Болезнь Гассера, ГУС, гемолитико-уремический синдром – все это названия одного заболевания, для которого характерно наличие тромботической микроангиопатии, обширным тромбообразованием мелких сосудов гиалиновыми тромбами.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремическим синдромом называют полиэтиологическое тяжелейшее нарушение, для которого характерно наличие таких состояний, как:

• Острая недостаточность почек;
• Тромбоцитопения;
• Гемолитическая анемия неиммунного типа.

Патология наиболее характерна для пациентов младшего детского возраста от полугода до 4 лет. Но встречается патология и у старших детей, а в редких случаях может быть диагностирована у взрослых пациентов. Каждый год на 100-тысячное детское население приходится порядка двух-трех случаев данной патологии у детей до 5-летнего возраста, а у пациентов до 18-летнего возраста – 1 случай. Патология кишечно-инфекционного происхождения чаще проявляется в летний сезон, а инфекционно-дыхательной этиологии – в осенне-зимне-весенний.

Согласно международной классификации МКБ-10 патологий, гемолитико-уремическому синдрому присвоен код D59.3. Подобное заболевание достаточно часто становится этиологическим фактором для развития недостаточности почек острой формы, поэтому от своевременного обнаружения и правильной терапии зависит окончательный исход патологии.

Патогенез

После употребления воды или еды, зараженной кишечной палочкой, бактерия вступает в связь с толстокишечными специфическими рецепторами, после чего начинает активно размножаться и убивать кишечноклеточные структуры. В результате возникает диарея. Если произошло инфицирование производящими веротоксин штаммами, то патология осложняется сосудистыми поражениями слизистых кишечных тканей и формированием геморрагического колита. Веротоксин из кишечника проникает в печеночные структуры, где окончательно метаболизируется. Незначительное количество токсина может проникать в системный кровоток, что вызывает микроциркуляторные метаморфозы в органах, которые проявляются симптоматикой ГУС.

Первой мишенью на пути кровотока, содержащего веротоксин, выступают легкие, в которых постепенно развивается дистресс-синдром. Затем повреждаются почечные структуры и прочие органы. По статистике, порядка 90% пациентов с подобным синдромом инфицированы веротоксин продуцирующей кишечной палочкой. Бактерии выделяют липополисахарид, который увеличивает токсичность веротоксина. Вступая друг с другом в реакцию веротоксин и липополисахарид провоцирует развитие воспалительной реакции в органе-мишени.

Патогенез гемолитико-уремического синдрома

Причины

У детей основной причиной болезни Гассера выступает острое инфекционное кишечное поражение и лишь у 10% появление синдрома обусловлено инфекционными процессами, локализующимися в дыхательной системе. Острая инфекция в кишечнике провоцируется кишечнопалочной бактерией энтерогеморрагического типа, вырабатывающей шига-подобный токсин, который способен вызывать повреждения эндотелиальных сосудистых клеток в головном мозге и почках.

Веротоксин провоцирует гибель эндотелиальных клеток и возникновение лейкоцитозависимого воспалительного процесса.

Кроме того, токсин активирует цепочку последовательных патологических реакций, следствием которых становится:

• Разрушение эритроцитов с активным высвобождением гемоглобина;
• Агрегация и деструктивные изменения тромбоцитарных клеток;
• Запуск процесса коагуляции;
• Появление фибриновых отложений на сосудистых стенках;
• Формируется синдром ДВС.

В органах-мишенях происходит микроциркуляторные нарушения, приводящие к ишемическим процессам.

На фоне острой инфекции кишечника происходит поражение клубочковых капилляров в почках, что провоцирует фильтрационные нарушения, некрозу и ишемическим поражениям клубочковых структур. При наличии обширно массивных почечных поражений развивается недостаточность почек острого типа.

Ребенок может заразиться кишечнопалочной энтерогеморрагической бактерией в процессе контакта с инфицированным человеком или животными. Подхватить подобную инфекцию можно и при употреблении не пастеризованной молочки и термически недообработанного мяса, загрязненной питьевой воды или соков на фруктовой основе. Спровоцировать развитие ГУС может излишняя тромбоцитарная активность, обусловленная введением вакцины вроде АКДС, от кори, против полиомиелита или оспы.

Пути заражения энтерогеморрагической бактерией

У взрослых болезнь Гассера может обуславливаться:

1. Приемом некоторых медикаментозных средств вроде Митомицина, Циклоспорина А, противоопухолевых или эстрогеновых контрацептивных средств;
2. Злокачественными опухолевыми поражениями;
3. Костномозговой трансплантацией;
4. Беременностью;
5. Антифосфолипидной болезнью;
6. Волчанкой системной, красной;
7. Наследственной предрасположенностью.

Классификация и стадии

В соответствии с клиническими и этиологическими особенностями специалисты выделяют:

• Типичный гемолитико-уремический синдром, который еще называют диареяассоциированным. Он чаще выявляется у маленьких деток и отличается эндемическим характером (распространенность в московской области и Поволжье).
• Атипичный или спорадический (атипический), который не ассоциируется с проявлениями диареи и обнаруживается преимущественно у взрослых либо детей старшего возраста.

Кроме того, ГУС может протекать в тяжелой или легкой форме. И легкая, и тяжелая форма патологии подразделяется на несколько типов:

1. Тип А легкая форма – наличие азотемии, тромбоцитопении и анемии;
2. Тип А тяжелая форма – те же симптомы, что и при легком типе, но сочетающиеся с длительной анурией (больше суток);
3. Тип Б легкая форма – традиционная симптоматическая триада, сочетающаяся с гипертонической болезнью и судорожным синдромом;
4. Тип Б тяжелая форма (острый) – традиционные симптомы сопровождаются гипертонией, анурией и судорожными приступами.

Кроме того, в зависимости от этиологии гемолитико-уремический синдром может быть поствакцинальным, постинфекционным, наследственным, лекарственным или идиопатическим и пр.

Признаки и симптомы

Течение ГУС подразделяется на три этапа: продромальный, этап разгара и этап восстановления. Продромальная фаза начинается с признаков поражения ЖКТ системы или дыхательных структур. Затем дополняются расстройства неврологического характера, вещественнообменные изменения и нарушения периферического кровотока. Слизистые и кожа при этом бледнеют, инъецируются склеры, образуется пастозность губ, век, носа. Длится эта фаза около недели и к концу появляется олигоанурия.

