Классическая лейкоэнцефалопатия – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, вызванное инфекцией полиомавирусом человека 2-го типа, поражающее преимущественно белое вещество головного мозга и сопровождающееся демиелинизацией – разрушением миелиновой оболочки нервных волокон. Оно возникает у людей с иммунодефицитами.

Выраженная лейкоэнцефалопатия проявляется психическими, неврологическими расстройствами и симптомами интоксикации на фоне размножения вируса. Клиника также проявляется общемозговыми и менингеальными симптомами.

Впервые вирус, вызвавший заболевание, был выявлен в 1971 году. Как самостоятельное заболевание прогрессирующая лейкоэнцефалопатия была выделена в 1958 году. Вирус JC, названный в честь первого пациента John Cunningham, носят порядка 80% населения планеты. Однако из-за нормальной работы иммунной системы инфекция не проявляется и протекает в латентном состоянии.

В середине XX столетия частота заболеваемости составляла 1 случай на 1 миллион населения. К концу 90-х годов встречаемость снизилась до одного случая на 200 тысяч населения. После введения нового метода лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) прогрессирующая лейкоэнцефалопатия головного мозга стала встречается у одного пациента с ВИЧ-инфекцией из 1000.

Кроме вирусной лейкоэнцефалопатии существуют и другие разновидности поражения белового вещества со своей природой и клинической картиной. Они рассмотрены в пункте «классификация».

Причины

В основе развития лейкоэнцефалопатии лежит реактивация вируса вследствие ухудшения работы иммунитета. У 80% пациентов, которым поставлен диагноз лейкоэнцефалопатии, болеют СПИДом или являются переносчиками ВИЧ-инфекции. 20% остальных пациентов страдают злокачественными опухолями, ходжкинскими и неходжскинскими лимфомами.

Вирус JC – оппортунистическая инфекция. Это значит, что у здоровых людей она не проявляется, а начинает размножаться при условии сниженного иммунитета. Вирус передается воздушно-капельным и фекально-оральным путем, что говорит об его распространенности среди населения планеты.

Первичное попадание инфекции в здоровый организм не вызывает симптомов, а носительство протекает латентно. В организме здорового человека, а именно в почках, костном мозге и селезенке вирус находится в состоянии персистенции, то есть он просто находится на «сохранении» у здорового организма.

Когда работа иммунной системы ухудшилась, например, человек заразился ВИЧ-инфекцией, общая и специфическая резистентность иммунных механизмов падает. Начинается реактивация вируса. Он активно размножается и попадает в ток крови, откуда через гематоэнцефалический барьер переносится в белое вещество головного мозга. Он живет в олигодендроцитах и астроцитах, которые, в результате своей жизнедеятельности, разрушает. В клетку вирус JC попадет через связывание с клеточными рецепторами – серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор. После разрушения олигодендроцитов начинается активный процесс демиелинизации, развивается мультифокальная энцефалопатия головного мозга.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия под микроскопом проявляется разрушением олигодендроцитов. В клетках обнаруживаются остатки вирусов и увеличенные ядра. Астроциты увеличиваются в размере. На разрезе в мозге обнаруживаются очаги демиелинизации. В этих же участках наблюдаются небольшие полости.

Классификация

Белое вещество разрушается не только в результате вирусной инфекции или иммуносупрессии.

Дисциркуляторная лейкоэнцефалопатия

Энцефалопатия в общем понимании – это постепенное разрушение вещества головного мозга вследствие нарушения кровообращения, часто на фоне сосудистых патологией: артериальной гипертензии и атеросклероза. Энцефалопатия сопровождается масштабными изменениями вещества. В спектр поражения также входит белое вещество мозга. Чаще это диффузная лейкоэнцефалопатия. Она характеризуется разрушением белового вещества в большей части головного мозга.

Лейкоэнцефалопатия головного мозга сосудистого генеза сопровождается образованием мелких инфарктов белого вещества. В процессе развития болезни возникают очаги демиелинизации, погибают олигодендроциты и астроциты. В этих же областях на месте микроинфаркта обнаруживаются кисты и отек вокруг сосудов в результате воспаления.

Мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия вероятно сосудистого генеза в последствии сопровождается глиозом – замещением нормальной рабочей нервной ткани аналогом соединительной ткани. Глиоз – это очаги мало- или вовсе нефункциональной ткани.

Подвид дисциркуляторной энцефалопатии – микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия. Белая ткань разрушается вследствие поражения или закупорки мелких сосудов: артериол и капилляров.

Мелкоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия

Современное название патологии – перивентрикулярная лейкомаляция. Заболевание сопровождается образованием очагов омертвелой ткани в белом веществе мозга. Встречается у детей и является одной из причин детского церебрального паралича. Лейкоэнцефалопатия головного мозга у детей встречается обычно у мертворожденных.

Лейкомаляция, или размягчение белого вещества, возникает вследствие гипоксии и ишемии головного мозга. Обычно ассоциируется с пониженным артериальным давлением у ребенка, нарушением дыхания сразу после родов или осложнениями в виде инфекции. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия головного мозга у ребенка может развиться вследствие недоношенности или вредных привычек матери, из-за чего у ребенка в период внутриутробного развития была интоксикация.

У мертвого ребенка может встречается комбинированный вариант – многоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия сосудистого генеза. Это сочетание сосудистых нарушений, например, врожденных пороков сердца и нарушения дыхания после рождения.

Токсическая лейкоэнцефалопатия

Развивается вследствие приема токсических веществ, например, инъекционных наркотиков или вследствие интоксикации продуктами распада. Также может возникнуть в результате заболеваний печени, при которых в головной мозг проникает продукты метаболизма токсических веществ, разрушающих белое вещество. Разновидность – задняя обратимая лейкоэнцефалопатия. Это вторичная реакция на нарушение циркуляции, обычно на фоне резкого изменения кровяного давления с последующим застоем крови в головном мозгу. В результате возникает гиперперфузия. Развивается отек мозга, локализирующийся в области затылка.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное мутацией генов группы EIF. В норме они кодируют синтез белка, однако после мутации их функция теряется и количество синтезируемого белка снижается на 70%. Обнаруживается у детей.

Классификация по масштабу:

Мелкоочаговая неспецифическая лейкоэнцефалопатия. В белом веществе возникают мелкие очаги или микроинфаркты.
Многоочаговая лейкоэнцефалопатия. То же, что и предыдущее, однако очаги достигают больших размеров и их много.
Диффузная лейкоэнцефалопатия. Характеризуется слабовыраженным поражением белого вещества по всей области головного мозга.

Симптомы

Клиническая картина классической прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии состоит из неврологических, психических, инфекционных и общемозговых симптомов. Интоксикационный синдром сопровождается головными болями, усталостью, раздражительностью и лихорадкой. Неврологические симптомы лейкоэнцефалопатии:

раздражение оболочек головного мозга: светобоязнь, головные боли, тошнота и рвота, ригидность мускулов шеи и специфическая поза лягавой собаки;
ослабление или полное исчезновение мышечной силы на конечностях одной стороны тела;
одностороннее выпадение зрения или снижение его точности;
нарушение сознания и коматозное состояние.

К нервнопсихическим расстройствам относится деменция. У больных рассеивается внимания, снижается объем кратковременной памяти. Пациенты становятся апатичными, вялыми, безучастными. Со временем у них вовсе утрачивается интерес к внешнему миру. У 20% больных встречаются судорожные припадки.

Клиническая картина может дополняться воспалением ткани головного мозга и очаговой симптоматикой. Так, например, единичные неспецифические очаги лейкоэнцефалопатии в лобных долях может сопровождаться расторможением поведения и трудностями в контроле эмоциональных реакций. Родственники и близкие часто жалуются на странные и импульсивные поступки больного, не имеющие адекватного объяснения.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом клинически разделяется на такие стадии:

младенческая;
детская;
поздняя.

