Калетра ® – комбинированный лекарственный препарат, разработанный для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции). В своем составе он содержит два активных компонента – ингибиторов протеаз ВИЧ 1 и 2 типа, которые замедляют развитие патологии за счет подавления у патогенных клеток способности к размножению и снижения вирусной нагрузки.

Основное действующее вещество Калетра – лопинавир и ритонавир.

Препарат относится к лекарственным средствам нового поколения, чье действие проверено клиническими испытаниями и положительными отзывами пациентов. Включение его в состав антиретровирусной терапии (АРТ) позволяет снизить количество патогенных клеток в крови пациента и уменьшить риск прогрессирования заболевания.

Механизм действия Калетры ® обусловлен комбинированным составом препарата. Входящий в состав средства лопинавир относится к ингибиторам вирусных протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а ритонавир — к ингибитору аспаргил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Сочетание лопинавира и ритонавира обеспечивает высокий противовирусный эффект средства и приводит к образованию незрелых и не способных к инфицированию форм ВИЧ.

Фармакологическая группа

Лекарство входит в группу противовирусных препаратов, активных в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Состав Калетра ®

Активными компонентами являются:

• лопинавир;
• ритонавир.

Вспомогательные компоненты таблеток:

• коповидон К28;
• сорбитана лаурат;
• кремния диоксид коллоидный.

Второй слой таблетки состоит из кремния диоксида коллоидного и натрия стеарилфумарата, а пленочная оболочка включает в себя краситель Опадрай II розовый (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, макрогол, краситель железа оксид красный).

Вспомогательные компоненты раствора:

• макрогола глицерилгидроксистеарат;
• вода очищенная;
• натрия хлорид;
• натрия цитрат;
• натрия сахаринат;
• калия ацесульфам;
• лимонная кислота безводная;
• этанол;
• пропиленгликоль;
• левоментол;
• повидон К30;
• глицерол;
• сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы;
• ароматизаторы.

Форма выпуска Калетра ®

Медикамент производится в виде:

• таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозировке 200+50 по 120 штук в полиэтиленовом флаконе;
• таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозировке 100+25 по 60 штук в полиэтиленовом флаконе;
• раствора для внутреннего применения в дозировке 80+20 по 60 миллилитров в ПЭ флаконе в комплекте с дозатором по 5 штук в картонной коробке;
• мягких желатиновых капсул;

Таблетки имеют овальную форму, бледно-розовый цвет, одна из сторон содержит гравировку логотипа производителя Эббот – «АС» ® . Раствор – прозрачная жидкость желтого или светло-желтого оттенка.

Рецепт Калетра ® на латинском языке

Бланк на препарат, заполненный на латыни, выглядит следующим образом:

Таблетки

Rp: Tab. Kaletra 200+50

D.t.d: No120 in tab.

S: Внутрь по 2 таблетки (разовая доза 400+100) 2 раза в сутки.

Раствор для приема внутрь

Rp: Sol. Kaletra 60 ml

D.S: По схеме.

Показания

Основное показание к применению препарата – лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в составе антиретровирусной терапии. Таблетки разрешены детям с 3 лет, раствор для приема внутрь – с 6 месяцев.

От чего помогают таблетки Калетра ®

Препарат эффективен против вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Строго по показаниям, препарат назначается женщинам с ВИЧ-положительным статусом, планирующим рождение ребенка. Как гласят отзывы специалистов, включение Калетры в состав терапии при планировании беременности, помогает существенно снизить риск внутриутробного инфицирования плода. При своевременном начале терапии возможно рождение здорового ребенка.

Но такая терапия проводится только в случае, если ранее будущая мама не принимала препараты лопинавира и ритонавира, чтобы исключить резистентность (устойчивости вирусов) к Калетре. Как показывают клинические исследования, подобная реакция в отношении препарата развивалась редко, но полностью исключить ее появление невозможно.

Противопоказания к Калетра ®

Запрещено назначать препарат пациентам при:

• повышенной чувствительностью к любому из составляющих средства;
• печеночной недостаточности тяжелой степени;
• одновременном лечении медикаментами, вывод производных веществ которых в большей степени зависит от метаболизма изофермента CYP3A (кроме случаев лечения легочной гипертензии препаратам силденафила). К данной группе относятся препараты астемизола, блонансерина, терфенадина, мидазолама, триазолама, цизаприда, пимозида, варденафла, вориконазола, амодаронаи т.д.;
• одновременном лечении препаратам зверобоя и боцепревира;
• лечении рифампицином;
• лечении типранавиром (препарат не сочетается с низким дозам ритонавира);
• возрасте до 6 месяцев (раствор) или 3 лет (таблетки).

Также противопоказано прменять Калетру ® один раз в день на фоне лечения препаратам карбамазепина, фенобарбитала, фенитона, эфавиренза, невирапина, ампренавира, нелфинавира.

Решение о назначении Калетры принимает только лечащий врач, исходя из возраста пациента, веса и общего анамнеза. При включении лекарства в состав АРТ учитываются все имеющиеся у больного хронические и сопутствующие патологии, а также препараты, принимаемые для борьбы с ними. Это делается для исключения фактора несовместимости или корректировки назначаемой дозировки.

С осторожностью медикамент назначают при:

• вирусных гепатитах;
• циррозе;
• печеночной недостаточности легкой и средней тяжести;
• усилении активности печеночных трансфераз;
• панкреатитах;
• гемофилиях А и В типов;
• возрасте старше 65 лет;
• органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. в анамнезе;
• тяжелых нарушениях проводящей системы сердца;
• лечении препаратам верапамила и атазанавира;
• эректильной дисфункции, требующей приема силденафила и тадалафина;
• лечении препаратам фентанала, розувастатина, аторвастатина, флутиказона, будесонида, ламотриджина, антиаритмическим средствами и т.д.;
• прохождении терапии лекарствами, удлиняющими интервал QT в ЭКГ.

Дозировка- как принимать Калетра ®

Таблетки

Таблетки принимают перорально, независимо от еды. Пилюлю проглатываю целиком, не разжевывая, запивая большим объемом чистой воды. Дозировка зависит от возраста больного:

Взрослые:

• по 2 таблетки (200/50) 2 раз в день – при первичном лечении лопинавиром;
• по 4 таблетки (200/50) 1 раз в день – при наличии не более 2-3 мутаций, обусловленных резистентностью к активному компоненту.

Беременным женщинам препарат назначают только два раза в сутки, однократный прием средства противопоказан.

Дети, чья масса тела выше 35 килограмм, а площадь поверхности тела более 0,6 метра квадратных:

• от 0,6 до 0,9 м2 - по 2 таблетки (100/25) 2 раза в сутки;
• от 0,9 до 1,4 м2 – по 3 таблетки (100/25) 2 раза в сутки;
• выше 1,4 м2 – взрослая дозировка (по 400+100 дважды в сутки).

Раствор

Раствор для приема внутрь пьют во время еды, нужную дозировку отмеряют при помощи дозатора, вложенного в упаковку.

