до кипения, убрать в темное место до охлаждения. Каждое утро пить по 300 мл. Спустя полчаса можно завтракать.

Профилактика

Основной мерой профилактики развития холестатического синдрома является своевременное лечение заболеваний, связанных с печенью, и других желудочно-кишечных патологий. Важно придерживаться правильного питания: не есть блюда, относящиеся к фастфуду, не злоупотреблять алкоголем, не есть жареной, жирной, маринованной и острой пищи. Среди других профилактических мер выделяют следующие действия:

• отказ от курения;
• активный образ жизни;
• прохождение профилактических осмотров у терапевта каждый год (при вхождении в группу риска развития холестаза).

Видео

Для цитирования: Кан В.К. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА // РМЖ. 1998. №7. С. 8

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients" life (even resulting in suicidal attempts).

В.К. Кан - клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

V.K.Kan - Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Синдром холестаза

Определение

Холестаз - уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Классификация

Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других - нет (первичный билиарный цирроз - ПБЦ, первичный склерозирующий холангит - ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Патогенез

Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + , K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.).
В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов. К клеточным механизмам холестаза относятся:
. нарушение синтеза Na + , K + -АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов - желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов - фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств и др.,
. изменения липидного состава/проницаемости мембран,
. нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).
При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 - 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).
Лекарственный холестаз

Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов - "запрограммированную смерть клетки" (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также аберрантную, не наблюдаемую в норме, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.

Морфологическое исследование

При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную ("перистую") дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:

депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах

Изменения:
- желчных протоков (пролиферация,
- десквамация эпителия, фиброз)
- портальных трактов (склероз)
- долек
"перистая дегенерация" гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать - "холестаз минимальных изменений". При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) - зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.

Клинические признаки холестаза:
. желтуха
. ахоличный стул
. зуд кожи
. нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А ("куриная слепота")
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы - дети)
К (геморрагический синдром)
. ксантомы
. гиперпигментация кожи
. холелитиаз
. билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации ("куриная слепота").
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 - 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза - ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой - более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.

Диагностические подходы

При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение "хирургического" внепеченочного холестаза, который может протекать под маской "терапевтического" внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней - вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).

Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков

В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней - недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.

Классическими примерами синдрома "исчезающих желчных протоков" являются ПБЦ, ПСХ - аутоиммунные деструктивные холангиты неизвестной этиологии, при которых основную массу воспалительных клеток вокруг протоков составляют цитотоксические Т-лимфоциты. При ПБЦ мишенью поражения являются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, 70% больных составляют женщины, средний возраст 50 лет. Начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Постоянным спутником ПБЦ является синдром Шегрена (75% случаев); у 20% больных выявляют поражение щитовидной железы. Серологическим маркером ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (анти-M2, аутоантиген E2-компонент пируватдегидрогеназы внутренней мембраны митохондрий). Морфологическими особенностями холангита при ПБЦ являются гранулемы, тесно связанные со стенкой желчных протоков. При ПСХ поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки. Болеют преимущественно мужчины молодого возраста (2/3 больных, средний возраст 40 лет), заболевание может поражать детей (в том числе первого года жизни) и стариков (80 лет и старше). У 50 - 70% больных наблюдается сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом, у 10 - 13% - с болезнью Крона, у 10 - 25% - изолированная форма ПСХ. Серологическая диагностика ПСХ не разработана. Основной метод диагностики - ЭРХГ; выявляют множественные стриктуры протоков, чередующиеся с нормальными или слегка расширенными протоками ("четкообразная картина"), а также неровность контуров протоков. Морфологической особенностью ПСХ является выраженный склероз стенок протоков и вокруг протоков со сдавлением просвета протоков вплоть до полного исчезновения (облитерирующий склероз). Специфичные для ПБЦ и ПСХ признаки при биопсии печени выявляются нечасто (10 - 30% случаев), что обусловлено неравномерностью поражения протоков. Тем не менее биопсия печени необходима для подтверждения диагноза (при выявлении специфичных признаков), для установления стадии поражения (наличие цирроза); в диагностике ПСХ с преимущественным поражением мелких внутрипеченочных протоков (которое невозможно выявить при холангиографии) биопсия печени является методом выбора. Течение ПБЦ, ПСХ неблагоприятно у большинства больных с формированием билиарного цирроза. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
В группу заболеваний, составляющих синдром "исчезающих желчных протоков", входят также:
. аутоиммунный холангит (соответствующий по морфологическим, клиническим проявлениям первичному билиарному циррозу, но отличающийся отсутствием антимитохондриальных антител),
. хроническая реакция отторжения трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина",
. саркоидоз,
. холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе СПИДа),
. рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (болезни Кароли),
. формы холестаза, которые наблюдаются преимущественно у детей, однако в последнее время все чаще описываемые у подростков и взрослых, такие как атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей (внепеченочных, внутрипеченочных или в сочетании) и муковисцидоз. Атрезия/гипоплазия желчевыводящих путей рассматривается как деструктивный холангит с ранним началом в ответ на неустановленный этиологический фактор (возможно, внутриматочную или постнатальную вирусную инфекцию, лекарства). В основе муковисцидоза лежит обтурация желчных путей гипервязкой желчью в результате генетически обусловленного нарушения транспорта хлора.
В круг дифференциального диагноза синдрома "исчезающих протоков" входит так называемая идиопатическая дуктопения взрослых. Диагноз устанавливается при выявлении деструктивного холангита, дуктопении (при морфологическом исследовании печени должно быть изучено не менее 20 портальных трактов); необходимо исключение всех причин внутрипеченочного и внепеченочного холестаза, в том числе опухоли печени, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нозологическая самостоятельность идиопатической дуктопении взрослых окончательно не установлена (возможно, она представляет собой одну из ранее указанных форм деструктивного холангита).
Нарушения метаболизма желчных кислот на этапе синтеза в печени или на одном из этапов энтерогепатической циркуляции могут являться непосредственной причиной холестаза. К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь/синдром Байлера (патологический ген находится на хромосоме 18). Доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, или синдром Саммерскилла, характеризуется повторными эпизодами холестатических желтух, начиная с раннего возраста, и благоприятным течением (в исходе не развивается цирроз печени). Прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз , или болезнь/синдром Байлера, имеет фатальное течение с ранним формированием билиарного цирроза и детальным исходом.
Изменения канальцевых мембран и метаболические нарушения лежат в основе холестаза при длительном парентеральном питании, при приеме анаболических стероидов (тестостерона, метилтестостерона), холестаза беременных (чаще в последнем триместре) и холестаза при при