Страница 6 из 13

ГЛАВА V
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Средства, используемые в лечении системной красной волчанки, системной склеродермии и ревматоидного артрита, представляют собой весьма неоднородную группу. Они были подобраны в основном эмпирически, и лишь в последнее время успехи в изучении механизмов развития этих заболеваний сделали возможным более целенаправленный поиск методов патогенетической терапии. Медикаментозная коррекция развивающихся при этих заболеваниях иммунных нарушений может осуществляться путем подавления иммунного ответа или устранением иммунорегуляторного дисбаланса при помощи иммуномодуляторов. Медикаментозная иммуносупрессия глюкокортикоидами широко применяется в клинической практике.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В лечении ревматических заболеваний применяют различные лекарственные препараты, среди которых первое место занимают нестероидные противовоспалительные препараты. Они являются китом ревматологии. Исторически это наиболее старая группа лекарственных средств. Количество их постоянно растет. Огромное место занимают эти препараты в лечении ревматоидного артрита. По противовоспалительной активности они, несомненно, уступают иммуносупрессорам, ввиду чего их роль в лечении системных ревматических болезней гораздо скромнее.
Группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) неоднородна как по химическому строению, так и по противовоспалительному эффекту. Сопоставление значений
М. X. Таова, Е. X. Taota средних, эффективных доз, характеризующих противовоспалительный эффект на моделях острого экссудативного воспаления, позволяет расположить их по силе действия в следующей последовательности: индометацин > флюрбипрофен > ортофен пирксикам > напроксен > бутадион > ибупрофен > аналгин
амидопирин > аспирин.
Противовоспалительный эффект их обусловлен механизмом ингибирования фермента циклооксигеназы, которая запускает реакции синтеза простогландинов из арахидоновой кислоты. Однако этим не исчерпывается их действие. НПВП вызывают лечебный эффект при адъювантной болезни - одной из наиболее адекватных моделей коллагенозов человека, рассматриваемой в качестве эквивалента иммунного воспаления. При лечении ортофеном крыс с артритом, индуцированным адъювантом Фрейнда, было отмечено уменьшение выраженности артрита. При гистохимическом исследовании тканей синовиальной оболочки суставов наблюдалось снижение пролиферации синовиальных клеток, отека и плазмоцитарной инфильтрации периартикулярных тканей, торможение развития периостального остеогенеза.
Наиболее важными механизмами противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов являются следующие: уменьшение проницаемости капилляров, уменьшающее экссудативные проявления воспаления, стабилизация мембран лизосом, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидропаз, торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Также отмечается модификация субстрата воспаления, то есть некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. Оказывают эти препараты и цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген синтезируется фибробластами. Высказывавшееся ранее предположение о стимуляции нестероидными противовоспалительными препаратами выработки эндогенных глюкокортикостероидов подтверждения не нашли.
НПВП не обладают непосредственным влиянием на иммунную систему, однако могут иметь вторичное иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, а антител - с субстратом.
Особенно значимо вызываемое нестероидными противовоспалительными препаратами торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, к которым относятся лекотриены, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций.
Снижение синтеза простагландинов достигается блокадой циклооксигеназы. Этот эффект нестероидных противовоспалительных препаратов имеет и отрицательные стороны, в частности, является причиной гастропатий. В настоящее время выявлено, что имеются 2 изо фермента циклооксигеназы: ЦОГ -1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует во многих структурах в здоровом организме и участвует процессах физиологического синтеза простагаландинов. С ингибированием этого изофермента связано развитие побочных действий нестероидных противовоспалительных препаратов. Напротив, ЦОГ-2 в норме определяется в незначительном количестве, но обнаруживается его большая концентрация в очаге воспаления. Большинство известных препаратов являются неселективными ингибиторами циклоокигеназы. В то время как оптимальным является достижение максимального эффекта при минимальном количестве побочных действий.
Осложнения в виде гастропатий долгое время ограничивали применение нестероидных противовоспалительных препаратов у больных с гастритами и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Потребность в препаратах, не вызывающих гастропатии, привела к созданию селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких, как мовалис (мелоксикам).
Путем уменьшения побочных действий нестероидных противовоспалительных средств является использование артротека, состоящего из диклофенака натрия, окруженного мизопростолом. Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1, который, попадая в желудок, оказывает гастропротективное действие, после чего начинает действовать диклофенак натрия.
К числу побочных эффектов следует отнести нарушение гемопоэза. В большей степени это относится к производным пиразолона, которые в настоящее время запрещены для клинического применения во многих странах. Однако даже при использовании индометацина описаны случаи агранулоцитоза. Возможно развитие токсической нефропатии и поражений печени.
Сходные токсические реакции могут наблюдаться у новорожденных, матери которых принимали в период беременности нестероидные противовоспалительные препараты. Индометацин входит в перечень препаратов, не рекомендуемых для беременных, так как способен вызывать гипертензию легочной артерии у плода.
Описаны случаи индуцированной волчанки при приеме фенилбутазона и салицилатов.
Направлением, открывающим новые перспективы в лечении диффузных заболеваний соединительной ткани, является системная энзимотерапия. Суть ее - в кооперативном терапевтическом воздействии смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Они обладают противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим и вторично аналгетическим действием.
Метод основан на факте наличия дефицита ферментных систем в очаге воспаления, что является причиной персистенции воспаления с формированием «порочных кругов», извращенных иммунной системой. Восполнение дефицита ферментных систем прерывает патологические реакции. Существует гипотеза, что пусковым моментом в развитии аутоиммунных состояний является эндогенная недостаточность определенных ферментных систем - то есть это терапия заместительная. Особенно важен аспект возможности применения их в комбинации с иммуносупрессорами. Известно, что иммуносупрессоры имеют большое количество побочных реакций. Применение ферментов может позволить снизить дозировки их и, следовательно, уменьшить число лекарственных осложнений. Такими препаратами являются вобэнзим и флогэнзим. Фактом, лимитирующим их применение, является стоимость этих препаратов. Высокая цена их обусловлена использованием при изготовлении дорогостоящих технологий, обеспечивающих всасывание гидролитических ферментов в желудочно-кишечном тракте.
Новой эрой в ревматологии является разработка препаратов, действие которых основано на знании отдельных звеньев патогенеза. К ним относятся препараты, связывающие альфа- фактор некроза опухоли - энбрел (иммунекс, этанерсепт) и инфликсимаб (центокор, ремикад). Результатом является иммуносупрессивный эффект, превосходящий действие золотого стандарта в ревматологии - метотрексата. Однако в качестве побочных эффектов наблюдаются инфекционные осложнения, так как альфа-фактор некроза опухоли является компонентом противоинфекционной защиты.
В поисках более эффективных способов лечения ревматологических заболеваний проводилась трансплантация костного мозга при системной красной волчанке и ревматоидном артрите японскими учеными. Неудачи при этом связывались с возрастом тимуса. Высказывается предположение, что успеха можно добиться, сочетая трансплантацию костного мозга с пересадкой эмбрионального тимуса.
При системной красной волчанке, системной склеродермии и ревматоидном артрите цитостатическото эффекта можно достигнуть без применения иммуносупрессоров с помощью лимфоцитофереза, используя специальные сорбенты (cellsorba).
Есть сообщения о возможности генной терапии при системной красной волчанке и ревматоидном артрите (Sekigama J., 1999).