Взрослые:

• по 5 миллилитров (400/100) 2 раза в день;
• по 10 миллилитров (800/200) 1 раз в день при наличии не более 2-3 мутаций, связанных с резистентностью к лопинавиру.

Дети, чей вес более 7 килограммов, принимают лекарство 2 раза в сутки по:

• 7-10 кг – 1,25 мл;
• 10-15 кг – 1,75 мл;
• 15-20 кг – 2,25 мл;
• 20-25 кг – 2,75 мл;
• 25-30 кг – 3,5 мл;
• 30-35 кг – 4,0 мл;
• 35-40 кг – 4,75 мл;
• Выше 40 кг – 5 мл.

Подросткам, старше 12 лет и весом более 40 килограммов назначают взрослую дозировку лекарства.

Побочные действия и эффекты Калетра ®

Самыми частыми нежелательными реакциям у пациентов считаются диспепсические расстройства, повышение уровня триглицеридов или холестерина в плазме крови натощак. Также наблюдались побочные эффекты со стороны таких систем организма:

• иммунитета – аллергические реакции, синдром восстановления защитных сил;
• желудочно-кишечного тракта – болезненные ощущения в разных отделах брюшной полости, воспалительные процессы различных отделов тракта, включая прямую кишку, повышенное газообразования, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие, поражения печени, запоры, стоматит, язвы слизистых оболочек ротовой полости, желудка или кишечника, внутренние кровотечения, недержание каловых масс, чувство сухости во рту;
• нервной – боли в голове, мигрени, расстройства сна, не воспалительные поражения нервных волокон, чувство тревоги, головокружения, судороги и тремор конечностей, снижение полового влечения, уменьшение чувствительности вкусовых рецепторов;
• сердца и сосудов – повышение давления, атеросклероз, закупорка сердечных сосудов с последующим отмиранием тканей органа, тромбоз глубоких вен и прочие;
• кожных покровов – различные высыпания и кожные болезни, дистрофия подкожной жировой клетчатки, усиление потоотделения по ночам, выпадение волос, воспаление капилляров и мелких кровеносных сосудов с их последующим разрушением;
• опорно-двигательного аппарата – боли в суставах и мышцах, усиление или снижение тонуса мышечной ткани, спазмы, разрушение мышечной или костной ткани;
• обмена веществ – снижение или повышение массы тела, ухудшение аппетита, повышение глюкозы в крови и развитие сахарного диабета, лактатацидоз, снижение синтеза половых гормонов у мужчин;
• мочевыделительной – почечная недостаточность, воспаление почек, появление крови в моче;
• репродуктивной – снижение эрекции у мужчин, усиленные менструальные кровотечения или их отсутствие у женщин;
• кроветворной– анемии, тромбоцитопении;
• органов чувств – шум в ушах, ухудшение зрительной функции.

Некоторые пациенты жаловались на общую слабость, сонливость, отмечались изменения в клинических показателях крови.

Калетра ® при беременности и грудном вскармливании

Беременность не является противопоказанием к применению препарата. Калетра ® при беременности может применяться для профилактики инфицирования плода.

Кормление грудью при ВИЧ инфекции противопоказано, так как вирусы могут выделяться с грудным молоком.

Совместимость Калетра ® и алкоголя

Калетра ® и алкоголь не совместимы.

Прием спиртных напитков значительно увеличивает риск развития побочных эффектов (поражения печени и почек, нарушений сердечного ритма и т.д.). Также спиртные напитки снижают эффективность противовирусной терапии и увеличивают риск прогрессирования заболевания и его перехода в стадию ВИЧ.

Аналоги Калетры ®

Прямыми заменителями лекарственного средства являются:

• Алувия ® ;
• Лопинавир ® и Ритонавир ® .

К аналогам по терапевтическому действию относят:

• Виродин ® ;
• Лопицин ® ;
• Нелфинер ® ;
• Реатаз ® ;
• Телзир ® .

Лечение ВИЧ должно назначаться только специалистом. Самостоятельная коррекция АРТ абсолютно недопустима.

Эфавиренз ® или Калетра ® , что лучше?

Также относится к антиретровирусным препаратам, но не является аналогом Калетры ® .

Эфавиренз ® также применяется в составе комплексных схем АРТ.

Медикамент разрешен детям с 3 лет, принимать его нужно по 1 таб. 1 раз в сутки, но имеет он весьма существенный недостаток - активен только в отношении 1 типа вируса иммунодефицита. В связи с этим он не может назначаться пациентам с ВИЧ-2, а также малышам до 3 лет.

Калетра ® или Реатаз ® ,что лучше?

Реатаз ® – противовирусный препарат американского производства, разработанный для купирования активности вируса иммунодефицита человека 1 типа. В отличие от Калетры ® , принимает 1 раз в сутки во время еды по 300-400 миллиграмм в комбинации с ритонавиром.

При этом список побочных эффектов у обоих медикаментов практически одинаков, а в случае с противопоказаниями Реатаз ® имеет один весомый недостаток – он запрещен детям до 6 лет и с осторожностью назначается пациентам, не достигшем 18 лет. Также не подходит для терапии пациентов с вирусом иммунодефицита 2 типа.

Состав

Каждая таблетка Калетра содержит:

Ритонавира – 25 мг;

Лопинавира – 100 мг;

Прочие компоненты: диоксид кремния коллоидный, сорбитана лаурат, коповидон К28, стеарилфумарат натрия, Опадрай II розовый.

Фармакологическое действие

Калетра – противовирусный препарат, применяемый в терапии ВИЧ. Калетра является комплексным средством, содержащим ритонавир и лопинавир.

Лопинавир – вещество группы ингибиторов протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Лопинавир предупреждает синтез белков вируса вследствие ингибирования ВИЧ протеаз, также препарат предупреждает расщепление gag-pol полипептида, вследствие чего образуется неспособный к инфицированию и незрелый вирус.

Ритонавир – угнетает метаболизм лопинавира, который проходит при участии CYP3 A4 в печени, что приводит к повышению уровней лопинавира в сыворотке. Ритонавир также обладает активностью ингибитора ВИЧ протеазы.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1, имеющие сниженную чувствительность к лопинавиру, были отобраны in vitro (присутствие ритонавира не оказывало влияния на выделение штаммов резистентных к лопинавиру). В ходе исследований у всех оцениваемых пациентов, которые принимали ритонавир/лопинавир, не было выявлено признаков фенотипической или генотипической резистентности к терапии. Дети, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, также не имели резистентности.

На втором этапе клинических исследований Калетры у 227 пациентов с ВИЧ, которые ранее получали или не получали антиретровирусную терапию, было выявлено резистентность у 4 из 23 больных с отсутствием вирусологической эффективности терапии (показатели РНК ВИЧ более 400 копий/мл). У данных пациентов снижение эффективности Калетры регистрировалось через 12–100 недель от начала приема, при этом 3 из 4 больных получали ранее терапию одним из ингибиторов ВИЧ протеаз, а 1 из 4 пациентов получал комбинированное лечение ингибиторами ВИЧ протеаз. У всех 4 пациентов выявлены мутации, которые связаны с нечувствительностью к ингибиторам ВИЧ протеаз.

