Фагоцитоз представляет собой филогенетически наиболее древнюю иммунную реакцию и является первой реакцией иммунной системы на внедрение чужеродных антигенов, которые могут поступать в организм в составе бактериальных клеток или вирусных частиц, а также в виде высокомолекулярного белка или полисахарида. Макрофаги и моноциты - древние клетки иммунной системы. Последние являются циркулирующими в периферической крови предшественниками макрофагов, функции которых разнообразны и не исчерпываются потребностями иммунной защиты организма.

Впервые на защитную функцию макрофагов указал И. И. Мечников, открывший явление фагоцитоза и получивший за это Нобелевскую премию 1908 г. В настоящее время известна другая фундаментальная роль макрофагов - представление этими клетками антигенов лимфоцитам. Без этой функции макрофагов невозможно специфическое распознавание чужеродного антигена. Кроме того, макрофаги являются продуцентами многочисленных медиаторов иммунных реакций (интерлейкины, простагландины), а также белков системы комплемента.

Основой эволюционного становления фагоцитоза как иммунологического феномена явилась пищеварительная функция. Предковые одноклеточные организмы поглощали и переваривали чужеродные вещества внешней среды с целью питания. Такой тип питания сохранился у современных протозоа, губок и кишечнополостных. Источником питания, возможно, служили не только неструктурированные вещества, но и прокариоты, среди которых встречается много патогенных микроорганизмов. Несмотря на совершенствование в филогенезе механизмов специфической иммунной защиты, фагоцитарная функция амебоцитов-макрофагов сохранилась в эволюции от одноклеточных до высших многоклеточных, включая млекопитающих.

Моноциты. Основой всей моноцитарно-фагоцитарной системы (МФС) является популяция иммунокомпетентных клеток - моноциты. В периферической крови человека в нормальных условиях содержится обычно 0,2-0,8 10 9 этих клеток в 1 л. После недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани, где формируют МФС. Моноциты присутствуют повсюду - в соединительной ткани, вокруг базальных мембран мелких кровеносных сосудов, высокое содержание их обнаруживается в легких (альвеолярные макрофаги) и печени (клетки Купфера). Макрофаги выстилают синусоиды селезенки и медуллярные

Рис. 8.6 Основные фазы фагоцитоза (1-8) и уничтожение бактерии

синусы лимфатических узлов. Моноцитарное происхождение имеют мезангиальные клетки почечных клубочков, микроглиальные клетки мозга и остеокласты костной ткани. Моноциты, как правило, мигрируют в ткани диффузно, хаотично. В случае появления клеток, несущих чужеродную информацию, возникает хемотаксический сигнал, направляющий и ускоряющий движение моноцитов из кровотока и окружающих тканей. Макрофаги и некоторые другие клетки МФС живут около 2 месяцев, а некоторые субпопуляции - многие годы. Полагают, что именно этими долгоживущими клетками определяется пожизненная фиксация татуировки и «черное легкое» курильщиков. Внесосудистый пул клеток МФС превышает пул моноцитов циркулирующих в крови, примерно в 25 раз. Наиболее богаты ими печень, легкие, селезенка. Во многих тканях (например, в мышечных) плотность расположения макрофагов исключительно низка.

Механизм фагоцитоза однотипен и включает 8 последовательных фаз (рис. 8.6): 1) хемотаксис (направленное движение фагоцита к объекту), 2) адгезия (прикрепление к объекту), 3) активация мембраны (актин-миозиновой системы фагоцита), 4) начало собственно фагоцитоза, связанное с образованием вокруг поглощаемой частицы псевдоподий, 5) образование фагосомы (поглощаемая частица оказывается заключенной в вакуоль благодаря надвиганию на нее плазматической мембраны фагоцита подобно застежке-молнии, 6) слияние фагосомы с лизосомами, 7) уничтожение и переваривание, 8) выброс продуктов деградации из клетки.

Фагоцитозу часто предшествует процесс опсонизации (от греч. opsoniazo - снабжать пищей, питать) объекта (клетки, несущей чужеродную информацию). Инициатором этого процесса является образование на поверхности клетки комплекса антиген-антитело. Опсонизация обеспечивается присутствием небольшого количества в организме молекул антител («нормальные антитела»). Антитела, локализующиеся на поверхности чужеродной клетки, стимулируют активацию и присоединение к ним белков системы комплемента. Образовавшийся комплекс действует как активатор остальных стадий фагоцитоза, стимулирует прямо или через посредство других клеток образование веществ, усиливающих эффект опсонизации чужеродной клетки.

Хемотаксис. Чужеродные клетки (опсонизированные или неопсонизированные) посылают в окружающую среду хемотаксические сигналы, в направлении которых фагоцит начинает двигаться. В качестве хемотаксических факторов рассматривается целый ряд веществ, в том числе продукты метаболизма микроорганизмов. Считается, что на ранних этапах эволюции каждый из этих факторов действовал самостоятельно. У высших организмов, в том числе у человека, все они действуют в комплексе, последовательно включаясь и усиливая друг друга. Пусковым фактором является комплекс антиген-антитело, определяющий высокую специфичность суммарного хемотаксического сигнала. На этот сигнал приходят первые фагоцитирующие элементы, которые, активируя другие иммунокомпетентные клетки, стимулируют их к выработке медиаторов, усиливающих хемотаксис. Далее хемотаксический потенциал усиливается за счет новообразованных антител, усиления образования комплексов антиген-антитело, а также ряда факторов, образующихся при разрушении макрофагами сосудов и тканей в воспалительном очаге. Этот хемотаксический сигнал второго порядка (развитого очага воспаления) обеспечивает поддержание в нем активной работы за счет поступления новых порций иммунокомпетентных клеток. Достигнув очага воспаления, макрофаг останавливается под влиянием фактора торможения миграции лейкоцитов, вырабатываемого Т-лимфоцитами-хелперами. Исчезновение в очаге воспаления чужеродных антигенов, начало процессов регенерации ведет к резкому уменьшению хемотаксического стимула и появлению продуктов, представляющих собой отрицательный хемотаксический сигнал. В результате этого новые фагоциты перестают мигрировать в воспалительный очаг, а оставшиеся жизнеспособные рассеиваются по всей ткани.

Адгезия. Акт адгезии включает две фазы: распознавание чужеродного (специфический процесс) и прикрепление, или собственно адгезию (неспецифический процесс). Адгезия фагоцитирующей клетки к объекту фагоцитоза происходит крайне медленно в том случае, если отсутствует предварительное специфическое распознавание чужеродных клеток. У высших организмов адгезия практически всегда идет с включением специфического компонента. Для активации этого процесса необходимо небольшое количество иммуноглобулинов, которые постоянно присутствуют в организме как нормальные антитела.

Захват (собственно фагоцитоз). Важная роль в осуществлении этого этапа фагоцитоза принадлежит специфическим компонентам иммунной реакции. Известно, что захват неопсонизированных частиц идет медленно, причем часть из них вообще не фагоцитируется. Наиболее сильными опсонинами являются иммуноглобулины. Специфичность в осуществлении фагоцитоза появляется в ходе эволюции как надстройка, физиологически связанная с уже имеющейся иммунной системой. В процессе фагоцитоза плазматическая мембрана макрофага при помощи образованных ею выступающих складок захватывает объект фагоцитоза и обволакивает его. Образующаяся при этом небольшая вакуоль называется фагосомой. В дальнейшем фагосома отрывается от поверхности мембраны и перемещается в цитоплазму.

Киллинг (убийство). В фагосоме захваченная чужеродная клетка гибнет. Для осуществления киллинга макрофаг продуцирует и секретирует в фагосому реакционноспособные производные кислорода.

Переваривание. Последний этап фагоцитоза - переваривание захваченного и убитого материала. Для этого с фагосомой, содержащей объект фагоцитоза, объединяются лизосомы, которые содержат более 25 различных ферментов, в число которых входит большое количество гидролитических энзимов. В фагосоме происходит активация всех этих ферментов, так называемый метаболический взрыв, в результате которого фагоцитированный объект переваривается. Часть молекул антигена при этом разрушается не полностью, их антигенная активность может существенно возрастать. Далее фагосома с остаточным антигеном выбрасывается на поверхность клетки, высвобождая иммуногенный антиген, что имеет важное значение для индукции лимфоцитами специфического иммунного ответа.

Нейтрофилы. Главный барьер против микробных инфекций представляют нейтрофилы - популяция лейкоцитов, иначе называемая микрофагами, или микрофагоцитами. Они имеют много общего с другими форменными элементами крови гемопоэтического стволового предшественника. В крови человека нейтрофилы доминируют среди остальных лейкоцитов. Они представляют собой неделящиеся короткоживущие клетки с сегментированным (более зрелые сегментоядерные нейтрофилы) и несегментированным (менее зрелые палочкоядерные нейтрофилы) ядром и набором гранул, различающихся по морфологии, гистогенезу, биохимическому составу, плотности и скорости функциональной мобилизации. Примерно 70% нейтрофилов не циркулируют в крови, а прикреплены к эндотелию сосудов. Главный резервуар пристеночных нейтрофилов - микрососуды легких: число депонированных здесь клеток в несколько раз превосходит количество циркулирующих нейтрофилов.

Срок пребывания нейтрофилов в кровотоке составляет около 6,5 ч. Далее нейтрофилы, проникая через эндотелий сосудов, попадают в ткани, где и заканчивают свое существование в течение 3-5 сут, осуществляя свои эффекторные функции, очень похожие на те, которые присущи макрофагам. Значительная часть нейтрофилов приходит к эпителию слизистых оболочек и, проникая через него, заканчивает свой жизненный цикл в слизистом надэпителиальном слое (срок жизни таких нейтрофилов исчисляется часами).

У нейтрофилов известны три типа гранул: первичные азурофильные гранулы, содержащие миелопероксидазу, небольшое количество лизоцима и набор катионных белков; вторичные «специфические» гранулы, содержащие лактоферрин, лизоцим и белок, связывающий витамин B 12 ; третичные гранулы (мельчайшие гранулы, или С-частицы), содержащие кислые гидролазы, а также практически всю желатиназную активность нейтрофила. Дегрануляция нейтрофилов может быть истинной, когда гранулы целиком выталкиваются из клетки (экзоцитоз), но чаще из гранул выделяются только растворимые компоненты и имеет место вторичное запустевание гранул (так называемая секреторная дегрануляция). Обширные запасы гликогена, который может быть использован при гликолизе, позволяют нейтрофилам существовать в анаэробных условиях.

Основной функцией нейтрофилов является уничтожение чужеродных клеток или веществ биополимерной природы путем фагоцитоза. Эту функцию нейтрофилы осуществляют только после выхода их из сосудистого пула. Процесс фагоцитоза, осуществляемого нейтрофилами, состоит из тех же самых этапов, которые выше описаны для макрофагов. В отличие от макрофагов, нейтрофилы могут фагоцитировать чужеродную клетку или частицу только один раз, после чего они гибнут.

Хемотаксис нейтрофилов обусловлен в основном продуктами жизнедеятельности бактерий или денатурированными белками разрушенных клеток собственного организма, т. е. в определенной степени эта стадия фагоцитоза является специфичной. Суммарный хемотаксический эффект усиливается многочисленными факторами разнообразной природы, активирующимися в начале разрушения чужеродного. Сам нейтрофил, будучи активированным в начале фагоцитоза, также выделяет ряд хемотаксических факторов. Благодаря каскадному усилению хемотаксического сигнала к месту разрушения объекта фагоцитоза привлекается большое количество нейтрофилов.

Уничтожение чужеродных клеток фагоцитами (макрофагами и нейтрофилами). Антигенная стимуляция резко меняет метаболический профиль фагоцитирующих клеток. К наиболее выраженным сдвигам относится резкое увеличение потребления глюкозы в реакциях гексозомонофосфатного шунта (ГМФШ), генерирующего НАДФ Н для восстановления молекулярного кислорода на мембранах цитохрома b -245. Если в покоящемся нейтрофиле подобным образом утилизируются лишь 1-2% глюкозы, то стимулированный нейтрофил способен окислить до 30% глюкозы. Одновременно возрастает потребление кислорода и образование оксидантов с мощным энергетическим потенциалом. Этот процесс

называют респираторным взрывом.

