Наследственные заболевания человека распространенные. Наследственные болезни человека, их причины и профилактика. Контрольные вопросы и задания к главе IX

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ - заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденные болезни (см.) - это заболевания, имеющиеся при рождении ребенка, они могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами (напр., пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион радиации, хим. соединений и лекарственных средств, а также внутриутробных инфекций).

Н. б. и врожденные пороки развития являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев, а с учетом болезней неизвестной природы, к-рые в значительной степени могут быть связаны с генетическими факторами, этот процент еще выше. Однако далеко не все Н. б. относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются после периода новорожденности (напр., хорея Гентингтона развивается после 40 лет). В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассматривать термин «семейные болезни», т. к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни или профессиональными традициями семьи.

Н. б. известны человечеству с давних времен. Клин, изучение их началось в конце 18 в. В 1866 г. В. М. Флоринский в книге «Усовершенствование и вырождение человеческого рода» дал правильную оценку значения окружающей среды в формировании наследственных признаков, вредного влияния на потомство близко-родственных браков, описал наследование ряда патол, признаков (глухонемоты, пигментного ретинита, альбинизма, заячьей губы и др.). Англ. биолог Гальтон (F. Galton) первый поставил вопрос о наследственности человека как предмете научного изучения. Он обосновал генеалогический метод (см.) и близнецовый метод (см.) для изучения роли наследственности (см.) и окружающей среды в развитии и становлении признаков. В 1908 г. англ. врач Гар-род (A. E. Garrod) впервые сформулировал концепцию о наследственных «ошибках» обмена веществ, подойдя таким образом к изучению молекулярных основ ряда Н. б.

В СССР большую роль в развитии учения о Н. б. человека сыграл Московский медико-биологический ин-т им. М. Горького (позднее - Медико-генетический ин-т), к-рый функционировал с 1932 по 1937 г. В этом ин-те проводились цитогенетические исследования и изучались болезни с наследственным предрасположением (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аллергия, гипертоническая болезнь и др.). Советский невропатолог и генетик С. Н. Давиденков (1934) впервые установил существование генетической гетерогенности Н. б. и причин их клин, полиморфизма. Он разработал основы нового вида медпомощи - медико-генетического консультирования (см. Медико-генетическая консультация).

Открытие материального носителя наследственности - ДНК, механизмов кодирования (см. Генетический код) позволило понять значение мутаций в развитии Н. б. Л. Полинг ввел понятие «молекулярные болезни», т. е. болезни, обусловленные нарушением последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Введение в клинику методов разделения смеси белков, в т. ч. и ферментов, идентификации продуктов биохим, реакций, успехи цитогенетики, возможность картирования хромосом (см. Хромосомная карта) позволили выяснить природу ряда Н. б. Общее число известных Н. б. к 70-м гг. 20 в. достигло 2 тыс.

В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезе различных заболеваний Н. П. Бочков предложил все болезни человека условно разделить на четыре группы.

Первая группа болезней человека - это Н. б., при к-рых проявление патол, МУТАЦИИ (см.) как этиол, фактора практически не зависит от окружающей среды, к-рая в этом случае определяет лишь выраженность симптомов болезни. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные болезни (см.) и генные Н. б. с полным проявлением, напр, болезнь Дауна, Фенилкетонурия, гемофилия, гликозидозы и др.

Во второй группе болезней наследственные изменения также являются этиол, фактором, однако для проявления мутантных генов (см. Пенетрантность гена) необходимо соответствующее влияние окружающей среды. К таким заболеваниям относят подагру, нек-рые формы сахарного диабета, гиперлипопротеине-мий (см. Липопротеиды). Подобные заболевания чаще проявляются при постоянном воздействии неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды (физическое или умственное переутомление, нарушение режима питания и др.). Эти болезни можно отнести к группе болезней с наследственным предрасположением; для одних из них окружающая среда имеет большее, для других - меньшее значение.

В третьей группе болезней этиол, фактором является окружающая среда, однако частота возникновения болезней и тяжесть их течения зависят от наследственного предрасположения. К заболеваниям этой группы относятся гипертоническая болезнь и атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аллергические заболевания, многие пороки развития, определенные формы ожирения.

Четвертая группа болезней связана исключительно с воздействием неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды, наследственность в их возникновении практически не играет никакой роли. К этой группе относят травмы, ожоги, острые инф. болезни. Однако генетические факторы могут оказать определенное влияние на течение патол, процесса, т. е. на темпы выздоровления, переход острых процессов в хронические, развитие декомпенсации функций пораженных органов.

Робертс (Roberts) и соавт. (1970) подсчитали, что среди причин детской смертности генетические компоненты болезни определяются в 42% случаев, в т. ч. 11% детей умирают от собственно Н. б. и 31% - от приобретенных заболеваний, развившихся на неблагоприятном наследственном фоне.

Известные к 70-м гг. 20 в. Н. б. подразделяют на три основные группы.

1. Моногенные болезни: а) по типу наследования - аутосомно-доми-нантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом; по фенотипическому проявлению - энзимопатий (болезни обмена веществ), в т. ч. болезни, обусловленные нарушением репарации ДНК, болезни, обусловленные патологией структурных белков, иммунопатология, в т. ч. нарушения в системе комплемента, нарушения синтеза транспортных белков, в т. ч. белков крови (гемоглобинопатии, болезнь Вильсона, атрансферринемия), патология свертывающей системы крови, патология переноса веществ через клеточные мембраны, нарушения синтеза пептидных гормонов.

2. Полигенные (мультифакториаль-ные) болезни или болезни с наследственным предрасположением.

3. Хромосомные болезни: полиплоидии, анеуплоидии, структурные перестройки хромосом.

Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя (см. Менделя законы). Большинство известных Н. б. обусловлено мутацией структурных генов; возможность этиол, роли мутаций генов-регуляторов при нек-рых заболеваниях пока доказана лишь косвенно.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители больных детей могут быть фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при к-рых нарушена функция какого-либо фермента (или каких-либо ферментов),- так наз. энзимопатий (см.).

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т. е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери - носительницы мутантного гена - составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так наз. кондукторы). Родители здоровы. Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна (см. Миопатия), гемофилии А и В (см. Гемофилия), синдрома Леша-Найхана (см. Подагра), болезни Гунтера (см. Гаргоилизм), Фабри болезни (см.), генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (некоторые формы).