Перекрестная резистентность

Данные о перекрестной резистентности при использовании ритонавира/лопинавира ограничены.

Вирусологический ответ на фоне терапии ритонавиром/лопинавиром изменялся при присутствии 3 и больше аминокислотных замен в генах ВИЧ протеаз (в частности I84V, L33F, L24I, K20M/N/R, I54L/T/V, G48V, I47V, L10F/I/R/V, V82A/C/F/S/T, M36I).

Клиническое значение уменьшения чувствительности in vitro к лопинавиру изучалось на основании вирусологического ответа на применение ритонавира/лопинавира с учетом исходного фенотипа и генотипа вируса у 56 больных с РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, которые ранее получали индинавир, ритонавир, нелфинавир или саквинавир. Пациентам рекомендовали ритонавир/лопинавир в одной из доз в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и эфавирензом. До начала лечения показатели ЕС50 лопинавира для 56 штаммов вируса были выше в 0,5–96 раз в сравнении с ЕС50 для вируса «дикого» типа. У 31 из 56 штаммов определялось уменьшение чувствительности к лопинавиру в 4 и более раз, среднее снижение чувствительности среди 31 штамма достигало 27,9 раз. Спустя 48 недель от начала приема ритонавира/лопинавира, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы и эфавиренза уровни РНК ВИЧ менее 400 копий/мл регистрировались у 25 из 27, 11 из 15 и 2 из 8 больных, исходная чувствительность к лопинавиру у которых была снижена, соответственно, менее чем в 10 раз, 10–40 раз и более чем в 40 раз (концентрация РНК ВИЧ менее 50 копий/мл регистрировалась у 22 из 27, 9 из 15 и 2 из 8 больных соответственно). Для более подробного изучения мутаций, которые приводят к развитию резистентности к лопинавиру, требуются дополнительные исследования.

Фармакокинетический профиль препарата Калетра

Существенных различий в фармакокинетическом профиле ритонавира/лопинавира у добровольцев (здоровых) и ВИЧ-положительных пациентов не выявлено.

Лопинавир практически полностью превращается в печени при участии CYP3 A4, при этом ритонавир угнетает превращение лопинавира, приводя к увеличению сывороточных уровней последнего.

При использовании ритонавира/лопинавира в дозе 100/400 мг дважды в сутки средние равновесные уровни лопинавира в сыворотке в 15–20 раз превышали уровни ритонавира, уровни ритонавира при этом составляли не более 7% от аналогичных при приеме 600 мг дважды в сутки.

ЕС50 лопинавира in vitro ниже аналогичных для ритонавира в 10 раз (противовирусная эффективность Калетры определяется, в основном, действием лопинавира).

Пиковые уровни лопинавира в сыворотке при приеме таблеток Калетра (по 4 дважды в день) составляют порядка 9,8 ± 3,7 мкг/мл и достигаются в среднем за 4 часа после принятия таблеток. Средние равновесные уровни перед утренней дозой достигали 7,1 ± 2,8 мкг/мл, минимальные уровни между приемами доз составляли 5,5 ± 2,7 мкг/мл.

До 99% лопинавира в сыворотке связываются белками. Экскретируется ритонавир/лопинавир с мочой и калом.

У пожилых пациентов фармакокинетика таблеток Калетра не изучалась.

При приеме доз препарата Калетра, соответствующих возрастным рекомендациям по дозированию, у детей отмечалось сходство фармакокинетики с таковой у взрослых пациентов.

Калетра не изучалась у пациентов с недостаточностью почек; если учитывать низкий клиренс лопинавира почками, можно говорить о том, что значительных изменений фармакокинетики препарата у таких пациентов не ожидается.

При умеренной недостаточности печени отмечалось повышение AUC лопинавира на 30% и максимальных концентраций на 20%. При тяжелой недостаточности печени препарат Калетра не изучался.

Показания к применению

Калетра применяется в комбинированном лечении взрослых и детей старше 3 лет с ВИЧ инфекцией.

Способ применения

Таблетки Калетра предназначены для приема перорально. При приеме необходимо сохранять целостность оболочки. Допускается использование таблеток Калетра вне зависимости от пищи.

Дозирование у взрослых пациентов:

Альтернативной схемой является прием 8 таблеток Калетра один раз в день. Данную схему можно рекомендовать только пациентам, у которых выявлено не более 3 мутаций, которые связаны с механизмами развития резистентности к действию лопинавира.

Если в комплексной терапии применяют омепразол или ранитидин, коррекция дозы таблеток Калетра не требуется.

Если пациенту назначают комплексную терапию с использованием эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира (при подозрении на пониженную чувствительность к лопинавиру, в том числе в случае, если ранее пациент получал антиретровирусную терапию), дозу препарата Калетра увеличивают до 5 таблеток дважды в сутки.

Дозирование у детей:

Взрослые дозы препарата Калетра (по 4 таблетки дважды в день) могут назначаться пациентам без сочетанной терапии нелфинавиром, эфавирензом, невирапином или ампренавиром в случае, если масса тела и площадь поверхности тела более 35 кг и 1,4 м2.

Доза таблеток Калетра для детей с массой тела до 35 кг и площадью поверхности тела (ППТ) 0,6–1,4 м2 определяют индивидуально:

Без назначения эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира:

При ППТ 0,6–0,9 м2 и массе 15–25 кг назначают по 2 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 0,9–1,4 м2 и массе 25–30 кг назначают по 3 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ более 1,4 м2 и массе более 35 кг назначают по 4 таблетки Калетра дважды в сутки.

При сочетанном назначении эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира:

При ППТ 0,6–0,8 м2 и массе 15–20 кг назначают по 2 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 0,8–1,2 м2 и массе 20–30 кг назначают по 3 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 1,2–1,7 м2 и массе 30–45 кг назначают по 4 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ более 1,7 м2 и массе более 45 кг назначают по 5 таблеток Калетра дважды в сутки.

Детям младше 3 лет, а также при ППТ менее 0,6 м2 таблетки Калетра не назначают.