Л.Л. Силин, А.В. Гаркави, К.С. Терновой

Боль и асептическое воспаление – неизбежные спутники не только переломов костей, но и сколько–нибудь значительных повреждений мягких тканей. Консервативное лечение таких повреждений, нуждающихся в анальгетической и противовоспалительной терапии, занимает ведущее место в практике травматолога как в стационаре, так и особенно в амбулаторных условиях.

Цель исследования Целью настоящего исследования явилось изучение обезболивающего и противовоспалительного эффектов последовательного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с преимущественно обезболивающим и преимущественно противовоспалительным действиями в комплексе консервативного лечения в остром периоде повреждений опорно–двигательной системы. По нашему мнению, этой цели в большей степени отвечают такие НПВП разной направленности, как Кеторол и Найз, (производство фармацевтической компании «Доктор Реддис Лабораторис Лтд.», Индия). Оба этих препарата не влияют на опиодные рецепторы, не угнетают дыхание и моторику кишечника, не вызывают лекарственной зависимости. Из трех составляющих эффекта НПВП (жаропонижающий, противовоспалительный и обезболивающий) у Кеторола (кеторолака трометамина) наиболее выражено анальгетическое действие. На биохимическом уровне механизм действия Кеторола – угнетение фермента циглооксигеназы (ЦОГ–1 и ЦОГ–2) главным образом в периферических тканях. Препарат представляет собой рацемическую смесь [–] S и [+] R энантиомеров. Его обезболивающее действие обусловлено [–] S формой. Выпускается Кеторол в форме таблеток по 10 мг кеторолака трометамина и в форме раствора – в ампулах, содержащих по 30 мг препарата. Найз (нимесулид) – препарат нового поколения, обладающий селективным воздействием на ЦОГ–2, что снижает вероятность нежелательных эффектов при его применении.

Из триады эффекта НПВП Найз обладает наиболее выраженным противовоспалительным действием. Применяется Найз в форме таблеток, содержащих по 100 мг нимесулида. Материал и методики В настоящее исследование включено 87 пациентов. 46 из них лечились с последовательным применением Кеторола и Найза (основная группа). В группу сравнения вошел 41 пациент, получавший с целью обезболивания трамадол ретард. Среди наблюдавшихся было 58 мужчин и 29 женщин в возрасте от 18 до 82 лет.

Как следует из приведенных данных, обе группы сравнимы по возрасту, преобладали лица в возрасте от 21 до 60 лет (73,5%). В этом возрасте в основной группе было 71,8% больных, в контрольной – 75,6%. Для анализа в обеих группах подбирались больные со сравнимыми типами повреждений костей и мягких тканей. В обе группы включены пациенты со свежими повреждениями, которым в остром периоде после травмы проводилось консервативное лечение. Как видно из приведенной таблицы, обе группы пациентов сформированы примерно из одинакового количества однотипных повреждений. Наибольшее количество больных в остром посттравматическом периоде (31,1%) лечились на скелетном вытяжении по поводу диафизарных переломов длинных костей голени (18 больных), плеча (6 больных), бедра (3 больных). В дальнейшем эти пациенты либо были оперированы, либо лечились в гипсовой повязке. Около– и внутрисуставные переломы (переломы лучевой кости в типичном месте, переломы лодыжек, внутрисуставные переломы в коленном суставе) без смещения или после удачной репозиции лечились в гипсовой повязке в 20,7% наблюдений. «Растяжение» (частичный разрыв) связок голеностопного сустава констатировано у 19,5% наших больных. Во всех случаях проводилась иммобилизация 8–образной повязкой. Обширные закрытые повреждения мягких тканей бедра и (или) голени по типу ушиба констатированы в 13,8% наблюдений. Во всех этих случаях в остром периоде проводилась иммобилизация на функциональной шине.

Посттравматический гемартроз коленного сустава у 14,9% больных лечили в лангетной гипсовой повязке. По показаниям проводили пункцию сустава. Показаниями для назначения препаратов являлись боли средней, сильной и очень сильной интенсивности с клиническими проявлениями местного асептического воспаления. Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 баллов и речевой шкале от 0 до 4 баллов: 0 – нет боли (соответственно 0–5 баллов ВАШ); 1 – умеренная боль (6–35 баллов ВАШ); 2 – средняя боль (36–55 баллов ВАШ); 3 – сильная боль (56–75 баллов ВАШ); 4 – очень сильная боль (76–100 баллов ВАШ). Степень выраженности асептического воспаления определяли по выраженности местного отека, локальной гипертермии и гиперемии. Каждый из этих признаков оценивали по пятибалльной речевой шкале: 0 – признак отсутствует; 1 – выражен умеренно; 2 – средней интенсивности; 3 – выражен; 4 – резко выражен. Суммарная оценка всех признаков в баллах оценивалась от 0 баллов (признаки воспаления отсутствуют), до 12 баллов (локальное воспаление резко выражено). Кроме того, оценивали необходимость пункции суставов по поводу травматического синовита, а также наличие и выраженность фликтен, обусловленных отеком мягких тканей и вторичными трофическими нарушениями кожных покровов. В основной группе лечение начинали с назначения Кеторола для уменьшения интенсивности болей. Разовая доза Кеторола для внутримышечного введения составляла 30 мг, суточная – не превышала 90 мг. При болях средней интенсивности и, особенно, у амбулаторных больных препарат назначали в таблетках по 10 мг 2–3 раза в день. Через 1–2 дня, когда боли уменьшались, прекращали лечение Кеторолом и переходили на назначение Найза, обладающего большим противовоспалительным действием. Если к этому времени интенсивность болей не превышала 30–40 баллов по ВАШ, то назначали Найз в форме таблеток по 100 мг 2–3 раза в день (суточная доза 200–300 мг). При более интенсивных болях суточная доза Найза составляла 300–400 мг. Препарат назначали до стихания локального асептического воспаления (обычно в течение 6–12 дней). В группе сравнения (контрольная группа) для купирования болевого синдрома назначали трамадол ретард по 100–200 мг 2–3 раза в день (суточная доза от 200 до 450 мг). После стихания болевого синдрома препарат отменяли. Противовоспалительная терапия ограничивалась физиотерапевтическими процедурами. Оценку эффективности лечения проводили через одни сутки на 1–й, 3–й, 7–й и 12–й день. В конце лечения оценивали (отдельно врачом и пациентом) эффект лечения по бальной системе от 0 до 4: 0 – нет эффекта, 1 – слабый эффект, 2 – удовлетворительный, 3 – хороший, 4 – очень хороший (отличный).