Младенческий вариант диагностируется до первого года жизни. После рождения объективно выявляются неврологические нарушения и сочетающиеся приобретенные или врожденные поражения внутренних органов.

Детская форма встречается в возрасте от 2 до 6 лет. Она возникает вследствие внешних факторов, чаще это нейроинфекции или стресс. Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием дефицитарной неврологической симптоматикой, понижением артериального давления и нарушением сознания, вплоть до коматозного состояния.

Поздняя лейкоэнцефалопатия диагностируется после 16 лет. Проявляется преимущественно неврологической симптоматикой: нарушается работа мозжечка и пирамидного тракта. Позднее наслаивается эпилепсия. К старости формируется слабоумие. У больных отмечаются и психические расстройства: депрессия, инволюционные психозы, мигрень и резкое снижение либидо. У женщин поздний вариант сопровождается гормональными нарушениями. Фиксируется дисменорея, бесплодие, ранняя менопауза. Диагностика затрудняется тем, что у женщин на первый план выступают именно неврологические нарушения, а не общемозговые и неврологические симптомы.

Признаки сосудистой лейкоэнцефалопатии:

Нейропсихологические расстройства. Сюда входит нарушение поведения, расстройство когнитивных функций, нарушение эмоционально-волевой сферы.
Двигательные расстройства. Нарушаются сложные осознанные движения, также может наблюдаться очаговая симптоматика в виде гемипареза или гемиплегии.
Вегетативные расстройства: снижение аппетита, гипергидроз, диарея или запор, одышка, сердцебиение, головокружение.

Диагностика

В основе диагностики классической лейкоэнцефалопатии – выявление ДНК вируса путем полимеразной цепной реакции. В диагностику также включается магнитно-резонансная томография и исследование спинномозговой жидкости. Однако изменения цереброспинального ликвора неспецифичны и часто отражают типовые изменения при воспалении.

Очаги повышенной интенсивности, располагающиеся асимметрично в области белого вещества лобных и затылочных долей. МР картина перивентрикулярной мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии: на Т1 режиме очаги низкой интенсивности. Очаги также обнаруживаются в коре головного мозга, стволовых отделах и мозжечке.

Способы лечения

Лечения, устраняющего причину болезни, нет. Основная цель терапии – воздействовать на патологический процесс при помощи глюкокортикоидов и цитотоксических средств. Лечение также дополняется препаратами, которые стимулируют работу иммунной системы. Вторая ветка терапии – устранение симптомов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Сколько живут: с момента постановки диагноза больные живут в среднем от 3 до 20 месяцев.

Профилактика

Людям, у которых в семье были больные нейродегенеративными заболеваниями, показана превентивная диагностика на предмет наличия вируса JC. Однако из-за высокой встречаемости вируса трудно определить прогноз развития недуга. В 2013 году организация «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» разработала опросник, с помощью которого можно заподозрить ранние нарушения зрения, чувствительности, эмоций, речи и походки и, если результат теста позитивный, направить человека на обследование.

«ОБЗОР Инфекция головного мозга вирусом JC A. K. Bag, J. K. Cur, РЕЗЮМЕ: С тех пор как инфекция головного мозга вирусом JC была P. R. Chapman, описана впервые, в...»

Инфекция головного мозга вирусом JC

РЕЗЮМЕ: С тех пор как инфекция головного мозга вирусом JC была

описана впервые, в эпидемиологии, патогенезе, симптомах и данных

лучевой диагностики произошли значительные изменения. Самое частое

проявление инфекции - прогрессирующая мультифокальная

лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Недавно описаны и другие проявления -