В фазе разгара ярко проявляется гемолитическая анемия, острая недостаточность почек и внутрисосудистое диссеминированное кровесвертывание, тромбоцитопения. Слизистые и кожные покровы приобретают бледный оттенок, становится выраженной геморрагическая симптоматика, для которой характерно частое кровотечение из носа, кожные кровоизлияния и петехиальная сыпь. Хоть и имеется недостаточность почек, она на не имеет характерной гиперотечности, потому как немалый объем жидкости теряется посредством кожного дыхания и диарейного стула.

• У половины пациентов проявляются характерные неврологические метаморфозы, которые проявляются неадекватными эмоциями, беспокойством или гипервозбудимостью, вялостью, коматозным состоянием.
• При возникновении миоклонических судорог, мышечного тика и гиперрефлексии необходимо экстренное проведение диализа.
• У некоторых пациентов имеет место симптом Кернига и ригидность мышечных тканей затылка, повышенное спинномозговое давление.
• Наличие сердечно-сосудистых преобразований проявляется приглушенными тонами, тахикардической симптоматикой, систолическими шумами и пр.
• В первом периоде давление низкое, а через пару-тройку дней оно повышается. Стойкая гипертония относится к прогностически неблагоприятным проявлениям и указывает на наличие необратимого некроза почечной коры.
• Наличие гипертонии и гиперкалиемии зачастую приводит к недостаточности миокарда.
• При тяжелых метаболических нарушениях и ярко выраженном ацидозе беспокоит одышка. При ОРВИ в начале синдрома на этом этапе врачи обычно выявляют пневмонию.

При особенно тяжелом течении синдром сопровождается осложнениями в форме легочного отека либо кровотечения, головномозгового отека или сердечно-легочной недостаточности. Поражаются структуры ЖКТ, что проявляется гепатитом и эзофагитом, панкреатитом и энтероколитом перфорацией, некротическими поражениями и кишечной инвагинацией.

Диагностика

Диагностика патологии основывается на своевременном распознавании и определении клинических проявлений, которые осложняют традиционное течение кишечной или респираторной инфекции, например, азотемии, анемии, синдрома ДВС и тромбоцитопении. В крови присутствует свободный гемоглобин, лейкоцитоз, растет концентрация креатинина и мочевины. Снижается уровень тромбоцитарных клеток и натрия, а калий, наоборот, повышается.

Моча у пациентов , что говорит о кровянистых примесях. Помимо исследований мочи и крови, назначается бактериологическая диагностика каловых масс. Если имеются тяжелые нарушения неврологического характера, то проводят люмбальную пункцию и КТ мозга.

Лечение

Подход к терапии определяется в соответствии с тяжестью поражения и степенью развития синдрома. Чем раньше ребенка госпитализируют, тем больше у него шансов на полное излечение.

Прибегают к патогенетической терапии:

• Включающей восстановление норм крови посредством приема антиагрегантных препаратов и гепаринотерапии;
• Улучшения микроциркуляционных х-характеристик за счет приема Эуфиллина или Трентала;
• Для коррекции антиоксидантного барьера назначаются препараты витамина Е и А.

Если патология имеет бактериальное происхождение, то показана антибиотикотерапия широкоспектральными препаратами. Примерно у половины пациентов необходима заместительная терапия с применением гемодиализа, перитонеального диализа или обменного плазмафереза.

Прогнозы патологии достаточно серьезны, потому как смертность маленьких деток достигает 5%, 12% получает терминальную стадию почечной недостаточности, а четверть больных страдает от пониженной . Диарейный тип синдрома протекает

В настоящее время гемолитико-уремический синдром является одной из частых причин острой почечной недостаточности у детей раннего возраста, своевременность постановки диагноза и лечения определяет исход заболевания.

Эпидемиология. Гемолитико-уремический синдром встречается во всем мире. Ежегодная частота у детей до 5-летнего возраста составляет 2-3, до 18-летнего – 0,97 случаев на 100 000 детского населения. Заболеваемость гемолитико-уремическим синдромом имеет тенденцию к сезонному колебанию с максимумом в теплое время года (июнь–сентябрь). Гемолитико-уремический синдром характерен для грудного и раннего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Возрастная зависимость не прослеживается при форме Д?ГУС.

Что провоцирует Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром встречается у детей и взрослых. В грудном и раннем возрасте он имеет клинико-патогенетические особенности, что позволяет говорить о его нозологической самостоятельности именно как о болезни. У взрослых он наблюдается редко и рассматривается как синдром. Установлена связь гемолитико-уремического синдрома с применением оральных контрацептивов, кокаина, некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин С, хинин), с беременностью, опухолями, трансплантацией костного мозга, системной красной волчанкой (антифосфолипидный синдром), СПИДом.

В детском возрасте самыми частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются диарея (90 %) и инфекция верхних дыхательных путей (10 %). Этиологический фактор должен обладать способностью повреждать эндотелиальные клетки. Такими свойствами наделены шига-подобный токсин или веротоксин, продуцируемый Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae type І, Aeromonas hydrophilia, а также нейраминидаза Streptococcus pneumoniae. Кроме этого, развитие гемолитико-уремического синдрома вызывают не образующие веротоксин бактерии – Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile, вирусы ветряной оспы, ECHO, Коксаки А и B. Некоторые исследователи предполагают, что гемолитико-уремический синдром также связан с иммунными комплексами. Описаны семейные случаи гемолитико-уремического синдрома, как доминантный, так и рецессивный тип аутосомного наследования. У этих больных выявлено снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (эндогенного ингибитора агрегации тромбоцитов).

У детей в 70-85 % случаев причиной гемолитико-уремического синдрома является E. coli O157:H7-инфекция, приводящая к развитию диареи. Патогенная для человека E.coli О157:Н7 находится в кишечнике здоровых кошек и крупного рогатого скота, передача которой происходит при контакте с животными, употреблении пищи (говяжьего фарша и других мясных изделий), не прошедшей достаточной термической обработки. Бактерии могут быть в непастеризованных молочных продуктах и фруктовых соках, нехлорированной воде. Следует отметить, что пища, загрязненная E.coli, не имеет неприятного запаха и вкуса. Инфицирование ребенка может произойти при посещении зоопарка и контакте с больным диареей.