Для оценки общих изменений проводили контроль частоты дыхания и сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), анализа мочи и крови, показателей свертывающей системы крови и еебиохимическое исследование. Побочное действие препаратов – нежелательные явления (НЯ) – тошнота, боли в животе, слабость и т.д. оценивали по речевой шкале от 0 (нет НЯ) до 4 (резко выраженные НЯ). Результаты исследования Основная группа (n=46) Максимальный анальгетический эффект первой дозы Кеторола 30 мг (внутримышечно) наступал в течение первых двух часов и сохранялся в течение 5–7 часов. У подавляющего большинства больных при этом выраженность болевого синдрома была снижена в два и более раза. Лишь у двух больных при очень сильных исходных болях (76–100 баллов) эффект лечения Кеторолом был недостаточным. Им потребовалось дополнительное назначение наркотических анальгетиков в первые сутки лечения. Средний балл по шкале ВАШ через 2 часа после однократной инъекции Кеторола был снижен с 72,1 до 31,4 балла. Через сутки у 32,6% больных боли стали уменьшаться. Им назначали Найз по 200 мг в сутки. У половины больных (23 пациента) боли были средней интенсивности. Они получали Найз по 300 мг в сутки. У 8 пациентов (17,4%) сохранялись сильные боли. Поэтому им суточная доза Найз была увеличена до 400 мг. По мере стихания болевого синдрома суточная доза Найза снижалась до 200 мг. Так, к 3 дню 400 мг получал один больной (2,2%). К пятому дню максимальная суточная доза препарата составила 300 мг у четверых больных (8,7%). С 7 дня после травмы пациенты получали по 100 мг Найза 2 раза в день. На фоне такой терапии болевой синдром по ВАШ был снижен через сутки до 42,3 балла, к третьему дню – до 34,1, к пятому – до 21,7, к седьмому – до 7 баллов. Дальнейшее применение препарата преследовало противовоспалительный эффект.

Из приведенных данных следует, что исходные признаки воспаления у больных основной группы расценены, как средней интенсивности. После применения Найза через 2 суток констатировано снижение суммы баллов до 5,3 за счет примерно одинакового уменьшения всех показателей. Эта тенденция в дальнейшем была более выраженной. Через 4 суток сумма баллов составила 3,1, т.е. признаки воспаления выражены умеренно. К 7–му дню признаки практически отсутствовали – сумма баллов 0,5. Ни кому из наблюдавшихся пациентов не потребовалась повторная пункция сустава из–за травматического синовита. Субэпидермальных пузырей (фликтен) у пациентов основной группы не было. Нежелательные явления констатированы у двух больных основной группы (4,35%) в виде тошноты (по одному баллу), слабости и сонливости (по одному баллу). Эти нежелательные явления (НЯ) прошли через 2–3 дня на фоне лечения без снижения дозы НПВП. Достоверной связи НЯ с назначением препаратов установить не удалось. Переносимость препарата оценивалась врачом и пациентом в среднем в 3,4 балла. Изменений ЧД, ЧСС, АДс, АДд, а также лабораторных показателей, обусловленных приемом препарата, не было. Оценка эффективности лечения в основной группе была хорошей (3 балла) или отличной (4 балла). Средняя оценка эффективности врачом – 3,6, пациентами – 3,8 балла. Оценивались как анальгетический, так и противовоспалительный эффекты. Контрольная группа (n=41) Максимальный анальгетический эффект наступал в течение 1–2–ого часа после введения трамадола ретарда и сохранялся в течение 4–7 часов. Снижение интенсивности болей на половину и более через два часа после разовой дозы препарата достигнуто у всех пациентов, кроме двух с очень сильными болями. В обоих случаях для адекватного обезболивания пришлось прибегнуть к дополнительному назначению промедола в первые сутки.

Средний балл болей по шкале ВАШ через 2 часа после однократного применения 100–200 мг трамадола снизился с 70 до 35,2 балла. На фоне применения препарата при суточной дозе 200–450 мг болевой синдром по ВАШ через сутки снизился до 40,1 балла, через трое суток – до 35,2 балла, пять суток – до 23,1 балла, семь суток – до 6,9 балла. После 7 суток необходимости в проведении анальгетической терапии не было. Из приведенных данных следует, что исходные признаки воспаления в контрольной группе были средней интенсивности (сумма баллов 6). В течение первых трех дней признаки асептического воспаления постепенно нарастали до 8 суммарных баллов (выраженное воспаление), за счет главным образом отека (средний балл до 3) и гипертермии (средний балл до 3,8). Затем признаки воспаления постепенно снижались и к 7 дню были менее чем умеренно выражены: сумма баллов составила 2,1. У 3 пациентов (7,3%) из–за выраженности отека ко 2–3 дню констатировано образование эпидермальных пузырей. Из 10 больных с повреждениями коленного сустава в 2–х случаях потребовалась повторная пункция суставов по поводу посттравматическго синовита. Изменений АДс, АДд, ЧСС, ЧД, а также лабораторных показателей, обусловленных приемом трамадола ретарда не было. Нежелательные явления в виде тошноты, сонливости, головокружения отмечены у 10 больных (24,4%). У 6–ти из них оценены в среднем в 1,8 балла, у 3–х – в 3,1 балла, у 1–ого – в 3,7 балла. Это потребовало в 5–ти случаях снижение дозы препарата, в 1–ом его отмены (2,4%). Эффективность лечения по анальгетическому и противовоспалительному эффектам оценивалась не одинаково. Так анальгетический эффект лечения оценивался врачом на 3,6 балла, пациентом на 3,4 балла. Противовоспалительный эффект применения опиодного анальгетика и физиотерапии оценивался в среднем врачом в 1,8, пациентом – в 2 балла. Переносимость препарата оценена врачом и пациентом в среднем в 2,3 балла. Обсуждение результатов Все больные были разделены на две группы исследований. Сравнение пациентов обеих групп проводилось по полу и возрасту, характеру повреждений опорно–двигательной системы, методикам консервативного лечения в остром периоде травмы, выраженности исходной интенсивности болевого синдрома, локального отека, гипертермии и гипе-ремии. Больные основной группы получали Кеторол внутримышечно по 30 мг с максимальной суточной дозой 90 мг, а в последующем Найз в форме таблеток по 100 мг, с суточной дозой 200–400 мг, до ликвидации симптомов острого воспаления.Пациентам контрольной группы назначали трамадол ретард разовой дозой 100–200 мг, суточная доза 200–450 мг. В обеих группах максимальный обезболивающий эффект наступал в течение первых двух часов после приема препарата и сохранялся в сроки от 4 до 7 часов.