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, Х0 и т. п.). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат-диабете.

По фенотипическому проявлению к моногенным Н. б. относятся энзимопатий, к-рые составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу Н. б. Первичный дефект фермента расшифрован примерно при 150 энзымопатиях. Возможны следующие причины энзимопатий: а) фермент не синтезируется совсем; б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т. е. изменена его первичная структура; в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента; г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах; д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, инактивирующих фермент. Энзимопатий в большинстве случаев наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков - вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии (см.) и остеогенез несовершенный (см.), синдром Элерса - Данлоса. Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний - синдрома Альпорта и семейной гематурии. В результате аномалий в структуре белков базальных, а также цитоплазматических мембран развивается тканевая гипопластическая дисплазия - гистологически обнаруживаемая незрелость тканевых структур. Можно допустить, что дисплазия ткани может выявляться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства Н. б., наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

В стадии изучения находятся заболевания, в основе к-рых лежит недостаточность механизмов восстановления измененной молекулы ДНК. Нарушение механизмов репарации ДНК установлено при ксеродерме пигментной (см.), синдроме Блума (см. Пойкилодермия) и синдроме Коккейна (см. Ихтиоз), атаксии-телеангиэктазии (см. Атаксия), Дауна болезни (см.), анемии Фанкони (см. Гипопластическая анемия), системной красной волчанке (см.).

Генная мутация может привести к развитию иммунодефицитных болезней (см. Иммунологическая недостаточность). В наиболее тяжелых формах протекает агаммаглобулинемия (см.), особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. В 1949 г. Л. Полинг и сотр. установили, что причиной аномальной структуры гемоглобина при серповидноклеточной анемии (см.) является замена в молекуле гемоглобина остатка глутаминовой к-ты на остаток валина. Позднее было установлено, что эта замена явилась результатом генной мутации. Это послужило началом интенсивных исследований гемоглобинопатий (см.).

Известен ряд мутаций генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови). Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофильного глобулина (VIII фактор) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

Генные мутации могут быть причиной нарушения транспорта различных соединений (органические соединения, ионы) через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, изучаются последствия нарушения калий-натриевого «насоса» клетки. Примером заболевания, вызванного наследственным дефектом транспорта аминокислот, является Цистинурия (см.), клинически проявляющаяся нефролитпазом и признаками пиелонефрита. Классическая Цистинурия обусловлена нарушением транспорта ряда диамгшокарбоновых к-т (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны как в кишечнике, так и в почках, и встречается реже гиперцистинурии, к-рая характеризуется только нарушением переноса цистина через клеточные мембраны в почках, при этом нефро-литиаз развивается редко. Этим объясняются кажущиеся противоречия литературных данных о частоте гиперцистинурии как биохим, признака и цистинурии как болезни.

Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия связана с нарушением функции мембранных бел ков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах нефрона или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов нефрона лежит в основе двух типов почечного канальцевого ацидоза (см. Лайтвуда-Олбрайта синдром).

Муковисцидоз также может быть отнесен к заболеваниям, в патогенезе к-рых существенную роль играет нарушение трансмембранного переноса и секреторной функции экзо-кринных желез. Известны заболевания, при к-рых нарушена функция мембранных механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К + и Mg 2+ внутри и вне клетки, что клинически проявляется периодическими приступами тетании.

Полигенные (мультифакториальные) болезни или болезни с наследственным предрасположением обусловлены взаимодействием нескольких или многих генов (полигенные системы) и факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследствен-ным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно. Отклонения от нормальных вариантов строения структурных, защитных и ферментных белков могут определять существование многочисленных диатезов в детском возрасте. Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию; напр., аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина E и повышенной экскреции минорных метаболитов триптофана с мочой. Определены биохим, маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (тест на толерантность к глюкозе, определение иммунореактивного инсулина) , конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови AB0 (см. Группоспецифические вещества), системой гаптоглобина, антигенами HLA и болезнями. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA-B8 высок риск заболевания хрон, гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA-A2 - хрон. гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA-DW4 - ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA-A1 - атопической аллергией. Связь с системой гистосовместимости HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из к-рых характеризуются иммунными нарушениями.

Хромосомные болезни подразделяются на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) или структурными перестройками хромосом - делеции (см.), инверсии (см.), транслокации (см.), дупликации (см.). Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так наз. полных формах. Нерасхождение хромосом и структурные изменения, развившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мозаицизма (см.).

Риск повторного проявления большинства хромосомных болезней в семье не превышает 1 %. Исключение составляют синдромы транслокации, при к-рых величина повторного риска достигает 30% и более. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается у женщин старше 35 лет.

Клин, классификация Н. б. построена по органному и системному принципу и не отличается от классификации приобретенных болезней. Согласно этой классификации выделяют Н. б. нервной и эндокринной систем, легких, сердечно-сосудистой системы, печени, жел.-киш. тракта, почек, систвхмы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация условна, т. к. большинство Н. б. характеризуется вовлечением в патол, процесс нескольких органов или системным поражением тканей.

Частота моногенных Н. б. колеблется у разных этнических групп населения в разных географических зонах. Это отчетливо прослеживается на примере концентрации серповидно-клеточной анемии и талассемии в географических регионах с высокой подверженностью населения заболеванию малярией. Распространенность болезней с наследственным предрасположением в значительной степени определяет балансированный полиморфизм (см.). С этим явлением может быть также связана концентрация ряда моногенных Н. б. (Фенилкетонурия, муковисцидоз, гемоглобинопатии и др.). Особенности географического распределения Н. б. зависят также от дрейфа генов и эффекта родоначальника. В течение всего лишь 200 лет в Южной Африке таким путем распространились гены порфирии. Концентрация мутантных генов на ограниченных территориях связана с частотой кровнородственных браков, особенно высокой в изолятах (см.).

В Западной Европе и в СССР наиболее распространенными Н. б. обмена являются муковисцидоз (см.) - 1: 1200 - 1: 5000; Фенилкетонурия (см.) - 1: 12000 - 1: 15000; галактоземия (см.) - 1: 20000 - 1: 40000; Цистинурия- 1: 14000; гистидинемия (см.) - 1: 17000. Частота гиперлипопротеинемий (включая полигенно наследуемые формы) достигает 1: 100 - 1: 200. К часто встречающимся Н. б. обмена следует отнести гипотиреоз (см.) - 1: 7000; мальабсорбции синдром (см.) - 1: 3000; адреногенитальный синдром (см.) - 1: 5000 - 1: 11000, гемофилию - 1: 10000 (болеют мальчики).

