Началом изучения интерлейкина-4 (ИЛ-4) был экспериментально установленный факт усиления пролиферации активированных В-клеток под влиянием культуральной среды от Т-клеточной линии EL-4.
Обнаруженный цитокин, как и два предыдущих, относится к группе гемопоэтинов. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени глико- зилирования молекулярная масса этого цитокина колеблется от 18 до 22 кД.
Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей.
Источником ИЛ-4 являются Т-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга {рис. 4.2).
Рецепторы к ИЛ-4 с мол. массой 139 кД представлены на поверхности клеток-мишеней. При этом их количество увеличивается в 5-10 раз при той или иной форме активации клеток. Мишени регуляторного действия ИЛ-4, имеющие соответствующие рецепторы, относятся к самым разнообразным клеточным типам: различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, макрофаги, фибробласты, НК-клетки, тучные клетки, костномозговые предшественники гемопоэза.
По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве кости мулятора пролиферации. Он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток. Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона кле-

Основной клсткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелпер- ная Т-клетка. Клетки-мишени - это широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза. Сокращения те же, что на рис. 4Л

ток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.
Первоначально ИЛ-4 был описан как В-клеточный ростовой фактор I (ВКРФ-1). В последующем выяснилось, что он способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.
По своей природе ИЛ-4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток. Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии антигенов II класса МНС и Fc-рецептора для IgG, приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме, усилении антигенпредставляющей функции.
Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулопи- тарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и мо- 118

ноцитарного ростков дифференцировки, с эритропоэтином - эритроидных предшественников, с ИЛ-1 - клеток-предшествен- ников мегакариоцитарного пути развития.

Иммунная система представляет собой комплекс клеток, взаимодействующих на основе принципов и механизмов саморегуляции, которые реализуются в значительной мере через медиаторы – цитокины.

Интерлейкины – белки, продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами и обеспечивающие рост лимфоидных и, вероятно, других клеток. Эти белки различаются по физико-химическим свойствам, строению и функциональной активности.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор).

Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.

Интерлейкин-4 впервые описан в 1982 г. Паулем, обнаружившим, что супернатант стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток способен поддерживать рост B-клеток после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу .

Обнаруженный цитокин, как и ИЛ-2 и ИЛ-3, относится к группе гемопоэтинов. Раньше его называли BCGF- I (от англ. B-cell growth factor), т.е. фактор роста B-клеток. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования этого цитокина молекулярная масса колеблется от 18 кДа до 22 кДа.

Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга (см. рис. 4). ИЛ-4 – продукт субпопуляции активированных T-клеток – действует через специфический рецептор.

Рис. 4. Клетки-продуценты и клетки-мишени интерлейкина-4.

Основной клеткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелперная Т-клетка. Клетками-мишенями является широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза.

Рецепторы ИЛ-4, с молекулярной массой 139 кДа, выявлен на покоящихся T-клетках, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах.

Известно что ИЛ-4 усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса (MHC II) в покоящихся В-клетках, а также синтез иммуноглобулинов IgG и IgЕ после стимуляции липополисахаридом (ЛПС), поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза при ответе на ростовые факторы. Терапевтический потенциал цитокина связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет .

По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации. Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся B-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток.

Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.

Выяснилось, что ИЛ-4 способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.

Среди огромного количества цитокинов с широчайшим спектром их функций выделяются отдельные молекулы, их группы или семейства, играющие ключевую роль в формировании системы иммунитета и в различных проявлениях ее функциональной активности. Отдать предпочтение какому-либо из этих цитокинов, группе или семейству невозможно. Они уникальны. И эта уникальность во многом определяет те удивительные свойства, которыми характеризуются функции иммунной системы. Ниже представлены особенности строения и функций отдельных наиболее значимых цитокинов.
Интерлейкины (ИЛ)
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) открыт в 1972 г., относится к провоспалительным цитокинам, обладает пирогенными свойствами, является основным медиатором локальной воспалительной реакции. Действуя на клетки эндотелия, способствует повышенной экспрессии поверхностных молекул, опосредующих адгезию лейкоцитов. ИЛ-1 способен также поддерживать рост кроветворных клеток-предшественников. Благодаря этим свойствам он получил второе название - «Гемопоэтин-1». При секреции в больших количествах ИЛ-1 проникает в кровь и развивает эндокринные эффекты, индуцируя лихорадку, синтез печенью белков острой фазы, продукцию костным мозгом нейтрофилов и тромбоцитов. ИЛ-1 действует как непосредственно, так и опосредованно через стимуляцию образования ИЛ-6. Оказывая влияние на созревание В-лимфоцитов, на синтез Т-хелперами ИЛ-2, на экспрессию Г-клетками рецепторов к ИЛ-2, на образование молекул МНС, ИЛ-1 играет важную роль в развитии реакций адаптивного иммунитета.
Цитокин вырабатывается клетками системы мононуклеарных фагоцитов (основной продуцент ИЛ-1), активируемых лектинами, иммунными комплексами, бактериальными продуктами (например ЛПС) или другими цитокинами (например ФНО). ИЛ-1 продуцируют также дендритные клетки, кератиноциты, NK-лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты.
ИЛ-1 существует в виде ряда форм (более 10), образующих семейство интерлейкина-1. Наиболее известными членами этого семейства являются ИЛ-1α и ИЛ-1β. В связи с тем, что в семейство ИЛ-1 входят такие цитокины, как ИЛ-18, ИЛ-33 и др., все члены семейства получили титул ИЛ-1F с порядковым номером его членов (табл. 13.8).