Приблизительно 10-15% детей, инфицированных E. coli O157:H7, заболевают гемолитико-уремическим синдромом, риск развития которого увеличивается в случае лечения диареи антиперистальтическими препаратами, амоксициллином или его сочетанием с гентамицином, триметоприм-сульфаметаксазолом. Течение и прогноз гемолитико-уремического синдрома связаны с этиологическим фактором. Выделяют 2 формы гемолитико-уремического синдрома: типичный гемолитико-уремический синдром – диарея плюс гемолитико-уремический синдром (Д+ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром – диарея минус гемолитико-уремический синдром (Д?ГУС). Последняя форма отмечается в 10 % случаев.

Причины гемолитико-уремического синдрома
А. Инфекционные:
- веротоксин-продуцирующая E. coli
- Schigella dysenteriae
- Микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)
- ВИЧ-инфекция
- другие
Б. Неинфекционные:
- идиопатический гемолитико-уремический синдром
- наследственный гемолитико-уремический синдром: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный
- лекарственный гемолитико-уремический синдром: циклоспорин А, митомицин С, блеомицин, дуанорубицин, цитозин-арабинозид, циклофосфамид, карбоплатина, доксорубицин, хлорозотоцин, оральные контрацептивы и др.
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с беременностью
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с трансплантацией органов
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с системной красной волчанкой
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с опухолями
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со склеродермией
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со злокачественной гипертонией
- Гемолитико-уремический синдром, наслаивающийся на гломерулонефрит

При гемолитико-уремическом синдроме, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, секретируемая возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen-Friedenreich. Наличие в циркулирующей крови IgM-антител к этому антигену приводит к агглютинации, которая, в свою очередь, ведет к гемолизу, тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению сосудистых повреждений. Продукция антител к Т-криптантигену может быть индуцирована предшествующей сенсибилизацией или же антитела могут попадать к больному с донорской плазмой.

Гемолитико-уремический синдром -(D-) – не связанный с диареей (спорадический или атипичный) гемолитико-уремический синдром более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию, не сопровождается диарейным продромом, и, как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных. Эта разновидность гемолитико-уремического синдрома не имеет связи с сезонным фактором, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим течением, и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность.

У взрослых пациентов предрасполагающими к развитию гемолитико-уремического синдрома состояниями следует считать беременность, системные заболевания, семейный анамнез, злокачественную гипертензию, ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования и терапию противоопухолевыми препаратами. Эти состояния являются причиной более 50% всех случаев гемолитико-уремического синдрома у взрослых.

Разновидность гемолитико-уремического синдрома, сочетающаяся с беременностью, обычно рассматривается, как осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во многих случаях излечивается полностью после родоразрешения. Послеродовый гемолитико-уремический синдром, обусловленный осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, послеродовый сепсис) часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть до развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет плохой прогноз.

Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее частых форм микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и при развернутой картине СПИД имеет плохой прогноз. Неблагоприятным течением характеризуется также гемолитико-уремический синдром, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми препаратами.

Имеются указания на то, что гемолитико-уремический синдром может рецидивировать после трансплантации почки (в 13% случаев), причем при родственном донорстве риск рецидивов может возрастать до 30%, но после лечения циклоспорином А риск таких рецидивов после трансплантации снижается.

Очень редкие формы гемолитико-уремического синдрома -(D-) – аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная. Причины наследственных форм гемолитико-уремического синдрома неизвестны. Предполагается, что он может быть обусловлен врожденным дефектом системы комплемента, врожденной коллагеновой гломерулопатией (тип III), дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией. Недавно у ряда больных с наследственным гемолитико-уремическим синдромом был идентифицирован ген I-й хромосомы, обозначенный, как фактор Н.

Диагноз наследственного гемолитико-уремического синдрома не может быть поставлен при первом случае заболевания в семье. При диагностике этой формы гемолитико-уремического синдрома учитывается наличие болевших им членов семьи, атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно рецидивирующее течение, преобладание артериолярных изменений в почках и/или рецидивы после трансплантации почек.

Таким образом, гемолитико-уремический синдром -(D-) представляет собой разнородную подгруппу, отличающуюся от типичного гемолитико-уремического синдрома по эпидемиологическим, клиническим, гистопатологическим характеристикам и прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.

Патогенез (что происходит?) во время Гемолитико-уремического синдрома

После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со специфическими рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно сопровождается диареей, а в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин возникает повреждение сосудов слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита. Высвобождающийся в кишечнике веротоксин поступает в печень, где подвергается метаболизму. Проникновение его в системный кровоток возможно по порто-кавальным анастомозам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови. Поступление веротоксина в системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным нарушениям в органах-мишенях, формируя клиническую картину гемолитико-уремического синдрома или, реже, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Первым органом-мишенью на пути проникшего в кровоток веротоксина являются легкие, в которых возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и дозозависимой секвестрации активированных гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С увеличением степени эндотоксемии распространение повреждающего действия гранулоцитов на легкие приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома. Повреждению других органов, в частности, почек, также предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и интерстиции органа. Предполагается, что вовлечение различных органов в патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме может отображать различное, возможно, зависящее от возраста, распределение рецепторов к веротоксину у детей и взрослых.

В последние годы выяснено, что около 90% детей с гемолитико-уремическим синдромом -(D+) имеют признаки инфицирования веротоксин-продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был выделен серотип 0157:Н7. Этот возбудитель выделяет два вида веротоксинов: ВТ-1 и ВТ-2, которые называют также шига-подобными вследствие их сходства с токсином Schigella dysenteriae. Веротоксины представляют семейство структурно сходных, состоящих из 2 субъединиц эндотоксинов. Субъединица А ответственна за цитотоксические эффекты, тогда как субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным гликосфинголипидам: глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к галабиозилкерамиду (Ga2) и пентозилкерамиду (Р1). После связывания и проникновения ВТ в клетку субъединица А отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где расщепляется на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект веротоксина обусловлен его субъединицей А1, которая подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц. Связывание веротоксина, проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина происходит в течение примерно 2 часов.