В результате респираторного взрыва образуются мощные бактерицидные агенты: супероксидный анион (О 2 -), перекись водорода H 2 0 2), синглетный кислород (1 O 2), гидроксильные радикалы (ОН -). Сочетание перекиси водорода, миелопероксидазы и ионов галогенов создает мощную систему галогенирования, приводящую к появлению крайне агрессивных вторичных метаболитов: гипохлорной кислоты (НОСl), хлорамина, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Ключевым считается супероксидный анион, с которого берет начало каскад активных форм кислорода и сопряженных с ним феноменов. Избыток энергии реализуется путем выделения тепла, повышенной химической активностью (отсюда высокая биопидность), либо эмиссией квантов света (хемилюминесценция).

Кислороднезависимые механизмы. При дисмутации супероксидного аниона потребляются ионы водорода и слегка повышается рН, это создает оптимальные условия для функционирования семейства катионных белков. Эти белки, имеющие высокую изоэлектрическую точку, разрушают бактериальную стенку за счет протеиназного эффекта и за счет непосредственного присоединения к поверхности микроорганизма. Низкие значения рН, устанавливающиеся после слияния фагосомы с лизосомами, лизоцим и лактоферрин представляют собой Кислороднезависимые бактерицидные и бактериостатические факторы, которые могут действовать в анаэробных условиях. Убитые микроорганизмы расщепляются гидролитическими ферментами, и продукты деградации высвобождаются из фагоцитарной клетки.

Разные формы реактивности фагоцитов обеспечиваются и проявляются нередко независимо друг от друга. При хроническом грануломатозе макрофаги и нейтрофилы в связи с дефектом цитохромов b-245 не способны образовывать активные метаболиты кислорода. Это сопровождается тем, что бактерии фагоцитируются, но не уничтожаются в клетках. Кроме того, известно, что многие микроорганизмы содержат в большом количестве каталазу и могут легко инактивировать продуцируемую фагоцитами перекись водорода. Фагоциты, дефектные по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе, не способны продуцировать активные метаболиты кислорода и защищать организм от бактериальных инфекций. При синдроме «ленивых лейкоцитов» нарушена реакция нейтрофилов на хемотаксические сигналы.

Фагоциты - основная группа клеток системы врожденного иммуни­тета. Они имеют миелоидное происхождение и обладают способностью к фагоцитозу (см. раздел 2.1.3). По морфологии и функции их разделяют на мононуклеарные клетки (моноциты/макрофаги) и нейтрофилы, что соответствует предложенному И.И.

Мечниковым разделению на макро- и микрофаги. Роль фагоцитов в иммунном ответе крайне многообразна. Они выполняют ряд ключевых функций во врожденном и в адаптивном имму­нитете. Активация фагоцитов происходит через многие поверхностные рецепторы. Ведущую роль в активации фагоцитов играют РЕК врожден­ного иммунитета (например, ТЬК, ИОБ-рецепторы, маннозные рецепто­ры, рецепторы-«мусорщики», рецепторы комплемента и многие другие). Ответная реакция развивается быстро, не требует пролиферации и диффе­ренцировки клеток.

Активация обычно происходит в два этапа: прайминг и собственно активация. Суть прайминга заключается в том, что предварительная обра­ботка клеток небольшим количеством стимулятора (1-й сигнал), действие которого не вызывает прямой активации, сопровождается усилением отве­
та фагоцитов на второй сигнал. В результате активированные фагоциты выполняют следующие функции:

Хемотаксис;

Фагоцитоз;

Образование активных форм кислорода;

Синтез оксида азота;

Синтез и секреция цитокинов и других биологически активных медиа- торных молекул (метаболиты арахидоновой кислоты, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, белки матрикса, ферменты, противомикробные пептиды, гормоны и др.);

Бактерицидную активность;

Процессиг и презентацию антигена (профессиональные АПК - ДК, мононуклеарные фагоциты).

Основные типы клеток, участвующих в развитии воспаления - универ­сальной защитной реакции организма на повреждение, - нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты. Первыми в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы (в первые часы, сутки), затем макрофаги (в течение нескольких дней) и самыми последними - лимфо­циты. При остром воспалении преобладают нейтрофилы и активирован­ные Т-хелперы, при хроническом воспалении больше макрофагов, ЦТЛ и В-лимфоцитов. Такая периодичность миграции лейкоцитов в очаг воспале­ния обусловлена хемокинами и молекулами адгезии.

Хемокины - группа низкомолекулярных цитокинов молекулярной массой 8-10 кДа, индуцирующих процесс миграции лейкоцитов из крови. В настоящее время идентифицировано больше 40 различных хемокинов. По химической структуре, а именно в зависимости от положения остат­ков цистеина в молекуле, выделяют четыре основные группы хемокинов (табл. 4-3).

Избирательное вовлечение различных популяций лейкоцитов в форми­рование очагов воспаления обеспечивается экспрессией различных рецеп­торов хемокинов. ТЫ-клетки и моноциты экспрессируют хемокиновый рецептор ССК5, что обеспечивает ответ на хемокин ССЬЗ. ТЬ2-клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют ССКЗ, необходимый для ответа на ССЫ1. Следует отметить, что обе группы клеток экспрессируют рецеп­торы ССК1 и ССК2, чем обусловлен ответ на ССЬ2, ССЬ7, ССЬ8 и ССЫЗ. Известно, что на нейтрофилах экспрессируются СХСК1 и СХСК2 - рецеп­торы ИЛ-8, СХС1Л и СХСЬ2.

Вызванное воспалением проникновение нейтрофилов из сосудов в ткани обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий между лейкоцитами и клетками эндотелия, а также действием хемокинов.

В табл. 4-4 представ­лены некоторые клинически значимые молекулы адгезии и их лиганды. Выделяют две группы молекул адгезии: селектины и интегрины.

Семейство

хемокинов

 Представители

семейства

 Рецепторы Клетки-мишени Биологические эффекты
С

у-хемокины

 Лимфотактин ХСВ В основном Т-лимфоциты Дифференцировка, миграция лим­фоцитов
СС

р-хемокины

 Эотоксин ССПЗ Т-клетки, моноциты, эозино­филы Воспаление в тканях
ВА1\1ТЕЗ ССР1, ССПЗ, ССК5 Т-лимфоциты (ТИ2), дендритные клетки, 1\1К-клетки, моноциты, эозинофилы, базофилы Воспаление в тканях, дегрануляция базофилов, активация Т-клеток
М1Р-1а ССР1, ССВЗ, ССВ5 ТИ1 -лимфоциты, дендритные клетки, 1\1К-клетки, моноциты, базофилы Активация клеток, продуцирующих ИФН-у, конкурирует с ВИЧ-1 за свя­зывание с рецептором
М1Р-1 р ССВ1, ССВЗ, ССВ5 Активированные Т-клетки, дендритные клетки, !\1К-клетки, моноциты Конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с рецептором
СХС

ос-хемокины

 ИЛ-8 СХСВ1, СХСВ2 Нейтрофилы, Т-клетки Ангиогенез, активация нейтрофилов
50Р-1 а/р СХСЯ4 Т-клетки, СР34+-клетки - пред­шественники В-лимфоцитов (костный мозг) Хоминг лимфоцитов, развитие В-клеток
1Р-10 СХСРЗ Моноциты, [\1К-клетки, ТМ- лимфоциты Подавление ангиогенеза, активация клеток, продуцирующих ИФН-у
СВОа СХСВ2 Нейтрофилы Активация нейтрофилов
свор СХСВ2 Т-клетки Пролиферация фибробластов
ЗРОу СХСР2 Фибробласты Ангиогенез
р-те СХСВ2 Нейтрофилы Активация нейтрофилов, ангиогенез, резорбция тромба
СХХХС

5-хемокины

 Фракталкин СХЗСВ1 Моноциты, Т-клетки Воспалительные процессы в мозге, адгезия лейкоцитов к эндотелию

ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТИВНОГО И ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Таблица 4-4. Некоторые клинически значимые адгезивные молекулы
Молекула адгезии Лиганд Клинические

последствия

взаимодействия

 Последствий дефекта экспрессии
Семейство ^-интегринов
\/1_А-4* (С049с1/ СЭ29), экспресси­рованы на лимфо­цитах и моноцитах УСАМ-1**, экс­прессирован на эндотелии Адгезия лимфоци­тов и моноцитов на эндотелии Нарушение миграции лимфоцитов и моноцитов в ткани
Семейство $2-интегринов
С018/СО а экс­прессированы на всех типах лей­коцитов 1САМ-1***, на эндотелии Адгезия всех типов лейкоци­тов к эндотелию сосудов Тяжелый иммунодефицит, прояв­ляющийся нейтропенией, возврат­ными инфекциями бактериальной и грибковой природы, уменьшени­ем способности нейтрофилов к хемотаксису в ткани


Различают Е-селектины (на клетках эндотелия), Ь-селектины (на лей­коцитах) и Р-селектины (на тромбоцитах). Селектины связываются с углеводными остатками на поверхности лейкоцитов и клеток эндотелия и участвуют в миграции клеток в очаг воспаления.

Интегрины - основные молекулы межклеточной адгезии. Это гетероди­меры, состоящие из а- и р-субъединиц, соединенных нековалентными свя­зями. Интегрины пронизывают клеточную мембрану и через адаптерные молекулы талин и винкулин связываются с цитоскелетом. В зависимости от типа р-цепи, входящей в состав молекулы, выделяют три семейства инте- гринов.

р^Интегрины обеспечивают связывание клеток с внеклеточным матрик­сом. р2-Интегрины участвуют в адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. Р3-Интегрины обусловливают взаимодействие тромбоцитов и нейтро- филов. Дефицит р2-интегрина ЬРА-1 (С018/СБ11) приводит к развитию врожденного дефекта фагоцитов - синдрома дефицита адгезии лейкоцитов (ЬАЭ-синдром), сопровождающегося тяжело протекающими инфекцион-

ными заболеваниями бактериальной и грибковой природы, уменьшением миграции фагоцитов в ткани (см. раздел 11.2.5).

Вызванный воспалением процесс проникновения лейкоцитов в ткани из сосудистого русла обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий и включает несколько этапов (рис. 4-20):

Роллинг (перекатывание);

Адгезию;

Проникновение в ткани.

Рассмотрим этапы проникновения лейкоцитов в ткани на примере ней­трофилов. Первый этап - роллинг (качение) нейтрофилов по поверхности клеток эндотелия - происходит при участии селектинов. В норме клетки эндотелия сосудов не несут молекул адгезии. При активации в очаге вос­паления клетки начинают экспрессировать Е-селектины и рецепторы для селектинов. Скорость нейтрофилов в кровотоке замедляется за счет взаи­модействия Е-селектина и углеводной детерминанты Ье\У1$-Х, связаннйой с СБ15-молекулой нейтрофила.

Ь-селектины нейтрофилов взаимодействуют с сиаломуцином (СБ34), расположенным на эндотелии. Активированные эндотелиальные клетки секретируют ИЛ-8, индуцирующий смену селектинов на поверхности ней­трофилов и стимулирующий экспрессию (52-интегринов. Активация клеток эндотелия происходит при развитии местной воспалительной реакции под действием локально образующихся провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а.

Второй этап - адгезия - образование прочных связей между лейкоци­тами и эндотелиальными клетками, осуществляемое за счет интегрино- вых взаимодействий. Лигандами Р2-иптегринов служат молекулы группы 1САМ.

Третий этап - миграция нейтрофилов между клетками эндотелия (транс­эндотелиальная миграция) осуществляется под действием хемокинов.

Последующая миграция нейтрофилов в ткани основана на хемотакси­се. Хемоаттрактанты для нейтрофилов существуют в очаге воспаления.

Цитокин(хемокин)зависимая

К ним относятся фактор активации тромбоцитов (ФАТ), лейкотриен В4, компоненты комплемента (С5а), Ы-формил-метионил-пептиды бакте­рий, ИЛ-8. Провоспалительные цитокины повышают уровень экспрессии р2-интегринов, 1САМ-1, ИЛ-8.

В зоне воспаления фагоциты начинают распознавать опсонизированные патогены. В качестве опсонинов выступают чаще всего инактивированные компоненты комплемента \СЗЪ и молекулы 1^0. В распознавании опсо- низированных патогенов участвуют рецепторы комплемента: СК1, СКЗ (у макрофагов важную роль играет СК4) и РсуК (СБ64, СБ32, СБ16). Эти

взаимодеиствия индуцируют процесс поглощения.