Цитокины ИЛ-1α и ИЛ-1β кодируются разными генами, гомологичность их аминокислотной последовательности, по разным данным, составляет 22 -26 - 30%. Оба полипептида синтезируются в виде цитоплазматических предшественников с одинаковой мол. массой - 33 кД, мол. масса секретируемых молекул составляет 17 кД. Макрофаги, активируемые бактериальными продуктами, вырабатывают в 10-50 раз больше ИЛ-1β по сравнению с ИЛ-1α, ИЛ-1β приобретает способность взаимодействовать с рецептором после ферментативного расщепления предшественника, в результате которого под влиянием фермента ICE (IL-1β-converting enzyme - ИЛ-1β-конвертирующего фермента), известного как «каспаза 1», образуется активная молекула ИЛ-1β. ИЛ-1α, в отличие от ИЛ-1β, взаимодействует с рецептором как в виде предшественника с мол. массой 33 кД, так и в виде молекулы с меньшей мол. массой. Более того, ИЛ-1β секретируется, тогда как ИЛ-1α остается прикрепленным к клеточной поверхности, в связи с чем действие связанного с мембраной цитокина распространяется только на клетки-мишени, взаимодействующие с макрофагами.
На разных клеточных формах экспрессируются различные рецепторы для ИЛ-1. На Т-лимфоцитах, клетках эндотелия, фибробластах, кератиноцитах, синовиальных клетках преимущественно экспрессируется ИЛ-1RI (CD121α) с мол. массой 80 кД. Рецептор (его внеклеточная часть) может существовать в относительно небольшой концентрации и в растворимой форме. Рецептор связывает все формы ИЛ-1, является сигналиндуцирующим. В отличие от этого ИЛ-1RII (CD121b) локализуется преимущественно на В-лимфоцитах и макрофагах. Его мол. масса 68 кД. Рецептор существует главным образом в растворимой форме, его концентрация превышает содержание ИЛ-1RI примерно в 10 раз, рецептор сигналиндуцирующими свойствами не обладает. Связывая обе формы ИЛ-1, он выполняет роль «рецептора-ловушки» в условиях гиперпродукции ИЛ-1. На некоторых клетках, например на В-лимфоцитах, одновременно могут экспрессироваться как ИЛ-1RI, так и ИЛ-1RII.
С рецепторами для ИЛ-1 связывается также их антагонист ИЛ-1RA (IL-1 receptor antagonist). Такое связывание является действенным регуляторным противовоспалительным механизмом, снижающим смертность от септического шока и от реакции «трансплантат против хозяина».
Интерлейкин-18 (ИЛ-18) открыт в 1995 г., относится к семейству ИЛ-1, имеет мол. массу 18,2 кД, содействует дифференцировке Тh1, проявляет противоинфекционную активность, активирует цитотоксическую активность NK-клеток, обладает провоспалительными свойствами, стимулирует образование ИНФγT- и NK-лимфоцитами, ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-8 - макрофагами, вырабатывается активированными дендритными клетками, моноцитами/макрофагами, в т.ч. купферовскими клетками печени, остеокластами, кератиноцитами. Может стимулировать также образование ИЛ-4. Подобно ИЛ-1β, ИЛ-18 синтезируется в виде предшественника, протеолитическое расщепление которого конвертазой сопровождается образованием зрелого ИЛ-18, связываемого рецептором семейства ИЛ-1/TLR, состоящим из двух субъединиц - ИЛ-1SRα (связывает ИЛ-18) и ИЛ-18Rβ (обеспечивает проведение сигнала), С ИЛ-18 связывается также с высокой степенью аффинности растворимый ингибитор, конститутивно синтезируемый спленоцитами - ИЛ-18-связывающий белок (IL-18BP). Этот белок не экспрессируется на клеточной мембране и, являясь растворимым аналогом рецептора, выполняет функции «рецептора-ловушки», конкурирующего с рецептором для ИЛ-18 за связывание ИЛ-18.
Интерлейкин-33 (ИЛ-33) относится к семейству ИЛ-1, имеет мол. массу около 18 кД, структурно подобен ИЛ-18, но не обладает провоспалительной активностью, стимулирует продукцию Тh2 цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, избирательно активирует продукцию иммуноглобулинов и проявление аллергий. Цитокин синтезируется во многих тканях многими типами клеток в виде предшественника (мол. масса -30 кД), расщепление которого каспазой-1 сопровождается образованием активной формы ИЛ-33.
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) открыт в 1976 г., является гликопротеином с мол. массой 14-17 кД, представляет собой глобулярный белок, содержащий 4 α-спирали, является фактором роста, выживания и дифференцировки Т-лимфоцитов, играет центральную роль в регуляции Т-клеточного ответа путем аутокринного или паракринного действия на регуляторные Т-клетки, усиливая продукцию ИЛ-2 и экспрессию соответствующих рецепторов для ИЛ-2. Цитокин вырабатывается Т-клетками фенотипа CD4, преимущественно Th1, секретируется в иммунологический синапс, формируемый при взаимодействии АПК - Т-лимфоцит, усиливает продукцию иммуноглобулинов, стимулирует дифференцировку Th1 и ЦТЛ, активирует литическую активность NK-клеток, активирует синтез антиапоптотического белка Вс1-2 и тем самым способствует выживанию Т-клеток, Важной также является способность ИЛ-2 стимулировать продукцию других цитокинов, например ИЛ-4 (стимулирует созревание Th0 в Th2), ИНФу (стимулирует созревание Th0 в Th1 и подавляет созревание Th2) и др. Дифференцирующее действие ИЛ-2 на Т-клетки наиболее эффективно в присутствии ИЛ-4, -6, -7 и 12, на В-клетки - в присутствии ИЛ-5.
Как отмечалось выше, эффективность взаимодействия цитокина с клеткой-мишенью определяется особенностями строения рецептора для ИЛ-2, на эффективность действия ИЛ-2 оказывают влияние и другие особенности клеточных элементов, экспрессирующих рецепторные структуры для ИЛ-2. Так, ИЛ-2 способен непосредственно активировать покоящиеся NK-клетки и мононуклеарные фагоциты (обладают противоопухолевой и провоспалительной активностью), тогда как T- и В-лимфоциты, вовлеченные в иммунный ответ, отвечают на действие ИЛ-2 только после активации специфическим антигеном.
Интерлейкин-3 (ИЛ-3) открыт в 1981 г. как фактор дифференцировки Т-клеток, однако затем оказалось, что ИЛ-3 является полилинейным колониестимулирующим фактором (поли-КСФ), который действует на незрелые костномозговые клетки-предшественники, способствуя экспансии клеток, дифференцирующихся в направлении миело- и эритропоэза - стимулирует пролиферацию и терминальную дифференцировку моноцитов, гранулоцитов, мегакариоцитов, тучных клеток и эритроцитов, стимулирует функции зрелых лейкоцитов и клеток эндотелия. ИЛ-3 относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов, имеет мол. массу 15 кД, как и ИЛ-2 связывается с рецепторами типа I, сходными с таковыми для ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ (состоит из 2-х субъединиц - общей β и индивидуальной α), вырабатывается активированными Т-лимфоцитами и тучными клетками (основные продуценты), а также NK-клетками, макрофагами, клетками эпителия, но не стромальными клетками костного мозга.
Интерлейкин-4 (ИЛ-4) впервые описан и 1982 г. как активатор В-лимфоцитов, является основным стимулятором продукции IgE В-клетками; дифференцировки Th2 из наивных Т-хелперных клеток фенотипа CD4 (Th0); реакций, опосредованных тучными клетками и эозинофилами. ИЛ-4 - мономер с мол. м. 15 кД, относится к семейству со структурой 4-х α-спиральных цитокинов, связывается с рецепторами типа I, несущими α- и γ-цепи (ИЛ-4Rαγ), подавляет развитие Th1 и Thl7, продуцируется активированными Тh2, тучными клетками и базофилами, а также эозинофилами, ЦТЛ и γδT-клеткам и. Продукция ИЛ-4 усиливается под влиянием ИЛ-1 и ИЛ-2. ИЛ-4 аутокринно стимулирует функции Th2, размножение и созревание В-клеток, обеспечивает переключение синтеза иммуноглобулинов В-клетками на IgG1 (у мышей), IgG4 (у человека) и на IgE, подавляя стимулируемое ИНФγ переключение изотипов у мышей на IgG2a и IgG3. В отличие от активации макрофагов, индуцируемой ИНФγ (активация синтеза ИЛ-l, ИЛ-6, ФНОα), ИЛ-4 совместно с ИЛ-13 активирует макрофагальные реакции эндоцитоза микробов, повышает экспрессию рецепторов для маннозы и антигенов MHC-II, стимулирует образование аргиназы, приводящее к продукции коллагена. ИЛ-4 действует на моноциты/ макрофаги и ингибирующим образом, подавляя продукцию ими ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОα. Таким образом, в целом ИЛ-4 является антагонистом ИНФу, индуктором образования Th2, активатором аллергических реакций.