При болях средней и сильной интенсивности анальгетический эффект достигнут в обеих группах уже в первые сутки. В случаях очень сильных болей (76–100 баллов по ВАШ), которые были отмечены в обеих группах (по 2 пациента в каждой), потребовалось дополнительное введение трамадола и промедола в основной и контрольной группах соответственно в первые сутки после травмы. После отмены Кеторола в первые сутки и назначения Найза в суточных дозах: 200 мг при умеренных болях, 300 мг при болях средней интенсивности и 400 мг при сильных болях, получен адекватный обезболивающий эффект, сопоставимый с таковым в контрольной группе. К концу недели у подавляющего большинства пациентов обеих групп болей не было. Средний балл оценки боли по ВАШ у пациентов основной и контрольной групп составил соответственно 7 и 6,9 балла. Достоверной разницы обезболивающего эффекта между группами не было. У пациентов обеих групп исходное локальное воспаление после травмы по усредненным баллам было средней интенсивности (как по сумме баллов, так и по отдельным показателям). Как следует из приведенных данных, у пациентов контрольной группы в первые 2 дня синдром асептического воспаления нарастает, увеличиваясь на 1/3, что отвечает общей тенденции воспаления в остром посттравматическом периоде. В то же время на фоне применения Найза воспалительный синдром не только не нарастает, но снижается на 11,7% от исходного, а в сравнении с контрольной группой уменьшается на 44,7%. Это свидетельствует о том, что, во–первых, противовоспалительный эффект физиотерапевтического лечения у контрольной группы больных меньше, чем противовоспалительный эффект НПВП в основной группе. Во–вторых, НПВП преимущественно противовоспалительного действия следует назначать как можно раньше в остром посттравматическом периоде. К 4–му дню воспалительный синдром снижается в обеих группах. Однако в основной группе эта тенденция выражена больше и составляет почти половину от исходного (51,7%), тогда как в контрольной группе это уменьшение равно всего 10%. Еще в большей степени эта разница отмечена спустя неделю от начала лечения. Если в основной группе воспалительный синдром почти полностью стихает, составляя 8,3% от исходного, то в контрольной группе он выражен в 4,2 раза сильнее (35% от исходного).

Сравнительный анализ компонентов воспаления показал следующее. Через двое суток у больных контрольной группы отек увеличивается более, чем в 1,5 раза (157,9% от исходного), а в основной уменьшается на 10%. При этом отек в контрольной группе выражен на 67,9% больше, чем в основной. С 4–ого дня до конца недели констатировано снижение отека в обеих группах. Однако, спадение отека в основной группе идет быстрее. Через 7 дней в основной группе отек почти полностью спадает и составляет почти 5% от исходного. В контрольной же группе к этому времени отек выражен в 9,5 раз больше, чем в основной. Аналогичная тенденция просматривается при анализе динамики гиперемии и гипертермии, которые в контрольной группе через 2 дня увеличиваются соответственно на 10% и 33%, тогда как в основной группе эти показатели уменьшаются соответственно на 10,5% и 14,3%. При этом в контрольной группе гиперемия на 20,5%, а гипертермия на 40,6% превышают показатели основной группы. К исходу первой недели у пациентов контрольной группы гиперемия выражена в 2,9 раз больше, а гипертермия в 9 раз больше, чем в основной группе (соответственно 10,5% и 9,5%). О противовоспалительном эффекте предложенной схемы лечения свидетельствует и то, что в основной группе не было ни одного случая посттравматического синовита, тогда как в группе сравнения он отмечен у 2 из 10 больных с травмой коленного сустава. Таким образом, предлагаемая схема лечения позволяет добиться не только адекватного анальгетического эффекта, но и обеспечивает выраженное противовоспалительное действие. При этом уже в первые дни лечения удается не только избежать нарастания синдрома воспаления (в отличие от группы сравнения), но и уменьшить его на 44,7% в сравнении с контрольной группой. К концу первой недели воспалительный синдром при лечении по предлагаемой схеме выражен уже в 4,2 раза меньше, чем в группе сравнения. Предложенная схема лечения положительно влияет на компоненты синдрома воспаления, но более всего выражен противоотечный эффект. Так, к концу первой недели в основной группе локальный отек выражен в 9,5 раз меньше, чем в группе сравнения. Фликтен (эпидермальных пузырей) у пациентов основной группы не было, тогда как в контрольной группе они отмечены у 7,3% больных. Это позволяет у пациентов основной группы быстрее справиться с острыми посттравматическими изменениями и на несколько дней раньше провести запланированное лечение (функциональное ведение, иммобилизацию глухой гипсовой повязкой или хирургическое вмешательство).

Изменений АД, ЧСС, ЧД и лабораторных данных, обусловленных приемом препаратов, у пациентов основной и контрольной группы не обнаружено. Нежелательные явления у пациентов основной группы выявлены в двух (4,3%) случаях с выраженностью в один балл. Ни в одном случае не потребовалась отмена препарата. В группе сравнения нежелательные явления отмечены у 10 (24,4%) пациентов. Выраженность их была больше, чем в основной группе – в среднем 2,4 балла (у 6 больных – 1,8 балла, у трех – 3,1 балла, у одного – 3,7 балла), что потребовало в 5 случаях снижения дозы препарата, в 1 – его отмен ы. Сопоставительный анализ нежелательных явлений свидетельствует о лучшей переносимости использованных доз НПВП. Это нашло отражение в оценке переносимости препаратов. В основной группе она оценена врачом и пациентом как хорошая и отличная (в среднем 3,4 балла), в контрольной группе – чаще как удовлетворительная и хорошая (всреднем 2,3 балла). Оценка врачом и пациентами анальгетического и противовоспалительного эффектов лечения в основной группе была примерно одинакова и составила в среднем 3,6 балла врачом и 3,8 балла пациентом, т.е. эффект был хорошим или отличным. Оценка анальгетического эффекта лечения в группе сравнения была примерно такой же, как и в основной группе – 3,6 балла врачом и 3,4 балла пациентами. Иначе выглядит в группе сравнения оценка противовоспалительного эффекта. Он был оценен врачом в 1,8 балла, пациентами в 2 балла, т.е. значительно ниже, чем в основной группе. Это свидетельствует о том, что несмотря на применение физиотерапевтического лечения, на фоне приема трамадола ретарда в контрольной группе не удается добиться противовоспалительного эффекта, сравнимого с результатами последовательного применения Кеторола и Найза.