Установлено, что продукт жизнедеятельности бактерий – липополисахарид (ЛПС), является дозозависимым синергистом с веротоксином, определяя степень его цитотоксичности. Синергизм веротоксина и ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органе-мишени, способствуя локальной продукции медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL).

Повреждение эндотелия является центральным патогенетическим механизмом гемолитико-уремического синдрома и сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне повреждения, где может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур. Фактором, определяющим подверженность эндотелиальных клеток воздействию веротоксина, является наличие на их поверхности рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его токсическому воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb3-рецептора для веротоксина. Активно делящиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку экспрессия Gb3-рецептора происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие Gb3-рецепторы, на протяжении клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к веротоксину в 10 раз. Количество Gb3-рецепторов у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной модели гемолитико-уремического синдрома у них не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей установлено, что эндотелиальные клетки почек чувствительны к веротоксину в 1000 раз больше, чем клетки эндотелия пупочной вены. Более того, экспрессия Gb3 у них была в 50 раз выше, хотя дальнейшей индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-1не наблюдалось.

Веротоксин связывается в почках пропорционально количеству имеющегося глоботриозилкерамида (Gb3). ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта связь может быть ликвидирована предварительным назначением α-галактозидазы. Кроме того, независимой целью гемолитико-уремического синдрома -(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое количество Gb3. Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого веротоксин в избытке накапливается в мезангии с последующим его повреждением – мезангиолизисом, проявляющимся дистрофией и некрозом клеток со своеобразным “разжижением” мезангиального матрикса.

Цитокины оказывают многочисленные воздействия на эндотелий, однако главным их эффектом является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках сосудов с последующим высвобождением из них активных форм кислорода. Установлено, что веротоксин и другие бактериальные токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках. Это в какой-то степени объясняет почти постоянное вовлечение почек в патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме, обусловленном VTEC.

ВТ-1 стимулирует синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к веротоксина, и этот их эффект после предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз.

Активированные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов, например, эластазы. Тяжесть гемолитико-уремического синдрома, обусловленного Schigella dysenteriae или VTEC, зависит от количества ПЯЛ в периферической крови. Соответственно, при высоком числе ПЯЛ возрастают сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина. Дополнительным фактором эндотелиального повреждения при гемолитико-уремическом синдроме служит перекисное окисление липидов клеточных мембран, приводящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов.

Немаловажное значение при гемолитико-уремическом синдроме, вероятно, имеет снижение уровня витамина Е, тем более, что дефицит его у новорожденных описан как гемолитико-уремический-подобный синдром.

Эндотелиальное повреждение может развиваться под влиянием латентных (скрытых) эндотелиальных антигенов. Гемолитико-уремический синдром может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, “срывает” с клеточных мембран сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек, эритроцитах, тромбоцитах. Затем, в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся в плазме большинства людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов.

В этот процесс вовлекается множество факторов, среди которых наиболее изученными являются необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в α-гранулах тромбоцитов и в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel-Palade. Эти гигантские полимеры ФВ образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные связи и более эффективно, чем маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa тромбоцитов в циркулирующей крови.

В поврежденных микрососудах, в частности, в почках, возрастание shear stress («срезывающего усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями: с более высокой скоростью – в пристеночном слое и с меньшей – ближе к центру сосуда) может быть ответственно за протеолиз фактора Виллебранда. Аномальная фрагментация ФВ в остром периоде гемолитико-уремического синдрома или ТТП вследствие возрастания “срезывающего усилия” может поддерживать активацию тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах. Предполагается, что повреждение эндотелия может быть следствием чрезмерного высвобождения необычно больших мультимеров ФВ, превышающего способность крови к их переработке.

Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных механорецепторов, стимулируя тем самым увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO), который, в свою очередь, индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей активацией. NO может также взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из активированных нейтрофилов, с образованием других высокотоксичных радикалов, что обусловливает поддержание воспалительной реакции и последующие морфологические повреждения.

Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1) являются основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный кровоток, а NO способен также модулировать адгезию тромбоцитов, их аггрегацию и дегрануляцию.
Веротоксин влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые регуляторные энзимы: эндотелин-конвертирующий фермент (ЕСЕ) и эндотелиальную конституциональную NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко повышать уровень препро-ЭТ-1-матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение индуцировалось концентрациями веротоксина, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка и, следовательно, не проявляющими рибосомальной блокады. Установлено, что веротоксин индуцирует экспрессию препро-ЭТ-1 в отсутствие эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных клеток веротоксином может осуществляться напрямую. Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо или косвенно способствует развитию васкулопатии, ассоциированной с веротоксином. Патофизиологические особенности геморрагического колита и гемолитико-уремического синдрома, такие, как тяжелая артериальная гипертензия, фокальная ишемия коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с продукцией этого мощного вазоконстриктора, опосредованной веротоксином. Сосуды почек проявляют исключительную чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в клубочковых мезангиальных клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках.

В целом ЭТ-1 оказывается причастным к различным аспектам ОПН. Например, в исследованиях с использованием ЭТА- и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1 в ишемическом/ реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой нефротоксичности.

Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока, способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и повреждение слизистой оболочки, нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника. При определенных условиях ЭТ-1 может оказывать также протромботическое влияние.

Много дискуссий ведется о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии гемолитико-уремического синдрома. Установлено, что у некоторых больных с гемолитико-уремическим синдромом и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковиц) сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно малое количество PgI2. Более того, плазма больных неспособна стимулировать нормальный синтез простациклина эндотелиальными клетками. Однако при гемолитико-уремическом синдроме -(D+) не было выявлено снижения уровня простациклин-стимули-рующего фактора.

У пациентов с гемолитико-уремическом синдроме -(D-) было установлено повышение митогенной активности плазмы и сыворотки в отношении фибробластов, но при гемолитико-уремическом синдроме -(D+) это повышение отсутствует в связи с наличием ингибитора роста клеток. Сыворотка больных ТТП в острой фазе содержит повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и обладает ингибирующим действием на культуры незрелых гемопоэтических клеток-предшественников, причем некоторая ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии заболевания.