Побочные действия

У взрослых пациентов в ходе исследований регистрировалось чаще всего развитие диареи. Также у взрослых регистрировались такие нежелательные явления:

• Иммунная система: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность.
• ЖКТ: нарушения стула, боль в эпигастрии, рвота, тошнота, изменение частоты стула, метеоризм, сухость во рту, гастрит , геморрагический энтероколит, дискомфорт, недержание кала, гепатит, панкреатит . Редко: боль в абдоминальной области, дуоденит, дисфагия, энтерит, отрыжка, энтероколит, язва желудка, эзофагит , изъязвление слизистой рта, гепатомегалия, геморрой , периодонтит, стоматит , холецистит , желтуха, ректальное кровотечение, стеатоз печени, холангит.
• ЦНС: парестезии, головная боль, уменьшение либидо, нарушения сна, депрессивное состояние, головокружение, нервозность, беспокойство, сонливость, периферическая нейропатия, изменение вкуса. Редко: спутанность сознания, атаксия, нарушения мышления, дезориентация, возбуждение, дискинезия, экстрапирамидальный синдром, энцефалопатия, мышечный тонус, парез лицевого нерва, мигрень, тремор, апатия, судороги, церебральный инфаркт.
• ССС: сосудистые патологии, стенокардия, гипертензия, инфаркт миокарда, недостаточность трехстворчатого клапана, атриовентрикулярная блокада, чувство сердцебиения, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, варикозное расширение вен, васкулит. Редко: ортостатическая гипотензия, фибрилляция предсердий.
• Кожа и подкожные ткани: липодистрофия, аллергический дерматит, алопеция , сыпь, акне , зуд, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. Редко: идиопатический капиллярит, отек лица, экзема , эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение структуры ногтей, стрии, изменение пигментации, себорея, язвы, гипертрофия кожи.
• Костно-мышечная система: артралгия, миалгия, некроз костей, артрит, остеоартрит, мышечная слабость.
• Мочевыделительная система: нефролитиаз, гематурия, изменение запаха и лабораторных показателей мочи, нефрит.
• Репродуктивная система: аменорея, эректильная дисфункция, увеличение молочных желез, нарушения эякуляции, меноррагия, гинекомастия .
• Дыхательная система: кашель, бронхит, отек легких, одышка, бронхоспазм.
• Система крови: лейкопения, лимфаденопатия, анемия .
• Обмен веществ: синдром Иценко – Кушинга, дегидратация, ожирение , сахарный диабет, изменение массы тела, анорексия. Редко: гипохолестеринемия, гиперурикемия, изменение аппетита, мужской гипогонадизм, гиперлипаземия, гиперамилаземия, гипофосфатемия, гиповитаминоз, лактатацидоз, гипотиреоз , липоматоз. Кроме того, возможно повышение общего холестерина, гипертриглицеридемия, увеличение активности гамма-глутамилтранспептидазы, увеличение уровня глюкозы в сыворотке, повышение активности АСТ/АЛТ и ЩФ, снижение клиренса креатинина, увеличение активности липазы, гипербилирубинемия, снижение уровня гемоглобина, повышение активности креатинфосфокиназы.
• Инфекции: бронхопневмония, бактериальная инфекция, фолликулит, гастроэнтерит, фурункулез, воспаление подкожно-жировой ткани, ринит, фарингит, перинеальный абсцесс , средний отит , сиалоаденит, синусит, грипп.
• Другие: нарушения зрения, изменения равновесия, шум в ушах, гиперакузия, киста, новообразования, слабость, отеки, озноб, боль в груди, спленомегалия.

Нежелательные явления у детей

Побочные явления, которые регистрировались у детей, схожи с таковыми у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями были понос, изменение вкуса, сыпь и рвота. Кроме того, регистрировалось развитие вирусных инфекций, лихорадки, запора, гепатомегалии, панкреатита, сухости кожи, снижения гемоглобина, изменений минерального обмена (уровней калия, натрия и кальция), гипербилирубинемии, уменьшения числа тромбоцитов. Также сообщалось о развитии повышения активности АСТ/АЛТ, гиперхолестеринемии, увеличения активности амилазы, гиперурикемии, мультиформной эритемы, гепатита, токсического эпидермального некролиза, брадиаритмии и синдрома Стивенса – Джонсона.

Постмаркетинговые исследования

У пациентов с хроническим гепатитом или циррозом, получавших соответствующую терапию, регистрировалось развитие печеночной дисфункции (в том числе летальной) на фоне терапии таблетками Калетра прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Причинно-следственная прямая связь с приемом ритонавира/лопинавира установлена не была. Пациентам с заболеваниями почек рекомендован контроль уровня АСТ/АЛТ.

У некоторых пациентов на фоне приема таблеток Калетра отмечалось обострение или возникновение сахарного диабета, которое требовало назначения/коррекции дозы инсулина или пероральных препаратов для лечения диабета. После окончания приема таблеток Калетра у некоторых пациентов сохранялась гипергликемия.

На фоне терапии ритонавиром/лопинавиром регистрировалось развитие панкреатита у пациентов со значительным повышением уровня триглицеридов. Некоторые случаи панкреатита были летальными, при этом прямая связь ритонавира/лопинавира с развитием панкреатита не установлена, однако риск повышения уровня триглицеридов повышает возможность развития панкреатита. При лечении прогрессирующей ВИЧ инфекции необходимо контролировать уровень триглицеридов.

При развитии побочных эффектов необходима срочная консультация специалиста.

Противопоказания

Таблетки Калетра противопоказаны при таких состояниях:

• непереносимость действующих и дополнительных компонентов;
• выраженные нарушения функций печени;
• терапия препаратами, оказывающими выраженное влияние на изофермент CYP3 A4 (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Таблетки Калетра не используют в педиатрии для лечения детей до 3 лет.

• вирусные гепатиты С и В;
• умеренная и легкая форма недостаточности печени;
• повышение активности АСТ/АЛТ;
• панкреатит;
• нарушения липидного обмена;
• возраст более 65 лет.

Органические заболевания сердца и ранее существующие нарушения проводимости сердца, а также терапия препаратами, способствующими удлинению интервала PR.

Необходимо придерживаться осторожности при вождении автомобиля на фоне приема ритонавира/лопинавира.

Беременность

На фоне терапии женщин препаратом Калетра показано прекращение грудного вскармливания.

В период беременности таблетки Калетра назначают исключительно в случаях, когда польза для матери превышает возможные негативные последствия для плода.

Лекарственное взаимодействие

Ритонавир и лопинавир ингибируют изофермент CYP3 A, поэтому их сочетанное применение с препаратами, превращение которых проходит при участии этого фермента, может приводить к повышению сывороточных уровней подобных препаратов.

Отмечается более чем трехкратное увеличение AUC препаратов, которые широко метаболизируются CYP3 A, при сочетанном приеме с таблетками Калетра.

Калетра метаболизируется при участии CYP3 A, препараты, оказывающие влияние на данный фермент, могут изменять плазменные уровни, эффективность и токсичность лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с препаратами, предназначенными для терапии ВИЧ

Не отмечалось взаимодействия ритонавира/лопинавира с ставудином и ламивудином.

При необходимости сочетанного приема с диданозином рекомендуется использовать диданозин натощак, а таблетки Калетра отдельно от пищи.

Ритонавир/лопинавир при одновременном приеме могут снижать уровни абакавира и зидовудина в сыворотке.

Возможно повышение уровня тенофовира в сыворотке при сочетанном приеме с таблетками Калетра. Механизм данного явления неясен, при необходимости сочетанного приема необходимо контролировать состояние пациента, учитывая риск развития нежелательных эффектов тенофовира.