Интерлейкин-5 (ИЛ-5) впервые описан в 1982 г., является гомодимером с мол. массой -27 кД, образуется активированными Th2, связывается гетероди-мерным рецептором с сигналпроводящей p-цепью, общей для ИЛ-3 и ГМ-КСФ, и с сигналнепроводящей индивидуальной a-цепью. При этом ИЛ-5 связывается с α-, но не с β-цепью. Связь α-цепь-ИЛ-5 низкоаффинна, β-цепь необходима для формирования высокоаффинной связи ИЛ-5-рецептор и для формирования внутриклеточного сигнального пути. ИЛ-5 гомологичен у мышей и человека на 70-77%, однако функции цитокина у этих двух видов существенно различаются. У мышей ИЛ-5 выполняет функции фактора роста В-лимфоцитов, избирательно активирует синтез IgA, усиливает образование ЦТЛ, активирует созревание и функции эозинофильных и базофильных гранулоцитов. У человека действие ИЛ-5 распространяется лишь на активацию эозинофилов и базофилов.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - гомодимер с мол. массой 21 кД, связывается высокоаффинным рецептором, относящимся к семейству цитокиновых рецепторов типа I и состоящим из белка, связывающего цитокин, и сигналпередающей субъединицы gp130 с мол. массой 130 кД. Последняя является общей для ряда других цитокинов, образующих семейство интерлейкина-6 - ИЛ-11, -31, OSM (онкостатина М), LIF (Leukaemia inhibitory factor - фактор, ингибирующий лейкемию), CNTF (Ciliary neurotrophic factor - цилиарный нейротрофический фактор), CT-1 (кардиотропин I). ИЛ-6 синтезируется T- и Б-лимфоцитами, мононуклеарными фагоцитами, тучными клетками, клетками сосудистого эндотелия, кератиноцитами, фибробластами и многими другими клетками. Цитокин полифункционален - участвует в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. ИЛ-6 проявляет свойства колониестимулирующего фактора, стимулируя образование нейтрофилов костномозговыми клетками-предшественниками; активирует экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия; участвует в реакциях острофазного ответа, стимулируя синтез гепатоцитами белков острой фазы; стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, дифференцирующихся в продуценты антител; действует как кофактор с ИЛ-1 в синтезе IgM и с ИЛ-5 в синтезе IgA; индуцирует экспрессию ИЛ-2К на T-лимфоцитах и др.
Интерлейкин-11 (ИЛ-11) - полипептид с мол. массой 23 кД, относится к семейству ИЛ-6, вырабатывается стромальными клетками костного мозга и стимулированными ИЛ-1 фибробластами. ИЛ-11 является фактором роста мегакариоцитов, моноцитов и плазмацитом, содействует увеличению численности в периферической крови тромбоцитов и эритроцитов, подавляет выработку провоспалительных цитокинов. Действие цитокина распространяется также на активацию выработки иммуноглобулинов В-клетками и белков острой фазы гепатоцитами, на стимуляцию пролиферации предшественников разных ростков кроветворения, на дифференцировку макрофагов и остеокластов.
Интерлейкин-31 (ИЛ-31) относится κ семейству ИЛ-6, вырабатывается преимущественно активированными Th2, может продуцироваться также активированными моноцитами, обеспечивает вовлечение полиморфноядерных клеток, моноцитов и Т-лимфоцитов в очаги кожного воспаления. От других цитокинов семейства ИЛ-6 отличается наличием в составе рецептора gp130-подобной субъединицы (GPL) вместо gp-130.
Интерлейкин-7 (ИЛ-7) открыт в 1988 г., характеризуется как лимфопоэтин (LP-1) с мол. массой ~17 кД, преимущественно вырабатывается стромальными клетками костного мозга и тимуса. ИЛ-7 действует на тимоциты, T- и В-лимфоциты, моноциты. Цитокин регулирует активность лимфоидных стволовых клеток, стимулирует пролиферацию, но не дифференцировку, про-В- и пре-В-клеток, является фактором роста для предшественников Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИНФγ клетками Th1 и ИЛ-4 клетками Th2. Цитокин обеспечивает также контроль процесса V(D)J-рекомбинации как в T-, так и в В-клетках, необходим для образования в лимфоцитах функционирующего антигенраспознающего рецептора и для выживания клеток памяти. ИЛ-7 относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов типа I, связывается рецептором с индивидуальной α-цепью и γ-цепью, общей для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15.
Интерлейкин-8 (ИЛ-8) относится к семейству хемокинов, характеризуется как хемокин CXCL8 с мол. массой 8 кД. Его основными продуцентами являются активированные патогенами моноциты/макрофаги и клетки эндотелия. ИЛ-8 вырабатывается также тучными клетками и активированными NK-лимфоцитами. Помимо структурных элементов патогенов индукторами выработки ИЛ-8 являются провоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, кинины. Рецепторы для ИЛ8 (CXCRI и CXCRII) относятся к семейству родопсиновых рецепторов.
Интерлейкин-9 (ИЛ-9) - гликопротеин с мол, массой 32-39 кД, является фактором роста стволовых клеток, содействует росту Т-хелперов и тучных клеток, вырабатывается Th2, усиливая действие ИЛ-4 на выработку IgE, способствует развитию аллергий.
Интерлейкин-10 (ИЛ-10) - димер, открыт в 1989 г., его мол. масса составляет 35-40 кД. Наряду с ИЛ-2, ИЛ-4 и др. цитокинами ИЛ-10 входит в семейство 4-спиральных противовоспалительных цитокинов, является одним из основных регуляторов иммунного ответа, образует семейство интерлейки-на-10, в которое помимо ИЛ-10 входят полипептиды ИЛ-19, -20, -22, -24, -26. Объединенные в семейство цитокины характеризуются общностью строения и типом связывающих их рецепторов (тип II), но отличаются по биологическим свойствам.
ИЛ-10 подавляет функции Th1, выработку ИНФу дендритными клетками, ИЛ-2 и ИНФγ - Т-клетками, индуцируемый ИНФу и продуктами микробного происхождения (ЛПС) синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, -8, ФНО, Г-КСФ, ГМ-КСФ) моноцитами и макрофагами, синтез оксидантов макрофагами, экспрессию антигена В7 на АПК. Под влиянием ИЛ-10 угнетается экспрессия МНС-II, дифференцировка моноцитов в макрофаги и в дендритные клетки (DCI), подавляется эндоцитарная и антигенпредставляющая функции макрофагов, экспрессия молекул адгезии на клетках эндотелия, индуцируется образование Т-лимфоцитами регуляторных клеток (Tr1) и установление долгосрочной толерантности Т-клеток, синтез рецепторного антагониста ИЛ-1. Вместе с тем ИЛ-10 не действует на активированные Т-клетки и Т-клетки памяти, что может быть связано с отсутствием или низкой экспрессией рецепторных молекул для ИЛ-10 на этих клетках. Немаловажную роль играет ИЛ-10 и в регуляции функций В-клеток. Цитокин костимулирует размножение и созревание В-лимфоцитов, предотвращает их апоптоз и усиливает дифференцировку В-клеток в продуценты IgM, в комбинации с ТФРβ индуцирует продукцию IgA1 и IgA2, в комбинации с ИЛ-4 индуцирует образование IgC4 и подавляет синтез IgE. ИЛ-10 обеспечивает также активацию NK-клеток.
Считается, что отдельные вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса типа 2) синтезируют продукты, на 27-83% гомологичные ИЛ-10 и получившие название вирусных гомологов ИЛ-10 - vIL-10. Эти гомологи проявляют ингибирующую способность, идентичную ИЛ-10, однако более иммуносупрессивную по сравнению с нормальным ИЛ-10 человека.
ИЛ-10 вырабатывается активированными Th2, ЦТЛ и моноцитами, связывается рецепторами, относящимися к группе рецепторов для ИНФ (тип II). Рецептор для ИЛ-10 представлен двумя цепями ИЛ-10Rα (ИЛ 10R1) - CDw210a и ИЛ-10Rβ (ИЛ-10R2) - CDw210b. ИЛ-10Rα экспрессируется на большинстве гемопоэтических клеток и на отдельных негемопоэтических клетках (кератиноциты, фибробласты) в виде индуцибельной молекулы, связывает ИЛ-10 с высоким аффинитетом, опосредует иммуносупрессивный сигнал ИЛ-10. ИЛ-10Rβхарактеризуется как субъединица рецептора, мало значимая для связывания ИЛ-10, но необходимая для передачи внутриклеточного сигнала, постоянно экспрессируется на большинстве клеток и тканей.
Интерлейкин-19 (ИЛ-19) - гомотетрамер с мол. массой 35-40 кД, относится к семейству ИЛ-10, вырабатывается В-лимфоцитам и и активированными ЛПС моноцитами, индуцирует продукцию моноцитами ИЛ-6 и ФНОа и их апоптотическую гибель, участвует в регуляции воспалительных реакций. Цитокин способствует образованию реактивных видов кислорода и провоспалительных цитокинов, изменяет соотношение Th1/Th2 в результате угнетения выработки ИНФу и усиления продукции ИЛ-4 и ИЛ-13, усиливает синтез клетками молекул bсl-2.
Интерлейкин-20 (ИЛ-20) - димер, имеет мол. массу 18 кД, относится к семейству ИЛ-10, преимущественно вырабатывается моноцитами и кератиноцитами, аутокрин но регулирует их участие в воспалении, влияет на соотношение Th1/Th2. Цитокин участвует в развитии псориаза и в патогенезе ревматоидного артрита, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) синовиальными фибробластами, усиливает хемотаксис нейтрофилов в зону воспаления. Рецептор для ИЛ-20 характеризуется как гетеродимер, субъединицы которого (ИЛ-20R1 и ИЛ-20R2) имеют структурное сходство с рецептором для ИЛ-10.