Базисная противовоспалительная тера­пия РА позволяет замедлить рентгеноло­гическое прогрессирование РА, снизить потребность в НПВС и ГК, улучшить ка­чество и продолжительность жизни.

Раннее начало лечения базисными про­тивовоспалительными ЛС (не более 3 мес от момента появления симптомов или немедленно после постановки дос­товерного диагноза РА).

Активная терапия базисными противо­воспалительными ЛС. При неэффектив­ности лечения заменяют Л С или допол­нительно назначают ещё один базисный препарат (комбинированная терапия). Эффективность лечения базисными противовоспалительными ЛС оценива­ют индивидуально, желательно в тече­ние 1,5-3 мес.

Подтверждение диагноза и назначение базисной противовоспалительной тера­пии проводит специалист-ревматолог. Динамическое наблюдение за эффек­тивностью и безопасностью лечения мо­жет осуществляться врачом-терапев­том общей практики.

Один из принципов базисной терапии РА - неопределённо длительное (час­то практически постоянное) применение данных ЛС при условии развития кли­нического эффекта и отсутствии побоч­ных реакций.

БАЗИСНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛС

Метотрексат*. Дозы: 7,5-25 мг 1 раз в неделю. Эффект обычно развивается в течение первого месяца лечения. При от­сутствии эффекта дозу можно постепенно повысить до 25 мг/нед. Для профилакти­ки побочных реакцийА следует назначить фолиевую кислоту. Контрольные лабора­торные исследования: определение НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке крови 1 раз в 2 нед в течение первых 2 мес, затем - каждый месяц. Определение содержания креатинина в сыворотке крови каждые 6 мес. Рентгенография грудной клетки пе­ред началом лечения или при появлении кашля или одышки. Временная отмена метотрексата обязательна во время ин- теркуррентной инфекции.

Лефлуномид8. Дозы: первые Здня по 100 мг/сут, затем - 20 мг/сут. Эффект раз­вивается через 4-12 нед. Контрольные лабораторные исследования: определе­ние содержания НЬ, количества лейкоци­тов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке каждый месяц в течение полу­гола, затем - I раз в 4-8 нед. По эф­фективности и безопасности не уступает метотрексату.

Сульфасалазин\ Эффект обычно разви­вается в первые 2 мес лечения. Началь­ная доза - 500 мг 2 раза в сутки. Через

1 нед суточную дозу повышают до 1,5 г, ещё через неделю - до 2 г/сут. При по­явлении побочных эффектов дозу можно повышать более медленно или оставить прежней. Контрольные лабораторные ис­следования: определение содержания НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов, АЛТ и АСТ в сыворотке крови каждые

2 нед в первые 3 мес, затем с интервалом 1 мес.

Парентеральные препараты золота (на­трия ауротиомалат)с. Препарат вводят в/м

1 раз в неделю в возрастающих дозах: 10 мг, 20 мг, 50 мг до суммарной дозы 1000 мг.

Затем назначают по 50 мг каждые 2-4 нед. Лабораторное наблюдение: опреде­ление белка в моче перед каждой инъек­цией, общий анализ крови (лейкоциты, эозинофилы и тромбоциты) перед каждой третьей инъекцией, биохимический ана­лиз крови (АЛТ и АСТ) перед каждой 6-й инъекцией.

Противомалярийные препараты\ Дозы: гидроксихлорохин 5-6 мг/кг/сут, хлоро- хин 3 мг/кг/сут. Эффект может развить­ся через 2-3 мес. Обязательно офталь­мологическое исследование 1 раз в 6 мес. Необходимость в контрольных лабора­торных исследованиях отсутствует. Циклоспорин0. Дозы: 3 - 5 мг/кг/сут. Эффект обычно начинает развиваться через 1-3 мес и достигает максимума в течение 6 месв. Мониторинг переносимо­сти: уровень креатинина в сыворотке и АД каждые 2 нед в течение первых 2 мес, а затем - ежемесячно.

РЕДКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС

Другие ЛС (пероральные препараты зо­лота, азатиоприн, циклофосфамид, хло­рамбуцил, пеницилламин) в настоящее время применяются крайне редко из-за их низкой эффективности, высокой токсич­ности или плохой переносимости.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Химерные моноклональные АТ к фак­тору некроза опухоли а(инфликсимаб)в. Стандартная доза: Змг/кг (одна инфузия) в/в. Повторные инфузии через 2 и 6 нед, затем - каждые 8 нед. Быстрый клиничес­кий и лабораторный эффект, замедление прогрессирования деструкции суставов. Следует назначать больным, резистентным к терапии базисными ЛС, но широкое использование препарата ограничено высокой стоимостью. Лабораторный мо­ниторинг переносимости не предусмот­рен, До назначения препарата обязатель­но исключение латентной туберкулёзной инфекции (реакция Манту, рентгенологи- ческое исследование лёгких). С осторож­ностью использовать при наличии инфек­ционного заболевания.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ЛС

Препаратом выбора является мето­трексат*.

На ранних стадиях РА комбинированная лекарственная терапия (в качестве од­ного из её компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии8.

Тем не менее преимуще­ства комбинированной терапии перед монотерапией строго не доказаны. По­этому начинать лечение РА с комбини­рованной терапии в настоящее время не рекомендуется.

При эффективности назначенного ЛС лечение следует продолжать в течение нескольких лет. Возможно снижение дозы, если при этом не наступает ухуд­шения.

Выбор ЛС для начальной терапии в за­висимости от клинической картины ^ Полиартикулярный РА: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препара­ты золота в/м -ф- Олигоартикулярный РА: сульфасалазин о Палиндромный ревматизм: противомалярийные препа­раты, сульфасалазин, препараты золо­та -Ф РА с системными проявлениями (васкулит): ГК и циклофосфамид.

При наличии противопоказаний для на­значения НПВС, развитии побочных эффектов или их недостаточной эффек­тивности терапию базисными противо­воспалительными ЛС можно сочетать с назначением низких доз ГК.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Реабилитация с участием физиотерапев­та существенно улучшает результат опе­рации.

Показания к экстренной или неотлож­ной операции Сдавление нерва вслед­ствие синовита или тендосиновита Уг­рожающий или совершившийся разрыв сухожилия * Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой Деформации, затрудня­ющие выполнение простейших повсед­невных действий Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти Наличие

бурситов, нарушающих работоспособ­ность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязв­лению.