Такие заболевания, как лейциноз, гомоцистинурия, встречаются относительно редко, их частота 1: 200 000 - 1: 220 000. Частота значительного числа Н. б. обмена по чисто техническим ограничениям (отсутствие экспресс-методов диагностики, сложность аналитических исследований для подтверждения диагноза) не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.

Болезни с наследственным предрасположен ием также имеют особенности распространения в разных странах. Так, по данным Шандса (Shands, 1963), частота расщепления губы и неба в Англии составляет 1: 515, в Японии - 1: 333, в то же время spina bifida в Англии встречается в 10 раз чаще, чем в Японии, а врожденный вывих бедра наблюдается в 10 раз чаще в Японии, чем в Англии.

Частота всех хромосомных болезней среди новорожденных, по данным Кэбака (М. М. Kaback, 1978), составляет 5,6:1000, при этом все виды анеуплоидий, включая мозаичные формы, составляют 3,7: 1000, три-сомии по аутосомам и структурные перестройки - 1,9: 1000. Половину всех случаев структурных перестроек хромосом представляют семейные случаи, все трисомии представляют собой спорадические случаи, т. е. следствие вновь возникших мутаций. По данным Полани (P. Polani, 1970), ок.7% всех беременностей осложнены хромосомными аберрациями плода, к-рые в подавляющем большинстве случаев ведут к спонтанным абортам. Частота хромосомных аберраций у недоношэнных детей в 3-4 раза выше, чем у доношенных и составляет 2-2,5%.

Диагноз ряда Н. б. не представляет существенных затруднений и основывается на данных, полученных в результате общеклинического обследования (напр., болезнь Дауна, гемофилия, гаргоилизм, адреногенитальный синдром и др.). Однако в большинстве случаев при диагностике их возникают серьезныэ затруднения в связи с тем, что многие Н. б. по клин, проявлениям очень сходны с приобретенными болезнями - так наз. фенокопиями Н. б. Известно существование ряда фенотипически сходных, но гетерогенных в генетическом отношении болезней (напр., синдром Марфана и гомоцистинурия, галактоземия и синдром Лоу, фосфат-диабет и почечный канальцевый ацидоз). Все случаи атипично протекающих или хрон, заболеваний требуют клинико-генетического анализа. На Н. б. может указывать наличие специфических клин, признаков. Среди них особое диагностическое значение могут иметь признаки дисплазии-эпикант, гипертелоризм, седловидный ное, особенности строения лица («птичье», «кукольное», олигомимичное лицо и др.), черепа (долихоцефалия, брахицефалия, плагиоцефалия, «ягодичная» форма черепа и др.), глаз, зубов, конечностей и др.

При подозрении на Н. б. генетическое обследование больного начинается с получения подробных клинико-генеалогических данных на основании опроса о состоянии здоровья ближайших и отдаленных родственников, а также специального обследования членов семьи, что позволяет составить мед. родословную больного и определить характер наследования патологии (см. Генеалогический метод). Вспомогательное (а в ряде случаев и решающее) диагностическое значение имеют различные параклинические методы, в т. ч. биохим, и цитохим, исследования, электронная микроскопия клеток и т. д. Разработаны биохим, методы диагностики нарушений обмена веществ, основанные на применении хроматографии (см.), электрофореза (см.), ультрацентрифугирования (см.) и т. д. Для диагностики заболеваний, вызванных недостаточностью ферментов, применяют методы определения активности этих ферментов в плазме и клетках крови, в материале, полученном при биопсии органов, в культуре тканей.

Проведение биохимических исследований при Н. б. обмена в ряде случаев требует применения нагрузочных проб соединениями, метаболизм к-рых, как предполагают, нарушен. Расширение диагностических возможностей связано с разработкой и практическим использованием методов выделения, очистки и определения физ.-хим. характеристик, в т. ч. и кинетических, ферментов клеток крови и тканевых культур при Н. б.

Однако сложные аналитические методы не могут быть использованы для массовых обследований. В связи с этим проводят двухэтапное обследование с применением простых по-луколичественных методов на начальном этапе и при положительных результатах первого этапа - аналитические методы; эти программы получили название просеивающих или скрининг (см.).

Для полуколичественного определения содержания аминокислот, галактозы и ряда других соединений в крови чаще всего используют микробиологические методы (см. Гатри метод). В ряде лабораторий на нервом этапе применяют тонкослойную хроматографию. В некоторых случаях используют радиохимические методы, напр, для выявления гипотиреоза у новорожденных. Внедрение методов автоматического биохим, анализа облегчает проведение массового обследования детей на Н. б.

Во многих странах проводится массовый скрининг, при к-ром обследуются все новорожденные или дети более старшего возраста, и так наз. селективный скрининг, когда обследуются только дети из специализированных учреждений (соматических, психоневрологических, офтальмологических и других стационаров).

Массовые обследования детских контингентов (особенно новорожденных) позволяют выявлять наследственные нарушения обмена в доклинической стадии, когда диетотерапия и соответствующие лекарственные средства способны полностью предупредить развитие тяжелой инвалидности.

Разработка новых методов культивирования клеток, биохим, и цитогенетическое исследования сделали возможной пренатальную диагностику Н. б., в т. ч. всех хромосомных болезней и болезней, сцепленных с X-хромосомой, а также целый ряд наследственных нарушений обмена веществ. Результаты исследования могут служить показанием для прерывания беременности или начала лечения аномалий обмена еще во внутриутробном периоде. Пренатальная диагностика Н. б. показана в тех случаях, когда у одного из родителей обнаруживается структурная перестройка хромосом (транслокации, инверсии), когда возраст беременных женщин превышает 35 лет и когда в семье прослеживаются доминантно наследуемые заболевания или существует высокий риск возникновения рецессивных наследственных болезней - аутосомных или сцепленных с X-хромосомой.