Интерлейкин-22 (ИЛ-22) - гомодимер с мол. массой 25 кД, относится к семейству ИЛ-10, преимущественно вырабатывается активированными Th1, в частности клетками памяти фенотипа CD45RO, и тучными клетками, продуцируется также моноцитами, T- и В-клетками, NK-лимфоцитами. ИЛ-22 индуцирует образование клетками печени белков острой фазы, активирует продукцию β-дефензинов кератиноцитами, влияет на соотношение Th1/Th2 (подавляет выработку ИЛ-4 и стимулирует продукцию ИНФу). Цитокин связывается рецепторным комплексом, состоящим из субъединиц ИЛ-22R1 и ИЛ-10R2, субъединица ИЛ-10R2 является общей для ряда цитокинов - ИЛ-10, -22, -26, -28А, -29. Существует также растворимый (секреторный) одноцепочечный рецептор для ИЛ-22, кодируемый отдельным геном.
Интерлейкин-24 (ИЛ-24) вырабатывается моноцитами и Th2, а также NK-и В-клетками, фибробластами, меланоцитами, имеет мол. массу 35 кД. Цитокин индуцирует образование белков острой фазы гепатоцитами, продукцию ФНОα, ФНОγ и низкие уровни ИЛ-1β, ИЛ-12 и ГМ-КСФ моноцитами периферической крови человека, проявляет селективную активность против клеток карциномы молочной железы, индуцируя независимую от молекулы р53 апоптотическую гибель клеток-мишеней.
Интерлейкин-26 (ИЛ-26) - гомодимер с мол. массой 36 кД, относится к семейству ИЛ-10, вырабатывается Т-клетками памяти, в частности Тh1, и NK-лимфоцитами, индуцирует пролиферацию кератиноцитов и Т-клеток, активирует синтез ИЛ-8 и ИЛ-10, регулирует функции клеток эпителия слизистых, участвующих в локальных механизмах иммунитета. В формировании рецептора для ИЛ-26 участвуют полипептиды ИЛ-20R1 и ИЛ-10R2.
Интерлейкин-11 (ИЛ-11) - см. семейство ИЛ-6.
Интерлейкин-12 (ИЛ-12) - синонимы: NKSF (NK cells stimulatory factor - фактор стимуляции NK-клеток), CLMF (Cytotoxic lymphocyte maturation factor - фактор созревания цитотоксических лимфоцитов), впервые описан в 1989 г., включен в состав интерлейкинов в 1994 г., гетеродимер с мол. массой 70 кД, состоящий из субъединиц р35 с мол. массой 30-33 кД и р40 с мол. массой 35-44 кД. У лошадей, собак и мышей субъединица р35 экспрессируется постоянно, р40 - после активации макрофагов. Димер р40 может проявлять функции антагониста ИЛ-12. Показана возможность сохранения в цитоплазме макрофагов наработанного ИЛ-12, который быстро секретируется в Th1 в больших количествах при их активации. ИЛ-12 стимулирует дифференцировку Th0 в Th1 и защищает Th1 от апоптотической гибели, активируя B1-лимфоциты, повышает уровень аутоантител, стимулирует образование ЛАК-клеток. Под влиянием ИЛ-12 индуцируется миграция стволовых клеток в периферическую кровь и образуются экстрамедуллярные очаги кроветворения, обуславливающие при системном введении ИЛ-12 развитие гепато- и спленомегалии. ИЛ-12, угнетая синтез ИЛ-4, подавляет продукцию IgE, стимулирует выработку ИЛ-2 и ИНФγ Т-клетками и NK-лимфоцитами, вносит решающий вклад в противоопухолевую и противовирусную защиту организма, образует семейство цитокинов, в которое помимо ИЛ-12 входят ИЛ-23 и ИЛ-27. Провоспалительный цитокин ИЛ-12 вырабатывается моноцитами и макрофагами, дендритными клетками, В-лимфоцитами, кератиноцитами. Продуцируемый T-NK-клетками ИНФγ также стимулирует выработку ИЛ-12. Таким образом, ИЛ-12 является соединительным звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Цитокин продуцируется при взаимодействии АПК с Т-лимфоцитами и в эффекторную фазу клеточного иммунитета. Рецептор для ИЛ-12 (ИЛ12R) экспрессируется на мононуклеарах, состоит из двух субъединиц - β1 (CD212) и β2, совместная экспрессия которых формирует высокоаффинный рецептор.
Интерлейкин-23 (ИЛ-23) описан в 2000 г., относится к семейству ИЛ-12, образуется активированными дендритными клетками в виде гетеродимера при соединении дисульфидной связью субъединицы р40 ИЛ-12 (35-40 кД) с белком р19 (18,7 кД), проявляет такую же биологическую активность, как и ИЛ-12 - стимулирует образование Th1 и продукцию ИНФγ. Однако в отличие от ИЛ-12, стимулирующего наивные Th1-клетки, ИЛ-23 стимулирует Th1-клетки памяти. Отличия между ИЛ-12 и ИЛ-23 проявляются и при взаимодействии с рецепторными структурами - наиболее полную реализацию активности ИЛ-12 обеспечивает ИЛ-12Rβ2, тогда как 1171-23 - ИЛ-12Rβ1.
Интерлейкин-27 (ИЛ-27) открыт в 2002 г., относится к семейству ИЛ-12, образуется дендритными клетками, макрофагами, клетками эндотелия и плазматическими клетками в виде гетеродимера, состоящего из белка р28 - α-спиральной субъединицы ИЛ-27 и субъединицы, гомологичной внеклеточному домену рецептора для ИЛ-6. Показана гомологичность субъединиц гетеродимера с субъединицами ИЛ-12, Влияние ИЛ-27 на иммунный ответ характеризуется комплексностью - регуляторной и провоспалительной активностью. Цитокин индуцирует клональную экспансию наивных клеток фенотипа CD4, содействует дифференцировке Тh1, совместно с ИЛ-12 индуцирует выработку ИНФу СD4-Т-клетками, активирует противоопухолевую активность, опосредованную Т-клетками фенотипа CD8. Однако при дефиците ИЛ-27R в ответ на инфекцию у животных (мыши) развивается летальный, опосредованный Т-клетками воспалительный ответ, согласующийся с ролью ИЛ-27 в контроле Т-клеточного ответа. Рецептор для ИЛ-27 наиболее выраженно экспрессируется на NK- и NK-T-лимфоцитах, эффекторных Т-клетках и Т-клетках памяти, состоит состоит из цепи gp 130 ИЛ-6 и второй гомологичной цепи.
Интерлейкин-13 (ИЛ-13) впервые описан в 1982 г., относится к семейству 4-х α-спиральных цитокинов, вырабатывается с мол. массой 10 кД преимущественно Th2-клетками. Цитокин секретируется также ЦТЛ, NK- и NK-T-лимфоцитами, дендритными и тучными клетками, базофилами и эозинофилами, активированными В-лимфоцитами. Нго продукция играет важную роль в противогельминтной защите организма и в развитии аллергий. По структуре и биологическим характеристикам ИЛ-13 подобен ИЛ-4, стимулирует пролиферацию В-клеток и секрецию ими иммуноглобулинов, необходим для оптимальной индукции синтеза IgE, особенно при низких уровнях или дефиците ИЛ-4. Цитокин усиливает экспрессию на макрофагах интегринов и продукцию хемоаттрактантов для моноцитов, проявляет противовоспалительное действие, снижает выработку макрофагами ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12, подавляет экспрессию на фагоцитах FcyR, стимулирует макрофаги к слиянию и образованию ими гигантских клеток. ИЛ-13 стимулирует продукцию нейтрофилами антагониста ИЛ-1 - ИЛ-IRA. Считается, что в организме ИЛ-13 и ИЛ-4 не дублируют функции друг друга, а дополняют их. В то же время ИЛ-13 в отличие от ИЛ-4 не действует на Т-клетки и дифференцировку Th, поскольку Т-клетки рецептор для ИЛ-13 не экспрессируют. Высокоаффинный гетеродимерный рецептор для ИЛ-13 содержит цепи α1 (CD213α1) и α2 (CD213α2), цепь α1 (CD213α1) является общей с ИЛ-4R, Цепь al ИЛ-13R (ИЛ-13Rα1) является сигналпроводящей, цепь α2 (ИЛ-13Rα2) сигналпроводящей функцией не обладает, служит акцепторным фрагментом рецептора, связывающим ИЛ-13. Растворимая форма ИЛ-13Ra2 иной функции, кроме «рецептора-ловушки» не несет.
Интерлейкин-14 (ИЛ-14) является высокомолекулярным (мол. масса 60 кД) фактором роста В-клеток, способствует образованию В-клеток памяти, активируя экспрессию молекул bcl-2 повышает устойчивость В-лимфоцитов к апоптозу, подавляет продукцию иммуноглобулинов. ИЛ-14 вырабатывается Т-лимфоцитами и отдельными опухолевыми В-клетками.
Интерлейкин-15 (ИЛ-15) впервые описан в 1994 г., относится к 4-х α-спиральным цитокинам, имеет мол. массу 14-15 кД, вырабатывается активированными макрофагами, дендритными клетками, фибробластами, клетками эндотелия, структурно гомологичен ИЛ-2 и во многом подобен ему по биологической активности. Однако в отличие от ИЛ-2 ИЛ-15 преимущественно функционирует в виде мембранной формы, тогда как ИЛ-2 является секреторным цитокином. ИЛ-15 является фактором роста для активированных T-, B-, NK- и NK-T-клеток, содействует повышению устойчивости CD4-T-лимфоцитов к апоптозу, индуцируемому активацией клеток антигеном, содействует длительному выживанию CD8-Т-клеток памяти, но не влияет на пролиферацию покоящихся В-лимфоцитов и наивных Т-клеток, регулирует функции интраэпителиальных лимфоцитов, индуцирует дифференцировку NK-клеток из гемопоэтических предшественников, экспрессию хемокинов и рецепторов для хемокинов на Т-клетках, продукцию ИНФα и ГМ-КСФ, стимулирует образование антител классов IgM, IgG и IgA, вовлекает нейтрофилы, лимфоциты и NK-клетки в участки воспаления. Рецептор для ИЛ-15 экспрессируется на T- и N К-клетках, моноцитах, клетках эпителия и др., состоит из трех субъединиц - α, β и γ, из которых β и γ являются сигналпередающими, общими для ИЛ-2 и ИЛ-15. α-Субъединица сигналпередающей активностью не обладает, но связывает ИЛ-15 с высокой аффинностью, обеспечивает специфичность связывания цитокина. Связывание индивидуальных α-субъединиц с ИЛ-2 и с ИЛ-15 различается, ИЛ-2 при связывании усиливает экспрессию α-субъединицы, тогда как ИЛ-15 подавляет ее.