Относительные показания к операции

Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

Выраженный болевой синдром Значи­тельное ограничение движений в суставе

Тяжёлая деформация суставов. Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

Ведение больных РА могут осуществлять врачи общей практики в тесном контакте с ревматологом.

Следует регулярно оценивать актив­ность заболевания и эффективность проводимого лечения.

Необходимо обращать внимание на из­менения, важные для прогноза (эрозии и высокая концентрация СРБ в сыво­ротке крови - признаки повышенного риска амилоидоза).

Слезет тщательно оценивать безопас­ность применяемых ЛС и выявлять их побочные эффекты.

Необходимо оценивать выраженность болевого синдрома, припухлости суста­вов, утренней скованности и проводить соответствующую терапию.

По возможности следует стремиться к улучшению функциональных возможно­стей больного (путем применения фи­зиотерапии, ортезов, социальной под­держки).

Клиническое обследование суставов.

Систематическое обследование суставов проводят: ежегодно у всех больных

Перед изменением назначенного лечения

Через 2-6 мес после начала лечения. Лабораторные исследования для оцен­ки активности заболевания

Определение СОЭ и концентрации НЬ не реже одного раза в 3 мес ^ Если от­мечается ускорение СОЭ, то желатель­но определить также концентрацию СРБ. Стойкое повышение концентра­ции СРБ ассоциируется с прогрессиру­ющей деструкцией суставов и иногда может быть первым признаком разви­тия вторичного амилоидоза ❖ Низкая концентрация НЬ в сочетании с ускоре­нием СОЭ является признаком актив­ности РА. В большинстве случаев необ­ходимость в назначении препаратов железа отсутствует. Следует помнить о возможности скрытого желудочно-ки­шечного кровотечения, связанного с приемом НПВС как о причине истинной

Определение РФ в динамике нецелесо­образно, так как изменение титров РФ не отражает активность заболевания и эффективность терапии0.

Рентгенологические исследования

Рентгенография кистей и стоп с интер­валом примерно 12 мес (с целью оцен­ки прогрессирования РА и эффективно­сти противоревматической терапии).

Рентгенография шейного отдела позво­ночника в положении сгибания и разги­бания (показана при подозрении на ат­лантоосевой подвывих).

Рентгенография таза с интервалом 1 год у больных с признаками поражения та­зобедренных суставов.

Ожидаемая продолжительность жизни у больных РА на 3 года ниже у женщин и на 7 лет - у мужчин. Причины смерти не отличаются от таковых в общей по­пуляции. Смертность у больных РА выше (по сравнению с общей популяцией) от инфекций, поражения почек, ЖКТ и респираторных заболеваний. Одна из причин снижения продолжительности жизни у больных РА - субклинически текущий васкулит, приводящий к ранне­му развитию атеросклероза. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных с ревматоидным васкулитом, при котором пятилетняя выживаемость составляет 28-40%.

Как известно, воспаление является нормальной реакцией слизистой оболочки околоносовых пазух, направленной на уничтожение вирусов и бактерий. Это сложная комплексная местная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция целостного организма на действие патогенного раздражителя.

Основными компонентами воспаления являются:

• 
  альтерация с выделением медиаторов
• 
  сосудистая реакция с экссудацией
• 
  пролиферация

В ответ на это высвобождаются медиаторы воспаления, в свою очередь вызывающие пролиферацию лейкоцитов, активацию Т-лимфоцитов и дальнейшее усиление воспаления.

К основным медиаторам воспаления (а в настоящий момент их известно более 50) относят гистамин, простогландины, лейкотриены и цитокины. И простагландины и лейкотриены являются конечным продуктом метаболизма фосфолипадов клеточной мембраны. На первом этапе под воздействием фосфолипазы А 2 происходит метаболизм фосфолипидов клеточной мембраны до арахидоновой кислоты.

В дальнейшем циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана, а липооксигеназный - к образованию лейкотриенов.

К провоспалительным цитокинам воспаления относятся интерлейкины (IL 1 , IL 3 , IL 4 , IL 5 , IL 6), фактор некроза опухолей (TNF α).

Результатом действия медиаторов воспаления становится усиление кровотока, изменение проницаемости сосудов, увеличение выхода клеток крови через сосудистую стенку с развитием отека . Кроме того респираторные агенты способны вызывать возрастание альфа-адренергической активности симпатических нервных окончаний, с чем связано увеличение образования вязкой слизи, и стимуляцию H 1 -гистаминовых рецепторов, приводящую к увеличению объема секрета за счет притока жидкости из-за повышенного поступления ионов натрия и хлора.

Таким образом, именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом.

Противовоспалительная терапия направлена в первую очередь на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию. Это ведет к купированию таких основных симптомов воспаления при острых синуситах как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки околоносовых пазух, чрезмерная экссудация. Поэтому противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых синуситов (???).

В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это противовоспалительные глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии острых синуситов (???). Благодаря своей способности к снижению антибактериальной активность фагоцитов и снижению секреции нейтральных протеаз глюкокортикостероиды ведут к снижению противоинфекционной защиты организма. Поэтому они не должны использоваться в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???). В то же время, как местные, так и системные глюкокортикостероиды показали свою высокую эффективность в лечении аллергического воспаления (аллергические риниты и риносинуситы) и хронического полипозного риносинусита (за исключением полипозно-гнойной его формы) (???).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют биосинтез простагландинов, угнетают активность циклооксигеназы, угнетают перекисное окисление липидов, влияют на кининовую систему. Все это делает их мощным средством в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???)..

Нестероидные противовоспалительные средства по механизму своего действия делятся на две группы.

Первая группа - активные ингибиторы синтеза простагладинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак). Они наиболее активны при остром воспалении.

Вторая группа - сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин, пироксикам, фенилбутозан). Эти препараты мало активны при остром воспалении, но весьма эффективны при хроническом.

Естественно, при лечении острых синуситов (???) предпочтение отдается препаратам первой группы.

В качестве противовоспалительной терапии неперфаративных острых отитов некоторые авторы предлагают местные глюкокортикостероидные препараты. Эффект от такого назначения может не всегда оправдать ожидания.

Комбинация местных глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков аминогликозиздного ряда прекрасно проявила себя при лечении острых наружных отитов. Это препараты гаразон (гентамицин + беклометозон), софрадекс (фрамецитина сульфа + дексаметазон), полидекса ушная (неомицин + полимиксин + дексаметазон). Такая комбинация позволяет не только эффективно ликвидировать микробную инфекцию, но и быстро купировать явления воспаления, благодаря эффективному действию местного кортикостероида. При остром среднем неперфоративном отите положительный эффект этих препаратов может быть обусловлен только противовоспалительным воздействием кортикостероидного компонента и, как следствие этого - частичным анальгезирующим эффектом. Потенциал же аминогликозидного антибиотика в данном случае остается неиспользованным. Поэтому при острых средних неперфоративных отитах целесообразнее использовать либо местные противовоспалительные препараты, либо противовоспалительные препараты в комбинации с анальгетиками локального действия.