Индуцировать синтез ферментов могут и витамины, причем особенно заметно при так наз. витаминозависимых состояниях, к-рые характеризуются развитием гипо- или авитаминоза не в связи с ограниченным поступлением витаминов в организм, а в результате нарушения синтеза специфических транспортных белков или апоферментов (см. Ферменты). Хорошо известна эффективность высоких доз витамина В6 (от 100 мг и выше в сутки) при так наз. пиридоксинзависимых состояниях и заболеваниях (цистатио-нинурия, гомоцистинурия, семейная гипохромная анемия, а также синдром Кнаппа - Комровера, болезнь Хартнупа, нек-рые формы бронхиальной астмы). Высокие дозы витамина D (до 50 000-200 000 ME в сутки) оказались эффективными при наследственных рахитоподобных заболеваниях (фосфат-диабет, синдром де Тони - Дебре - Фанкони, почечный канальцевый ацидоз). Витамин С в дозах до 1000 мг в сутки применяют при лечении алкаптонурия Высокие дозы витамина А назначают больным с синдромами Гурлер и Гунтера (мукополисахаридозы). Отмечено улучшение состояния больных мукополисахаридозами под влиянием преднизолона.

При лечении Н. б. используют принцип подавления обменных реакций, однако для этого необходимо иметь четкое представление о влиянии химических предшественников или метаболитов блокированной реакции на функции тех или иных систем.

Успехи пластической и восстановительной хирургии определили высокую эффективность хирургического лечения наследственных и врожден-денных пороков развития. Перспективно внедрение в практику лечения Н. б. методов трансплантации, что позволит не только заменить органы, подвергшиеся необратимым изменениям, но и осуществлять пересадки с целью восстановления синтеза белков и ферментов, отсутствующих у больных. Большой научно-практический интерес может представить трансплантация иммунокомпетентных органов (вилочковой железы, костного мозга) при лечении разных форм наследственной недостаточности иммунитета.

Одним из методов лечения Н. б. является назначение препаратов, связывающих токсические продукты, образующиеся в результате блокирования определенных биохим, реакций. Так, для лечения гепатоцере-бральной дистрофии (болезни Вильсона - Коновалова) применяют препараты, образующие растворимые комплексные соединения с медью (унитиол, пеницилламин). Комплексоны (см.), специфически связывающие железо, находят применение при лечении гемохроматоза, а комп-лексоны, образующие растворимые комплексные соединения кальция,- при лечении наследственных тубуло-патий с нефролитиазом. При лечении гиперлипопротеинемий применяют холестирамин, к-рый связывает холестерин в кишэчнике и препятствует его реабсорбции.

В стадии разработок находится поиск средств воздействия, к-рыми может оперировать генная инженерия (см).

Успехи в профилактике и лечении Н. б. в первую очередь будут связаны с созданием системы диспансерного обслуживания больных с наследственными заболеваниями. На основании приказа министра здравоохранения СССР № 120 от 31 октября 1979 г. «О состоянии и мерах по дальнейшему улучшению профилактики, диагностики и лечения наследственных болезней» в СССР будет организовано 80 консультативных кабинетов по мед. генетике, а также созданы центры по медикогенетическому консультированию, по наследственной патологии у детей и по пренатальной наследственной патологии.

Сохранение и улучшение здоровья населения зависит в значительной степени от профилактики Н. б., именно в этом заключается особо важная роль генетики, изучающей интимные механизмы всех функций организма и их нарушений.

Отдельные наследственные болезни - см. статьи по названию болезней.

Моделирование наследственных болезней

Моделирование наследственных болезней заключается в воспроизведении на животных или их органах, тканях и клетках наследственных болезней человека (одного патол, процесса или фрагмента патол, процесса) с целью установления этиологии и патогенеза этих болезней и разработки методов их лечения.

Моделирование сыграло большую роль в разработке эффективных методов лечения и профилактики инф. болезней. В начале 60-х гг. 20 в. в качестве модельных объектов для изучения наследственной патологии человека стали широко использовать лабораторных животных (мышей, крыс, кроликов, хомячков и др.). Моделями Н. б. человека могут быть также сельскохозяйственные и дикие животные, как позвоночные, так и беспозвоночные.

Возможность моделирования Н. б. прежде всего связана с наличием у человека и животных гомологичных локусов, контролирующих сходные процессы обмена вещэств в норме и при патологии. Причем по закону гомологических рядов в наследственной изменчивости, сформулированному Н. И. Вавиловым в 1922 г., чем ближэ друг к другу расположены виды в их эволюционном родстве, тем больше должно быть у них гомологичных генов. У млекопитающих процессы обмела веществ, а также строение и функции органов сходны, поэтому такие животные представляют наибольший интерес для изучения Н. б. человека.

С точки зрения этиологии, более оправдано моделирование на животных тех наследственных аномалий человека, к-рые обусловлены генными мутациями. Это объясняется большей вероятностью наличия у человека и животных гомологичных генов, чем гомологичных участков (сегментов) или целых хромосом. Линин животных, являющихся носителями одной и той же наследственной аномалии, возникшей в результате мутации гена, называют мутантными.

Обязательным условием успешного моделирования Н. б. человека на животных является гомо логичность или идентичность заболеваний у человека и мутантного животного, о чем свидетельствует однозначность или сходство генных эффектов. Моделирование Н. б. человека можно также осуществлять на изолированных органах, тканях или клетках. Большой научный и практический интерес представляет частичное моделирование, т. е. воспроизведение не всего заболевания в цэ-лом, а только одного патол, процесса или даже фрагмента такого процесса.

В результате сложного взаимодействия продуктов многих генов и существования гомеостатических механизмов у высших позвоночных конечные эффекты разных мутантных генов могут оказаться во многом сходными. Однако это еще не говорит об однотипности действия генов, обусловливающих аномалии, и сходстве патогенеза. Следовательно, имеется больше специфических различий в первичных, чем во вторичных или конечных эффектах мутантных генов. Поэтому в большинстве случаев следует ожидать более выраженных особенностей в действии генов на молекулярном или клеточном уровне, чем на уровне целостного организма. Этим объясняется стремление экспериментаторов обнаружить первичное генетически обусловленное отклонение от нормы для того, чтобы правильно понять патогенез аномалии и четко разграничить клинически сходные формы заболеваний.

Возможность использования большого числа животных на различных стадиях развития патол, процесса имеет большое значение для уточнения и конкретизации патогенеза аномалий и разработки методов их терапии и профилактики.

Известно много мутантных линий животных, представляющих интерес как модели Н. б. человека. На нек-рых из них, в частности на линиях мышей с наследственным ожирением, иммунодефицитными состояниями, диабетом, мышечной дистрофией, дегенерацией сетчатки и т. д., проводятся интенсивные исследования. Большое значение придается активным поискам у животных аномалий, сходных с определенными Н. б. человека. Животных, у к-рых обнаружены такие аномалии, следует сохранять, т. к. они представляют большой интерес для медицины.