Интерлейкин-16 (ИЛ-16) - гомотетрамер с мол. массой 60 кД, полипептидные цепи которого имеют мол. массу ~ 17кД, вырабатывается Т-клетками, преимущественно фенотипа CD8, а также дендритными клетками, эозинофилами, тучными клетками, фибробластами, клетками микроглии. Рецептором для ИЛ-16 является CD4 Т-клеток - мономерный трансмембранный гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов. Связывание ИЛ-16 рецептором сопровождается усилением миграции и адгезии СD4-T-клеток, изменением их поверхностного фенотипа (усиливается экспрессия ИЛ-2R и антигенов МНС-11), активацией перехода Т-клеток из фазы G0 в фазу G1 клеточного цикла. ИЛ-16 является сильным хемоаттрактантом для CD4-T-клеток, эозинофилов, макрофагов и дендритных клеток, подавляет индуцированную антигеном пролиферацию клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека, кошек и обезьян (CD4 является рецептором не только для ИЛ-16, но также для молекул MHC-II и для антигена gp 120 ВИЧ). Продукция ИЛ-16 в астматических легких находится в прямой зависимости от количества инфильтрующих легкие СD4-Т-клеток. Поскольку продукция ИЛ-16 тучными клетками стимулируется гистамином, ИЛ-16 вовлекает в реакцию эозинофилы, играет важную роль в развитии аллергий.
Интерлейкин-17 (ИЛ-17) - провоспалительный цитокин с мол. массой 28-31 кД, преимущественно вырабатывается под влиянием ИЛ-23 Th-клетками (рис. 13.10), отличающимися от Th1 и Th2, образует семейство цитокинов интерлейкина-17, в которое входят ИЛ-17А, МЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25) и ИЛ-17Е Продукцию ИЛ-17 активируют также ТФРβ и ИЛ-6. Семейство охарактеризовано в 2000-2003 г. г. Участвуя в воспалительных реакциях, цитокины семейства вызывают тканевые повреждения. В то же время они важны для защиты организма от бактериальных инфекций. ИЛ-17 активирует гранулопоэз и экспрессию на клетках Г-КСФ (ИЛ-17Е), продукцию β-дефензинов, CC и CXC хемокинов, выработку цитокинов макрофагами и стромалъными клетками - ИЛ-1β, ИЛ-6, ПГE2, Г-КСФ, ФНО, экспрессию молекул адгезии (ICAM) на кератиноцитах и фибробластах, созревание дендритных клеток и продукцию отдельных компонентов системы комплемента - С3, В (ИЛ-17А), выработку ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 (ИЛ-17Е), ФНО (ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17F) и ИЛ-1 (ИЛ-17F) и др. Цитокины характеризуются структурным сходством, особенно ИЛ-17А и ИЛ-17F (50%-ная идентичность друг с другом и 10-30%-ная идентичность с другими цитокинами семейства), но их функции существенно различаются. Цитокины отличаются и по источникам их продукции. Так, ИЛ-17А вырабатывается Th- (ThIL-17) и γδТ-клетками, Th-T-клетками памяти, активированными клетками CD4CD45RO, NK - T-лимфоцитами; ИЛ-170 - дендритными клетками, макрофагами, покоящимися Т-лимфоцитами фенотипа CD4 и CD 19-В-клетками; ИЛ-17Р - активированными, но не покоящимися, Т-лимфоцитами фенотипа CD4 и активированными, но не покоящимися моноцитами.
Интерлейкин-18 (ИЛ-18) - см. семейство ИЛ-1.
Интерлейкин-19 (ИЛ-19) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-20 (ИЛ-20) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-21 (ИЛ-21) вырабатывается преимущественно активированными Т-клетками фенотипа CD4, имеет мол. массу -15 кД, гомологичен ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15, является медиатором клеточного иммунитета. Цитокин активирует пролиферацию и дифференцировку предшественников NK-клеток, стимулирует продукцию ИНФу, совместно с ИЛ-7 или ИЛ-15 активирует функции наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти фенотипа CD8, проявляет противоинфекционную и высокую противоопухолевую активность. ИЛ-21 подавляет выработку IgE, стимулирует продукцию IgG1, усиливает апоптоз В-лимфоцитов при их гиперактивации. Рецептор для ИЛ-21 экспрессируется на NK-, T- и В-лимфоцитах, кератиноцитах, отдельных миелоидных клетках, состоит из двух субъединиц. Одна цепь гетеродимера связывает ИЛ-21, тогда как другая (γ-цепь) является общей для ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21.
Интерлейкин-22 (ИЛ-22) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-23 (ИЛ-23) - см. семейство ИЛ-12.
Интерлейкин-24 (ИЛ-24) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-25 (ИЛ-25) - синоним ИЛ-17Е (см. семейство ИЛ-17).
Интерлейкин-26 (ИЛ-26) - см. семейство ИЛ-10.
Интерлейкин-27 (ИЛ-27) - см. семейство ИЛ-12.
Интерлейкин-28 (ИЛ-28) - интерфероноподобный цитокин, синоним - ИНФλ2/3, вырабатывается дифференцирующимися из моноцитов дендритными клетками, коэкспрессируется с ИНФβ, имеет мол. массу 19,8 кД, проявляет противовирусную активность, стимулирует экспрессию на клетках MHC-I и МНС-11.
Интерлейкин-29 (ИЛ-29) - интерфероноподобный цитокин, синоним - ИНФλ1, вырабатывается дифференцирующимися из моноцитов дендритными клетками, его функции подобны ИЛ-28.
Интерлейкин-30 (ИЛ-30) - субъединица (р28) ИЛ-27, вырабатывается антигенпредставляющими клетками, функции сходны с ИЛ-27 - активирует наивные Т-клетки фенотипа CD4, совместно с ИЛ-12 содействует выработке ИНФγ Th1-лимфоцитами,
Интерлейкин-31 (ИЛ-31) - см. семейство ИЛ-6.
Интерлейкин-32 (ИЛ-32) провоспалительный цитокин, по-видимому, относится к семейству цитокинов ИЛ-1, обладает митогенными свойствами, стимулирует выработку ФНОα, продуцируется активированными NK-лимфоцитами и полиморфноядерными лейкоцитами.
Интерлейкин-33 (ИЛ-33) - см. семейство ИЛ-6.
Интерфероны (ИНФ)
Интерфероны (ИНФ) впервые описали в 1957 г, Изаакс и Линденман как молекулы, интерферирующие с вирусной инфекцией. Было показано, что аллантоисная жидкость куриных эмбрионов, обрабатываемых вирусом гриппа, способна индуцировать устойчивость к вирусной инфекции, в том числе к вирусам, индуцирующим образование интерферирующей субстанции. Впоследствии оказалось, что эта субстанция неоднородна и включает ряд молекулярных образований, хотя и достаточно сходных по структуре (40-80%-ная идентичность), но отличающихся по функциональной активности. На протяжении исследований были охарактеризованы интерфероногены, субстанции, активирующие помимо ДНК- и РНК-содержащих вирусов выработку интерферонов (полиионы, митогены, бактериальные липополисахариды, двуспиральная РНК и др.), группа интерферонов пополнялась новыми выявленными образованиями и в настоящее время включает интерфероны: альфа, бета, омега и др. Эта группа гликопротеинов составляет интерфероны I типа. В 70-х годах противовирусная активность была обнаружена также во взвеси активированных антигеном лейкоцитов, однако по изученным параметрам активная субстанция отличалась от ранее описанных и была обозначена как «иммунный» или γ-интерферон (ИНФγ). Этот цитокин характеризует II тип интерферонов. Выявление лейкоцитарной противовирусной активности дало основания для подразделения интерферонов по их происхождению. В 1980 г. была создана номенклатура основных, наиболее изученных, интерферонов, в соответствии с которой ИНФα был обозначен как макрофагальный, ИНФβ - как фибробластный, а ИНФγ - как лейкоцитарный. Оказалось, однако, что такое подразделение не является достаточно четким. Например, макрофагальный интерферон (ИНФα) могут синтезировать разные клетки, причем нескольких субтипов одновременно. Эти же клетки могут синтезировать и фибробластный интерферон (ИНФβ). В связи с этим в настоящее время интерфероны характеризуют по принадлежности к тому или иному типу (I или II), по субтипам и по функциональной активности.
Семейство интерферонов J типа (ИНФ-I)
Семейство ИНФ-I включает ИНФα, ИНФβ, ИНФω, ИНФε, ИНФκ и ИНФλ человека, а также отдельные интерфероны, выявленные у животных - ИНФτжвачных и ИНФβ свиней. ИНФ-I опосредуют ранние защитные реакции врожденного иммунитета на вирусную инфекцию, эффективны против бактерий и простейших, проявляют противоопухолевую и иммупорегуляторную активность, Действие ИНФ характеризуется видовой специфичностью, связывается рецепторами одного и того же вида. Однако продуцируемые ИНФ одного вида не действуют на клетки животных другого вида.