Нейтрофилы и макрофаги обладают мощным потенциалом для уничто­жения патогенов. Выделяют кислородзависимые и кислороднезависимые механизмы бактерицидное™ фагоцитов.

Резидентные макрофаги удаляют апоптозные клетки и эндогенные моле­кулы организма, модифицированные вследствие патологического процесса (так называемые эндогенные лиганды: например, модифицированный кол­лаген, белки теплового шока, липиды низкой плотности и др.), с помощью рецепторов-мусорщиков. В данном случае активации макрофагов и разви-

Инфекция

То11-подобные рецепторы

/ф СР14 (рецептор у к липополисахариду)

Рецептор, распознающий остатки маннозы

(фактор хемотаксиса нейтрофилов)

(активирует МК-клетки, способствует дифференцировке ТНО в ТМ)

> Другие медиаторы: простагландины, радикалы кислорода, оксид азота

тия механизмов цитотоксичности не происходит. Поглощение чужеродных клеток и патогенов приводит к активации макрофагов.

Функциональная активность макрофагов регулируется цитокинами. Цитокины, продуцируемые ТЫ- и ТЬ2-клетками, индуцируют в макрофаге разные реакции. ИФН-у стимулирует выработку активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, экспрессию МНС-Н.

ИЛ-4 и ИЛ-13 угнетают эти функции макрофага, но способствуют обра­зованию гигантских клеток в гранулемах, выработке факторов роста, сти­мулируя тем самым заживление повреждений ткани. Эти цитокины вызы­вают альтернативную активацию макрофагов (см. рис. 3-32, рис. 3-33).

Исключительно важную роль в активации фагоцитов и в реализации их кислородзависимой бактерицидной функции играют активные формы кислорода и оксида азота, образуемые в процессе кислородного или дыха­тельного взрыва.

В основе дыхательного взрыва лежит усиление потребления глюкозы и ее расщепление с участием ЫАЮРН по механизму гексозомонофосфатного шунта, что сопровождается накоплением ЫАБРН. Взаимодействие ЫАОРН с молекулой кислорода при участии ИАОРН-оксидазы приводит к обра­зованию супероксид аниона (О2-), из которого с участием ионов водорода образуются потенциально токсичные для бактерий гидроксильные ради­калы (ОН), перекись водорода (Н202) и синглетный кислород. Этот про­цесс начинается спонтанно после образования фагосомы перед слиянием с лизосомой. Наиболее выражен бактерицидный эффект в фаголизосомах. Образование Н202 происходит спонтанно и при участии супероксиддисму- тазы. Фермент миелопероксидаза обеспечивает образование гипохлорида из Н202 с участием ионов галогенов. Оксид азота (N0) образуется в резуль­тате расщепления аргинина до цитруллина и катализируется ЫО-синтазой (рис. 4-22).

Оксид азота (N0) участвует во многих физиологических и патологиче­ских процессах как на клеточном, так и на организменном уровне, оказывая защитное, регуляторное и повреждающее действия.

Регуляторное действие N0 проявляется в поддержании тонуса и прони­цаемости сосудов, подавлении адгезии тромбоцитов, в модуляции клеточ­ной адгезии, нейротрансмиссии и бронходилатации, а также в регуляции некоторых функций почек и иммунной системы.

Под защитным действием оксида азота подразумевают его антиокисли- тельные свойства, т.е, защиту от агентов окислительного стресса (перекись водорода, алкильные гидроперекиси, супероксидный анион-радикал и др.), снижение адгезии лейкоцитов и антитоксический эффект, в частности, про­тив ФНО-а.

Повреждающее действие оксида азота оказывается через подавление функций ферментов, индукцию процессов перекисного окисления липидов

оксидаза

г;г

ОН НОС1 01400" 8-нитрозотиолы

Рис. 4-22. Схема образования бактерицидных веществ фагоцитами (активных форм кис­лорода и оксида азота).

и повреждения ДНК клетки, повышение чувствительности клетки к дей­ствию радиации, алкилирующих агентов и токсичных металлов, а также через истощение антиокислительных возможностей клетки. Непрямое

цитотоксическое действие оксида азота осуществляется за счет изменения цитокинового равновесия и опосредованной ИЛ-12 активации ЫК-клеток и ЦТЛ. Сам по себе оксид азота не является мощным цитотоксическим агентом, но он может усиливать чувствительность клеток к действию дру­гих цитотоксических веществ. Наиболее выраженной антибактериальной активностью обладают соединения, образовавшиеся при взаимодействии активных форм кислорода и оксида азота. В результате взаимодействия N0 с активными формами кислорода и некоторыми другими соедине­ниями образуются цитотоксические вещества, включая пероксинитрит (ОЖЮ), 5-нитрозотиолы (К5Ы0), диоксид азота (ЬГО2), динитроген три- оксид (]М203), динитроген тетраоксид (И204) и железодинитрозильные комплексы (ЬЫ1С).

Эффекты оксида азота принято разделять на основные и опосредо­ванные. Основные эффекты включают реакции, в которых он непосред­ственно взаимодействует со специфическими биологическими моле­кулами (например, с гуанилатциклазой, цитохромом Р450 и др.).

Опосредованные эффекты действия оксида азота связаны с реактивными формами азота, образующимися при взаимодействии N0 с кислородом или с супероксидным анион-радикалом.

Основные и побочные эффекты реакций с непосредственным участием оксида азота определяются его локальной концентрацией. Основные эффек­ты вероятны при низких концентрациях оксида азота (меньше 1 мкМ), тогда как побочные эффекты, включая образование радикалов, становятся воз­можными при более высоких его концентрациях (больше 1 мкМ).

Оксид азота 1п уЬю образуется с участием 1М0-синтазы (N05), суще­ствующей у млекопитающих в трех изоформах: пЫ05 - нейтральной (1-й тип); 1Ы05 - индуцибельной (2-й тип); еЫ05-синтаза - эндотелиаль­ной (3-й тип).

В макрофагах функционирует 1Ы05, экспрессию которой стимулируют

некоторые цитокины и продукты микроорганизмов, часто действующие в синергизме. ЫО-синтазы типов ] и 3 называются также сЫ05 - избира­тельными (существуют в клетках и могут быть активированы притоком кальция, который в последующем связывается с кальмодулином). В при­сутствии 1И08 оксид азота вырабатывается в больших количествах и часто оказывает побочные эффекты, такие, как перекисное окисление липидов и гидроксилирование, образование нитрозаминов и нитротирозина.

На рис. 4-23 представлены некоторые типы рецепторов, участвующих в фагоцитозе и апоптозе.

Скавенджер-

Лейкоциты в крови представлены пятью типами клеток (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты ), различных по функциональным и морфологическим признакам, в отличие от эритроцитов, популяция которых однородна. Анализ общего количества лейкоцитов позволяет определить общее (суммарное) количество всех типов клеток, в отличие от дифференциального анализа, с помощью которого определяют количество каждого отдельного типа лейкоцитов.

Повышение уровня лейкоцитов в крови - основной признак заболеваний, которые сопровождаются патологическими процессами, таких как воспаление, инфекции, онкология. Снижение уровня лейкоцитов встречается реже и является признаком нарушения функции иммунной системы, в результате появляется высокий риск возникновения инфекционных заболеваний.

Полноценная верификация субпопуляции лейкоцитов, особенно при лечении больных с онкогематологической патологией, имеет принципиальное значение. Поэтому сегодня в медицинской практике широкое применение приобрела технология проточной цитофлуориметрии.

ФИЗИОЛОГИЯ

Как и другие форменные элементы крови (эритроциты и тромбоциты), лейкоциты формируются в костном мозге из плюрипотентных (полипотентных) стволовых клеток (см рисунок 1).


Рисунок 1. Формирование и развитие клеток крови

Нейтрофилы

Нейтрофилы - самая многочисленная разновидность лейкоцитов, циркулирующих в крови (их доля составляет 45-70% от общего количества лейкоцитов. В структуру зрелого нейтрофила входят сегментированное ядро и темно-фиолетовые гранулы, находящиеся в цитоплазме. Основная функция нейтрофилов - проникать в ткани и уничтожать там инфекцию. Зрелые нейтрофилы, покидая костный мозг, находятся в циркулирующей крови около 8 часов - остальное время (примерно 5-8 суток) они находятся в тканях, после чего погибают.

В места воспаления или очага инфекции нейтрофилы «привлекают» выделяемые бактериями и другими клетками (макрофагами, лимфоцитами, базофилами) химические вещества (хемотаксические факторы, или хемокины). Проникая в ткани, нейтрофилы окружают инфекцию и поглощают ее - этот процесс называется фагоцитоз . В нейтрофилах образуются специальные ферменты и высокоактивные свободные радикалы, которые убивают инфекцию. В качестве свидетельства функционирования нейтрофилов может выступать гной (густая жидкость), который образуется в месте воспаления. Гной состоит в основном из ослабленных и мертвых нейтрофилов, фрагментов бактериальных клеток и других клеточных остатков, которые образуются в процессе фагоцитоза, вызванного пиогенной (гноеродной) инфекцией.

Эозинофилы

Эозинофилы локализуются в местах воспаления, вызванных аллергическими реакциями (например, бронхиальной астмой или сенной лихорадкой). Одним из компонентов патогенеза аллергических заболеваний является высвобождение химических веществ из эозинофилов.

Базофилы

В крови содержится очень мало базофилов, а в периферической крови они встречаются очень редко. В структуру базофила входит дольчатое ядро, которое маскируется крупными темно-синими гранулами.

Базофилы мигрируют в ткани, где созревают в тучные клетки. При активации из тучных клеток высвобождается большое количество химических медиаторов, среди которых хемотаксический фактор (привлекает нейтрофилы), гистамин (расширяет кровеносные сосуды, тем самым усиливая кровоток в пораженной области), гепарин (антикоагулянт, способствующий восстановлению поврежденных кровеносных сосудов).

Моноциты

В структуру моноцита входит несегментированное овальное или округлое ядро и цитоплазму, в которой обычно отсутствуют гранулы. В крови моноциты циркулируют недолго (примерно 20-40 часов), после чего проникают в ткани, где созревают в макрофаги , которые участвуют в фагоцитозе, как и нейтрофилы. Помимо фагоцитоза, макрофаги выполняют другую важную задачу - перерабатывают и представляют антигены (чужеродные белки) Т-лимфоцитам, чтобы запустить клеточный иммунный ответ . Также макрофаги принимают участие в важном физиологическом процессе - когда эритроцит становится нежизнеспособным, макрофаги обеспечивают их разрушение.

Лимфоциты

Среди всех лейкоцитов, циркулирующих в крови, лимфоциты составляют 20-40% - это вторая по численности разновидность иммунных клеток. Лимфоциты, как и другие форменные элементы крови, образуются в костном мозге. Однако некоторые из этих лимфоцитов нуждаются в дополнительном формирование в тимусе (вилочковой железе) - это Т-лимфоциты (или тимусозависимые лимфоциты . Среди всех циркулирующих в крови лимфоцитов доля Т-лимфоцитов составляет около 70%. Остальные 30% - В-лимфоциты . Также существую NK-лимфоциты (естественные (натуральные) киллеры - Natural killer cells; NK-cells) - популяция «ни Т- ни В-лимфоцитов», обладающих выраженной цитотоксичностью к опухолевым и инфицированным клеткам.

Лимфоциты, как и нейтрофилы, принимают участие в иммунной защите организма от действия патогенных элементов (инфекции). В B-лимфоцитах образуются антитела (иммуноглобулины, Ig) - белки, которые обладают способностью связывать антигены (чужеродные белковые соединения). Микробы (грибки, бактерии, вирусы и т.д.) на своей поверхности содержат особые белки, действующие как антигены. Антитела связывают эти поверхностные антигены, тем самым предупреждая проникновение вирусов и бактерий в тканевые клетки. Кроме этого, окруженный антителами микроб более подвержен фагоцитозу нейтрофилами и макрофагами. Также антитела связывают и нейтрализуют токсины, выделяемые микробами.

Несмотря на то, что антитела эффективно действуют вне клетки, они не способны проникать в саму клетку, поэтому неэффективны против внутриклеточной инфекции. Для борьбы с инфекцией, проникшей в клетку, иммунная система направляет Т-лимфоциты.