При сочетанном приеме таблеток Калетра с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно развитие миалгии, повышения активности креатинфосфокиназы, а также появления рабдомиолиза.

Делавирдин при сочетанном приеме с таблетками Калетра может повышать сывороточные уровни лопинавира.

Отмечается снижение уровня лопинавира и увеличение уровня ампренавира при сочетанном приеме ампренавира и таблеток Калетра. Одновременный прием данных препаратов не рекомендован.

Не следует назначать таблетки Калетра сочетано с фосампренавиром (в связи со снижением уровня фосампренавира и лопинавира).

Калетра при одновременном приеме увеличивает сывороточные уровни индинавира, при необходимости такой комбинации дозу индинавира следует корректировать.

Отмечается снижение уровня лопинавира и увеличение уровня нелфинавира при сочетанном приеме. Не рекомендуется принимать данные препараты в один день.

Калетра повышает сывороточные уровни саквинавира при сочетанном приеме, что может требовать коррекции дозы последнего.

Таблетки Калетра не следует применять сочетано с типранавиром.

Взаимодействие препарата Калетра с прочими препаратами

Необходимо учитывать, что Калетра при сочетанном приеме может увеличивать уровни фентанила, бепридила, амиодарона, лидокаина, хинидина, дигоксина, некоторых противоопухолевых препаратов, а также повышать побочные эффекты данных препаратов.

Калетра может изменять плазменные уровни антикоагулянтов, при необходимости одновременного применения необходимо контролировать международное нормализованное отношение.

Калетра снижает сывороточные уровни бупропиона при одновременном использовании.

Сочетанное применение препарата Калетра с тразодоном приводит к повышению сывороточных уровней последнего.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал при сочетанном применении с препаратом Калетра могут приводить к снижению уровня лопинавира вследствие влияния на CYP3 A4. Также не исключено влияние препарата Калетра на уровни фенитоина при приеме в один день. Одновременный прием ритонавира/лопинавира с противосудорожными препаратами не рекомендуется.

Лопинавир и ритонавир при сочетанном применении могут изменять сывороточные уровни итраконазола, кетоконазола и вориконазола.

На фоне терапии препаратом Калетра возможно изменение сывороточных уровней кларитромицина, если необходим сочетанный прием данных препаратов, следует корректировать дозы кларитромицина (особенно у пациентов с нарушенными функциями почек и печени).

При одновременном приеме препарата Калетра с рифабутином на протяжении 10 дней отмечалось повышение уровней рифабутина и его активного производного соответственно в 3,5 и 5,7 раз. Учитывая данный эффект, при необходимости сочетанного применения рекомендуется снижать дозу рифабутина на 75%, в зависимости от индивидуальной вариабельности фармакокинетических показателей может требоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

При сочетанном приеме препарата Калетра с рифампицином возможно снижение уровня лопинавира и потеря вирусологического ответа, а также развитие резистентности к ритонавиру/лопинавиру и другим ингибиторам протеаз ВИЧ. Кроме того, при сочетанном приеме рифампицина и Калетры возможно повышение уровней АСТ/АЛТ. При необходимости сочетанного приема терапию ритонавиром/лопинавиром следует начинать за 10 дней до приема рифампицина; кроме того, дозу ритонавира/лопинавира необходимо увеличивать при приеме рифампицина. Пациентам, получающим подобную комбинацию, необходим регулярный контроль функциональной активности печени.

Калетра может снижать терапевтическую активность атовахона при одновременном приеме.

Дексаметазон при сочетанном применении может снижать сывороточные уровни лопинавира.

Калетра при сочетанном применении может повышать сывороточные уровни флутиказона и снижать концентрацию кортизола. При сочетанном использовании данных препаратов возможно развитие значительного системного влияния кортикостероидов, включая синдром Иценко – Кушинга. Подобный эффект возможен и при ингаляционном применении других кортикостероидов, которые превращаются подобно флутиказону (например, при использовании будесонида). Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении подобной комбинации и корректировать дозу кортикостероида при контроле общих и местных реакций на препарат. Альтернативным вариантом является назначение кортикостероидов, которые метаболизируются без участия CYP3 A4, например, беклометазона.

Калетра может повышать уровни нифедипина, фелодипина и никардипина при сочетанном приеме.

При сочетанном приеме препарата Калетра с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (включая тадалафил и силденафил) возможно значительное увеличение уровней последних и увеличение частоты побочных эффектов, включая гипотензию и приапизм . Силденафил и тадалафил сочетано с препаратом Калетра допустимо применять только в низких дозах (не более 25 мг и 10 мг соответственно) с особым контролем побочных эффектов, запрещен сочетанный прием данных препаратов пациентам с легочной гипертензией.

Запрещен одновременный прием препарата Калетра с варденафилом.

Препараты зверобоя снижают сывороточные уровни ритонавира/лопинавира, одновременный прием данных препаратов противопоказан.

Калетра может изменять уровни ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, наибольшее влияние препарата Калетра отмечается на уровни ловастатина и симвастатина, в меньшей степени Калетра увеличивает уровни аторвастатина и розувастатина. Допускается сочетанный прием препарата Калетра с аторвастатином и розувастатином при условии коррекции дозы последних.

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия препарата Калетра с правастатином и флувастатином (метаболизм данных препаратов не зависит от CYP3 A4), если пациенту необходима терапия ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы на фоне приема препарата Калетра, рекомендуется отдавать предпочтение при назначении правастатину и флувастатину.

Калетра может повышать уровни такролимуса, сиролимуса и циклоспорина при сочетанном применении, рекомендуется контролировать уровни данных препаратов до полной их стабилизации.

Калетра снижает сывороточные концентрации метадона.

Калетра снижает эффективность пероральных противозачаточных препаратов, а также гормональных контрацептивов в форме пластыря; в период приема препарата Калетра женщинам, которые используют гормональные контрацептивы, необходима дополнительная контрацепция.

Передозировка

Данные об острой передозировке препарата Калетра ограничены. Данных о специфическом антидоте нет.

Снизить абсорбцию в первые часы после передозировки можно, проведя промывание желудка и назначив пациенту сорбенты.

Теоретически гемодиализ неэффективен при передозировке препарата Калетра, так как активные компоненты имеют высокую степень связи с белками плазмы.

Форма выпускаПроизводитель:

Дополнительная информация о производителе

Страна-производитель – Германия.

Авторы

Состав таблеток: лопинавир + ритонавир , коповидон, диоксид кремния, натрия стеарилфумарат, опадрай красный, макрогол, краситель железа оксид, тальк, гипролоза, полисорбат.

Состав раствора для приема внутрь: лопинавир + ритонавир , спирт, сироп кукурузный, магнасвит, глицерин, ванильная отдушка, пропиленгликоль, натрия сахаринат, натрия цитрат, натрия хлорид, лимонная кислота, ментоловое масло, калия ацесульфам, вода очищенная.