вызванная вирусом JC энцефалопатия (JC-Э), нейропатия зернистых

клеток мозжечка (JC-НЗК) и менингит (JC-М). Хотя основным предрасполагающим фактором реактивации вируса является СПИД, признаки инфекции головного мозга вследствие реактивации вируса все чаще встречаются в отсутствие ВИЧ-инфекции, в том числе на фоне ревматических, гематологических и онкологических заболеваний; при терапии моноклональными антителами; у реципиентов после трансплантации; при первичных иммунодефицитах; а иногда даже в отсутствие иммунодефицита. У ВИЧ-положительных пациентов с ПМЛ, получающих антиретровирусную терапию, после восстановления иммунитета возможно развитие ВСВИ. Этот синдром может иметь очень тяжелые последствия, и его необходимо диагностировать как можно быстрее. Лучевая диагностика играет ключевую роль в диагностике инфекции, оценке эффективности лечения, при наблюдении за прогрессированием заболевания и прогнозе. Данная статья представляет собой обзор современных взглядов на эпидемиологию, патогенез, клиническую картину и все аспекты лучевой диагностики при инфекции головного мозга вирусом JC.

СОКРАЩЕНИЯ: ВААРТ = высокоактивная антиретровирусная терапия; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; вПМЛ = воспалительная ПМЛ; ВСВИ = воспалительный синдром восстановления иммунитета; ИКД = измеряемый коэффициент диффузии;

кПМЛ = классическая ПМЛ; КПН = коэффициент передачи намагниченности; Кр = креатин; НАА = N-ацетиласпартат; НВСВИ = нейро-ВСВИ; ПМЛ = прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; ПМЛ-ВСВИ = ПМЛ, связанная с ВСВИ; ПЦР = полимеразная цепная реакция; РС = рассеянный склероз; СКВ = системная красная волчанка; СМЖ - спинномозговая жидкость; ЦНС = центральная нервная система;

FLAIR = методика FLAIR (обеспечивающая подавление сигнала свободной воды); JC-М = менингит, вызванный вирусом JC; JC-НЗК = нейропатия зернистых клеток мозжечка, вызванная вирусом JC; JC-Э = энцефалопатия, вызванная вирусом JC.

Вирус JC, относящийся к семейству полиомавирусов, впервые был выделен в 1971 г. из головного мозга больного лимфогранулематозом1, хотя само заболевание было описано Astrom et al в 1958 г.2. Вызываемая вирусом демиелинизирующая энцефалопатия позднее получила название прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). До 1980-х гг. ПМЛ считалась крайне редкой оппортунистической инфекцией. Пандемия ВИЧинфекции привела к появлению новой группы пациентов с иммунодефицитом, и распространенность ПМЛ резко выросла. В настоящее время иммунодефицит, вызванный ВИЧ - самый частый фактор, предрасполагающий к клинически выраженной инфекции вирусом JC. Рост распространенности ПМЛ вследствие ВИЧ-инфекции стал причиной интенсивных исследований, посвященных инфекции, вызванной вирусом JC, что улучшило наши представления о меняющейся эпидемиологии и постоянно расширяющемся спектре ее патологических проявлений. Также теперь известно, что картина заболевания по данным лучевой диагностики является более разнообразной и сложной, чем считалось ранее, а новейшие методы терапии ВИЧ-инфекции и ПМЛ оказывают на нее существенное Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама.

Корреспонденцию направлять Asim K. Bag, MD, кафедра нейрорентгенологии, отделение рентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, 619 19th St S, WP-150, Birmingham, AL-35249-6830; e-mail: [email protected] Указывает на свободный доступ к статье для всех желающих по адресу www.ajnr.org DOI 10.3174/ajnr.A2035 влияние. Данная статья представляет собой обзор проявлений инфекции вирусом JC, в том числе ПМЛ, с упором на все большее разнообразие картины лучевой диагностики.

Эпидемиология: группы риска Сейчас стало ясно, что понятие ПМЛ уже не соответствует своему определению. Инфекция вирусом JC уже не является оппортунистической инфекцией, связанной только с ВИЧинфекцией и лимфопролиферативными заболеваниями. Хотя примерно 80% случаев ПМЛ вызваны ВИЧ, она все чаще встречается в отсутствие ВИЧ-инфекции3.