Особняком от двух перечисленных групп системных противовоспалительных препартов стоит фенспирид (эреспал). Механизм действия фенспирида (эреспал) направлен непосредственно на метаболизм арахидоновой кислоты, путем блокирования транспорта ионов кальция, которые необходимы для активации фасфолипазы А 2 , что в свою очередь позволяет одновременно блокировать как образование простагландинов, так и лейкотриенов. В этом заключается важное преимущество фенспирида (эреспал) по сравнению с НПВП, влияющими только на циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП не препятствуют накоплению таких сильных провоспалительных медиаторов, как лейкотриены, с чем и связаны их многие побочные эффекты. Важно отметить, что фенспирид (эреспал), не являясь стероидным противовоспалительным средством и обладая тропностью к слизистой оболочке дыхательного тракта, лишен неблагоприятных системных побочных эффектов ГКС.

Фенспирид (эреспал) снижает остроту воспалительного процесса не только посредством влияния на каскад арахидоновой кислоты, но также и за счет антагонизма в отношении гистамина посредством блокады Н 1 - рецепторов и ингибиции 1 – адренергических рецепторов, что способствует уменьшению гиперпродукции вязкого секрета в очаге воспаления. Кроме того, фенспирид (эреспал) оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNF). Известно, что TNF усиливает цитотоксичность макрофагов, что с одной стороны, ведет к элиминации патогена, но с другой стороны, вызывает деструкцию тканей. Комплексный противовоспалительный механизм действия Эреспала позволяет быстрее нормализовать мукоциллиарный клиренс.

Эффективный контроль над воспалением способствует более быстрому разрешению основных клинических симптомов поражения уха.

Добавление фенспирида (эреспал) в схему лечения ЭСО позволяет быстрее добиться улучшения слуха, уменьшения чувства заложенности, снижения шума. Эффективность фенспирида (эреспала) подтверждена данными аудиометрии и тимпанометрии. Включение фенспирида (эреспал) в схему лечения пациентов с ЭСО сокращает сроки нормализации слуховых порогов по всей тон-шкале, а также сроки нормализации давления в полости среднего уха и восстановления подвижности барабанной перепонки (тимпанограмма типа А).

Таким образом, противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых отитов. По месту своего приложения фенспирид (эреспал) разработан специально для слизистых оболочек дыхательных путей, и поэтому при выборе средств системной противовоспалительной терапии острых отитов имеет преимущества перед другими противовоспалительными препаратами.

Основным методом лечения ОСО, РОСО и ЗОСО является антимикробная терапия , причем первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, но лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений. Считается обязательным назначение антибиотиков во всех случаях ОСО у детей младше двух лет, а также пациентам с иммунодефицитными состояниями. Назначение антибиотиков необходимо при ЗОСО и РОСО.

Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, ЗОСО и РОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла . Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

Чувствительность возбудителей ОСО к антибиотикам значительно варьирует в различных регионах. Общей тенденцией является нарастание резистентности пневмококков к пенициллину, макролидам и гемофильной палочки к ампициллину и амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, значительно выше вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы.

В Центральной части России у S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных при ОСО, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0% штаммов S.pneumoniae чувствительны к амоксициллину, 100% - к к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму; 98% штаммов H.influenzae чувствительны к амоксициллину, 100% -к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму .

Основной проблемой является высокая резистентность пневмококка и гемофильной палочки к ко-тримоксазолу: резистентность отмечена у 35% штаммов S.pneumoniae и 18% H.influenzae .

Изложенное выше показывает, что стратегия использования нового фторхинолона левофлоксацина должна основываться на его применении не только в качестве альтернативного средства лечения внебольничных респираторных заболеваний и мочевых инфекций. Врач может предпочитать его в таких конкретных ситуациях как пожилой возраст больного, недавно проведенные курсы антибиотикотерапии, алкоголизм, нарушения иммунитета, недавняя госпитализация, лечение в условиях дневного стационара и некоторых других случаях, когда фармакодинамические и фармакокинетические преимущества левофлоксацина способны сыграть решающую роль в исходе заболевания важно осуществлять реалистичную сравнительную фармакоэкономическую оценку различных противомикробных средств с учетом всех факторов .

Очевидно также, что в перспективе (после детальных исследований) перечень показаний для левофлоксацина может расшириться за счет других нозокомиальных инфекций, требующих применения парентеральных бактерицидных антибактериальных средств широкого спектра. Поэтому в ряде публикаций последних двух лет высказываются предположения по применению левофлоксацина в схеме лечения острых средних гнойных отитов средний тяжести и тяжелых как препарата, альтернативного традиционным бета-лактамным антибиотикам .

Учитывая широкое распространение ятрогенной антибиотиковой тугоухости в России следует строго запретить назначение любых антибиотиков аминогликозидного ряда при острых средних отитах. Воспалительный процесс в барабанной полости способствует проникновению аминогикозидов в жидкости внутреннего уха и токсическому поражению нейросенсорных клеток.

Секретолитическая терапия

Как уже было показано, в этиопатоненезе острых средних отитов ключевую роль играет дисфункция слуховой трубы. Главным образом в терапии отитов внимание обращает на восстановление воздухопроводящей функции слуховой трубы - адренализация устья, катетеризация, вазоконстрикторные препараты.

Но не менее важной является дренажная функция слуховой трубы. Благодаря согласованным колебаниям ресничек мерцательного эпителия, выстилающих просвет слуховой трубы, происходит эвакуация патологического содержимого из барабанной полости. При отеке слизистой оболочки трубы функции эта полностью утрачивается. К тому же, густой вязкий секрет, заполняющий барабанную полость, с трудом поддается эвакуации.

Аналогичные процессы происходят в околоносовых пазухах при острых синуситах и с успехом купируются с помощью муколитической, секретомоторной и секретолитической терапии. В комплексной же терапии недостаточно разработанным.

Важное значение в лечении синуситов имеют расплавление или размягчение и разжижение вязкого, густого секрета. Прием медикаментов с дифференцированным действием на продукцию секрета, уменьшение вязкости слизи и функцию ресничек позволяет реактивировать нарушенное мукоцилиарное очищение. Лекарственные средства, оказывающие подобный терапевтический эффект, объединяют в группы муколитических, секретомоторных и секретолитических препаратов .