Форма выпуска

• Таблетки в пленочной оболочке овальной формы в полиэтиленовом флаконе 100 мг + 25 мг по 60 шт. в упаковке.
• Таблетки в пленочной оболочке овальной формы в полиэтиленовом флаконе 200 мг + 50 мг по 120 шт. упаковке.
• Раствор для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл в полиэтиленовом флаконе 60 мл. с дозатором. Групповая упаковка - 5 флаконов (300 мл) в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Активно действующее вещество препарата лопинавир ингибирует протеазу (вируса иммунодефицита человека ), а ритонавир в печени ингибирует метаболизм лопинавира, что способствует увеличению концентрации лопинавира в крови. Ингибирование ВИЧ протеаз способствует формированию незрелого и неполноценного вируса неспособного к инфицированию.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация у ВИЧ инфицированных при приеме препарата в течение 3 — 4 недель в дозе 400/100 мг два раза в день достигается через четыре часа после его приема.

Лопинавир активно связывается с белками крови (98–99%). Под воздействием изофермента CYP3A Лопинавир подвергается интенсивному метаболизму, образуя 13 окислительных метаболитов, основными из которых являются оксо- и гидроксиметаболитные изомерные пары, которые обладают высокой противовирусной активностью.

Ритонавир, являющийся ингибитором CYP3А тормозит метаболизм лопинавира, обеспечивая тем самым повышение в крови его уровня. При многократном приеме концентрации лопинавира в крови стабилизируются в среднем течение двух недель. Период полувыведения лопинавира при приеме с интервалом в 12-часов составляет около шести часов.

Показания к применению

Применяется в комплексном лечении (ВИЧ-инфекции) у взрослых и детей от 3 лет.

Калетра входит в перечень препаратов, исследуемых на эффективность ВОЗ при борьбе с . Также, это одно из лекарственных средств, которые рекомендует Министерство здравоохранения РФ.

Калетра и интерферон бета-1b не являются безвредными в указанной Минздравом дозировке и обладают серьезными побочными действиями, они должны приниматься только при тяжелом течении болезни и под постоянным контролем мед. персонала.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату;
• детям до 3 лет;
• выраженная печеночная недостаточность , развившаяся в результате или после заболевания и ;
• гемофилия ;
• возраст после 65 лет;
• период беременности и лактации.

Противопоказано применение одновременно с препаратами, у которых клиренс зависит от CYP3A-метаболизма (Астемизол , , блонансерин , , Триазолам , , Пимозид , салметерол , алкалоиды спорыньи ( , , метилэргометрин ), препараты зверобоя продырявленного .

Побочные действия

• гипергликемия , повышение в плазме крови триглицеридов и общего ;
• , лимфоаденопатия , лейкопения ;
• гипотиреоидизм , ;
• дегидратация, молочный ацидоз , ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, снижение массы тела и периферические отеки;
• нарушения сна, , беспокойство, возбуждение, атаксия , , нарушения ориентации, головокружение, эмоциональная лабильность, , , снижение либидо, невропатия , нервозность, периферические невриты , , сонливость, нарушения процессов мышления;
• , шум в ушах, нарушение зрения, изменения вкуса;
• , артериальная гипертензия , ;
• , , синусит ;
• , , запор, анорексия, сухость во рту, дисфагия, , отрыжка, недержание кала, , , , колит геморрагический , , сиаладенит , повышение аппетита, ;
• , сухость кожи, , дерматит, макуло-папулезная сыпь , фурункулез , кожный зуд, изменения структуры ногтей, избыточное потоотделение, доброкачественные новообразования кожи;
• артроз , миалгия , артралгия ;
• нефролитиаз , нарушения мочеиспускания, эякуляции, гинекомастия ;
• загрудинная боль, отек лица, лихорадка, озноб, общее недомогание, гриппоподобный синдром.

Калетра, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Калетра принимают внутрь, целиком, не измельчая и не разжевывая, не ориентируясь на прием пищи. Рекомендуемая доза препарата составляет 2 таблетки (400/100 мг) дважды в день, а для пациентов с не более двумя мутациями или при развитии резистентности препарату - 4 таблетки (800/200 мг) один раз в день.

При одновременном назначении , или , прием Калетра по схеме один раз в день противопоказан. При сочетании препарата с и коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Достаточных и достоверных данных и клинического опыта острой передозировки ВИЧ-инфицированных пациентов препаратом Калетра нет.

Взаимодействие

Одновременный прием Калетра и лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A ( , Астемизол , Триазолам , Пимозид , Цисаприд , , Метилэргометрин ) может удлинить или усилить их терапевтическое действие, а также может вызвать побочные эффекты.

Калетра нельзя принимать одновременно с препаратами и Флекаинид , чей метаболизм зависит от активности CYP2D6 и повышение концентрации которых в крови может вызвать побочные эффекты, угрожающие жизни.

Калетра уменьшает концентрацию Абакавира и в крови.

Принимать Диданозин необходимо за час до или 2 часа после приема Калетры.

При одновременном приеме с Невирапином концентрация лопинавира снижается.

Концентрации антиаритмических ЛС ( , Бепридила , ) при одновременном назначении с Калетрой могут повышаться.

Зверобой продырявленный и снижает концентрацию лопинавира в крови, что значительно снижает терапевтическое действие Калетра и способствует развитию резистентности последнего.

При одновременном назначении с Калетра могут изменяться концентрации .

, , (противоэпилептические препараты) снижают концентрацию лопинавира.

Необходимо использовать дополнительные альтернативные и методы контрацепции при одновременном приеме Калетра и эстрогеносодержащих контрацептивов .

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Мягкие капсулы и раствор необходимо хранить в холодильнике при 2 — 8°С. Если препарат Калетра будет использован в течение 6 недель, хранение в холодильнике не требуется, но температура хранения не должна быть более 25°С.

Срок годности

Аналоги

Препараты с аналогичным действующим веществом: Калидавир , Лопирита .

Препараты с похожим терапевтическим действием: , , Виктрелис , Виродин , Вирасепт , Индивир-400 , Нелвир , Олизио , Реатаз , Ритам , Телзир и другие.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, 184V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС 50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут.

EC 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема.

Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а C min - 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C max увеличивается на 17.6 % при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C max . Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы составляет приблизительно на 98-99%. Лопинавир связывается как с альфа 1 -кислым гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к альфа 1 -кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP3A, ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14 С-лопинавиром, 89% радиоактивности было обеспечено неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы со временем снижаются и стабилизируются приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После многократного приема менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли 1 раз/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C min в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий фармакокинетики у взрослых пациентов в зависимости от пола и расы не установлено.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов пожилого возраста не изучалась.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C max лопинавира на 30% и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Показания

— синдром приобретенного иммунного дефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Режим дозирования

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Взрослые

Для пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию , рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут.

Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию , рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Применение препарата 1 раз/сут у этих пациентов не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы. При одновременном приеме с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Дети

У детей с массой тела 40 кг и более (или с площадью поверхности тела >1.3 м 2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м 2) рекомендуется применять раствор Калетра ® для приема внутрь. Применение таблеток Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м 2)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Побочное действие

Взрослые

У ≥ 2% пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия.

Общие нарушения: астения, лихорадка, озноб.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии.

Психические расстройства: пониженное либидо, депрессия.

артериальная гипертензия.

липодистрофия, сыпь.

миалгия.

Инфекции: бронхит.

гипогонадизм у мужчин, аменорея.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: анорексия, снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся менее, чем у 2% взрослых больных, связь которых с приемом лопинавира/ритонавира очевидно не установлена.

Инфекции: гриппоподобный синдром, фурункулез, гастроэнтерит, бактериальные инфекции, средний отит, фарингит, сиаладенит, синусит и вирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: кисты и доброкачественные опухоли кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга и гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: авитаминоз, дегидратация, сахарный диабет, увеличение аппетита, лактацидоз, ожирение и прибавка массы тела.

Психические расстройства: нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, нервозность и нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, церебральный инфаркт, судороги, головокружение, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус, мигрень, невропатия, периферический неврит, сонливость,потеря или извращение вкуса и тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, инфаркт миокарда и сердцебиение, тромбоз глубоких вен, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.

Со стороны дыхательной системы: астма, усиление кашля, одышка, отек легких и ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, периодонтит, стоматит и язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени и желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, отек лица, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, стрии и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, артроз, боль в спине и остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: камни в почках, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение эякуляции, увеличение грудных желез, гинекомастия, импотенция.

Общие симптомы: боль в грудной клетке, боль за грудиной, недомогание, общий и периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, общего холестерина и билирубина, триглицеридов, мочевой кислоты, амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, снижение содержания неорганического фосфора, нейтропения.

Дети

Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей наблюдались следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или уменьшение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, синдрома Стивенса - Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.

Противопоказания к применению

— тяжелая печеночная недостаточность;

— одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, препаратами зверобоя продырявленного, рифампицином, вориконазолом;

— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме - раствор для приема внутрь);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза от приема препарата превосходит возможный риск для матери и ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированныхдетей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, может быть показано назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При сочетании с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Все остальные НИОТ

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности КФК, миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб) 2 раза/сут в комбинации с эфавирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56 до 92% по сравнению с приемом таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом C max существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C max и повышение С min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и C max существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C max и С min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и С min на 47% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитим побочных явлений со стороны сердца. Необходимо с особой осторожностью назначать лопинавир/ритонавир вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повыситься концентрации в плазме таких противоопухолевых препаратов, как винкристин и винбластин , с последующим потенциальным увеличением частоты неблагоприятных явлений, которые характерны для этих препаратов.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина . Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты (тразодон)

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A4 и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением равновесной концентрации фенитоина, поэтому следует мониторировать концентрацию фенитоина в плазме при приеме с ритонавиром/лопинавиром.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%; соответственно не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина . У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином , назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мгкаждые 48 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2.5 мг каждые72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный , так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин . Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Розувастатин и аторвастатин , метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно,что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 4 года.

Применение при нарушениях функции печени

Калетра ® должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Особые указания

Глюкокортикостероиды

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном назначении лопинавира/ритонавира с интраназальным и ингаляционным флутиказоном. Развитие похожих симптомов при совместном использовании лопинавира/ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира с любым ингаляционным или интраназальным ГКС. Целесообразно обсудить возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентрации в плазме и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с ритонавиром/лопинавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и ACT наблюдалось при приеме лопинавира/ритонавира в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном приеме с рифампицином лопинавир/ритонавир следует назначать в стандартной дозе, по крайней мере, в течение 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы лопинавира/ритонавира в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием препарата Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых пациентов

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Использование в педиатрии

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированныхдетей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Владелец регистрационного удостоверения:
ABBOTT LABORATORIES Limited

Код ATX для КАЛЕТРА

J05AE (Ингибиторы ВИЧ-протеазы)

Перед использованием препарата КАЛЕТРА вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и «AC».

Состав пленочной оболочки: Опадрай® II розовый 85F14399 (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный (E172)).

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, с выдавленным на одной стороне торговым знаком компании Эбботт и «AL».

Вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный; 2 слой (натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный).

Состав пленочной оболочки: краситель Opadry красный (гипромеллоза 6 mPa, титана диоксид, макрогол 400, гипролоза, гипромеллоза 15 mPa, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 3350, краситель железа оксид (E172), полисорбат 80).

120 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), масло ментоловое, ароматизатор ванильный, вкусовая добавка синтезированная, вода очищенная.

60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 шт.) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную (АРВ) терапию, так и у пациентов, получавших ранее АРВ терапию (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВ терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

В исследовании фазы III в ходе АРВ лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК-ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и 90.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут.

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а Cmin - 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

При применении раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и Cmax лопинавира составили 80 и 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Cmax лопинавира увеличивались на 130 и 56% (раствор) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmax значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Cmax увеличивается на 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы составляет приблизительно на 98-99%. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВ терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель Cmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у взрослых пациентов в зависимости от пола, расы не установлено.

Фармакокинетика лопинавира не изучена у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут была изучена у 53 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет. При применении препарата в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не изучали.

В равновесном состоянии AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30% и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

КАЛЕТРА: ДОЗИРОВКА

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблетки 200/50 мг и раствор для приема внутрь

Таблица 1. Дозы препарата Калетра® для взрослых

У детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра® применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела

Рекомендуемая доза раствора Калетра® для приема внутрь у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая доза составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра® для приема внутрь). Препарат назначают 2 раза/сут во время приема пищи.

Таблица 2. Расчет дозы раствора Калетра® для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка

Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей не изучалось.

Таблица 3.

* площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

У взрослых применение таблеток и раствора для приема внутрь Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра® можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь).

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра® не следует назначать 1 раз/сут.

Если у детей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.

Таблица 4. Расчета дозы раствора Калетра® для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Для пациентов, у которых выявлено менее 3 мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру препарат назначают в дозе 800/200 мг (8 таб.) 1 раз/сут. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у взрослых пациентов с 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы,

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу препарата Калетра® до 500/125 мг (5 таб. по 100/25 мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калетра* не следует назначать 1 раз/сут.

У детей режим приема таблеток Калетра® 100/25 мг 1 раз/сут не изучен. Препарат Калетра® в форме таблеток 100/25 мг, в дозе предназначенной для взрослых (400/100 мг 2 раза/сут), без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира можно применять у детей с массой тела 35 кг и более или с ППТ 1.4 м2 и более. Для определения дозы препарата Калетра® в форме таблеток 100/25 мг для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0.6 м2 или для детей младше 3 лет препарат применяют в форме раствора для приема внутрь.