Вирус JC - очень распространенный патоген; в качестве основных путей передачи предлагались как воздушно-капельный, так и алиментарный, вследствие употребления зараженной вирусом воды4,5. Первичная инфекция, скорее всего, бессимптомна; у 85% взрослого населения есть антитела к вирусу, что указывает на предшествующее заражение и, возможно, латентную инфекцию6. Как правило, для реактивации вируса требуется тяжелая недостаточность клеточного иммунитета (T-лимфоцитов)6. Подавление клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции - наиболее частая причина реактивации вируса JC: ВИЧинфицированные составляют примерно 80% пациентов с ПМЛ. Реже причиной развития ПМЛ становятся гемобластозы (13%), трансплантация внутренних органов (5%) и аутоиммунные заболевания, при которых назначают иммуномодуляторы (3%)6.

Эпидемиологическое описание инфекции вирусом JC основывается на ПМЛ, поскольку это наиболее частое проявление инфекции.

ПМЛ на фоне ВИЧ-инфекции В настоящее время иммунодефицит, вызванный инфекцией ВИЧ-1/СПИДом - наиболее частое состояние, провоцирующее реактивацию вируса JC и развитие ПМЛ. Относительно ПМЛ на фоне инфекции ВИЧ-2 есть лишь отдельные сообщения7,8, что может быть связано с различиями в региональной распространенности ВИЧ-2: он значительно чаще встречается в Африке, чем в развитых странах Европы и Северной Америки7. Чтобы подтвердить диагноз ПМЛ, требуются сложные современные технологии, не всегда доступные в большинстве развивающихся стран, и поэтому частота ПМЛ может быть искусственно заниженной.

Основой лечения ВИЧ-инфекции сегодня стала ВААРТ, благодаря которой продолжительность жизни больных заметно выросла. ВААРТ привела к значительному снижению частоты ПМЛ9. До ее внедрения ПМЛ развивалась у 3–7% пациентов с ВИЧ-1, и на ее долю приходилось до 18% поражений ЦНС со смертельным исходом10,11. Частота ПМЛ снизилась с 0,7 на 100 человек за год наблюдений в 1994 г. до 0,07 в 2001–2002 гг.11. В отличие от многих других оппортунистических инфекций ЦНС, инфекция вирусом JC развивается на ранних стадиях СПИДа при числе лимфоцитов CD4 200 мкл–1 и может развиться на фоне ВААРТ12. Годичная выживаемость у ВИЧ-инфицированных с ПМЛ также значительно выросла, с 0–30% до появления ВААРТ до 38–62% на ее фоне13,14. Однако согласно исследованию, проведенному в 2005 г., ПМЛ все еще является второй про распространенности (14%) причиной смерти от СПИДа, уступая только неходжкинской лимфоме14.

ПМЛ при гемобластозах и злокачественных опухолях Впервые ПМЛ была описана в 1958 г. у пациентов с хроническим лимфолейкозом и лимфогранулематозом2. Масштабный обзор Garcia-Suarez et al15 охватывает все описанные в период с 1958 по 2004 гг. случаи ПМЛ на фоне лимфопролиферативных заболеваний. В частности, описано развитие ПМЛ на фоне хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломы и грибовидного микоза. Основными факторами риска ПМЛ в этих случаях являются лимфогранулематоз в отсутствие лечения, терапия структурными аналогами пуринов и трансплантация стволовых клеток.

ПМЛ после трансплантации внутренних органов Трансплантация органов, при которой иммунитет подавляется искусственно, нередко становится причиной ПМЛ. Медиана времени до развития заболевания составляет 17 мес, при трансплантации почки несколько дольше, поскольку в этих случаях иммуносупрессию проводят не так агрессивно16. ПМЛ описана также после трансплантации стволовых клеток - как аутологичной, так и аллогенной17.

ПМЛ при ревматических заболеваниях В недавнем обзоре Calabrese et al18 рассмотрены 37 случаев ПМЛ на фоне ревматических заболеваний. Все пациенты до развития ПМЛ получали те или иные иммунодепрессанты.

Чаще всего (65%) ПМЛ развивалась на фоне СКВ, а также на фоне ревматоидного артрита, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, полимиозита и системной склеродермии. Есть также сообщения о ПМЛ у пациентов с синдромом Шегрена19 и саркоидозом20, не получавших иммунодепрессантов, в обоих случаях - на фоне лимфопении. До конца не ясно, что спровоцировало ПМЛ в этих случаях, лимфопения или ревматическое заболевание.