Среди ИНФ-I наиболее изучен ИНФα. Цитокин имеет мол. массу 16-27 кД, преимущественно вырабатывается макрофагами, его продуцируют также множественные формы лейкоцитов - дендритные клетки, NK- и Т-лимфоциты, а также группа специализированных лейкоцитов, именуемая плазмоцитоидными моноцитами. Эти клетки считаются предшественниками дендритных клеток второго типа, при активации вирусными или бактериальными патогенами они вырабатывают в 200-1000 раз больше ИНФα/β по сравнению с другими клетками крови. Их относят к категории NIPC (Natural interferon-producing cells - естественные интерферонпродуцирующие клетки). В связи с этим ИНФα часто называют лейкоцитарным интерфероном, а не макрофагальным. Оказалось также, что при соответствующей стимуляции ИНФα может вырабатываться всеми типами клеток. В качестве примера нередко приводят фибробласты. Необходимо отметить, что включение тех или иных клеточных форм в продукцию ИНФ в значительной степени определяется инфицирующим вирусным патогеном. Выработка ИНФα так же как ИНФр находится в сложных конкурентных взаимоотношениях с продукцией других цитокинов - блокируется ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 растворимым рецептором для ИНФα/β.
Продукция ИНФа кодируется у человека, по разным данным, 14-23 генами, у крупного рогатого скота - 10-12 генами. В отличие от других ИНФ (β, ε, κ, ω и γ), имеющих по 1 субтипу, ИНФα образует 12 субтипов, которые между собой гомологичны на -80%, с другими ИНФ - на 40%, но отличаются друг от друга по структуре и по антигенным свойствам. Активация эффекторных функций ИНФα обусловлена способностью цитокина активировать экспрессию MHC-I на инфицированных клетках, распознаваемых ЦТЛ фенотипа CD8 в ассоциации с вирусными антигенами. Как оказалось, ИНФα повышает также цитотоксическую активность T- и NK-клеток. Типичным индуктором выработки ИНФα является двунитевая РНК, синтезируемая при вирусной инфекции, рецептором для которой служит TLR3 (Toll-like receptor 3 - Толл-подобный рецептор 3).
Помимо способности активировать эффекторные клетки, включая и реакцию γδТ-лимфоцитов, ИНФа проявляет выраженную иммунорегуляторную активность, которая, по сути дела, является связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Цитокин проявляет аутокринную активность и стимулирует синтез ИНФα,β, активирует экспрессию ИЛ-12 и ИЛ-15, активирует дифференцировку дендритных клеток из моноцитов и стимулирует их созревание, активирует наивные Т-клетки и пролиферацию Т-клеток памяти, усиливает антигенспецифическую первичную активацию клеток, способствует продукции антител и переключению изотипов синтезируемых иммуноглобулинов - IgM на IgG2а и IgG3, но блокирует переключение IgM на IgG1 или IgE, индуцируемое ИЛ-4. Важным для формирования иммунного ответа является способность ИНФα стимулировать развитие Тh1, заключающаяся в содействии экспрессии на Т-клетках рецепторов для ИЛ-12 - одного из основных цитокинов, активирующих Th1. Свойствами, подобными ИНФα, обладает ИНФβ, Активация Th1 является одним из ярких примеров, показывающих, что ИНФ-1 реализуют свое действие не прямо, а через секреторное влияние на другие клетки (плейотропное действие), которые под влиянием индукции ИНФ-1 вырабатывают многие белки, ответственные за множественные эффекты интерфероновой системы. К их числу могут быть отнесены белки с противовирусной активностью, выработка которых индуцируется ИНФ-1 - MxA (подавляет рост, транскрипцию и другие этапы жизненного цикла PHK-содержащих вирусов); протеин-киназа R (PKR) - подавляет процессы транскрипции и трансляции вирусов; 2"-5"-олигоаденилатсинтетаза (2"-5"-OAS) - расщепляет одноцепочечную вирусную РНК.
Гликопротеин ИНФβ вырабатывается фибробластами, дендритными клетками, некоторыми клетками эпителия, имеет мол. массу 20 кД, по структуре и продуцентам отличается от ИНФα, но обладает практически одинаковым с ним механизмом действия, контролируется семейством генов, представленных по меньшей мере пятью членами.
Мономерный гликопротеин ИНФα) является одним из основных компонентов лейкоцитарного ИНФ, в отдельных случаях превосходит противовирусную активность ИНФα/β, вырабатывается моноцитами и лимфоцитами, а также клетками трофобласта у человека, лошадей и собак, отличается по структуре и антигенным свойствам от ИНФα и ИНФβ (активность не блокируется антителами против ИНФα и ИНФβ), подавляет пролиферацию многих опухолевых клеток, проявляет резко выраженную активность против РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
ИНФκ и ИНФλ - новые подтипы ИНФ-I типа. ИНФκ вырабатывается неактивированными кератиноцитами, моноцитами и дендритными клетками, характеризуется ~30%-ной гомологичностью с другими ИНФ-I типа. Другой ИНФ - ИНФλ гомологичен с ИНФα всего лишь на 15-19%, образует семейство, членами которого являются ИНФλ1 (ИЛ-28А), ИНФλ2 (ИЛ-28В) и ИНФλ3 (ИЛ-29) структурно и функционально подобен ИНФ-I типа, в то же время характеризуется структурной подобностью с белками семейства ИЛ-10.
ИНФτ крупного рогатого скота и ИНФδ свиней вырабатываются клетками трофобласта. Трофобластный ИНФ играет важную роль в регуляции иммунного ответа самки по отношению к ее плоду.
Несмотря на различия в строении, все ИНФ-I типа, за исключением ИНФλ, связываются одним и тем же рецептором - IFNAR. Рецептор экспрессируется на многих клетках организма, включая T-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, фибробласты, характеризуется как гетеродимер, состоящий из двух структурно-родственных полипептидных цепей β1 (IFNAR1) и β2 (IFNAR2). В рецепторе цепь β2 представлена двумя формами - длинной (βL) и короткой (βS). Короткая цепь в отличие от длинной сигналпроводящей способностью не обладает. Рецептор для ИНФλ, включая его разновидности (ИНФλ1, ИНФλ2, ИНФλ3), имеет другую структуру и состоит из двух субъединиц - специфической цепи ИНФλR1 (ИЛ-28Rα) и цепи, общей для ИЛ-10 и ИЛ-22 - ИЛ-10R2.
Интерферон-гамма (ИНФγ). Этот ИНФ, как отмечалось выше, именуют «иммунным» или «лейкоцитарным», а также «ИНФ типа 2», «Т-клеточным ИНФ», «фактором, активирующим макрофаги», он формирует группу ИНФ - ИНФ-II (интерфероны второго типа).
Мономерный ИНФγ имеет мол. массу, по разным данным, от 17,1 до 25 кД, биологически активен только в виде гомодимера, его мол. масса составляет 40 кД, пространственная организация белковой глобулы имеет сходство с ИНФβ, однако по биологической активности эти ИНФ существенно различаются и не гомологичны но аминокислотной последовательности. ИНФγ вырабатывается NK-клетками и лимфоцитами фенотипов CD4 (Th1) и CD8 (ЦТЛ), возможно его образование в небольших количествах макрофагами, дендритными клетками, NK-T- и γδТ-лимфоцитами, Treg. Образование ИНФγ подавляет ТФРβ, ИЛ-12 и ИЛ-18 усиливают выработку ИНФγ и подавляют экспрессию рецепторов для ТФРβ. Продукцию ИНФγ может стимулировать также ИЛ-2. Цитокин характеризуется антивирусной активностью, сопоставимой с ИНФ-Т, однако вносит больший вклад в процессы иммунорегуляции. ИНФγ активирует NK-клетки, стимулирует дифференцировку Th0 в Th1 и участвует в регуляции баланса Th1/Th2, подавляя дифференцировку Тh2, стимулирует экспрессию MHC-I и МНС-II, регулирует синтез изотипов иммуноглобулинов В-лимфоцитами (стимулирует выработку IgG2a и подавляет продукцию IgG1, lgG3 и IgH), регулирует апоптотическую гибель нормальных, трансформированных и инфицированных клеток.
Рецептор для ИНФγ состоит из двух субъединиц - цепей α и β. ИНФγ связывается двумя не взаимодействующими α-цепями, высокоаффинное связывание цитокина обеспечивается дополнительным участием в функционировании рецепторного комплекса двух β-цепей.
Фактор некроза опухоли (ФНО) и его суперсемейство
В 1975 г. Е. Carswell и соавт. описали фактор, накапливающийся в крови сенсибилизированных микобактериями мышей после введения ЛПС и способный проявлять прямое некротическое действие на опухолевые клетки. Цитокин был назван фактором некроза опухоли (TNF - Tumor necrosis factor) и оказался идентичным ранее описанному цитокину - кахектину. Структурнофункциональные исследования цитокинов обнаружили, что растворимый фактор - лимфотоксин-α, продуцируемый Т-клетками и лимфобластными В-клеточными линиями в ответ на активирующие стимулы характеризуется существенной степенью гомологичности с ФНО, проявляет во многом сходную биологическую активность, в частности противоопухолевую, связывается одними и теми же рецепторными структурами. Было сформировано семейство ФНО, в которое вошли выявленные цитокины. ФНО/Кахектин получил титул ФНОα, a лимфотоксин-α - ФНОβ. Позже был обнаружен еще один лимфотоксин, преимущественно в мембранной форме, названный лимфотоксином-β. Этот цитокин включен в семейство ФНО под именем ФНОс. В настоящее время семейство ФНО включает более 20 цитокинов (табл. 13.9), его именуют как суперсемейство фактора некроза опухоли - TNFSF (Tumor necrosis factor superfamily).