Одним из достоинств Т- и B-лимфоцитов, в отличие от других клеток крови, является способность «запоминать» микробы, с которыми им приходилось «иметь дело». Поэтому в случае последующего инфицирования (заражения), иммунная система реагирует гораздо быстрее и эффективнее. То есть, лимфоциты обеспечивают приобретенный иммунитет , поэтому люди редко страдают повторно одним и тем же инфекционным заболеванием, так как при первом контакте вырабатывается иммунитет, обеспечивающий защиту с той же инфекцией.

На функцию NK-лимфоцитов не влияет механизм приобретенного иммунитета - они вместе с нейтрофилами, эозинофилами, базофилами и моноцитами участвуют в обеспечении врожденного иммунитета .

АНАЛИЗ НА ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА
(количество лейкоцитов и дифференциальный подсчет)

Референсные значения

Общее количество лейкоцитов

3,7-9,5 × 10 9 /л

3,9-11,1 × 10 9 /л

Дифференциальное количество лейкоцитов

Нейтрофилы

2,5-7,0 × 10 9 /л

Лимфоциты

1,5-4,0 × 10 9 /л

Моноциты

0,2-0,8 × 10 9 /л

Эозинофилы

0,04-0,44 × 10 9 /л

Базофилы

0,01-0,10 × 10 9 /л

Уровень лейкоцитов в крови у новорожденных очень высокий - 5,0-26,0 × 10 9 /л. В течение первых двух месяцев жизни ребенка количество лейкоцитов в крови снижается до 8,0-18,0 × 10 9 /л и достигает нормальных показателей (как у взрослых) к 12-15-летнему возрасту.

Критические значения

Критическим значением считается, когда количество лейкоцитов < 2,0 × 10 9 /л или > 30,0 × 10 9 /л.

Термины при интерпретации результатов анализа

Полиморфно-ядерные клетки - «клетки с разнообразными формами ядра». Этот термин применяется ко всем лейкоцитам с дольчатыми и сегментированными ядрами (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Моноциты и лимфоциты не относятся к полиморфно-ядерным клеткам, поскольку имеют ядра более правильной формы.

Гранулоциты - все лейкоциты, в цитоплазме которых содержатся ядра: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы. Моноциты и лимфоциты не относятся к гранулоцитам.

Агранулоцитоз - полное отсутствие или очень низкий уровень гранулоцитов в крови.

Фагоциты - клетки, способные к фагоцитозу (поглощению инородных структур). К фагоцитам относятся нейтрофилы, базофилы, эозинофилы и моноциты. Лимфоциты не относятся к фагоцитам.

Лейкоцитоз - повышение общего количества лейкоцитов в крови.

Нейтрофилия, Эозинофилия, Базофилия - повышение уровня нейтрофилов, эозинофилов или базофилов в крови.

Лимфоцитоз - повышение количества лимфоцитов в крови.

Лейкопения - снижение количества лейкоцитов в крови.

Нейтропения - снижение количества нейтрофилов в крови.

Лимфоцитопения - снижение количества лимфоцитов в крови.

Панцитопения - снижение уровня всех форменных элементов крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Термины при описании микроскопического исследования лейкоцитов

Увеличение количества палочкоядерных форм - палочкоядерные клетки (незрелые нейтрофилы) легко распознаются благодаря несегментированной форме ядра. В нормальном состоянии (здоровья) содержание палочкоядерных клеток в крови составляет около 3%. Повышение их уровня свидетельствует об усиленном производстве нейтрофилов в костном мозге в ответ на инфекцию.

Сдвиг влево - еще одно название, описывающее повышение количества пасочкоядерных форм.

Бластные клетки - незрелые клетки лейкоцитов, которые в нормальном (здоровом) состоянии никогда не встречаются в крови. Присутствие бластных клеток в крови всегда означает лейкоз .

ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Лейкоцитоз развивается, как правило, в результате инфекции, воспалительного процесса или других повреждений тканей. Поскольку основная функция лейкоцитов - защита организма от инфекции, - соответственно при условии инфицирования их количество увеличивается. Очень важно уметь отличать реактивный (доброкачественный) лейкоцитоз от лейкоза (злокачественного заболевания крови, при котором также увеличивается количество лейкоцитов).

Лейкозы - группа злокачественных заболеваний с поражением костного мозга, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией одного клона (вида) незрелых клеток с подавлением процесса формирования нормальных клеток крови. В зависимости от клинического течения заболевания (острого или хронического), а также от вида клеток, дающих начало злокачественному процессу (лимфоидные клетки - предшественники лимфоцитов; миелоидные клетки - предшественники эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов и моноцитов), практически все лейкозы относятся к одной из четырех групп (типов):

  • Острый миелолейкоз
  • Хронический миелолейкоз
  • Острый лимфолейкоз
  • Хронический лимфолейкоз
ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ЧЕТЫРЕХ ТИПОВ ЛЕЙКОЗОВ

Острый миелолейкоз

Острый лимфолейкоз

Хронический миелолейкоз

Хронический лимфолейкоз

Наиболее растпространенная форма острого лейкоза. У детей встречается редко. Вероятность возникновения патологии увеличивается с возрастом

Около 80% случаев диагностируется у детей с пиком заболеваемости в 3-4-летнем возрасте.

На этот тип приходится примерно 15-20% случаев лейкоза. Патология часто развивается в возрасте 40-60 лет, но может быть обнаружена в любом возрасте.

Самая распространенная форма лейкоза (примерно 30% всех случаев лейкозов). Патология развивается преимущественно у лиц старше 50 лет

FAB-классификация (франко-американо-британская классификация), основанная на признаках аномальных клеток, идентифицирует 8 типом острого миелолейкоза (M0-M7)

FAB-классификация идентифицирует 3 типа острого лимфолейкоза (L1-L3)*

FAB-классификация не идентифицирует и не выделяет типов

При отсутствии лечения приводит к летальному исходу

Патология прогрессирует медленно, на протяжение нескольких лет. Затем может наступить острая прогрессивная стадия

Патология прогрессирует медленно, на протяжение нескольких лет.

К моменту постановки диагноза выраженные симптомы могут отсутствовать.

Основные признаки острого миелолейкоза: слабость, сонливость в результате анемии; инфекция и лихорадка гематомы и аномальные кровотечения из-за снижения уровня тромбоцитов

На момент постановки диагноза как правило наблюдаются клинические проявления.

Основные признаки острого лимфолейкоза: слабость, сонливость в результате анемии; инфекция и лихорадка из-за низкого уровня зрелых лейкоцитов, способных функционировать; гематомы и аномальные кровотечения из-за снижения уровня тромбоцитов; часто наблюдается инфильтрация ЦНС , в результате чего возникает головная боль, тошнота, рвота

К моменту постановки диагноза выраженные симптомы появляются не всегда. К основным клиническим проявлениям относят: слабость и одышка при нагрузке из-за прогрессирующей анемии; гематомы и аномальные кровотечения из-за снижения уровня тромбоцитов; обильное потоотделение во время сна; снижение массы тела

При постановке диагноза примерно 25% больных не жалуются на состояние здоровья - патология обнаруживается при анализе крови. такой период «благополучия» может продолжаться несколько лет, затем возникают симптомы, как при хроническом миелолейкозе.

Лечение начинают с химиотерапии (в комбинации из трех цитостатических препаратов). Транспалнтация костного мозга рассматривается в случае безуспешной химиотерапии у молодых пациентов.

Несмотря на то, что около 80-90% молодых пациентов достигают ремиссии, вылечить удается примерно 30% больных.**

У пожилых пациентов прогноз хуже

Лечение начинают с химиотерапии (в комбинации из трех или четырех цитостатических препаратов). Транспалнтация костного мозга рассматривается в случае безуспешной химиотерапии.***

Эффективность химиотерапии отмечается у большинства детей и примерно у 30% взрослых

Для больных до 40 лет в качестве терапии первой линии применяют трансплантацию костного мозга. В качестве альтернативного лечения назначают химиотерапию в комбинации:

Бусульфан
- Интерферон-α
- Гливек (Иматиниб)

Вылечить можно только при условии трансплантации костного мозга

Лечение не назначают до момента проявления первых симптомов. С помощью химиотерапии можно контролировать состояние пациентов, но не вылечить.

Продолжительность жизни больного может варьироваться от 1 года до 20 лет (как правило - 3-4 года).

* - FAB-классификация в настоящее время не имеет клинического значения. Для определения группы риска заболевания сегодня применяют генетическую и иммунологическую классификацию.

** - Трансплантация гемопоэтических клеток назначается пациентам с неблагоприятным прогнозом, основанном на совокупности цитогенетических и клинико-гематологических показателей.

*** - лучевая терапия показана всем больным. Трансплантация гемопоэтических клеток назначают пациентов с высоким риском патологии.

Из-за того, что при лейкозе развитие нормальных клеток крови подавлено, к основным симптомам злокачественной патологии относится анемия (вызванная дефицитом эритроцитов), склонность к кровотечениям (по причине снижения уровня тромбоцитов) и высокая предрасположенность к инфекционным заболеваниям (вызванная снижением количества нормальных лейкоцитов).

В независимости от того, какой вид лейкоцитоза обнаружен у пациента (реактивный или злокачественный), анализ крови показывает преобладание одного из пяти типов лейкоцитов. Определить преобладающий тип лейкоцитов позволяет их дифференциальный подсчет . Так как повышение уровня определенного типа лейкоцитов имеет свой ряд причин, дифференциальный подсчет позволяет диагностировать возможную патологию, которая вызвала это состояние.

Нейтрофилия

Нейтрофилия - повышение количества нейтрофилов в крови - наиболее распространенное состояние, среди других состояний, при которых увеличивается количество лейкоцитов других типов.

Реактивная нейтрофилия может быть признаком следующих состояний:

  • Большинство острых заболеваний, вызванных бактериальной инфекцией. При гнойных инфекциях, вызванных стрептококками и стафилококками показатели нейтрофилов особенно высокие - до 50 × 10 9 /л
  • Неспецифические острые воспаления (например, воспаления кишечника, ревматоидный артрит и др.)
  • Повреждения тканей при травмах, хирургических вмешательствах, инфарктах, ожогах и др.
  • Солидные опухоли (например, при раке легких количество нейтрофилов повышается в ответ на некротические изменения тканей, которые сопровождают рост опухоли)
  • Беременность и роды
  • Чрезмерное физическое напряжение

Злокачественная нейтрофилия

Хронический миелоидный лейкоз характеризуется значительным увеличением количества лейкоцитов (часто более 50 × 10 9 /л, иногда выше 500 × 10 9 /л), представленных клетками преимущественно миелоидного ряда, среди которых преобладают нейтрофилы.

Лимфоцитоз

Причиной развития реактивного лимфоцитоза могут быть следующие патологии:

  • Инфекционный мононуклеоз (лимфоидно-клеточная ангина) - острое инфекционное заболевание, возбудителем которого является вирус Эпштейна-Барр . При мононуклеозе часто наблюдается картина изолированного лимфоцитоза (особенно среди подростков и молодых людей). Основные симптомы мононуклеоза: боль в горле, головная боль, повышенная утомляемость, лихорадка, тошнота. Наблюдается увеличение шейных лимфоузлов. Через несколько дней после начала заболевания количество лейкоцитов увеличивается до 10-30 × 10 9 /л, потом постепенно снижается и через 1-2 месяца возвращается в пределы нормы.
  • Другие, менее частые вирусные заболевания : цитомегаловирусная инфекция, краснуха, ветряная оспа, вирусный гепатит, ранние стадии ВИЧ-инфекции.
  • Хронические бактериальные инфекции (например, длительный туберкулез).
  • Другие инфекции: токсоплазмоз (возбудитель Toxoplasma gondii), коклюш (возбудитель Bordetella pertussis) и др.

Причиной развития лейкоцитоза также могут быть онкологические заболевания :

  • Хронический лимфолейкоз. Общий уровень лейкоцитов часто повышается до 50-100 × 10 9 /л. При этом большинство клеток представлено зрелыми лейкоцитами. У пожилых людей выраженный лимфоцитоз (выше 50 × 10 9 /л) с большой вероятностью является признаком хронического лимфолейкоза.
  • Неходжкинская лимфома (злокачественная опухоль лимфатических узлов) в некоторых случаях может вызвать лимфоцитоз.

Эозинофилия

По сравнению с нейтрофилией и лимфоцитозом, эозинофилия встречается гораздо реже. Наиболее распространенными причинами развития эозинофилии являются:

  • Аллергия (астма, пищевая аллергия, экзема, сенная лихорадка и др)
  • Гельминтозы (круглые и ленточные черви, Schistosoma, Strongyloides и др).
  • Ходжкинская лимфома (очень редко).