Тромбоцитопения при гемолитико-уремическом синдроме является результатом активации и потребления тромбоцитов в зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях “повреждение” может быть не более чем потерей нормального отрицательного заряда поверхности эндотелиальной клетки вследствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы. Тромбоциты способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль гемостаза после повреждения стенки сосуда. Активированные тромбоциты могут дезаггрегировать и циркулировать в крови в дегранулированном (“истощенном”) состоянии. В то же время сообщается, что при ТТП активированные тромбоциты не обнаружены. Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные по отношению к эндотелиальному повреждению.

Плазменные факторы, активирующие тромбоциты, недостаточно изучены. При ТТП они вызывают аггрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый только во время рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с гликопротеином IV на мембране тромбоцитов. Эта агрегация угнетается белком с молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в нормальной плазме. Подобный фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с эпидемическим ГУС (ГУС-(D+). Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет отношение к анормальным мультимерам фактора Виллебранда.

Характерной особенностью гемолитико-уремического синдрома являются депозиты фибрина в клубочках почек, которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему отложению фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с гемолитико-уремическим синдромом был выявлен плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен, как ингибитор активации плазминогена-1 (PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при денатурации и оказывает мощное угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена. Нейтрализация этого ингибитора наступает под влиянием специфичных анти-PAI-1 антител. При остром гемолитико-уремическом синдроме эффективность активатора плазминогена низка, что обусловлено более высокой концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению с ОПН другой этиологии. Нормализация уровня PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального диализа) коррелирует с улучшением функции почек. В то же время van-Geet и соавторы, исследуя систему коагуляции и фибринолиз у детей с гемолитико-уремическим синдромом, установили, что уровень PAI-1 не имел особых отличий у больных с различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа были при гемолитико-уремическом синдроме значительно выше, чем при других причинах ОПН; при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора плазминогена и уменьшение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с гемолитико-уремическим синдромом -(D+) имеет место ограничение внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств, подтверждающих ухудшение фибринолиза. Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность нарушений в системе гемостаза, проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.

Развитие микроангиопатической гемолитической анемии при гемолитико-уремическом синдроме объясняется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови через частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран эритроцитов вследствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость и понижает устойчивость к механическому повреждению, способствуя тем самым усилению гемолиза.

Симптомы Гемолитико-уремического синдрома

Продромальный период гемолитико-уремического синдрома длится 2-14 (в среднем 6) дней и характеризуется эпизодом диареи с примесью крови. Начало гемолитико-уремического синдрома сопровождается ухудшением общего состояния ребенка, нарастанием вялости и бледности кожных покровов, у части больных приобретающих иктеричный оттенок. Лихорадка присутствует у 5-20% пациентов. Отмечается снижение диуреза, появление пастозности век, голеней и азотемии. У 50-70% детей с Д+ГУС развивается олигоанурическая ОПН. Наблюдается стойкая артериальная гипертензия.

При тяжелом течении гемолитико-уремического синдрома наблюдаются экстраренальные поражения. Возможно вовлечение в процесс ЦНС (судороги, кома, корковая слепота), сердца (ишемия с развитием недостаточности, аритмии), легких (кровоизлияния, отек), любого отдела ЖКТ (эзофагит, энтероколит, некроз, перфорация, инвагинация кишечника, гепатит, панкреатит). У единичных больных встречается кровоизлияние в сетчатку глаза или стекловидное тело.

Анемия характеризуется внезапным началом, быстрым снижением гемоглобина до 60-80 г/л, иногда до критических цифр (30-40 г/л), с ретикулоцитозом, анизоцитозом. Кроме этого, отмечается лейкоцитоз.

Тромбоцитопения умеренная, иногда бывает кратковременной или рецидивирующей, может привести к появлению петехий (у 15-18% пациентов), но обычно протекает без кровотечений.

Течение. Продолжительность гемолитико-уремического синдрома различна и зависит от его тяжести. При среднетяжелом течении диурез не меняется, снижение функции почек умеренное. Тяжелое течение гемолитико-уремического синдрома приводит к анурии, требующей диализа, и развитию экстраренальных поражений. Наличие лихорадки и лейкоцитоза – критерий риска развития тяжелого гемолитико-уремического синдрома.

Обычная длительность гемолитико-уремического синдрома 1-2 недели, затем наступает стабилизация и постепенное восстановление. Вначале наблюдается повышение уровня тромбоцитов, затем улучшение выделения мочи и в последнюю очередь разрешение анемии. Гемоглобин чаще нормализуется спустя 1 месяц после улучшения состояния.

Диагностика Гемолитико-уремического синдрома

Диагностике гемолитико-уремического синдрома помогает микроскопическая картина крови, позволяющая выявить фрагментированные эритроциты. Степень анемии и тромбоцитопении не коррелирует с тяжестью почечной дисфункции. В периферической крови могут быть гигантские тромбоциты.

Плазма содержит свободный гемоглобин, который можно выявить макроскопически. Прямая и непрямая реакция Кумбса имеет отрицательный результат. В костном мозге наблюдаются эритроидная гиперплазия, увеличение количества мегакариоцитов.
Отмечаются умеренная и транзиторная непрямая гипербилирубинемия, значительное повышение мочевины и креатинина крови. Трансаминазы крови могут быть несколько повышены. Уровень комплемента крови (C3 и C4) снижен. Гаптоглобин значительно снижен.

Электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), ацидоз выявляются в олигоанурической стадии ОПН.

Коагулопатия по лабораторным данным отсутствует. Это свидетельствует о том, что при развернутой клинической картине гемолитико-уремического синдрома активное отложение фибрина уже закончилось. Протромбиновое время, частичное активированное тромбопластиновое время и фибриноген крови – в пределах нормы. Может отмечаться снижение уровня антитромбина-ІІІ, умеренный фибринолиз с небольшим повышением продуктов деградации фибрина.

В анализе мочи обнаруживается протеинурия от незначительной до выраженной, эритроцитурия вплоть до макрогематурии, гемоглобинурия, гемосидеринурия. При ультразвуковом исследовании почки увеличены, повышенная эхогенность паренхимы. Существенные изменения наблюдаются при ультразвуковой доплерографии почечных сосудов.

В обследовании детей необходимо предусмотреть бактериологическое исследование кала, с обязательным посевом на?E. coli? O157:H7.