Режим дозирования таблеток Калетра® 100/25 мг в зависимости от ППТ представлен в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

* ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600

Таблица 6

Режим дозирования таблеток Калетра® 100/25 мг в зависимости от массы тела представлен в таблицах 7 и 8.

Таблица 7

Таблица 8

Лекарственная форма
Взрослые пациенты, не получавшие АРВ терапию
Взрослые пациенты, получавшие АРВ терапию
Таблетки
400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут
400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сутПрименение препарата 1 раз/сут у данной группы пациентов не рекомендуется
Раствор для приема внутрь
5 мл 2 раза/сут или 10 мл 1 раз/сут
5 мл 2 раза/сут
Масса тела (кг)
Доза (мг/кг)*

7-15 кг
12 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг
1.25 мл 2 раза/сут
10-15 кг
1.75 мл 2 раза/сут
15-40 кг
10 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг
2.25 мл 2 раза/сут
20-25 кг
2.75 мл 2 раза/сут
25-30 кг
3.5 мл 2 раза/сут
30-35 кг
4 мл 2 раза/сут
35-40 кг
4.75 мл 2 раза/сут
≥40 кг
Взрослая доза**
5 мл 2 раза/сут
Площадь поверхности тела* (м2)
Двукратная ежедневная доза (230/57.5 мг/м2)
до 0.25
0.7 мл (57.5/14.4 мг)
до 0.5
1.4 мл (115/28.8 мг)
до 0.75
2.2 мл (172.5/43.1 мг)
до 1
2.9 мл (230/57.5 мг)
до 1.25
3.6 мл (287.5/71.9 мг)
до 1.5
4.3 мл (345/86.3 мг)
до 1.75
5 мл (402.5/100.6 мг)
Масса тела
Доза*
Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
7-15 кг
13 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг
1.5 мл 2 раза/сут
10-15 кг
2 мл 2 раза/сут
15-45 кг
11 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг
2.5 мл 2 раза/сут
20-25 кг
3.25 мл 2 раза/сут
25-30 кг
4 мл 2 раза/сут
30-35 кг
4.5 мл 2 раза/сут
35-40 кг
5 мл 2 раза/сут
40-45 кг
5.75 мл 2 раза/сут
≥45 кг
Взрослая доза**
6.5 мл 2 раза/сут
Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавираПлощадь поверхности тела* (м2)
Рекомендуемое
≥ 0.6 до 2 таб. (200/50 мг)
≥ 0.9 до 3 таб. (300/75 мг)
≥1.4
4 таб. (400/100 мг)
Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавираПлощадь поверхности тела* (м2)

≥ 0.6 до 0.8
2 таб. (200/50 мг)
≥0.9 до 1.2
3 таб. (300/75 мг)
≥1.2 до 1.7
4 таб. (400/100 мг)
≥ 1.7
5 таб. (500/125 мг)
Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавирМасса тела
Количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
От 7 до Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 25 кг
2
> 25 до 30 кг
3
> 35 кг
4*

Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавирМасса тела (кг)
Количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
От 7 до Прием таблеток не рекомендуется.Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 20 кг
2
> 20 до 30 кг
3
> 30 до 45 кг
4*
> 45 кг
5
* Альтернативно, у пациентов, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять 2 таблетки 200/50 мг.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости - промывание желудка, введение активированного угля. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Раствор Калетра® для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4. Одновременное применение препарата Калетра® и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра®. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUCи Сmin на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Антиаритмические средства

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра® с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра® с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра® в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением Css фенитоина. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра®.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатраназальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, получающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция.

Силденафил для лечения эректильной дисфункции следует применять с осторожностью, в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч под особым контролем побочных эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра®, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

КАЛЕТРА: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, но 1/1000, но 1/10 000, но

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул; нечасто - диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит; редко - дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени; менее 2% - холангит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, извращение вкуса; редко - возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, невропатия, потеря вкуса и тремор; менее 2% - апатия, церебральный инфаркт и судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сосудистые нарушения; редко - повышение АД, стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит; менее 2% - фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: часто - липодистрофия; нечасто - сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макуло-папулезная сыпь, зуд и гипергидроз; редко - сухость кожи, экзема, идиопатический капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже; менее 2% - гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия; редко - остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов; менее 2% - мышечная слабость.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела; редко - снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактацидоз, липоматоз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга; редко - мужской гипогонадизм.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция; редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит; редко - кашель, одышка, отек легких; менее 2% - бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах; редко - нарушения зрения, гиперакузия, головокружение, нарушения равновесия.

Инфекции: редко - бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фолликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в т.ч. грипп).

Новообразования: редко - новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.

Общие: часто - астения; нечасто - боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание; редко - озноб, периферический отек, боль в груди, спленомегалия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности ГГТ; часто - увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы печеночных тестов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, амилазы; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение КК, снижение толерантности к глюкозе; редко - нейтропения, повышение активности ЩФ; менее 2% -увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности КФК, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.

Профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, панкреатит, гепатомегалия.

Со стороны системы кроветворения: часто - повышение АЧТВ, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, нейтрофилов.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение натрия, повышение калия, повышение кальция, повышение билирубина, повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натрия, снижение калия, снижение кальция.

Прочие: часто - вирусные инфекции, лихорадка.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформная эритема и брадиаритмия.

Условия и сроки хранения

Таблетки 200/50 мг следует хранить при температуре не выше от 15° до 25°С. Срок годности – 4 года.

Таблетки 100/25 мг следует хранить при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 2 года.

Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Срок годности – 2 года. Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 сут (6 недель), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Показания

Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:

• у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (таблетки,
• раствор для приема внутрь);
• у детей в возрасте от 6 мес (раствор для приема внутрь).

Противопоказания

• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение с препаратами,
• клиренс которых значительно зависит от CYP3A-опосредованного метаболизма,
• включая астемизол,
• блонансерин,
• терфенадин,
• мидазолам,
• триазолам,
• цизаприд,
• пимозид,
• рифампицин,
• салметерол,
• силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии),
• варденафил,
• вориконазол,
• алкалоиды спорыньи (например,
• эрготамин и дигидроэрготамин,
• эргометрин и метилэргометрин),
• ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы (ловастатин,
• симвастатин),
• препараты зверобоя продырявленного,
• фосампренавир;
• детский возраст до 6 мес (для раствора для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (для таблеток);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, панкреатите; гемофилии А и В; дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее нарушениями сердечной проводимости или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременно с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, с ГКС для ингаляционного применения.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне АРВ терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную АРВТ, в т.ч. с использованием препарата Калетра®, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВ терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в форме таблеток сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, по крайней мере, в течение 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВ терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Использование в педиатрии

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Калетра® на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение при нарушении функции печени

Калетра® должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: фл. 120 шт. ЛСР-000539/08 (2011-02-08 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: фл. 60 шт. ЛП-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15) р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл в компл. с дозатором 5 шт. П N013751/02 (2021-01-08 – 0000-00-00)