Моноцитоз и базофилия

Повышение уровня этих клеток в крови встречается не так часто. Моноцитоз, как правило, наблюдается при туберкулезе, подостром бактериальном эндокардите и других хронических инфекционных заболеваниях, вызванных бактериями. Высокий уровень базофилов может быть вызван хроническим миелолейкозом.

ЛЕЙКОПЕНИЯ

Лейкопения обнаруживается гораздо реже, чем лейкоцитоз. Снижение уровня лейкоцитов в большинстве случаев происходит за счет снижения количества нейтрофилов или лимфоцитов (или нейтрофилов и лимфоцитов вместе).

Нейтропения

  • Вирусные заболевания (грипп, эпидемический паротит, вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция) вызывают нейтропению. Сочетание нейтропении и лимфоцитоза объясняет, почему при некоторых вирусных патологиях общее количество лейкоцитов может оставаться в пределах нормы несмотря на снижение уровня нейтрофилов.
  • Массивная бактериальная инфекция. Бывают случаи, когда при тяжелых формах инфекционных заболеваний костный мозг не способен производить необходимое количество нейтрофилов.
  • Апластическая анемия - состояние, вызванное дефицитом стволовых клеток в костном мозге. Отметим, что апластическая анемия может вызвать не только угрожающую жизни нейтропению, но и недостаточность всех типов клеток крови. В большинстве случаев причину возникновения апластической анемии определить невозможно, однако известны случаи, когда это состояние провоцируют некоторые лекарственные препараты, особенно цитотоксические (используют для химиотерапии), некоторые антибактериальные препараты (например, хлорамфеникол) и препараты золота (используются при лечении ревматоидного артрита). Также причиной развития апластической анемии может быть лучевая терапия, применяемая при лечении некоторых видов рака. Кроме этого, одной из причин ограничения применения рентгеновского излучения с целью диагностики является риск развития апластической анемии.
  • Острый лейкоз. При остром лейкозе злокачественные клетки пролиферируют в ущерб развитию нормальных клеток крови, что также проявляется нейтропенией. Много видов рака метастазируют в костную ткань, откуда злокачественные клетки инфильтрируют костный мозг и подавляют процесс образования клеток крови. То есть, нейтропения может выступать в роли признака запущенной формы рака.

Лимфоцитопения

  • СПИД. ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), оказывает свое опустошительное действие путем избирательного поражения Т-лимфоцитов. Вирус проникает внутрь Т-лимфоцитов, где и размножается, вызывая гибель клеток. Поэтому при СПИДе происходит прогрессирующая деструкция Т-лимфоцитов, что в результате приводит к развитию тяжелой формы прогрессирующей лимфоцитопении.
  • Аутоиммунная деструкция лимфоцитов (например, при системной красной волчанке) - одна из причин развития лимфоцитопении.
  • Острые воспалительные состояния (например, болезнь Крона, панкреатит, аппендицит) могут сопровождаться легкой формой лимфоцитопении.
  • Травмы, хирургические вмешательства, ожоги.
  • Грипп
  • Глубокий дефицит лимфоцитов является признаком некоторых врожденных заболеваний новорожденных, например, синдром Ди Георга (при этом заболевании недостаточно развита вилочковая железа (тимус), в результате чего ребенок рождается без Т-лимфоциов); или тяжелый синдром комбинированного иммунодефицита (SCID) , который характеризуется недостатком B- и Т-лимфоцитов.

ПОСЛЕДСТВИЯ НАРУШЕНИЯ УРОВНЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Повышение количества лейкоцитов в крови всегда является признаком активации иммунитета (защитной реакции организма) против инфекции, воспалительных процессов, повреждений. То есть, лейкоцитоз является естественным физиологическим процессов и, как правило, не приводит к каким-либо последствиям. Бывают случаи, когда при лейкозе уровень лейкоцитов достигает настолько высоких показателей (более 100 × 10 9 /л), что может привести к повышению вязкости крови, уменьшая ее текучесть - такое состояние называют гиперлейкоцитоз (при этом лейкоциты закупоривают микроциркуляторное русло в разных тканях и органах, тем самым нарушая в них кровоток и может представлять угрозу для жизни).

При лейкопении организм подвержен разного рода инфекционным заболеваниям. Такое состояние имеет явные клинические проявления, когда уровень нейтрофилов опускается ниже 1,0 × 10 9 /л, особенно при бактериальной инфекции полости рта и глотки. Без необходимого количества нейтрофилов эти инфекции не могут разрешится, в результате в местах инфицирования образуются изъязвления. Больные, количество нейтрофилов у которых не превышает 1,5 × 10 9 /л, рискуют умереть от неконтролируемой бактериальной инфекции. Для таких пациентов серьезную угрозу жизни представляют даже обычные (непатогенные) микроорганизмы, которые обитают на поверхности кожи. Поэтому они нуждаются в особом уходе, направленном на снижение риска возникновения инфекции.

Тяжелая лифмоцитопения значительно эффективность иммунного ответа, тем самым подвергая больного высокому риску инфицирования грибами, бактериями и вирусами. Так, в результате снижения уровня Т-лимфоцитов, больные СПИДом страдают угрожающими жизни инфекциями.

Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В.

НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ГРАНУЛОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ИММУНИТЕТА

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

Результаты многих исследований подтверждают ключевую роль нейтрофильных гранулоцитов в инактивации вне-и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению клеток адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации, играют важную роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. В обзоре рассматривают значение субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов в поддержании гомеостаза клеток адаптивного иммунитета, представлены данные об иммунорегуляторном воздействии продуктов активации нейтрофилов на дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.

Ключевые слова: нейтрофильные гранулоциты; иммунорегуляторная роль; миелоидные супрессорные клетки; Т-независимый иммунный ответ.

Для цитирования: Беляева А.С., Ванько Л.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета. Иммунология. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

Belyaeva A.S., Van"ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. NEUTROPHIL GRANULOCYTES AS A REGULATORS OF IMMUNITY

Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russia

Many studies confirm a key role of neutrophils in the inactivation of extra- and intracellular bacteria, viruses, fungi. Along with their effector function, neutrophils have a wide spectrum of mechanisms that provide signals for the attraction, activation, maturation and differentiation of cells of adaptive immunity. Neutrophil granulocytes play an important role in the regulation of specific antigen-dependent response and in the microenvironment formation. The present review demonstrates a value of neutrophils in the maintenance of homeostasis of dendritic cells, T- and B-cells.

Keywords: neutrophil granulocytes, immunoregulatory role; myeloid-derived suppressor cells; T-independent immune response.

For citation: Belyaeva A.S., Van"ko L.V., Matveeva N.K., Krechetova L.V. Neutrophil granulocytes as a regulators of immunity. Immunologiya. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

For correspondence: Belyaeva Anastasiya Sergeevna, junior researcher of laboratory of clinical immunology, E-mail: [email protected].

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The study had no sponsorship.

Received 04.03.15 Accepted 18.06.15

К настоящему времени значительно изменилось традиционное представление о нейтрофильных гранулоцитах (НГ). Данная гетерогенная популяция клеток является одним из главных эффекторов врожденного иммунитета. Обладая способностью быстро мигрировать к месту инвазии микроорганизмов и располагая обширным спектром механизмов их инактивации, НГ выступают в роли первой линии иммунной защиты. Наличие сегментированного ядра у зрелых форм позволяет НГ проникать через мелкие поры диаметром 3-5 мкм, купировать инфекционный процесс в месте инвазии патогенов, препятствуя их распространению . Результаты многих исследований свидетельствуют о ключевой роли НГ

Для корреспонденции: Беляева Анастасия Сергеевна, мл. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии, E-mail: [email protected]

в инактивации вне- и внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов. Конститутивно и при стимуляции патогенами фагоциты выделяют антимикробные белки, ядерный хроматин и широкий спектр растворимых медиаторов, индуцирующих воспаление и поддерживающих прогрессию воспалительной реакции .

Возрождение интереса исследователей к НГ обусловлено тем, что наряду с эффекторной функцией, данные клетки обладают мощным иммунорегуляторным потенциалом. В зависимости от степени зрелости и фенотипических особенностей, НГ могут способствовать развитию врожденного и адаптивного иммунного ответа или приводить к формированию толерантности к специфическому антигену . НГ воздействуют на другие клетки иммунной системы как путем прямых межклеточных взаимодействий, реализующихся во вторичных лимфоидных органах , так и дистанционно, посредством растворимых медиаторов . Секретируемые

в большом количестве активированными нейтрофилами медиаторы способствуют созреванию, дифференцировке, активации клеток врожденного и, в особенности, адаптивного иммунитета. Хемокины, выделяемые НГ при попадании в организм чужеродных структур, взаимодействуют с рецепторами на поверхности других клеток иммунной системы, инициируя миграцию последних к месту инвазии патогенов. В последние годы внимание исследователей привлекают сетчатые структуры, состоящие из ядерного хроматина и гранул антимикробных протеинов, названные нейтрофильными внеклеточными ловушками (NET - neutrophil extracellular traps). Они высвобождаются в результате особой формы клеточной смерти (нетоза) и служат для иммобилизации и деградации микробных патогенов, препятствуя их распространению . Помимо эффекторной функции, NET способны оказывать иммунорегуляторное воздействие на другие клетки иммунной системы: поддерживают пролиферацию, снижают порог активации клеток адаптивного иммунитета, усиливают секрецию цитокинов .

Большой интерес для исследователей представляет реализация иммунорегуляторной функции НГ не только у здоровых индивидуумов, но и при развитии заболеваний.

Взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с дендритными клетками

Дендритные клетки (ДК) занимают пограничное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом: с одной стороны, они имеют много общего с клетками врожденного иммунитета предшественника, сходный с макрофагами фенотип, обладают способностью к фагоцитозу, с другой - пре-зентируют антиген в составе молекул MHC II Т-лимфоцитам, что во многом определяет тип и интенсивность специфического антигензависимого ответа. Существенный вклад в регуляцию Т-зависимого ответа вносит степень зрелости ДК, вид и количество синтезируемых ими активационных молекул, соотношение плазмацитоидных и миелоидных ДК .

Созревание и активация ДК происходят при воздействии на них антигенов бактерий и вирусов, механического стресса, Т-лимфоцитарных стимулов. Большое значение НГ в развитии ДК подтверждается в исследованиях in vitro: широкий спектр цитокинов и ростовых факторов, секретируемых НГ конститутивно и при активации, необходим на всех этапах развития ДК .

Важную роль в созревании и активации ДК, привлечении незрелых форм к месту инвазии патогенов имеют бактерицидные факторы гранул нейтрофилов: а-дефензины, катели-цидины, лактоферрин и амфотерин (HMGB1) . Данные белки способны воздействовать на ДК самостоятельно и в составе NET, образуя комплекс с ДНК нейтрофилов. Действие некоторых из них осуществляется посредством связывания с рецепторами на поверхности ДК. Показано, что при отсутствии на ДК TLR4 или при блокировании сигнала антителами к данному рецептору значительно снижается степень активации ДК при их инкубации с лактоферрином . Степень воздействия амфотерина на клетки также определяется интенсивностью экспрессии на их поверхности рецепторов TLR2, TLR4, TLR9 и рецепторов для конечных продуктов гликирования . Бактерицидные пептиды азурофильных гранул (а-дефензины) могут выступать в роли адъювантов, усиливая иммунный ответ на антигены .

Помимо активирующего влияния бактерицидных пептидов, в экспериментах in vitro и in vivo доказано ингибирую-щее воздействие на ДК миелопероксидазы (МРО) - одного из главных ферментов, содержащихся в лизосомах НГ. При активации клеток бактериальными и провоспалительными стимулами, МРО секретируется во внеклеточную среду и вступает в контакт с ДК, что приводит к достоверному снижению секреции ими ГЬ-12р70 и уменьшению экспрессии поверхностного маркера CD86 .

В процессе созревания ДК после поглощения антигена

изменяется набор их поверхностных рецепторов, в том числе хемокиновых. Наивные ДК экспрессируют CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2, а более зрелые несут на своей поверхности CCR7 и CCR9, поэтому секреция заданного спектра хемокинов нейтрофилами инициирует миграцию ДК определенной степени дифференцировки .