Муколитические препараты изменяют физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости. С этой целью применяются смачиватели, снижающие поверхностное натяжение, или ферменты, вызывающие разрыв дисульфидных связей.

К секретомоторным препаратам относят лекарственные средства, которые через различные механизмы, в основном путем усиления моторной активности мерцательного эпителия, повышают эффективность мукоцилиарного очищения. Типичными представителями этой группы являются известные как бронхорасширяющие средства стимуляторы b2-адренорецепторов. Секретомоторным действием обладают также теофиллин, бензиламины и прежде всего эфирные масла.

Секретолитические препараты являются лекарственными средствами, улучшающими эвакуацию слизи путем изменения характера секреции. Эфирные масла растительного происхождения, экстракты различных растений, производные креозота (гваякол) и синтетические бензиламины, бромгексин и амброксол оказывают секретолитический эффект через механизм усиления секреции бронхиальных желез. Сложность фармакологической оценки муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов заключается в том, что до сих пор не имеется надежного метода экспериментального подтверждения их эффективности.

Одним из немногих препаратов этой группы, применяющийся в лечении острых средних отитов является сунупрет.

Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию. В такой ситуации лечение антибиотиками приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма больного.

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в противовоспалительной терапии МВ.

Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.

Глюкокортикоиды . В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сутки через день). При длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (эластазы, интерлейкина-8).

В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (БЕКОТИД фирмы GlaxoSmithKline;Пульмикорт-суспензия и ПУЛЬМИКОРТ-турбохалер фирмы AstraZeneka).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе механизма их действия лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОК) арахидоновой кислоты, которая в свою очередь катализирует синтез простагландинов и тромбоксана (изоформа ЦОК-1), а также медиаторов воспаления (изоформа ЦОК-2).

НПВП неселективого действия (ингибируют ЦОК-1 и ЦОК-2), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др., оказывают выраженный противовоспалительный эффект. Но их применение чревато развитием серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пептических язв, со стороны системы кроветворения возможны анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, со стороны почек - нефротический синдром, интерстициальный нефрит. Указанные побочные эффекты связаны с ингибированием изоформы ЦОК-1, участвующей в синтезе протективных тканевых простагландинов.

НПВП селективого действия, действующие избирательно на ЦОК-2, обладают противовоспалительным эффектом на уровне классических НПВП при отсутствии вышеназванных побочных эффектов.

Найз (нимесулид), фирма Dr.Reddy ’ s Laboratories (Индия) - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое средство, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование индуцируемой воспалением циклооксигеназы (ЦОК-2), тормоз синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов. Нимесулид обладает протективным действием по защите тканей от свободных радикалов и протеаз и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов.

Мы изучали клиническую эффективность и безопасность применения препарата Найз в лечении хронического воспалительного процесса у детей с МВ.

Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сутки в 2-3 приема у 16 детей с муковисцидозом в возрасте от 5 до 18 лет. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в группу не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными ФЭГДС. Противовоспалительный эффект оценивался по изменению уровня маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовались основные показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) за 1 год до начала применения Найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели ФВД в течение года, предшествовавшему началу применения Найз, значимо снизились у всех детей - р=0,028 (для ФЖЕЛ) и р=0,04 (для ОФВ1). Наиболее выраженное снижение показателей ФВД отмечено у детей с более тяжелым течением МВ. На фоне применения Найз отрицательной динамики показателей ФВД не отмечалось. Это показывает, что применение Найз позволило приостановить прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового соотношения (р=0,07). Результаты измерения уровня фактора некроза опухоли (ФНО) показывают, что нимесулид обладает противовоспалительной активностью. В то же время, у большинства больных отмечена тенденция к повышению активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Повышение уровня эластазы можно рассматривать, как маркер гибели нейтрофилов в условиях депривации факторов их роста. Для более четкой трактовки полученных иммунологических изменений необходимо дальнейшее динамическое исследование.

Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными свойствами.

Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.

В нашем исследовании группе детей, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (сумамед®) в дозе 250 мг через два дня или кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. Азитромицин и кларитромицин - полусинтетические производные эритромицина А. Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов, разработан фармацевтической компанией "Pliva" (Хорватия), путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, превращая кольцо в 15-атомное. Кларитромицин - 6-о-метилэритромицин - отличается от эритромицина наличием метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца и является 14-членным макролидом. Оба препарата сходны по характеру сахаров (дезозаминоза и кладиноза), составляющих боковые цепи, которые определяют действие макролидов на синегнойную палочку.

В исследуемую группу вошли 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет. Одним из главных критериев при отборе больных было наличие синегнойной палочки в мокроте. У 12 больных имела место хроническая колонизация P.aeruginosa muc., у остальных наблюдался нерегулярный высев P.aeruginosa в сочетании с другой грамотрицательной флорой (Psеudomonas species, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) или золотистым стафилококком (Staphyloccocus aureus).

Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, показателям функции внешнего дыхания (ФВД) - ФЖЕЛ и ОФВ1, маркерам воспаления в мокроте - активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-g (ИФ-g), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) и в крови - чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты P.aeruginosa, с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма).

При анализе было выявлено, что в течение 6 месяцев до начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3±2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0±1,5%). За 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0±2,1% и 7,1±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.

При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-a в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р1,3=0,02). В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.

Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-a в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малы доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания.

Ингибиторы протеаз. В норме эпителиальная поверхность защищена от действия протеаз, антипротеазами. Главным ингибитором нейтрофильной эластазы является a1-антитрипсин (a1-антипротеаза). Этот белок острой фазы продуцируется гепатоцитами. В легких он покрывает бронхиолы и альвеолы и обеспечивает более 90% антинейтрофильной эластазной защиты. Хотя продукция a1-антипротеазы у больных МВ сохранена, ее активность недостаточна из-за чрезмерного содержания нейтрофильной эластазы в мокроте больных МВ.

Рекомбинантный a1-антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов (содержание a1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости при этом увеличивается в 2-3 раза). При этом повышается антинейтрофильная эластазная емкость и облегчается микробицидная активность нейтрофилов.

Секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) - антипротеаза, которую можно производить по технологии рекомбинантной ДНК, секретируется респираторным эпителием бронхов и бронхиол, однако в роли антипротеазного агента выступает в основном в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Работы с SLPI показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную способность легких. Это очень важно для больных МВ, так как защищает a1-антипротеазу легких от инактивации свободными радикалами.

Пентоксифиллин - коронарный вазодилататор, может быть полезен при МВ, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования TNFa - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина 1-b (ИЛ-1b) (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).