ПМЛ при терапии моноклональными антителами В последние годы моноклональные антитела применяются при лечении самых разных иммунных заболеваний. Некоторые из них подавляют иммунитет, что предрасполагает к развитию ПМЛ. В медицинской литературе широко обсуждается связь между ПМЛ и применением натализумаба (моноклональное антитело против 4-интегрина, относящегося к семейству молекул адгезии; применяется главным образом при лечении РС и болезни Крона)21-23. Другие моноклональные антитела, с применением которых связывают развитие ПМЛ – эфализумаб24 (моноклональное антитело к CD11a, применяется главным образом при лечении псориаза) и ритуксимаб25 (моноклональное антитело к CD20, применяется при лечении различных заболеваний). Описано 57 случаев ПМЛ у пациентов, получавших ритуксимаб при гемобластозах (главным образом при неходжкинских лимфомах (n = 50), ревматоидном артрите (n = 1), СКВ (n = 2) и аутоиммунных гематологических заболеваниях (n =4))26,27.

ПМЛ при идиопатическом иммунодефиците ПМЛ описана также у пациентов с первичным иммунодефицитом - чаще всего с идиопатической CD4-лимфоцитопенией28-30, а также с вариабельным неклассифицируемым иммунодефицитом31,32.

ПМЛ при минимальных нарушениях иммунитета или в их отсутствие До недавнего времени считалось, что ПМЛ не может развиться в отсутствие тяжелого угнетения клеточного иммунитета. Однако сейчас описаны случаи ПМЛ на фоне менее выраженного иммунодефицита, например, при циррозе печени, ХПН, псориазе, дерматомиозите и даже при беременности6. Кроме того, неоднократно описаны случаи ПМЛ в отсутствие какого-либо иммунодефицита. Крайне важно, чтобы нейрорентгенологи знали о подобных изменениях в эпидемиологии ПМЛ, JC-Э, JC-М и JC-НЗК. JC-Э и JC-НЗК на сегодняшний день описаны только на фоне ВИЧ-инфекции и СПИДа. Интересно отметить, что все случаи JC-М наблюдались в отсутствие ВИЧ-инфекции, в том числе на фоне СКВ и даже при нормальном иммунитете (подробнее описано в разделе «Патогенез»).

Патогенез Вирус JC - ДНК-содержащий двухцепочечный кольцевой вирус, принадлежащий к семейству полиомавирусов. Это небольшой вирус, обладающий икосаэдральной симметрией.

Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2, and VP3, из них преобладающим является VP1, который может образовывать вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма33,34.

Патогенез ПМЛ имеет три стадии. Первая - первичная бессимптомная инфекция. Вторая - стойкая латентная вирусная инфекция мочеполовой системы, костного мозга и, возможно, селезенки35.Наличие вируса в костном мозге и его выделение с мочой часто наблюдается при бессимптомном носительстве у людей с нормальным иммунитетом36,37. Есть также предположения, что вирус может персистировать в ЦНС. Третья, последняя стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС35. Как именно это происходит и когда, точно не установлено, но гематогенный путь наиболее вероятен; это может происходить на стадии первичной инфекции, на стадии персистенции в периферических тканях, либо при реактивации вируса, на фоне нарушенного клеточного иммунитета38.