Лечение Гемолитико-уремического синдрома

В настоящее время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение гематокрита в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами. Показана высококалорийная диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют мочегонные средства (фуросемид), при тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии предпочтительна непрерывная инфузия нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При сохранении гипертензии в дальнейшем показан оральный прием гипотензивных средств.

Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае значительных кровотечений или хирургического вмешательства.

Около 50% пациентов с типичным гемолитико-уремическим синдромом нуждаются в диализе (перитонеальный или гемодиализ), причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия, резистентная к мочегонным средствам, выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Некоторые авторы предлагают проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной плазмы при Д–ГУС, а также в случае длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со стороны ЦНС при Д+ ГУС.

Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития гемолитико-уремического синдрома у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция веротоксина.

Согласно мнению редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых доказательств пользы применения антибактериальных препаратов для профилактики или лечения гемолитико-уремического синдрома. Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут придерживаться тактики терапии гемолитико-уремического синдрома, основанной на их клиническом опыте.

Число проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтной терапии невелико. У большинства детей выздоровление наступает без ее применения. Данный вид терапии сопряжен со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые авторы указывают, что антикоагулянтная терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна в тяжелых случаях оказывать продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию.
Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5 дней) в одном исследовании при тяжелом гемолитико-уремическим синдромом с поражением ЦНС показало более быстрое выздоровление пациентов.
В настоящее время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и предотвратить гемолитико-уремический синдром. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не доступен для клинического применения.

Исходы и прогноз. Исходом острой стадии гемолитико-уремического синдрома при благоприятном течении является полиурическая стадия ОПН, которая продолжается 1-1,5 месяца. Летальность при адекватной помощи составляет 5-15%, в слаборазвитых странах – до 70 %, при наследственном гемолитико-уремическом синдроме – 70-90 %. при рецидивах гемолитико-уремического синдрома – 30 %. Причина летальных исходов – поражение ЦНС, сердечная или полиорганная недостаточность.

Долгосрочные исследования показали, что 70-85% пациентов восстанавливают почечную функцию. Стойкость гипертонии или протеинурии спустя 1 год после гемолитико-уремического синдрома указывает на риск хронической почечной недостаточности. Через 5-7 лет ХПН развивается у 5%, через 10-15 лет – еще у 10-25% больных. Неблагоприятными прогностическими признаками являются: раннее появление анурии и ее длительность более 2 недель, прогрессирующее поражение ЦНС, микротромбы более чем в 60 % гломерул, лейкоцитоз более 20x109/л, атипичная форма гемолитико-уремического синдрома, возраст до 6 месяцев и старше 4 лет.

Дети, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в контроле артериального давления, креатинина сыворотки, анализа мочи (уровня протеинурии). Пациентам с постоянной гипертонией показано назначение гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ).

Профилактика Гемолитико-уремического синдрома

Лучшими способами профилактики гемолитико-уремического синдрома являются качественная кулинарная обработка пищевых продуктов, особенно мясных, личные меры гигиены (мытье рук, исключение купания в грязных водоемах), уменьшение фекального загрязнения мяса во время или после убоя животных.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемолитико-уремический синдром

Реаниматолог
Инфекционист

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

25.04.2019

Грядут долгие выходные, и, многие россияне поедут отдыхать за город. Не лишним будет знать, как защитить себя от укусов клещей. Температурный режим в мае способствует активизации опасных насекомых...

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

• При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
• Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
• Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
• В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
• При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
• Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
• Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
• За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
• Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

• Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
• При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
• Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
• Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
• В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
• При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
• При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
• Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

• Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
• Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
• Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

• Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

• Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

• Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

• Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

• Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
• антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

Гемолитико-уремический синдром, который известный многим специалистам как болезнь Гессера, может проявляться в виде острого гемоколита, спровоцированного микроангиопатической анемией, или же почечной дисфункцией. Согласно статистике, этот недуг встречается среди малышей в возрасте от 1 до 4 лет в 2-3 случаях на 100 000 в год. Гемолитико-уремический синдром у детей от 4-х и до 18 лет проявляется в 1-2 случаях на 100 000. Полное или частичное восстановление функции почек наблюдается только в 70% случаях. При наличии наследственной или спорадической болезни Гессера, прогноз, как правило, плачевный: в 25% - летальный исход, в 50%случаев может происходить отек головного мозга.

У маленьких детей грудного возраста этот недуг проявляется как четко приставленное заболевание. Гемолитико-уремический синдром у взрослых может провоцировать различные симптомы.

Характеристика

Сегодня мнения большинства докторов сходятся в том, что болезнь Гессера характеризуется поражением организма в трех направлениях. Как уже выше упоминалось, гемолитико-уремический синдром может проявляться в виде:

1. Гемолитической анемии. Начинается распад .
2. Тромбоцитопении. Может возникать множество кровотечений.
3. Уремии. Проявляется острая почечная недостаточность.

Как правило, гемолитико-уремический синдром у детей выражена уремией, которая со временем проходит. После выздоровления, малышам необходимо регулярно проходить особую поддерживающую терапию, для того, чтобы избежать осложнений.

У детей постарше, ремиссия вряд ли наступит без специального лечения. В некоторых случаях, гемолитико-уремический синдром может провоцировать поражения . В результате этого, болезнь еще больше усугубляется.

Причины

К большому сожалению, на сегодня, специалисты не могут, точно назвать основной причины возникновения недуга Гессера, который поражает множество участков организма.

Мнения многих специалистов сошлось в том, что болезнь Гессера может быть спровоцирована как , так и неинфекционными возбудителями. В первом случаи, внутрь нашего организма попадают специфические бактерии, которые могут провоцировать различные расстройства желудка. Например, диарею. В ответ, реагирует наша иммунная система вследствие чего, и возникают симптомы заболевания Гессера.

Иные случаи, которые не связанные с попаданием этих бактерий внутрь нашего организма относятся к неинфекционным. Как правило, симптомы гемолитико-уремический синдрома могут возникнуть как побочный эффект от некоторых препаратов, иногда при беременности или проявиться как сопутствующий недуг какого-то другого заболевания. Также заболевания может передаваться и наследственно.