Библиография: Антенатальная диагностика генетических болезней, под ред. A. E. X. Эмери, пер. с англ., М., 1977;БадалянЛ. О., Таболин В. А. и Вельти-щ e в Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Барашнев Ю. И. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей, М., 1978, библиогр.; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978, библиогр.; Д а-виденкова Е. Ф. и Либерман И. С. Клиническая генетика, Л., 1975, библиогр.; Конюхов Б. В. Биологическое моделирование наследственных болезней, М., 1969, библиогр.; H e й- ф а х С. А. Биохимические мутации у человека и экспериментальные подходы к их специфическому лечению, Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева, т. 18, Л« 2, с. 125, 1973, библиогр.; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.; Эфроимсон В. П. Введение в медицинскую генетику, М., 1968; К a b а с k М. М. Medical genetics an overview, Pediat. Clin. N. Amer., v. 24, p. 395, 1978; Knapp A. Genetisclie Stoffwechselstorungen, Jena, 1977, Bibliogr.; Lenz W. Medizinische Genetik, Stuttgart, 1976, Bibliogr.; McKusick Y. Mendelian inheritance in man, Baltimore, 1978; Medical genetics, ed. by G. Szab6 a. Z. Papp, Amsterdam, 1977; The metabolic basis of inherited diseases, ed. by J. B. Stanbury a. o., N. Y., 1972.

Ю. E. Вельтищев; Б. В. Конюхов (ген.).

Редкие генетические заболевания – понятие весьма условное, т.к. болезнь может практически не встречаться в каком-то регионе, а в другой области мира систематически поражать большую часть населения.

Диагностика генетических заболеваний

Наследственные болезни возникают не обязательно с первого дня жизни, они могут проявить себя лишь через несколько лет. Поэтому важно делать своевременный анализ на генетические заболевания человека, реализация которого возможна как во время планирования беременности, так и в период развития плода. Существует несколько методов диагностики:

Биохимический. Позволяет определить наличие группы заболеваний, связанных с наследственными нарушениями обмена веществ. Этот метод включает в себя анализ периферической крови на генетические заболевания, а также качественное и количественное исследование других биологических жидкостей организма.
Цитогенетический. Служит для выявления болезней, которые возникают из-за нарушений в организации хромосом клетки.
Молекулярно-цитогенетический. Является более совершенным методом по сравнению с предыдущим и позволяет диагностировать даже малейшие изменения в строении и расположении хромосом.
Синдромологический . Симптоматика генетических заболеваний часто совпадает с признаками других, непатологических болезней. Суть данного способа постановки диагноза состоит в том, чтобы выделить из всего ряда симптомов конкретно те, которые указывают на синдром наследственной болезни. Это осуществляется с помощью специальных компьютерных программ и тщательного обследования специалистом-генетиком.
Молекулярно-генетический. Самый современный и достоверный метод. Позволяет исследовать ДНК и РНК человека, выявлять даже незначительные изменения, в том числе и в последовательности нуклеотидов. Применяется для диагностики моногенных болезней и мутаций.
Ультразвуковое исследование:

органов малого таза – для определения заболеваний репродуктивной системы у женщин, причин бесплодия;
развития плода – для диагностики врожденных пороков и наличия некоторых хромосомных болезней.

Лечение генетических заболеваний

Лечение проводится с помощью трех методов:

Симптоматический. Не устраняет причину заболевания, но снимает болезненные симптомы и препятствует дальнейшему прогрессированию болезни.
Этиологический. Воздействует непосредственно на причины заболевания с помощью методов генной коррекции.
Патогенетический. Применяется для изменения физиологических и биохимических процессов в организме.

Виды генетических заболеваний

Генетические наследственные заболевания делятся на три группы:

Хромосомные аберрации.
Моногенные болезни.
Полигенные заболевания.

Следует отметить, что врожденные болезни не относятся к наследственным заболеваниям, т.к. они, чаще всего, возникают вследствие механического повреждения плода или инфекционных поражений.

Список генетических заболеваний

Наиболее часто встречающиеся наследственные болезни:

гемофилия;
дальтонизм;
синдром Дауна;
муковисцидоз;
расщепление позвоночника;
болезнь Кэнэвэн;
лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера;
нейрофиброматоз;
синдром Ангельмана;
болезнь Тея-Сакса;
болезнь Шарко-Мари;
синдром Жубера;
синдром Прадера-Вилли;
синдром Тернера;
синдром Клайнфелтера;
фенилкетонурия.

Наследственные болезни - это те заболевания, которые передаются через половые клетки от поколения к поколению. Всего существует более шести тысяч заболеваний данного вида. Примерно тысячу из них сегодня можно выявить еще до появления ребенка на свет. Также данные заболевания могут проявляться в конце второго десятка жизни, и даже после 40 лет. Главной причиной появления наследственных болезней являются мутации генов либо хромосом.

Классификация наследственных болезней

Наследственные болезни подразделяются на две группы:

Однопричинные или монофакторные. Это те заболевания, которые связаны с мутациями в хромосомах либо генах.
Многопричинные либо мультифакторные. Это те заболевания, которые появляются в результате изменений различных генов и за счет влияния многочисленных факторов окружающей внешней среды.

Для появления аналогичного заболевания у кого-то из членов семьи, данный человек должен иметь подобную либо эту же комбинацию генов, которая уже есть у его Именно поэтому наследственные болезни связаны с наличием общих генов у родственников различной степени родства.

И доля общих родственных генов

Так как каждый родственник первой степени родства больного имеет 50% его генов, поэтому данные люди могут иметь идентичную комбинацию генов, предрасполагающую к появлению данного недуга. Родственники третьей и второй степени родства имеют несколько меньшую вероятность обладать с больным одинаковым набором ген.

Наследственные болезни - виды

Наследственная болезнь может иметь не один вид. Различают:

Зачастую при делении клетки происходит так, что отдельные пары хромосом остаются вместе. В итоге в новой клетке количество хромосом больше, чем в иных. Этот факт приводит к Данные заболевания встречаются у 1 из 180 новорожденных. У этих деток наблюдаются многочисленные врожденные пороки развития, и прочее.
Нарушения в аутосомах приводят к множественным и серьезным недугам.
Моногенные болезни подразумевают мутации в одном гене. Данные заболевания наследуются с учетом закона Менделя.
Наследственные болезни обмена веществ. Практически вся генная патология связана с наследственными болезнями обмена веществ. При мутации в процессе строения оперона происходит синтез белка с неправильной структурой. В результате этого патологические продукты обмена накапливаются, что очень вредно для головного мозга.