ФНО характеризуется как гомотримерный гликопротеин с мол. массой 25 кД, преимущественно вырабатывается активированными клетками системы мононуклеарных фагоцитов, но может продуцироваться также T- и В-лимфоцитами, тучными и эндотелиальными клетками, фибробластами. ФНО существует в мембранной и растворимой формах. Мембранный цитокин связывается с рецепторами для ФНО типа II, отщепляется от клеточной поверхности, ассоциированной с мембраной металлопротеиназой. Три из высвобождаемых полипептида (мол. масса каждого 17 кД) полимеризуются и образуют циркулирующий ФИО с мол. массой 51 кД. Секретируемый ФИО представлен в виде пирамиды треугольной формы, каждая сторона которой образована одной субъединицей. В результате молекула цитокина может быть связана одновременно тремя рецепторными молекулами.
Рецепторы для ФНО экспрессируются на большинстве клеточных форм в виде двух структур, связывающих как ФНОα, так и ФНОβ с весьма низкой аффинностью. Один из них, рецептор типа I - ФНО-RI (CD120а), имеет мол. массу 55 кД, другой - рецептор типа II - ФНO-RII (CD120b). Рецептор ФНО-RI характеризуется большей аффинностью связывания (Kd - 1"10в-9 М) и более важен для функционирования цитокина, по сравнению с ФНО-RII (Kd 5"10в-10 М). Считается, что большинство биологических активностей ФНО опосредуется через ФНО-RI, тогда как через ФНО-RII преимущественно реализуется сигналпередающая функция клеток системы иммунитета. Растворимые формы рецептора (рФНО-R) являются «ловушками» для ФИО.
Инфекции проявляют мощное индукторное действие на выработку ФНО. Инфицирование вирусными патогенами или другими инфектами, в частности грамотрицательными бактериями, высвобождающими множество различных продуктов индуцирующих выработку ФНО, сопровождается образованием больших количеств цитокина. Наиболее сильная выработка ФНО наблюдается в результате взаимодействия бактериального ЛПС с TLR фагоцитов. ИНФγ, вырабатываемый в этих условиях T- и NK-клетками, усиливает синтез ФНО макрофагами, активированными ЛПС. Стимулирующее влияние на образование ФНО оказывают также ИЛ-1, ИЛ-6, М-КСФ, ГМ-КСФ. Более того, ФНО активирует макрофаги для повышенной собственной продукции. В значительной степени такие воздействия определяют не только уровень секретируемого цитокина, но и степень действия ФНО, существенно зависящего от его концентрации.
При низких уровнях (порядка 10в-9 M) ФНО действует преимущественно локально, индуцирует экспрессию MHC-I на клетках, молекул адгезии (селектины и лиганды для лейкоцитарных ингтегринов) на клетках эндотелия сосудов, обеспечивающую их адгезивность для лейкоцитов - нейтрофилов, а затем моноцитов и лимфоцитов и их накопление в очаге воспаления. Одновременно с этим ФНО стимулирует микробицидную активность нейтрофилов и макрофагов, активирует секрецию макрофагами ИЛ-1 (эффект каскадности) и клетками эндотелия и макрофагами хемокинов. ФНО и ИЛ-1, являясь провоспалительными цитокинами, проявляют множество аналогичных биологических активностей, секреция хемокинов сопровождается повышением аффинности лейкоцитарных интегринов, хемотаксиса лейкоцитов и их вовлечением в воспалительную зону.
При более высоких концентрациях ФНО попадает в кровь, снижая нормальные антикоагулянтные свойства эндотелия, вызывает образование внутрисосудистых тромбов, стимулирует образование белков острой фазы клетками печени, активирует образование больших количеств ИЛ-1, индуцирует пирогенный эффект, стимулируя синтез простагландинов клетками гипоталамуса. Это приводит к угнетению кроветворения и к кахексии (атрофия мышечной и жировой ткани вследствие индуцируемого ФНО снижения аппетита, подавления синтеза липазы, обеспечивающей освобождение жирных кислот от липопротеинов и использование их тканями; в результате наблюдается гипотония мышечной ткани и сосудистой системы, истощение подкожной жировой клетчатки, отеки и др.).
Повышенные концентрации цитокина (порядка 10в-7 М), индуцированные бактериемией грамотрицательными микробами, вызывают развитие септического шока, индуцируют выраженные изменения метаболизма, например снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, несовместимого с жизнью (чрезмерное, невосполнимое печенью, употребление глюкозы мышечной тканью).
Отмечается также противоопухолевое и противовирусное действие ФНО, способность цитокина активировать протеазы (каспазы) - основные медиаторы апоптотической гибели клеток.
Другой цитокин - ФНОβ (лимфотоксин-α) - по спектру биологической активности, мол. массе и структуре сходен с ФНОα, оба цитокина, как отмечалось выше, связываются одними и теми же рецепторными структурами. Вместе с тем биологическая активность ФНОβ по сравнению с ФНОα, по-видимому, выражена слабее. Кроме того, в отличие от ФНОα основным продуцентом ФНОβ являются активированные Т-лимфоциты и фибробласты, цитотоксическая активность Т-клеток частичным образом опосредуется через секретируемый ФНОβ, мембранная форма цитокина, по-видимому, отсутствует. Общая гомологичность двух цитокинов составляет примерно 30%. Различия между цитокинами характеризуются и скоростью их образования. После активации фагоцитов секреция ФНОα определяется через -40 минут, максимум секреции регистрируется через 1,5-3 часа, тогда как после активации Т-лимфоцитов секреция ФНОβ определяется только лишь через 2-3 суток.
Помимо указанных цитокинов (ФНОα, ФНОβ и ФНОс) членами суперсемейства являются такие молекулы, как: OX40L (gp34) - костимулирует пролиферацию активированных Т-клеток; трансмембранный гликопротеин CD154 (взаимодействие CD 154 Т-клеток с CD40 АПК обеспечивает развитие В-клеток памяти, играет важнейшую физиологическую роль в иммунном ответе); Fas-лиганд (CD95L, играет центральную роль в индукции апоптоза); CD70 (регулирует функции T- и В-лимфоцитов); CD 153 (участвует в индукции апоптоза, индуцирует выработку ИЛ-4, подавляет В-клеточный ответ, дифференцировку В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов); CD137L (играет роль в качестве костимулирующей или сигналпередающей молекулы); TRAIL (TNF related apoptosis induced ligand) - родственный ФНО лиганд, индуцирующий апоптоз, вызывает апоптоз многих опухолевых клеток; лиганд RANK - фактор дифференцировки остеокластов, участвует в регуляции апоптоза; TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis) - слабый индуктор апоптоза, родственный ФНО, секретируется NK-клетками и макрофагами, характеризуется как трансмембранный гликопротеин, индуцирует апоптотическую гибель клеток, проявляет хемотаксические свойства и цитотоксичность против некоторых опухолевых клеток; LIGHT - трансмембранный белок II типа, растворимая форма которого ингибирует пролиферацию многих опухолевых клеток, и др. Каждый из цитокинов суперсемейства получил порядковый номер (табл. 13.9).
Трансформирующий фактор роста (ТФР) и его семейство
Трансформирующий фактор роста (TGF - Transforming growth factor) имеет 5 изотипов, три из которых (ТФРβ1, ТФРβ2 и ТФРβ3) определяются у млекопитающих, ТФРβ4 - у кур и ТФРр5 - у шпорцевых лягушек (Xenopus laevis). Клетки иммунной системы млекопитающих преимущественно синтезируют ТФРβ1. В связи со структурным сходством ряда растворимых факторов (GDF - Growth differentiation factors, ростовые дифференцировочные факторы; GDNF - Glial-derived neurotrophic factors, глиальные нейротрофические факторы; BMP - Bone morphogenic proteins, белковые факторы морфогенеза костей; и др.) с ТФР и довольно большой их гомологичностью (25-40%) в аминокислотной последовательности образовано семейство ТФР, насчитывающее в настоящее время около 40 членов.
ТФР открыт в 1978 г., является гомодимером с мол. массой около 25 кД, продуцируется активированными Т-клетками, в частности Th3, и макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, дендритными клетками, тромбоцитами, клетками эндотелия и многими другими клеточными формами. Зрелый гомодимер ТФРβ1 секретируется в латентной неактивной форме, содержащей наряду с ТФРβ1 полипептидные цепи, которые отщепляются ферментами (катепсин, плазмин и др.) до связывания цитокина с рецептором. Латентная форма ТФРβ1 связывается с внеклеточным матриксом и сохраняется в нем в неактивной форме, образуя цитокиновое депо. Высвобождение цитокина происходит под влиянием различных факторов, в т.ч. воспалительного характера. Рецептор для ТФР состоит из двух различных трансмембранных гликопротеиновых субъединиц - TOPβRII с сигналпроводящей способностью, обеспечиваемой доменом с серин/треонин киназной активностью, и ALK5 (Activin receptor-like kinase-5). Мол. масса субъединиц составляет 70 и 55 кД соответственно. Рецептор для ТФР экспрессирует большинство клеточных типов, включая нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, фибробласты, T- и В-лимфоциты.
Основные точки приложения ТФР - иммунорегуляция, преимущественно супрессивного характера, регуляция клеточного деления, активация отложений белков внеклеточного матрикса. ТФР подавляет иммунный ответ, Цитокин супрессирует пролиферацию T- и В-клеток, стимулирует их апоптотическую гибель, обеспечивая при этом высвобождение ТФРβ апоптотическими Т-клетками. ТФР угнетает также гемопоэз, эффекторные функции Т-лимфоцитов, продукцию ИНФγ и ИЛ-12 клетками памяти. Цитокин блокирует образование Th1 и Th2, в комбинации с ИЛ-6 содействует дифференцировке клеток, секретирующих ИЛ-17. Ингибируя активацию марофагов и действуя на клетки эндотелия и нейтрофилы, ТФР угнетающим образом действует на реакции врожденного иммунитета, подавляет формирование NK-клеток. Регулируя взаимодействие фолликулярных дендритных клеток с В-лимфоцитами, ТФР подавляет их пролиферацию. ТФР регулирует также переключение продукции изотипов иммуноглобулинов, в частности стимулирует выработку IgA. Немаловажная роль принадлежит ТФР в процессах ангиогенеза. Действуя на синтез коллагена макрофагами и на выработку ферментов, модифицирующих матрикс, цитокин регулирует тканевые повреждения после локальных иммунных и воспалительных клеточных реакций, способствует заживлению ран. Отмечается также роль ТФР в регуляции миграции клеток в период эмбрионального развития и в процессах установления иммунологичской толерантности.
Колониестимулирующие факторы и регуляция функций гемопоэтических предшественников
Первые представления о колониестимулирующих факторах были получены в конце 60-х годов прошлого столетия при изучении функций клеток-предшественников, формирующих колонии разных клеточных типов в системах с полужидким агаром, предложенных D, Metcalf. В настоящее время эта группа цитокинов включает колониестимулирующие факторы, фактор стволовых клеток, лиганд Fit-3, эритро- и тромбопоэтин. В эту же группу входит ряд вышеописанных цитокинов - ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11 и др. Основная функция этих факторов - активация процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников, дифференцирующихся в направлении различных ростков кроветворения. По милю этого, в эту группу цитокинов могут быть включены и другие малоизученные факторы, но оказывающие существенное влияние на колониеобразующие функции гемопоэтических предшественников не только in vitro, но и in vivo. Имеются в виду, в частности, продуцируемые В-лимфоцитами факторы неиммуноглобулиновой природы, необходимые для образования костномозговыми клетками селезеночных колоний (KOEc) и для контроля функций стволовых клеток Т-лимфоцитами. Известны также факторы Т-клеточной природы - тимо-поэтины, оказывающие выраженное регуляторное действие на гемопоэтические функции клеток-предшественников.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) - гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ), макрофагальный КСФ (М-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) вырабатываются активированными Т-клетками, макрофагами, клетками эндотелия и стромальными клетками костного мозга, действуют на костномозговые клетки-предшественники и способствуют их дифференцировке в различные формы лейкоцитов.
Г-КСФ характеризуется глобулярной структурой, его мол. масса равна 21 кД, связывается с высокой степенью аффинности рецептором, состоящим из одной полипептидной цепи с мол. массой около 150 кД, способствует образованию нейтрофилов, их хемотакси ческой активности и восполнению дефицита в очагах воспаления.
М-КСФ - соединенный дисульфидной связью димер, существует в растворимой и в связанной с клеточной мембраной форме, имеет мол. массу 90 кД, активирует процессы пролиферации и дифференцировки моноцитарных предшественников в макрофаги, усиливает их микробицидные свойства, противоопухолевую активность и антителозависимую цитотоксичность. Рецептор для М-КСФ представлен одной трансмембранной молекулой, обладающей сигналпередающими свойствами, димеризуется при связывании цитокина, характеризуется высокоаффинным связыванием М-КСФ.
ГМ-КСФ содействует процессу дифференцировки костномозговых клеток-предшественников в дендритные клетки и моноциты; активирует образование перекиси и экспрессию молекул адгезии нейтрофилами, их фагоцитарную и хемотаксическую активность, антителозависимые цитотоксические свойства; синтез лейкотриена C4 и продукцию перекиси эозинофилами; образование перекиси, экспрессию МНС-II, фагоцитарную и цитотоксическую активность макрофагов. По сравнению с ИЛ-3 ГМ-КСФ действует на более дифференцированную популяцию миелоидных клеток. Цитокин связывается рецепторами, состоящими из двух субъединиц - α и β. С α-субъединицей ГМ-КСФ связывается с низкой аффинностью, β-субъединица не связывает цитокин, но повышает аффинность связывания ГМ-КСФ α-субъединицей, обладает сигналпроводящей активностью.
Фактор стволовых клеток (SCF - Stem cell factor) , синонимы - kit-ligand (кит-лиганд), Steel factor («стальной» фактор, выявлен при изучении мутаций у мышей с нарушениями гемопоэза, назван по специфической окраске волос). Цитокин имеет мол. массу 24-36 кД, синтезируется в виде трансмембранного или секреторного белка преимущественно стромальными клетками костного мозга, а также клетками других тканей - мозга, легких, почек, плаценты. Рецептором для SCF является клеточный продукт протоонкогена c-kit (CD117), мол. масса рецептора равна 145 к Д. SCF активирует процессы размножения и созревания стволовых кроветворных клеток и ранних коммитированных клеток-предшественников разных рядов кроветворения, обеспечивает чувствительность стволовых клеток костного мозга к действию других цитокинов, не являющихся колониестимулирующими, действует на клетки синергично с ИЛ-3, ИЛ-7 и ГМ-КСФ. SCF является основным фактором роста и хемотакси-чески м фактором тучных клеток, активирует размножение ранних предшественников Т-лимфоцитов в тимусе.
Fit-лиганд активирует процессы размножения и созревания кроветворных клеток-предшественников, в частности моноцитов и В-лимфоцитов, действует преимущественно в комбинации с другими цитокинами. Более эффективно, по сравнению с SCF, взаимодействует с ИЛ-3, ИЛ-7 и ГМ-КСФ, функционирует в виде нескольких изоформ. Цитокин синтезируется в качестве связанного с клеточной поверхностью фактора и в виде растворимой формы (димер) стромальными клетками костного мозга, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия. Рецептор для Fit-лиганда экспрессируется пре-В-лимфоцитами и клетками миеломоноцитарного ряда.
Эритропоэтин (Еро - Erythropoietin) относится к семейству цитокиновых белков I типа, имеет мол. массу 18000 кД, вырабатывается в основном почками (в ответ на падение парциального давления кислорода в ткани), частично - гепатоцитами и клетками эпителия печени, активирует образование эритроцитов коммитированными эритроидными клетками-предшественниками, участвует в процессах ангиогенеза. Стандартный рекомбинантный Epo человека имеет специфическую активность 130000 МЕ/мг белка. Рекомбинантный Epo человека в зависимости от наличия углеводных остатков делят на две формы - α (9% углеводов) и β (24% углеводных остатков), однако обе формы характеризуются одинаковой клинической эффективностью и биологической активностью. Рецептор для EPO - гомодимер с мол. массой 66 кД, взаимодействует с одной молекулой ЕРО, относится к семейству трансмембранных цитокиновых рецепторов I типа.
Тромбопоэтин (Тро - Thrоmbopoietin) имеет мол. массу 60 кД, преимущественно вырабатывается клетками печени, продуцируется также клетками почки, скелетной мышцы, фибробластами, клетками эпителия. Рецептор для Tpo (полипептидная цепь, одна молекула Tpo связывается с двумя мембранными рецепторами) экспрессируется на ранних гемопоэтических и коммити-рованных предшественниках, мегакариоцитах и зрелых тромбоцитах, но не на клетках других ростков кроветворения, активирует процессы размножения и созревания мегакариоцитов, регулирует продукцию тромбоцитов.
Хемокины
Хемокины (производное от «Хемотаксические цитокины») - суперсемейство (около 50 членов) структурно гомологичных полипептидов (табл. 13.10), вовлекающих лейкоциты в процесс миграции и регулирующих их поступление из крови в ткани. Цитокины вырабатываются в ответ на воспалительные стимулы и вовлекают лейкоциты в воспалительный процесс или продуцируются конститутивно в разных тканях и вовлекают лейкоциты (дендритные клетки, T- и В-лимфоциты, включая активированные эффекторные клетки или клетки памяти) в процесс миграции в ткани, в т.ч. в нелимфоидные (кожа, слизистые оболочки) в отсутствие воспаления. В этих случаях определяется селективность миграции клеток в различные анатомические участки, зависящая от экспрессии на клетках хемокиновых рецепторов. Цитокины наиболее многочисленных семейств хемокинов CC и CXC продуцируются моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, клетками эндотелия, эпителия, фибробластами. Отдельные хемокины вырабатываются активированными антигеном Т-лимфоцитами. Их продукция активируется ФНО и ИЛ-1. Цитокины семейства CXC участвуют в ангиогенезе. Началом изучения интерлейкина-4 (ИЛ-4) был экспериментально установленный факт усиления пролиферации активированных В-клеток под влиянием культуральной среды от Т-клеточной линии EL-4. Обнаруженный цитокин, как и два предыдущих, относится к группе гемопоэтинов. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования молекулярная масса этого цитокина колеблется от 18 кД до 22 кДа. От других цитокинов ИЛ-4 отличается наличием видовой специфичности: ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей, в свою очередь, ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются Т-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга.