На стадии носительства участок вирусной ДНК между ранними и поздними вирусными генами содержит стабильную регуляторную последовательность. При снижении клеточного иммунитета происходит перестройка этой последовательности, приводящая к реактивации вируса, что вызывает инфекцию олигодендроцитов с последующим их лизисом39. Риск ПМЛ особенно высок при сниженном или подавленном клеточном иммунитете (в отличие от случаев, когда нарушен гуморальный иммунитет). Эффекторами клеточного иммунитета являются T-лимфоциты CD8 (иначе цитотоксические T-лимфоциты). Они уничтожают инфицированные вирусами клетки, если узнают должным образом процессированные вирусные эпитопы (вирусные белки или их части, которые распознаются иммунной системой организма). Наличие в крови или СМЖ цитотоксических T-лимфоцитов, специфичных в отношении вируса JC, снижает риск развития заболевания и улучшает прогноз. Таким образом, цитотоксические T-лимфоциты играют ключевую роль в иммунном ответе против вируса40. Четкая связь заболевания с ВИЧ-инфекцией и случаи ПМЛ в отсутствие ВИЧ, на фоне идиопатической CD4-лимфоцитопении, указывают на то, что Tлимфоциты CD4 также играют важную роль в борьбе с инфекцией, вызванной вирусом JC41.

Гуморальный же иммунитет от инфекции вирусом не защищает.

Насколько важна сохранность иммунитета, видно из того, что ПМЛ часто развивается при иммунодефицитах различной этиологии, а также из случаев ее ремиссии с началом ВААРТ42,43. Ремиссия заболевания часто совпадает с ростом числа лимфоцитов CD4 и цитотоксических T-лимфоцитов в крови и СМЖ44–46.

Клинические синдромы при инфекции ЦНС, вызванной вирусом JC До недавнего времени ПМЛ была единственным известным проявлением инфекции ЦНС, вызванной вирусом JC, с неспецифической клинической картиной, но характерными гистологическими признаками и данными лучевой диагностики.

При восстановлении иммунитета под действием ВААРТ у некоторых пациентов возможны резкие изменения в клинической картине, гистологии и данных лучевой диагностики. Эти изменения имеют очень важное клиническое значение, и их следует дифференцировать от классической картины ПМЛ. Кроме того, недавно описаны три новых проявления инфекции. Для более четкого представления все синдромы, связанные с инфекцией вирусом JC, представлены ниже (таблица 1).

кПМЛ Симптомы ПМЛ неспецифичны. Примерно у 25% пациентов ПМЛ становится первым диагностическим критерием СПИДа47. При кПМЛ первыми появляются очаговые неврологические симптомы, характер которых зависит от локализации очагов инфекции.

Чаще всего наблюдаются гемипарезы или гемипарестезии. При поражении затылочных долей головного мозга или зрительной лучистости возможны нарушения зрения; при поражении теменной доли доминантного полушария - нарушения речи; при поражении мозжечка - атаксия или дисметрия и т. п.35. Первоначальные симптомы постепенно нарастают, в зависимости от того, какие области мозга поражаются следующими. Примерно у 20% пациентов со временем развиваются эпилептические припадки48. Возможны также нарушения когнитивной функции. В некоторых случаях на основании одной только клинической картины трудно отличить ПМЛ от ВИЧ-энцефалопатии.

С гистологической точки зрения основным признаком является демиелинизация.

Первоначальные очаги демиелинизации увеличиваются и сливаются. В далеко зашедших случаях возможен некроз с образованием полостей38. Характерный гистологический признак - инфекция олигодендроцитов с их последующим лизисом; олигодендроциты набухшие, с увеличенными базофильными ядрами, содержащими эозинофильные включения, дают положительную реакцию при иммуногистохимическом окрашивании на белки и ДНК вируса JC38. Инфицированные олигодендроциты выявляются в основном растущему краю очага49. При набухании олигодендроцитов межклеточное пространство сокращается, чем объясняются ограничения диффузии по краям очагов при диффузионновзвешенной МРТ. Вирус JC поражает также астроциты, которые тоже резко увеличиваются в размере и имеют большое количество набухших отростков. В таких увеличенных астроцитах выявляются вирусные белки и/или гены. Иногда они содержат многодольчатые гиперхромные ядра, напоминая опухолевые клетки; патологи называют такие клетки «причудливыми астроцитами»50. Еще одна характерная гистологическая черта ПМЛ - очень слабо выраженное воспаление или его отсутствие50. В очень редких случаях наблюдаются кровоизлияния в очагах поражения51.