Существуют и иные наследственные болезни. Прежде чем приступить к их лечению, необходимо пройти полную диагностику. Врачи рекомендуют быть предельно внимательными всем будущим мамам, в семье которых есть больные с данным диагнозом. Это объясняется тем, что такие беременные должны находиться под особым наблюдением. Только в этом случае степень проявления этого заболевания у малыша можно будет свести к минимуму. Главное помнить, что любая наследственная болезнь, при медицинском вмешательстве в определенный нужный период времени, может протекать намного легче.

Наследственные болезни - заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все Н.б. относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после периода новорожденности (например, Гентингтона клинически обнаруживается после 40 лет).

Наследственные и врожденные болезни являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом болезней неизвестной природы, которые в значительной степени могут быть вызваны генетическими факторами).

В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассматривать термин «семейные болезни», т.к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни, национальными либо профессиональными традициями семьи.

В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезе различных заболеваний все болезни человека условно можно разделить на три группы.

Первая группа - собственно наследственные болезни, т.е. болезни, при которых проявление патологической мутации (см. Мутагенез ) как этиологического фактора практически не зависит от влияния окружающей среды, которая в этом случае определяет лишь степень выраженности симптомов болезни. К болезням первой группы относятся все хромосомные и генные Н.б. с полным проявлением, например болезнь Дауна (см. Дауна болезнь ), фенилкетонурия , (см. Геморрагические диатезы ) и др.

К болезням второй группы относят так называемые мультифакториальные болезни, в основе которых лежит взаимодействие генетических и средовых факторов. К болезням этой группы относятся гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аллергические заболевания, многие пороки развития, определенные формы ожирения.

Генетические факторы, представленные определенной полигенной системой, обусловливают генетическую предрасположенность, которая может быть реализована при воздействии неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды (физического или умственного переутомления, нарушения режима и сбалансированности питания и т.п.). Для одних из них влияние окружающей среды имеет большее, для других - меньшее значение.

К мультифакториальным болезням относят также состояния, при которых роль генетического фактора может играть один единственный мутантный ген, но проявляется это состояние также только при определенных условиях. Примером такого состояния может служить дефицит глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы.

Болезни третьей группы связаны исключительно с воздействием неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды, наследственность в их возникновении практически не играет никакой роли. К этой группе относят травмы, и, острые инфекционные болезни. Однако генетические факторы могут оказывать определенное влияние на течение патологического процесса, т. е. на темпы выздоровления, переход острых процессов в хронические, развитие декомпенсации функций пораженных органов. Наследственные болезни обычно подразделяют на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные.

Клиническая классификация Н.б. построена по органному и системному принципам. Согласно этой классификации, выделяют Н.б, нервной, эндокринной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, печени, желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация в значительной степени условна, т.к. большинство Н.б. характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких органов или системным поражением тканей.

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери - носительницы мутантного гена - составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторами). Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна (см. Дистрофии мышечные прогрессирующие ), гемофилии А и В, синдрома Леша - Найхана (см. Подагра ), болезни Гунтера, болезни Фабри (см. Ферментопатии ), некоторых форм генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы.

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.). Заболевание более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Этот тип наследования прослеживается, например, при фосфат-диабете (см. Рахитоподобные болезни ).

Ферментопатии, относящиеся к моногенным Н.б. по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу Н.б. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатии. Возможны следующие причины ферментопатии: а) фермент не синтезируется совсем; б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная структура; в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента; г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах; д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивацию этого фермента.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков - вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии и остеогенез несовершенный . Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных оподобных заболеваний - синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства Н.б., наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниями (см. Иммунопатология ). Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия, особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобная заменю является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучения большой группы Н.б., названных гемоглобинопатиями .

Известен ряд мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови ). Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе а гемофилии С.

Генные мутации могут быть причиной нарушения механизма транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (см. Углеводы ), отмечены генетически обусловленные нарушения нормального функционирования так называемый К + .

Na + -иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К + и Mg 2+ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании . Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия, клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы а. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия - связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза (см. Кислотно-щелочное равновесие ).

Частота встречаемости моногенных Н.б. колеблется у разных этнических групп вразных географических зонах. В странах Западной Европы и СССР наиболее распространенными Н.б. являются галактоземия (1:20 000 - 1:40 000), гистидинемия (1: 17 000), (1:12 000 - 1:15 000), цистинурия (1:14 000), (1:1200 - 1:5000). Частота встречаемости гиперлипопротеинемий (в т.ч. и полигенно наследуемых форм) достигает 1:100 - 1:200. К часто встречающимся Н.б. относятся (1:10 000; болеют мальчики), (1:7000), синдром мальабсорбции (1:3000), адреногенитальный синдром (1:5000 - 1:11 000). Частота встречаемости значительного числа Н.б. обмена пока не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.

Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни с наследственным предрасположением , обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системах и факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно.

Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному у (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим ом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2 - хроническим ом, ом; для лиц с гаплотипом HLA DW4 - ревматоидным ом, для лиц с гаплотипом HLA А1 - атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.

Болезни с наследственным предрасположением также имеют особенности распространения в разных странах. Так, по данным Шандса (A.R. Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет 1:515, в Японии - 1:333, а врожденный вывих бедра в Японии наблюдается в 10 раз чаще, чем в Англии.

п.