Рецепторы к ИЛ-4 с молекулярной массой 139 кДа представлены на поверхности клеток-мишеней. При этом их количество увеличивается в 5-10 раз при той или иной форме активации клеток. Мишени регуляторного действия ИЛ-4, имеющие соответствующие рецепторы, относятся к самым разнообразным клеточным типам: различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, макрофаги, фибробласты, клетки-киллеры, тучные клетки, костномозговые предшественники гемопоэза.

По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации.
Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4 - резкое повышение пролиферации данного типа клеток. Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно, это происходит за счет усиления пролиферацииклона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.

Первоначально ИЛ-4 был описан как В-клеточный ростовой фактор 1I (ВКРФ-1). В последующем выяснилось, что он способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки, проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном. По своей природе ИЛ-4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток.
Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии антигенов II класса МНС и Fc-рецептора для IgG, приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме, усилении антигенпредставляющей функции.

Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, с эритропоэтином - эритроидных предшественников, с ИЛ-1 - клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития..

Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, являющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF-a и IL-12 на ЕК. Способность IL-10 ингибировать продукцию IL-1, IL-6, TNF-a макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается.

Такое действие на макрофаги оказывают, например, ИК. При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций.

Интерлейкин 4

К противовоспалительным цитокинам относится интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции ТН2. Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция IL-4 -это контроль пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа. IL-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцитов/макрофагов. IL-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-C"SF этими клетками.

IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE2, но стимулирует продукцию PAF. Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

Противовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точки зрения возможного его лечебного применения.