Кроме дистанционного воздействия цитокинов и продуктов секреции гранул, НГ способны активировать ДК путем непосредственного взаимодействия с рецепторами на их поверхности, приводящего к экспрессии молекул CD40, CD80, CD86, HLA-Dr на ДК. Важным участником этого процесса является С-лектин DC-SIGN на ДК, взаимодействующий с молекулами адгезии на поверхности нейтрофилов .

Активация ДК сопровождается более интенсивным про-цессингом антигена, экспрессией ко-стимуляторных поверхностных молекул, секрецией цитокинов, необходимых для поддержания гомеостаза популяции Т-лимфоцитов и их дифференцировки. Таким образом, посредством активации ДК нейтрофильные гранулоциты способны оказывать иммунорегулирующее влияние на антиген-специфический Т-зависимый иммунный ответ.

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с Т-клетками

Т-лимфоциты признаны главными эффекторами адаптивного антигензависимого иммунного ответа. Их участие в иммунном ответе необходимо для эффективной защиты организма при вирусных инфекциях, опухолевых процессах, аутоиммунных заболеваниях, а также при формировании материнской толерантности к плоду . Соотношение субпопуляций цитотоксических, хелперных (Th1, Th2, Th17) и регуляторных (Tre) Т-лимфоцитов определяет тип иммунного ответа: клеточный, гуморальный, иммунологическая толерантность. При развитии первичного иммунного ответа небольшая часть Т-лимфоцитов трансформируется в Т-клетки памяти, обладающие большим пролиферативным потенциалом и способные быстро отвечать на повторный антигенный стимул . Под воздействием хемоаттрактантов, большая часть которых секретируется активированными НГ, происходит миграция Т-лимфоцитов. Спектр хемокиновых рецепторов специфичен для каждой субпопуляции Т-клеток. Так, для Thl-клеток характерна экспрессия CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5, для Th2 - CCR3 и CCR4, для ТЫ7-клеток - CCR6. Treg несут на своей поверхности молекулы

CCR8, а CD8+ клетки памяти - CCR5. В зависимости от типа продуцируемых хемокинов, нейтрофилы способны избирательно инициировать миграцию Т-клеток той или иной субпопуляции .

Современные исследования доказывают способность НГ мигрировать во вторичные лимфоидные органы и презенти-ровать антиген Т-клеткам, что является одним из путей имму-норегулирующего воздействия НГ на антигенспецифический иммунный ответ . В экспериментах in vitro показано, что культивирование полиморфноядерных нейтрофилов с IFNy и GM-CSF приводит к экспрессии на их поверхности MHC II и ко-стимуляторных молекул CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), усиливающих пролиферацию Т-клеток. Наибольшим эффектом обладают аутологичные нейтрофилы .

В процессе системного воспаления и при других патологиях НГ могут оказывать ингибиторное воздействие на Т-клеточное звено иммунитета. В настоящее время большое внимание уделяется супрессорным клеткам миелоидного происхождения (MDSC). У здоровых взрослых незрелые мие-лоидные клетки дифференцируются в макрофаги, дендритные клетки и гранулоциты в костном мозге, и MDSC редко обнаруживаются в периферической крови. Однако при некоторых патологических состояниях дифференцировка этих клеток изменяется, приводя к накоплению циркулирующих супрессорных миелоидных клеток. Эта регуляторная популяция недифференцированных клеток способна подавлять

врожденный и адаптивный иммунный ответ, оказывая значительное ингибирующее воздействие на NK- и Т-клетки. Популяция MDSC гетерогенна, представлена фенотипически неоднородными клетками, экспрессирующими ряд цитоки-нов и хемокинов. Главными субпопуляциями являются гра-нулоцитарная (PMN-MDSC) и моноцитарная (Mo-MDSC). Они несут на своей поверхности различный набор рецепторов и реализуют свое ингибиторное воздействие на Т-клетки при участии различных механизмов . Баланс между этими субпопуляциями определяет направление дифференци-ровки наивных CD4+ Т-лимфоцитов и может влиять на тип иммунного ответа: развитие воспаления или индукция толерантности .

Супрессорная функция MDSC может быть реализована напрямую или через индукцию FOXP3+ Т-регуляторных клеток в присутствии IFNy и IL-10 . Основными механизмами прямой иммуносупрессии Т-клеточного ответа PMN-MDSC являются высокий уровень генерации активных форм кислорода (АФК) и удаление из микроокружения аминокислот, необходимых для пролиферации Т-лимфоцитов. Усиление генерации АФК PMN-MDSC приводит к подавлению поверхностной экспрессии дзета-цепи рецептора Т-клеток (TCRQ, блокированию Nf-кВ пути активации, индукции гибели Т-лимфоцитов за счет снижения экспрессии ими антиапоптотического фактора Bcl-2 . Способность PMN-MDSC секретировать аргиназу-1 является вторым важным механизмом ингибирования Т-клеточного звена иммунитета. Данный фермент катализирует расщепление аргинина, недостаток которого во внеклеточной среде приводит к нарушению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению экспрессии TCRZ на их поверхности . Предполагают, что ингибиторы аргиназы могут быть перспективными фармакологическими веществами для лечения нежелательного подавления иммунного ответа .

Изменение активности аргиназы и метаболизма L-аргинина считается механизмом, вносящим вклад в супрессию материнской иммунной системы во время беременности . В периферической крови женщин с нормально протекающей беременностью отмечено повышенное содержание MDSC, однако после родоразрешения содержание клеток данной популяции в циркуляторном русле женщины резко сокращается . В пуповинной крови новорожденных детей в большом количестве обнаруживаются супрессорные клетки гранулоцитарной природы. Вероятно, эмбриональные MDSC вносят вклад в поддержание толерантности матери к плоду, способствуют развитию Тге -клеток, ингибируют воспалительный иммунный ответ . В течение первых месяцев жизни содержание MDSC в периферической детской крови стремительно убывает. Отмечен потенциальный вклад данных клеток в подавление иммунного ответа новорожденных детей на многие инфекции, характерные для раннего периода постнатальной жизни. Понимание их роли в формировании иммунитета новорожденных важно для улучшения схем вакцинации и снижения уровня детской смертности, обусловленной инфекционными заболеваниями .

Большое значение придается MDSC в подавлении иммунного ответа при трансплантациях, онкологических, инфекционно-воспалительных заболеваниях . При аутоиммунных патологиях супрессорное воздействие популяции MDSC распространяется не только на Т-клетки, но и на В-клеточное звено иммунитета .

взаимодействие нейтрофильных гранулоцитов с в-клетками

В-клетки, происходящие из костного мозга, заселяют вторичные лимфоидные органы, где под влиянием микроокружения происходит их созревание. Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является их трансформация в антителопродуцирующие плазматические клетки после взаимодействия с антигеном. В зависимости от природы ан-

тигенов, их подразделяют на Т-зависимые и Т-независимые. Иммунный ответ на Т-зависимые белковые антигены развивается при участии фолликулярных В2-клеток, которые распознают антиген, поглощают его, расщепляют и презен-тируют Th-лимфоцитам. В результате такого ответа образуются В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки, секретирующие высокоафинные, строго специфичные к антигену иммуноглобулины. Напротив, В-лимфоциты маргинальной зоны селезенки и В1-клетки пролиферируют и секретируют иммуноглобулины в ответ на Т-независимые бактериальные полисахаридные и липополисахаридные антигены. Данный тип иммунного ответа характеризуется быстрым началом секреции низкоафинных полиреактивных иммуноглобулинов . Нейтрофильные гранулоциты могут служить индукторами для продукции этих антител благодаря способности перекрестно взаимодействовать с субпопуляцией B-лимфоцитов, расположенных в маргинальной зоне селезенки . Главной функцией популяции НГ, присутствующих в этой области, является поддержание гомеостаза В-лимфоцитов. Данная популяция НГ отличается от циркулирующих нейтрофилов фенотипически и функционально. Для них характерна высокая интенсивность экспрессии поверхностных молекул CD40L, CD86, CD95 и секреция иммуноре-гуляторных цитокинов, наиболее значимыми среди которых являются фактор, активирующий В-клетки (BAFF/BLyS) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL). Цитоки-ны BAFF и APRIL относятся к семейству факторов некроза опухоли, основными их продуцентами являются клетки мие-лоидного ряда: макрофаги и ДК. Нейтрофилы при действии IFNa и G-CSF способны de novo синтезировать BAFF/BLyS и APRIL. Накопление и хранение данных молекул осуществляется в резервуарах комплекса Гольджи, высвобождение их из внутриклеточных хранилищ реализуется при действии про-воспалительных стимулов . BAFF/BLyS и APRIL могут находиться в свободной и мембраносвязанной формах. Их действие на клетку-мишень реализуется посредством связывания со специфическими поверхностными рецепторами TACI, BCMA и BAFF-R; последний в отличие от двух предыдущих, связывает только BAFF/BLyS. Тип поверхностных рецепторов на В-лимфоцитах зависит от степени их диффе-ренцировки: экспрессия BAFF-R характерна для наивных и В-клеток памяти, TACI и BCMA - для плазматических клеток. Взаимодействие данных рецепторов с лигандами приводит к усилению поверхностной экспрессии В-клеточного рецептора (BCR), пролиферации В-лимфоцитов, снижению их гибели за счет усиления экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Показано участие BAFF/BLyS и APRIL в формировании Т-независимого иммунного ответа на небелковые антигены, в том числе на компоненты бактериальной стенки инкапсулированных микроорганизмов. При таком типе иммунного ответа формируются внефол-ликулярные герминальные центры и образуются В-клетки памяти. Они фенотипически отличаются от В-клеток памяти, образующихся при Т-зависимом ответе, имеют сходную с наивными В-лимфоцитами продолжительность жизни и чувствительность к полисахаридному антигену при его повторном введении . Под действием BAFF/BLyS и APRIL происходит Т-независимая дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки и переключение синтеза секрети-руемых ими иммуноглобулинов с IgM на IgG и IgA .

Несмотря на большое значение BAFF/BLyS и APRIL в формировании иммунного ответа, содержание их в сыворотке крови здоровых доноров невелико. Усиление секреции данных иммунорегуляторных цитокинов НГ может приводить к нарушению толерантности иммунной системы и развитию системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системный склероз, аутоиммунный гепатит . Однако дефицит данных иммунорегуляторных

цитокинов или рецепторов, ответственных за их связывание, приводит к В-лимфопении, патологическому снижению циркулирующих иммуноглобулинов классов G и M в сыворотке крови, неадекватному иммунному ответу на инфицирование и вакцинацию .

Таким образом, нейтрофильные гранулоциты в последнее время признаются важной составляющей эффекторных и регуляторных цепей, контролирующих величину и качество иммунного ответа. Они обладают широким спектром механизмов, способствующих привлечению эффекторов адаптивного иммунитета к очагу воспаления, индукции их созревания, дифференцировки, пролиферации и активации. Поскольку нейтрофилы являются преобладающим типом клеток в поврежденных и воспаленных тканях, растворимые медиаторы, выделяемые ими, играют ключевую роль в формировании микроокружения и моделировании специфического антигензависимого ответа. Нейтрофилы опосредуют разнообразные иммунные функции, высвобождая широкий спектр преформированных и вновь синтезируемых медиаторов, включая цитокины и хемокины. НГ оказывают иммуно-регуляторное воздействие на дендритные клетки, NK- и Т- и В-лимфоциты, поддерживая их гомеостаз за счет секреции широкого спектра цитокинов. Нарушение функции НГ может приводить к неадекватной активации эффекторов адаптивного иммунного ответа и развитию патологических состояний, угрожающих жизни и здоровью пациентов.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология. М.: МАГИСТР-ПРЕСС; 2013.

7. Долгушин И.И., Андреева Ю.С., Савочкина А.Ю. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов. М.: Издательство РАМН; 2009.

13. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета. Иммунология. 2010; 31 (5): 246-55.

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immu-

nity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 regulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4131407/pdffimmu-05-00387.pdf

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Glekas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular

B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

106 (33): 13 945-50.

1. Chereshnev V.A., Shmagel" K.V. Immunology. . Moscow: MAGISTR-PRESS; 2013. (in Russian)

2. Nauseef W.M., Borregaard N. Neutrophils at work. Nat. Immunol. 2014; 15 (7): 602-11.

3. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C. Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; (11): 519-31.