В медицине принято выделять две формы прохождения болезни Гессера:

1. Типичное развитие. Характеризуется расстройствами желудка. Как правило, такая форма течения спровоцирована кишечной палочкой (Escherichia coli), анабиозом (Shigella dysenteriae), бактерия Френкеля (Streptococcus pneumoniae).
2. Атипичное развитие. Диарея для этого случая – не характерна. Развития болезни спровоцировано приемом противоопухолевых лекарств, разных иммунодепрессантов. Также атипическое развитие болезни Гессера, может проявиться во время беременности или же после нее. Симптомы гемолитико-уремического синдрома при атипичной форме проявляются и больных на ВИЧ, склеродермию и других. Как правило, этот недуг свидетельствует об осложнении основного заболевания. Проявляется в виде кровавого поноса, . По статистике атипичная форма болезни встречается достаточно редко, только у 10% от всех случаев.

Патогенетические свойства

Что же происходит после того как внутрь организма попала бактерия? Как иммунная система реагирует на раздражитель? Давайте поэтапно рассмотрим, что и зачем происходит внутрь нашего организма.

После попадания в организм кишечная палочка или бактерия Френкеля может провоцировать образования огромного количества веротоксина. В результате его накопления и размножения в желудке или толстой кишке может возникать диарея. Происходит деформация эндотелиальных клеток. Вследствие чего токсин попадает в печень, где происходит он метаболизируется.

Затем болезнь, словно по мишеням внедряется и в другие органы. Как правило, печень или легкие. В результате патологического процесса происходит свертывания крови в полости сосудов, тромбоциты соединяются в кучки, и происходит агрегация. На этом фоне их количество значительно падает.

Опасность таких процессов заключается в том, что может возникнуть в поврежденных или даже здоровых органах, которая приводит к опасным состояниям больного. В результате свертывание крови в сосудах, капилляры сужаются, и возникает нарушения нормальной работы почек. Под угрозой также могут быть легкие, сердце, печень или даже мозг. Это спровоцировано сбоем прохождения эритроцитов по нитям у поврежденных сосудов.

Прогресс атипичной формы болезни Гессера происходит из-за нарушения работы системы комплимента, которая входит в состав иммунной системы и защищает наше тело от чужеродных бактерий.

Когда недуг поражает наш организм, происходит дисфункция этой системы, проявляется значительное повреждение эндотелия. В результате чего иммунная система начинает уничтожать здоровые органы. Из-за беспрерывной активации тромбоцитов возникает тромбообразование и сбой в работе поврежденных органов.

Симптомы и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей и взрослых значительно отличается. Это можно объяснить тем, что у ребятишек 4-10 лет недуг выражается в типичной форме, а у взрослых, как правило, прогрессирует как атипичная.

На начальных стадиях у больных наблюдается острая диарея, которую вызывает кишечная палочка. Не взирая на лечения болезни, самочувствие больного не улучшается. У детей поднимается температура тела, и присутствует чувство . Их кожа приобретает бледноватый оттенок, в некоторых случаях - желтоватый.

У ребенка значительно уменьшается количество мочи. В результате чего возникает сильный отек в районе век или голеней. Появляется сбой в работе центральной нервной системе. Могут . Затем, под воздействия этого патологического процесса, втягиваются и остальные органы. Необходимо, как можно быстрее, провести специальную терапию.

В некоторых случаях, гемолитико-уремический синдром может пройти самостоятельно, без дальнейшего проявления, и полного излечения почек. Как правило, это может, происходит у маленьких детей или младенцев. Но все же не стоит забивать о лечении, ведь запущенная форма болезни может привести к непоправимому исходу.

Как правило, атипическое протекания гемолитико-уремического синдрома проявляется серьезными симптомами и бурным течением. После диареи и общей слабости на протяжении 6 дней наблюдается значительное уменьшение оттока мочи, неврологические осложнение, гипертензия, и т.д.

В некоторых случаях. недуг может поражать сердечно-сосудистую систему или даже желудочно-кишечную, провоцируя аритмии, . Но практически всегда болезнь образовывает дисфункцию почек, и, невзирая на лечения, в большинстве случаев, развивается почечная недостаточность.

Диагностика

Диагностику проводят, опираясь на и мочи, которые сопоставляют из выявленными симптомами.

Опасаться стоит, если у вас выявили:

• или же белок.
• Гемолитическую анемию.
• Уремию.
• Патогенные бактерии в кале.

Параллельно к этому специалисты изучают общее состояния больного. Сложность заключается в дифференциации атипичной формы недуга ввиду того, что может проявляться смешанность симптомом и других болезней.

Лечение

Независимо от формы развития болезни, необходимо провести специальную поддерживающую терапию. С ее помощью происходит сохранения количества эритроцитов в крови, поддерживаются показатели электролитов. После проведенной терапии приходит в норму водный баланс в организме, исчезают судороги и гипертензия.

В тяжелых случаях доктор может назначить гемодиализ, выписать много мочегонных препаратов и прописать специальную высококалорийную диету с минимальным количеством соли.

Профилактика

Профилактика гемолитико-уремический синдрома возможна только для типичной формы. В первую очередь нужно придерживаться правил личной гигиены. Не рекомендуется купаться в сомнительных водоемах. При готовке мясных продуктов необходимо придерживаться технологии их обработки.

Прогноз ГУС

Делать положительный прогноз при гемолитико-уремического синдрома можно только после проведенной терапии. Как правило, для маленьких детей, в которых болезнь спровоцирована кишечной бактерией, - прогноз х, в большинстве случаев, хороший. Но, тем не менее, необходимо контролировать показатели артериального давления и вовремя сдавать анализы мочи, кала и крови.

У многих развитых странах выздоровления у пациентов (старше 18 лет) с типичной формой, можно наблюдать у 90% случаев. Прогноз при атипичных формах все же остается негативным. Если болезнь передалась наследственно, то летальный исход наступает практически у 90% случаев.

К большому сожалению, пациенты, выздоровевшие после гемолитико-уремического синдрома, умирают на протяжении 2-3 лет в 80%случаев из-за проблем с почками.

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее часто встречающихся причин острой недостаточности функции почек в педиатрии (у детей до 5 лет). В большинстве случаев он протекает с характерной триадой симптомов ( , и ) и имеет высокую вероятность летального исхода. Без проведения диализной терапии от перегрузки организма жидкостью и уремии погибает большая часть таких больных. Кроме того, выжившие дети имеют высокий риск развития хронической болезни почек в будущем.