Основным препятствием при лечении наследственных ферментопатий методом введения недостающих ферментов, т.е. методом заместительной ферментотерапии, являются иммунные реакции на введение чужеродного белка. Новые возможности в этом направлении открывает использование искусственно созданных липидных частиц - липосом. Клетки тканей захватывают липосомы, под действием клеточных липаз оболочка липосомы разрушается и фермент получает возможность проявить свое действие внутри клетки. В качестве оболочки для вводимого с терапевтической целью фермента используют также тени эритроцитов больного, капсулы из нейлона. Новым направлением в лечении Н.б. является разработка методов индуцирования синтеза ферментов с помощью химических препаратов и гормонов. Так, установлено, например, что барбитураты индуцируют синтез глюкуронилтрансферазы - фермента, необходимого для образования глюкуронидов билирубина (так называемого прямого билирубина), стероидных гормонов и ряда других соединений. Отмечено значительное повышение активности глюкуронилтрансферазы под влиянием фенобарбитала у больных с синдромом Криглера - Найяра, который характеризуется резкой гипербилирубинемией в связи с генетически обусловленной ю этого фермента. Глюкокортиконды активизируют синтез глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы и могут использоваться при лечении гликогеноза I типа (болезни Гирке) с целью предупреждения гипогликемических состояний и снижения интенсивности накопления гликогена в тканях (см. Гликогенозы ). Установлено индуцирующее влияние кортикостероидов на синтез и созревание ферментных систем кишечника, в частности дисахаридаз. Эстрогенные гормоны обусловливают увеличение концентрации церулоплазмина в крови, поэтому их используют при лечении гепатоцеребральной дистрофии.

Индуцировать синтез ферментов могут и витамины, причем это особенно заметно при так называемой витаминозависимых состояниях, которые характеризуются развитием гипо- или авитаминоза не в связи с ограниченным поступлением витаминов в организм, а в результате нарушения синтеза специфических транспортных белков или апоферментов (см. Ферменты ). Хорошо известна эффективность высоких доз витамина В 6 (от 100 мг и выше в сутки) при так называемых пиридоксинзависимых состояниях и заболеваниях (цистатионинурии, гомоцистинурин, семейной гипохромной анемии, синдроме Клаппа - Комроуэра, болезни Хартнупа, некоторых формах бронхиальной астмы). Высокие дозы витамина D (до 50 000 - 200 000 ME в сутки) оказались эффективными при наследственных оподобных заболеваниях (фосфат-диабете, синдроме де Тони - Дебре - Фанкони, почечном канальцевом ацидозе). ВитаминС в дозах до 1000 мг в сутки применяют при лечении алкаптонурии. Высокие дозы витамина А назначают больным с синдромами Гурлер и Гунтера (мукополисахаридозы). Отмечено улучшение состояния больных мукополисахаридозами под влиянием преднизодона.

Успехи пластической и восстановительной хирургии определили высокую эффективность хирургического лечения наследственных и врожденных пороков развития. В практику лечения Н.б. внедряются методы трансплантации, что позволит не только заменить органу, подвергшиеся необратимым изменениям, но и осуществлять пересадки с целью восстановления синтеза белков и ферментов, отсутствующих у больных. Большой интерес может представить трансплантация иммунокомпетентных органов (вилочковой железы, костного мозга) при лечении разных форм наследственных иммунопатологий.

Одним из методов лечения Н.б. является назначение препаратов, связывающих токсические продукты, образующиеся в результате блокирования определенных биохимических реакций. Так, для лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона - Коновалова) применяют препараты, образующие растворимые комплексные соединения с медью (унитиол, пеницилламин). Комплексоны, специфически связывающие железо, находят применение при лечении гемохроматоза, а комплексоны, образующие растворимые комплексные соединения кальция, - при лечении наследственных тубулопатий с нефролитиазом. При лечении гиперлипопротеинемий применяют холестирамин, который связывает холестерин в кишечнике и препятствует его реабсорбции.

Отдельные наследственные болезни - см. статьи по названию болезней.

Библиогр.: Антенатальная диагностика генетических болезней, под ред. А.Е.X. Эмери, пер. с англ., М., 1977: Барашнев Ю.И. и Вельтищев Ю. Е Наследственные болезни обмена веществ у детей, М., 1978, библиогр.; Бочков Н.П. Генетика человека, М., 1978, библиогр.; Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование, Л., 1987; Лазюк Г.И., Лурье И.В. и Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. М., 1983; Маринчева Г.С. и Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях, М. 1988; Тератология человека, под ред. Г.И. Лазюка, М., 1979.

Проблема здоровья человека и генетика тесно взаимосвязаны. В настоящее время известно более 5500 наследственных болезней человека. Среди них выделяют генные и хромосомные болезни, а также заболевания с наследственной предрасположенностью.

Генные болезни — это значительная группа заболеваний, возникающих в результате повреждений ДНК на уровне гена. Обычно данные заболевания определяются одной парой аллельных генов и наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования выделяют аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с полом заболевания. Общая частота генных заболеваний в человеческих популяциях составляет 2—4 %.

Большинство генных болезней связано с мутациями в определенных генах, что ведет к изменению структуры и функций соответствующих белков и проявляется фенотипически. К генным заболеваниям относятся многочисленные нарушения обмена веществ (углеводов, липидов, аминокислот, металлов и др.). Кроме того, генные мутации могут являться причиной неправильного развития и функционирования определенных органов и тканей. Так, дефектными генами обусловлены наследственная глухота, атрофия зрительного нерва, шестипалость, короткопалость и многие другие патологические признаки.

Примером генной болезни, связанной с нарушением аминокислотного обмена, является фенилкетонурия. Это аутосомно-рецессивное заболевание с частотой встречаемости 1: 8000 новорожденных. Оно вызвано дефектом гена, кодирующего фермент, превращающий аминокислоту фенилаланин в другую аминокислоту — тирозин. Дети с фенилкетонурией рождаются внешне здоровыми, однако данный фермент у них неактивен. Поэтому фенилаланин накапливается в организме и превращается в ряд токсичных веществ, повреждающих нервную

систему ребенка. Вследствие этого развиваются нарушения мышечного тонуса и рефлексов, судороги, позже присоединяется отставание в умственном развитии. При своевременной постановке диагноза (на ранних этапах развития ребенка) фенилкетонурия успешно лечится с помощью специальной диеты с низким содержанием фенилаланина. Строгая диета не обязательна в течение всей жизни, т. к. нервная система взрослого человека более устойчива к токсичным продуктам обмена фенилаланина.

В результате мутации гена, отвечающего за синтез одного из белков соединительнотканных волокон, развивается синдром Марфана. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминант-ному типу. Больных отличает высокий рост, длинные конечности, очень длинные s.паучьим пальцы, плоскостопие, деформация грудной клетки (рис. 111). Кроме того, заболевание может сопровождаться недоразвитием мышц, косоглазием, катарактой, врояаденными пороками сердца и т. д. Следует отметить, что синдромом Марфана страдали такие известные люди, как Н. Паганини и А. Линкольн.