4. Rieber N., Gille C., Köstlin N., Schäfer I., Spring B., Ost M. et al. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses. Clin. Exper. Immunol. 2013; 174 (1): 45-52.

5. Chtanova T., Shaeffer M., Han S.-J., van Dooren G.G., Nollman M., Herzmark P. et al. Dynamics of neutrophil migration in lymph nodes during infection. Immunity. 2008; 29 (3): 487-96.

6. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression. Frontiers in immunology. 2014; 5: 508. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4204637/pdf/fimmu-05-00508.pdf

7. Dolgushin I.I., Andreeva Yu.S., Savochkina A.Yu. Neutrophil extracellular traps and methods for assessing of functional status of neutrophils. . Moscow: Izdatel"stvo RAMN; 2009. (in Russian)

8. Kaplan M.J., Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J. Immunol. 2012; (189): 2689-95.

9. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M.T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 2012; 188 (7): 3150-9.

10. Barrientos L., Bignon A., Gueguen C., de Chaisemartin L., Gorges R., Sandré C. et al. Neutrophil extracellular traps downregulate li-popolysaccharide-induced activation of monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 2014; 193 (11): 5689-98.

11. Adams S., O"Neill D.W., Bhardwaj N. Recent advances in dendritic cell biology. J. Clin. Immunol. 2005; 25 (2): 87-98.

12. Zou G.M., Tam Y.K. Cytokines in the generation and maturation of dendritic cells: recent advances. Eur. Cytokine Network. 2002; 13 (2): 186-99.

13. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Alarmins - endogenous activators of inflammation and innate immunity. Immonologiya. 2010; 31 (5): 246-55. (in Russian)

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Per-icle F. et al. Lactoferrin, a major defense protein of innate immunity, is a novel maturation factor for human dendritic cells. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

15. Kumar V., Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system. Intern. Immunopharmacol. 2010; 10: 1325-34.

16. Presicce P., Gianelli S., Taddeo A., Villa M.L., Bella S.D. Human de-fensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91. J. Leukocyte Biol. 2009; 86: 941-8.

17. Odobasic D., Kitching A.R., Yang Y., O"Sullivan K.M., Muljadi R.C.M., Edgtton K.L. et al. Neutrophil myeloperoxidase regulates T-cell-driven tissue inflammation in mice by inhibiting dendritic cell function. Blood. 2013; 121 (20): 4195-04.

18. Bachmann M., Kopf M., Marsland B.J. Chemokines: more than just road signs. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 159-64.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. Interactions of DC-SIGN with Mac-1 and CEACAM1 reg-

ulate contact between dendritic cells and neutrophils. FEBS Letters. 2005; 579: 6159-68.

20. Müller I., Munder M., Kropf P., Hänsch G.M. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brothers in arms? Trend. Immunol. 2009; 30 (11): 522-30.

21. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C. et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood. 2010; 115 (2): 335-43.

22. Abi Abdallah D., Egan C.E., Butcher B.A., Denkers E.Y. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation. Intern. Immunol. 2011; 23 (5): 317-26.

23. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity. Blood. 2008; 111 (8): 4233-44.

24. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Plasticity of human Th17 cells and iTregs is orchestrated by different subsets of myeloid cells. Blood. 2011; 117 (24): 6532-41.

25. Pillay J., Tak T., Kamp V.M., Koenderman L. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cell. Molec. Life Sci. 2013; (70): 381327.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny. Frontiers in immunology. 2014; (5): 387. Available at http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4131407/pdf/fimmu-05-00387.pdf

27. Oberlies J., Watzl C., Giese T., Luckner C., Kropf P., Müller I. et al. Regulation of NK cell function by human granulocyte arginase. J. Immunol. 2009; 182 (9): 5259-67.

28. Kropf P., Baud D., Marshall S.E., Munder M., Mosley A., Fuentes J.M. et al. Arginase activity mediates reversible T cell hyporespon-siveness in human pregnancy. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (4): 93545.

29. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., Marme A., Henes M. et al. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur. J. Immunol. 2014; 44: 2582-91.

30. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., Itaya G., Kidzeru E. et al. Myeloid derived suppressor cells are present at high frequency in neonates and suppress in vitro T cell responses. PLOS ONE. 2014; 9 (9): e107816. Available at http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0107816

31. Wu T., Zhao Y., Zhao Y. The roles of myeloid-derived suppressor cells in transplantation. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (10): 1385-94.

32. Serafini P. Myeloid derived suppressor cells in physiological and pathological conditions: the good, the bad, and the ugly. Immunologic Research. 2013; 57 (1-3): 172-84.

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Gle-kas A.S. et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease. J. Leukocyte Biol. 2015; 97 (3): 573-82.

34. Puga I., Cols M., Barra C.M., He B., Cassis L., Gentile M. et al. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nat. Immunol. 2011; 13 (2): 170-80.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;

105 (2): 830-937.

36. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T cell-independent B cell memory. Curr. Opin. Immunol. 2011; 23: 330-6.

37. Castigli E., Wilson S.A., Scott S., Dedeoglu F., Xu S., Lam K.-P. et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J. Exper. Med. 2005; 201 (1): 35-9.

38. Moisini I., Davidson A. BAFF: a local and systemic target in autoimmune diseases. Clin. Exper. Immunol. 2009; 158: 155-63.

39. Warnatz K., Salzer U., Rizzi M., Fischer B., Gutenberger S., Böhm J. et al. B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. PNAS. 2009;

ЛЕКЦИЯ №2.

4. Характеристика макрофагов

Клеточные факторы врожденного иммунитета. Лейкопоэз

Врожденный иммунитет можно разделить на клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунитет включает мононуклеарные фагоциты (моноциты, тканевые макрофаги, гранулоциты-нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые или тучные клетки), а также киллерные клетки.

Лейкоциты - это условное название группы клеток, именуемых также «белой кровью» (греч: leyko - белый, kytos - клетка). Английская аббревиатура WBC, появляющаяся в современных бланках анализов, означает White Blood Cells, т.е. в дословном переводе: «белые клетки крови».

Классификация лейкоцитов:

1. Гранулоциты (содержат в цитоплазме гранулы): нейтрофилы, эозинофилы, базофилы

2. Агранулоциты (не содержат в цитоплазме гранул): моноциты (макрофаги), лимфоциты

Лейкопоэз - процесс воспроизводства клеток крови, происходит в костном мозге.

В раннем детстве все кости содержат костный мозг, способный вырабатывать клетки крови, но у взрослых этот процесс ограничен костным мозгом ребер, позвонков, грудины, лопаток, тазовых костей, например бедра и плеча.

Все клетки крови происходят от так называемых плюрипотентных (полипотентных) стволовых клеток костного мозга, которые потенциально способны превращаться в клетки, предназначенные стать зрелыми эритроцитами, лейкоцитами или тромбоцитами.

Характеристика клеток гранулоцитарного ростка

Гранулоциты – это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирующие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клетки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три типа гранулоцитов – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.

Гранулоцитарный росток – образование нейтрофилов, эозинофилов, базофилов

1 стадия: образование миелобласта.

2 стадия: образование промиелоцита. Три формы промиелоцитов:

нейтрофильный промиелоцит, эозинофильный промиелоцит, базофильный промиелоцит. На этой стадии дифференцировки начинается формирование специфической зернистости.

3 стадия: образование миелоцита. Миелоцит клетка содержащая специфическую зернистость (нейтрофильную, эозинофильную или базофильную).



4 стадия: образование метамиелоцита

5 стадия: образование палочкоядерных нейтрофилов, базофилов и эозинофилов

6 стадия: образование зрелых форм. Зрелыми формами зернистых лейкоцитов считаются сегментоядерные нейтрофилы, базофилы и эозинофилы.

Нейтрофилы

Функции нейтрофилов:

1. Проникновение в ткани и уничтожение вторгшихся туда микроорганизмов. Выйдя из костного мозга, зрелые нейтрофилы только около 8 ч находятся в циркулирующей крови, а остаток своей жизни (5-8 дней) проводят в тканях.

2. В тканях нейтрофилы окружают и поглощают бактерии с помощью процесса, названного фагоцитозом. Ферменты и высокоактивные свободные радикалы, которые образуются в гранулах внутри нейтрофилов, убивают оказавшиеся там бактерии.

Эозинофилы

Функции эозинофилов:

1. Инактивация гистамина и фактора, активирующего тромбоциты

2. Осуществление межклеточных взаимодействий (взаимосвязь: Т-клетки памяти – эозинофилы – моноциты – преплазмоциты)

4. Участие в аллергических реакциях (сенная лихорадка и бронхиальная астма): Высвобождение химических веществ из эозинофилов - составная часть патогенеза аллергических заболеваний.

Базофилы

Функции базофилов:

1. Базофилы мигрируют в ткани, где созревают в тучные клетки. Базофилы (и тучные клетки) содержат на своей поверхности специальные рецепторы для антител класса IgЕ. Взаимодействие между антигеном и IgЕ на поверхности базофила (тучной клетки) вызывает дегрануляцию базофила с освобождением химических медиаторов воспаления: Гистамин - расширяет сосуды, что приводит к усилению кровотока в пораженной области; Гепарин - антикоагулянт, необходимый для начала восстановления поврежденных кровеносных сосудов.

Моноциты (Макрофаги)



Моноциты мигрируют в ткани, где созревают в макрофаги. Моноциты и макрофаги в норме обнаруживаются в крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, других тканях.

Функции моноцитов (макрофагов)

1. Моноциты участвуют в реализации иммунного ответа. Макрофаг вступает в кооперацию с различными классами Т- и В-лимфоцитов. Макрофаг в этой системе служит для переработки антигена в более иммуногенную форму и удержания его на поверхности, где он доступен для лимфоцитов.

2. Макрофаги (моноциты) осуществляют фагоцитоз чужеродных частиц, макромолекул, коллагена, клеток крови и гемоглобина, играя в организме роль "мусорщиков". Макрофаги фагоцитируют и убивают бактерии тем же способом, что и нейтрофилы,

Лимфоциты

Главные клетки иммунной системы.

1. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге, являются предшественниками плазмоцитов – антителопродуцентов.

Функции В-лимфоцитов:

1. Лимфоциты отвечают за биосинтез антител. После встречи с антигеном В-лимфоциты мигрируют в костный мозг, селезёнку, лимфатические узлы, где пролиферируют и трансформируются в плазматические клетки, которые являются продуцентами антител – иммуноглобулинов. Иммуноглобулины продуцируют большое количество иммуноглобулиновых молекул строго определенной специфичности. Стимулированные В-лимфоциты становятся В-клетками долговременной памяти, сохраняют информацию о ранее встречавшемся антигене, быстро пролиферируют и при повторной встрече с известным антигеном продуцируют иммуноглобулины.

2. Т-лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, дифференцируются в тимусе в результате чего формируются зрелые функционально полноценные Т-клетки, осуществляющие клеточный иммунитет.

Функции Т-лимфоцитов:

1. Т-киллеры обусловливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете;

2. Т-хелперы принимают участие во всех иммунных реакциях – гуморальных и клеточных – продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и клеточного иммунного ответа, т.е. являются «помощниками» в иммунных реакциях, но сами антител не образуют;

3. Т-супрессоры блокируют процесс продуцирования антител В-клетками, воздействуют на их рецепторы и препятствуют их контакту с антигенами;

4. NК – лимфоциты (естественные киллеры) образуются в костном мозге из предшественников лимфоидных клеток; участвуют в неспецифической цитотоксичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам; проявляют цитотоксичность без предварительной антигенной стимуляции; атакуют аномальные клетки (поврежденные клетки, клетки инфицируемые вирусом, раковые клетки); выделяют цитотоксические гранулы, способные убивать непосредственно или за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Характеристика макрофагов

Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происходят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, моноциты в течение 2-3 суток расселяются в ткани, где они превращаются в тканевые макрофаги.

Тканевые макрофаги – производные моноцитов.

1. Плевральные и перитонеальные макрофаги.

2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени.

3. Альвеолярные макрофаги.

4. Интердигитирующие клетки лимфатических узлов.

5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).

6. Костномозговые макрофаги.

7. Остеокласты.

8. Синовиальные клетки (тип А).

9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.

10. Мезангиальные клетки почек.

11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.

12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.

13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых.

Функции маккрофагов:

1. Секреторная функция: одной из основных особенностей тканевых макрофагов является наличие гранул – лизосом, в которых содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфатаза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катепсины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также катионные белки и лактоферин.