Причины и механизмы развития

В типичных случаях гемолитико-уремический синдром развивается после предшествующей инфекционной диареи, возбудителем которой является кишечная палочка или шигелла , вырабатывающие токсины (веротоксин и шига-токсин соответственно). Они способны взаимодействовать с рецепторами, расположенными в эндотелии почечных сосудов. Именно с влиянием токсинов связывают повреждение внутренней выстилки сосудов, которое запускает патологический процесс с локальной активацией свертывающей системы и развитием . У детей старшего возраста повреждению сосудистой стенки способствуют циркулирующие иммунные комплексы и активация системы комплемента. При этом в почечных клубочках и приносящих артериолах образуются микротромбы, что сопровождается некротическими изменениями почечных канальцев и тяжелой гипоксией паренхимы органа. Повреждение эритроцитов происходит при прохождении через капилляры почечных клубочков, заполненные сгустками фибрина.

Существует мнение, что в роли этиологических факторов могут выступать любые воздействия, способные вызывать массивное повреждение эндотелия:

• прием лекарств;
• другие инфекции (бактериальные или вирусные);
• системные и онкологические заболевания.

В атипичных случаях развитие патологического процесса не связано с предшествующей кишечной инфекцией. Эти случаи считаются идиопатическими и могут иметь наследственный характер. При семейных формах данной патологии у больных в крови выявляют низкий уровень С3-компонента комплемента вследствие дефицита белка, регулирующего процесс его активации. Причиной такого дефекта являются многочисленные мутации.

Симптомы

Типичная форма синдрома обычно развивается у детей раннего возраста (до 3-5 лет). Через некоторое время (от 2 дней до 2 недель) после перенесенной , протекающей с диареей, рвотой, общее состояние ребенка ухудшается, и появляются новые патологические симптомы:

• снижение диуреза (без признаков дегидратации);
• общая слабость, адинамия;
• бледность кожных покровов с желтоватым оттенком;
• на коже;
• отечность век и голеней;
• интенсивные боли в животе;
• судороги;
• сонливость;
• спутанность сознания;
• повышение артериального давления;
• изменения в крови – , тромбоцитопения, азотемия, увеличение количества непрямого билирубина.

По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается большинство органов и систем, что в итоге приводит к полиорганной недостаточности.

• Поражение органов желудочно-кишечного тракта приводит к или геморрагическому колиту.
• Практически у всех больных нарушается функционирование центральной нервной системы, что может быть связано с нарастающим отеком мозга и энцефалопатией.
• В результате перегрузки объемом, давлением и токсического поражения сердечной мышцы развивается .
• Распространение микротромбов в сосуды малого круга кровообращения дестабилизирует работу органов дыхания и приводит к дыхательной недостаточности. У таких больных нарастает , тахикардия, появляются нарушения сердечного ритма. Часть из них нуждаются в ИВЛ из-за интерстициального отека легких.

Принципы диагностики

Заподозрить наличие у больного гемолитико-уремического синдрома врач может на основании комбинации характерных симптомов и лабораторных изменений. Группу риска по развитию данной патологии составляют дети раннего возраста с кишечной инфекцией. Наблюдение за такими больными должно быть более тщательным, при появлении первых признаков нарушения функции почек или неврологических симптомов они госпитализируются в стационар. Подтвердить диагноз позволяют методы дополнительного обследования:

• (анемия, ретикулоцитоз, фрагментированные эритроциты, тромбоцитопения, лейкоцитоз);
• (высокий уровень мочевины, креатинина, непрямого билирубина);
• (протеинурия, эритроцитурия);
• коагулограмма (снижение фибринолитической активности плазмы, низкий уровень фибриногена и плазминогена, резкое увеличение концентрации в крови продуктов распада фибрина);
• УЗИ (увеличение размеров почек, снижение кровотока в сосудах органа).

На поздних стадиях течение данной патологии усугубляется электролитными и метаболическими расстройствами.

Определенные трудности в диагностике возникают при атипичной форме гемолитико-уремического синдрома, протекающего без предшествующей диареи. Его следует отличать от тромбоцитопенической пурпуры.

Основы лечения

Лечение данной патологии – сложный и длительный процесс. Чем раньше поставлен правильный диагноз и начата терапия, тем больше вероятность благоприятного исхода.

Основными направлениями лечения больных, страдающих гемолитико-уремическим синдромом, являются:

• борьба с недостаточностью функции почек (гемодиализ, перитонеальный диализ);
• коррекция водно-электролитных нарушений (введение коллоидных, кристаллоидных растворов, диуретиков);
• лечение анемии (трансфузии эритроцитарной массы);
• симптоматическая терапия.

Применение и дезагрегантов считается нецелесообразным ввиду высокого риска развития геморрагических осложнений.

Под сомнением остается вопрос назначения антибактериальной терапии, так как существует опасность выделения в кровь большого количества токсинов при гибели микроорганизмов.

Обнадеживающие результаты дает находящееся на стадии клинических испытаний лечение препаратами, блокирующими систему комплемента.

Прогноз

Прогноз при гемолитико-уремическом синдроме весьма серьезный. Он считается неблагоприятным при выявлении у больного следующих признаков:

• атипичное течение синдрома (нередко в связи с поздней диагностикой);
• тяжелое поражение центральной нервной системы;
• анурия более 8 суток;
• потребность в диализе в течение длительного времени (4 недели и более);
• высокий лейкоцитоз в крови;
• стойкая артериальная гипертензия;
• развитие ишемического колита;
• длительно сохраняющаяся анемия (более 1 месяца).

При адекватной терапии у больных с типичной формой синдрома состояние быстро улучшается, восстанавливается диурез.

К какому врачу обратиться

Гемолитико-уремический синдром требует лечения в стационаре. Ребенка могут госпитализировать в отделение нефрологии. Здесь же проводятся консультации других специалистов: дерматолога (для дифференциальной диагностики с пурпурой), гематолога (для борьбы с анемией и нарушениями свертывания крови), хирурга (при поражении кишечника), кардиолога, невролога, пульмонолога при поражении соответствующих органов, инфекциониста.