Другим примером генной болезни является гемофилия — наследственное нарушение свертываемости крови. Это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, обусловлено снижением или нарушением синтеза определенного фактора свертывания крови. При тяжелой форме гемофилии кровотечения, опасные для жизни больного, могут быть вызваны даже незначительной на первый взгляд травмой. Лечение больных гемофилией основано на введении недостающего фактора свертывания.

Хромосомные болезни обусловлены хромосомными и геномными мутациями, т. е. связаны с изменением структуры или количества хромосом. Среди них можно выделить а н о м а л и и половых хромосом, трисомии по ауто-сомам, а также структурные нарушения хромосом.

К синдромам с числовыми аномалиями половых хромосом относятся: синдром Шерешевского — Тернера, синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин, синдром Кляйнфельтера и др. Причиной данных заболеваний является нарушение расхождения половых хромосом при образовании гамет.

Синдром Шерешевского — Тернера развивается у девочек с хромосомным набором 44Л+Ж) (отсутствует вторая Х-хромосома). Частота встречаемости 1: 3000 новорожденных девочек. Для больных характерен низкий рост (в среднем 140 см), короткая шея с глубокими кожными складками от затылка к плечам, укорочение 4-го и 5-го пальцев рук, отсутствие или слабое развитие вторичных половых признаков, бесплодие (рис. 112). В 50 % случаев наблюдается умственная отсталость или склонность к психозам.

Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин может быть обусловлен трисомией (набор 44А+ХХХ), тетрасомией (44А+ХХХХ) или пентасо-мией (44Л +ХХХХХ). Трисомия встречается с частотой 1: 1000 новорожденных девочек. Проявления достаточно разнообразны: отмечается незначительное снижение интеллекта, возможно развитие психозов и шизофрении, нарушение функций яичников. При тетрасомии и пентасомии повышается вероятность умственной отсталости, отмечается недоразвитие первичных и вторичных половых признаков.

Синдром Кляйнфельтера наблюдается с частотой 1: 500 новорожденных мальчиков. Больные имеют лишнюю Х-хромосому (44Л +XXY). Заболевание проявляется в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов и вторичных половых признаков. Для мужчин с данным синдромом характерен высокий рост, женский тип телосложения (узкие плечи, широкий таз), увеличенные молочные железы, слабый рост волос на лице. У больных нарушен процесс сперматогенеза, и в большинстве случаев они бесплодны. Отставание интеллектуального развития наблюдается лишь в 5 % случаев.

Известен также синдром дисомии по Y-хромосоме (44Л +XYY). Он наблюдается с частотой

1: 1000 новорожденных мальчиков. Обычно мужчины сданным синдромом не отличаются от нормы по умственному и физическому развитию. Возможно некоторое увеличение роста выше среднего, незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессии.

Среди аутосомных трисомий наиболее распространенным является синдром Дауна, причиной которого является трисомия по 21-й хромосоме. Частота заболевания в среднем составляет 1: 700 новорожденных. Больные характеризуются низким ростом, круглым уплощенным лицом, монголоидным разрезом глаз с эп и канту сом — нависающей складкой над верхним веком, маленькими деформированными ушами, выступающей челюстью, маленьким носом с широкой плоской переносицей, нарушениями умственного развития (рис. 113). Болезнь сопровождается снижением иммунитета, нарушением работы эндокринных желез. Около половины больных имеют пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Встречаются также заболевания, связанные с трисомией по 13-й и 18-й хромосомам. Дети с данными аномалиями обычно умирают в раннем возрасте в связи со множественными пороками развития.

Около 90 % от общего числа наследственных патологий человека составляют заболевания с наследственной предрасположенностью. К наиболее часто встречающимся болезням данного типа относятся: ревматизм, цирроз печени, сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, шизофрения, бронхиальная астма и др.

Главное отличие этих заболеваний от генных и хромосомных заключается в значительном влиянии условий окружающей среды и образа жизни человека на развитие болезни. Определенное сочетание внешних факторов может спровоцировать раннее развитие болезни. Например, курение может стимулировать развитие бронхиальной астмы, гипертонической болезни и т. д.

Профилактика, диагностика и лечение наследственных заболеваний имеют большое значение. Для этого во многих странах мира, в том числе и в Беларуси, создана сеть учреждений, обеспечивающих медико-генетическое консультирование населения. Основная цель медико-генетического консультирования — предупреждение рождения детей с наследственными заболеваниями.

Генетическая консультация и дородовая диагностика обязательны в случаях, если родители будущего ребенка:

Являются родственниками (при близкородственном браке в несколько раз повышается вероятность рождения детей с рецессивными наследственными заболеваниями);

Старше 35 лет;

Работают на вредном производстве;

Имеют генетически неблагополучных родственников либо уже имеют детей с врожденной патологией.

Применение комплекса диагностических методов (генеалогического, цитогенетического, биохимических и др.) позволяет рассчитать риск рождения ребенка с наследственной аномалией, на ранних этапах развития установить причины заболевания и применить соответствующие методы лечения. Следует отметить, что курение, употребление алкоголя и наркотиков матерью или отцом будущего ребенка значительно повышают вероятность рождения ребенка с наследственными заболеваниями.

В случае рождения больного ребенка при своевременном выявлении ряда наследственных заболеваний возможно медикаментозное, диетическое или гормональное лечение.

1. Какие типы наследственных заболеваний человека выделяют?

2. Какие генные болезни вы можете назвать? Каковы их причины?

3. Назовите и охарактеризуйте известные вам хромосомные болезни человека. Каковы их причины?

4. Какие факторы могут способствовать развитию заболеваний с наследственной предрасположенностью?

5. Каковы основные задачи медико-генетического консультирования?

6. Для людей с какими наследственными заболеваниями возможно применение гормонального лечения? Диетотерапии?

7. Рождение детей с какими хромосомными болезнями возможно, если у отца мейоз протекает нормально, а у матери половые хромосомы не расходятся (обе перемещаются к одному полюсу клетки)? Либо если у матери мейоз протекает нормально, а у отца наблюдается нерасхождение половых хромосом?

8. Если детей, гомозиготных по гену фенилкетонурии, с первых дней жизни растят на диете с низким содержанием фенилаланина, болезнь не развивается. От браков таких людей со здоровыми гомозиготными супругами обычно рождаются здоровые гетерозиготные дети. Однако известно немало случаев, когда у женщин, выросших на диете и вышедших замуж за здоровых гомозиготных мужчин, все дети были умственно отсталыми. Чем это можно объяснить?

Глава 1. Химические компоненты живых организмов