1. Кислороднезависимый механизм – включает гидролитические ферменты – претеиназы, катионные белки, лизоцим, который является мукопептидазой, способной разрушать пептидогликаны бактериальной клетки, и лактоферин – белок, который активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.

2. Кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов – осуществляется при участии миелопероксидазы, которая катализирует развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы; перекиси водорода; супероксидного аниона; синглетного кислорода и гидроксильных радикалов, атомарного хлора (Сl).

2. Локомоторная функция: миграционная и хемотаксическая. Хемотаксическим ориентиром, определяющим направление движения, служит хемотаксическое вещество – хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а также продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления последовательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает поступление новых макрофагов из сосудистого русла.

Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов , задерживают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интерферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы трипсиноподобных протеиназ.

3. Фагоцитоз – процесс поглощения чужеродного материала, его разрушение и выведение из организма.

4. Процессинг (Презентация) антигена. Захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перерабатывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) иммуногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих лекциях). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфоцитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими антигенпредставляющими клетками получил название процессинга.

Рецепторы Т-лимфоцитов

1. Рецептор TCR. T-лимфоциты несут на своей поверхности специфический рецептор для распознавания антигена. Существует два типа TCR, каждый из которых связывается с разными типами T-лимфоцитов. TCR1 появляется на ранних стадиях онтогенеза. TCR2 обуславливают распознавание специфичности антигена.

Рецепторы В-лимфоцитов

1. Иммуноглобулины. Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов. Основными классами мембранно-связанных иммуноглобулинов, находящихся на поверхности В-лимфоцитов, являются IgM и IgD . На одной В-клетке могут одновременно присутствовать оба типа молекул, причем они имеют одинаковую специфичность, и, возможно, что эти антигенные рецепторы могут взаимодействовать между собой, осуществляя контроль за активацией лимфоцитов и супрессией лимфоцитов.

Рецепторы нейтрофилов

Различные группы мембранных рецепторов были обнаружены на поверхности нейтрофилов. Эти рецепторы осуществляют связь нейтрофилов с их микроокружением и регулируют функциональную активность нейтрофилов: адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию и поглощение.

1. Рецепторы для распознавания чужого - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor - TLR). Обнаруженны у нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток. Toll-подобные рецепторы узнают не антигены, а молекулярные углеводные и липидные узоры - pattern-структуры (от англ. рattern - узор), которые присутствуют у простейших, грибов, бактерий, вирусов. Взаимодействие Toll-подобных рецепторов с соответствующими структурами запускает образование провоспалительных цитокинов и молекул, которые необходимы для миграции, адгезии клеток и фагоцитоза.

2. Маннозно-фукозные рецепторы. Распознают углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов;

3. Рецепторы для мусора (scavenger receptor). Участвуют в связывании фосфолипидных мембран и компонентов собственных разрушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;

4. Рецепторы для С3в- и С4в-компонентов комплемента. Участвуют в реакции комплемента

Лейкоцитоз

Нейтрофилез (нейтрофилия) . Нейтрофилез - увеличение содержания нейтрофилов выше 8 109/л крови. Нейтрофильный лейкоцитоз сопровождает обычно бактериальные инфекции, интоксикации, заболевания, протекающие с некрозом ткани.

Эозинофилия. Эозинофилия – повышение уровня эозинофилов крови выше 0,4 109/л. Эозинофилия сопутствует аллергии, внедрению чужеродных белков и других продуктов белкового происхождения.

Базофилия. Базофилия – увеличение содержания базофилов в периферической крови более 0,2 109/л наблюдается наиболее часто при хроническом миелолейкозе и эритремии, а также при хроническом язвенном колите, некоторых кожных поражениях (эритродермии, уртикарной сыпи). Базофилы и тучные клетки находят в коже и жидкости везикул при опоясывающем лишае (herpes zoster), контактном дерматите.

Моноцитоз. Моноцитоз – увеличение числа моноцитов в крови более 0,8 109/л у взрослого. Моноцитоз является признаком хронического моноцитарного лейкоза, но может отмечаться и при других патологических состояниях, не являясь, однако, обязательной (диагностической) их особенностью. При легочном туберкулезе моноцитоз сопутствует острой фазе болезни, сменяясь нередко лимфоцитозом в неактивную фазу (отношение абсолютного числа моноцитов к лимфоцитам – высокое в активную фазу и низкое при выздоровлении, служит для оценки течения болезни).

Лимфоцитоз. Лимфоцитоз – увеличение содержания лимфоцитов выше 4,0 109/л в крови. Лимфоцитоз сопровождает вирусные, некоторые хронические бактериальные инфекции, является характерной чертой хронического лимфолейкоза.

Инфекционный мононуклеоз – острая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, является наиболее частой причиной изолированного лимфоцитоза. Большинство случаев наблюдается среди подростков и молодых людей. Симптомы включают боль в горле, лихорадку, тошноту, головную боль. Лимфатические узлы шеи увеличены. Количество лимфоцитов повышается через несколько дней после начала заболевания, достигает пика 10-30 109/л, затем постепенно снижается до нормальных значений через 1-2 мес.

Лейкопения

Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов крови ниже 4,0 109/л. Лейкопения встречается реже, чем лейкоцитоз. Сниженное количество лейкоцитозов почти всегда является результатом уменьшением числа нейтрофилов или лимфоцитов или тех и других вместе.

Нейтропения. Нейтропения – снижение содержания нейтрофилов в крови ниже 1,5 109/л.Нейтропения при одних инфекциях (брюшной тиф, паратифы, туляремия, некоторые вирусные инфекции) выявляется закономерно, при других (подострый бактериальный эндокардит, инфекционный мононуклеоз, милиарный туберкулез) – в части случаев.Легкая нейтропения – признак некоторых вирусных инфекций (свинка, грипп, вирусный гепатит). Сочетание нейтропении и лимфоцитоза объясняет, почему при некоторых вирусных заболеваниях общее число лейкоцитов может оставаться нормальным, несмотря на уменьшение количества нейтрофилов.

Апластическая анемия – состояние недостаточности стволовых клеток костного мозга, что проявляется не только угрожающей жизни тяжелой нейтропенией, но и недостаточной продукцией всех типов клеток крови. Во многих случаях причину установить невозможно, однако апластическая анемия часто является следствием побочного действия некоторых лекарств, среди которых главную роль играют цитотоксические препараты, используемые для уничтожения раковых клеток, некоторые антибиотики (хлорамфеникол) и препараты золота (терапия ревматоидного артрита). Лучевая терапия (при лечении рака) тоже может вызвать апластическую анемию.

Агранулоцитоз. Агранулоцитоз – резкое уменьшение числа гранулоцитов в периферической крови вплоть до полного их исчезновения, ведущее к снижению сопротивляемости организма к инфекции и развитию бактериальных осложнений (ангина, пневмонии, септицемия, язвенно-некротические поражения слизистой оболочки ротовой полости, ЖКТ). В зависимости от механизма возникновения различают миелотоксический и иммунный агранулоцитоз.

1. Миелотоксический агранулоцитоз возникает в результате действия цитостатических факторов, зависит от их дозы и экспозиции, развивается обычно постепенно. Число лейкоцитов может падать очень резко (до сотен клеток в 1 мкл крови), наряду с нейтрофилами уменьшается содержание других видов лейкоцитов (моноцитов, лимфоцитов), ретикулоцитов. Миелотоксическому агранулоцитозу свойственно сочетание лейкопении с тромбоцитопенией и нередко анемией, т. е. панцитопения. На высоте агранулоцитоза в костном мозге отмечается исчезновение как гранулоцитарных, так и эритроцитарных элементов и мегакариоцитов, резкое уменьшение клеточности пунктата с сохранением лимфоидных, ретикулярных и плазматических клеток.

2. Иммунный агранулоцитоз бывает главным образом двух видов:

1. Гаптеновый и аутоиммунный (при системной красной волчанке и некоторых других формах иммунной патологии);

2. Изоиммунный (у новорожденных, иногда после гемотрансфузии).

Гаптеновый агранулоцитоз развивается обычно остро (время сенсибилизации к лекарственному препарату бывает разным), падение числа нейтрофилов в периферической крови может произойти в течение нескольких часов и завершится полным их исчезновением из циркуляции. Лекарственные препараты, вызывающие агруналоцитоз: сульфасалазин, антитиреоидные препараты, макролиды, прокаинамид, карбамазепин, гликозиды наперстянки, индометацин, троксерутин, производные сульфонилмочевины, кортикостероиды, дипиридамол, β-лактамы, пропранолол, салицилаты и др.

Аутоиммунный агранулоцитоз связывают с аутоантителами, обнаруживающимися в крови больных системной красной волчанкой и являющихся результатом снижения активности (или недостаточности) Т-супрессоров, которым приписывают определенную роль в патогенезе этих заболеваний. Аутоиммунный агранулоцитоз носит циклический характер, углубляясь при обострении основного заболевания или провоцируясь инфекцией, часто сочетается с тромбоцитопенией или анемией.

Изоиммунная нейтропения с отсутствием в костном мозге зрелых гранулоцитов отмечается иногда у новорожденных и объясняется выработкой в организме матери антител (изоагглютининов) против лейкоцитов плода, проникновением этих антител через плаценту в кровь ребенка и разрушением гранулоцитов. Нейтропению, возникающую редко при гемотрансфузиях, связывают также с появлением в крови реципиента агглютининов против донорских лейкоцитов, способных разрушать и собственные нейтрофилы реципиента.

Наследственные нейтропении – гетерогенная группа заболеваний и синдромов, передающихся преимущественно аутосомно-доминантным путем. Циклическая нейтропения характеризуется периодически наступающим уменьшением числа нейтрофилов в крови и возможностью развития в нейтропеническую фазу инфекционных осложнений. Семейной доброкачественной хронической нейтропении свойственно асимптоматическое течение, постоянно умеренное уменьшение числа нейтрофилов в крови у нескольких членов одной семьи. Хроническая нейтропения у детей возникает в раннем детстве, проявляется лейкопенией (около 2,0 109/л абсолютной нейтропенией, происхождение ее объясняют повышенным разрушением или секверстрацией, а не задержкой созревания лейкоцитов), доброкачественным течением (в отличие от так называемого генетического агранулоцитоза детей, характеризующегося тяжелыми гнойными инфекциями на фоне практически полного анейтрофилеза вследствие нарушенного созревания нейтрофилов и высокой смертностью в первые годы жизни).

Лимфоцитопения. Лимфоцитопения (менее 1,4 109/л лимфоцитов в крови детей и менее 1,0 109/л у взрослых) у подростков и детей бывает связана с гипоплазией тимуса и сочетается с врожденной агаммаглобулинемией, у взрослых наблюдается при лимфогранулематозе, распространенном туберкулезе лимфатических узлов, как ранний признак при остром радиационном синдроме.

Эозинопения и моноцитопения. Эозинопения (количество эозинофилов менее 0,05 109/л крови) отмечается при введении АКТГ, синдроме Кушинга, стрессовых ситуациях из-за повышения адренокортикоидной активности, ведущей к задержке эозинофилов в костном мозге. Эозинопения характерна для начальной фазы инфекционно-токсического процесса.Моноцитопения – уменьшение числа моноцитов меньше 0,09 109/л в крови взрослого. Количество моноцитов снижается при гипоплазии кроветворения, тяжелых септических заболеваниях, при приеме глюкокортикостероидов.

ЛЕКЦИЯ №2.

КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

1. Клеточные факторы врожденного иммунитета. Лейкопоэз

2. Характеристика клеток гранулоцитарного ростка

3. Характеристика клеток агранулоцитарного ростка

4. Характеристика макрофагов

5. Рецепторы на мембране нейтрофилов



Статьи по теме

Молочная каша с вермишелью

Молочная каша с вермишелью

Шампанское в домашних условиях из винограда

Шампанское в домашних условиях из винограда

Что можно и что нельзя на пасху

Что можно и что нельзя на пасху

Видеть во сне но. Сон о бывшем с другой. Сонник: Змеи снятся во сне

Видеть во сне но. Сон о бывшем с другой. Сонник: Змеи снятся во сне

Сонник бывший муж пришел

Сонник бывший муж пришел

Магия как снять порчу на болезнь

Магия как снять порчу на болезнь

« 
 »
Copyright ©2024. hmlk.ru - Медицинский портал