вПМЛ Как уже было сказано выше, кПМЛ характеризуется отсутствием воспалительных изменений в ткани головного мозга. В редких случаях реактивация вируса и развитие ПМЛ сопровождаются выраженной воспалительной реакцией. Характерна диффузная или очаговая периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, главным образом Tлимфоцитами CD3, моноцитами или макрофагами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами CD4 и плазматическими клетками52–54. Рентгенологически очаги воспаления характеризуются накоплением контраста и/или смещением структур мозга с вазогенным отеком.

Обычно вПМЛ развивается в двух случаях. Чаще всего она наблюдается на фоне ВСВИ у ВИЧ-инфицированных после ВААРТ (см. раздел «ВСВИ и НВСВИ»). Как можно ожидать, при вПМЛ на фоне ВСВИ неврологические симптомы ПМЛ обычно выражены сильнее. В редких случаях вПМЛ встречается у ВИЧ-инфицированных в отсутствие ВААРТ, а также в отсутствие ВИЧ-инфекции52. При в ПМЛ в отсутствие ВИЧ-инфекции прогноз хуже52.

– – –

JC-НЗК Задняя черепная ямка часто поражается как при кПМЛ, так и при вПМЛ. Очаги инфекции обычно затрагивают средние ножки мозжечка и мост, либо полушария мозжечка. Еще одно проявление инфекции вирусом JC, затрагивающее мозжечок - JC-НЗК55, при котором поражаются только зернистые клетки мозжечка, но не олигодендроциты. Поэтому классической картины ПМЛ, с изменениями олигодендроцитов и астроцитов, в данном случае нет. Характерны изолированные мозжечковые симптомы, в т. ч. атаксия и дизартрия.

Полагают, что такая тропность вируса к зернистым клеткам мозжечка связана с уникальной мутацией гена VP1 вируса56.

JC-М При симптомах вирусного менингита анализ СМЖ на наличие ДНК или антигенов вируса JC обычно не проводят. Blake et al57 в 1992 г. впервые описали инфекцию вирусом JC, сопровождавшуюся менингоэнцефалитом, у девочки с нормальным иммунитетом. В поддержку их гипотезы свидетельствовал увеличенный титр IgG и IgM антител к вирусу. В крупном исследовании58 ДНК вируса выявили в СМЖ у 2 из 89 пациентов (19 с ВИЧинфекцией и 70 без нее) с подозрением на менингит58. Оба пациента, у которых была найдена вирусная ДНК, не имели ВИЧ-инфекции. Авторы делают вывод, что при обследовании пациентов с менингитом или энцефалитом необходим анализ на наличие вирусов BK и JC. Viallard et al59 описали пациента, длительно страдающего СКВ, с острым менингитом и отсутствием энцефалита или ПМЛ в анамнезе. При всестороннем обследовании единственным обнаруженным в СМЖ патогеном оказался вирус JC. Авторы заключают, что если у больного СКВ подозревается инфекция ЦНС, дифференциальный диагноз должен включать инфекцию вирусом JC. Нужно немедленно провести анализ СМЖ на наличие вируса посредством ПЦР, чтобы своевременно начать антивирусную терапию.

JC-Э JC-Э60 - недавно описанная форма инфекции ЦНС вирусом JC с проявлениями энцефалита.

Wuthrich et al60 описали пациента с нарушениями высшей нервной деятельности, но без очаговых неврологических нарушений. При гистологическом исследовании было обнаружено преимущественное поражение пирамидных клеток и астроцитов в сером веществе и на границе между серым и белым веществом, с очагами некроза. Авторы выявили обширное поражение пирамидных клеток и, используя двойное иммуногистохимическое окрашивание, показали наличие белков вируса JC в их ядрах, аксонах и дендритах. Хотя на поздней стадии, по данным МРТ, поражается белое вещество, поражение олигодендроцитов было незначительным, и «типичной» для ПМЛ демиелинизации не найдено.

ВСВИ и НВСВИ ВСВИ - парадоксальное ухудшение клинической картины у ВИЧ-инфицированных, получающих ВААРТ. Диагностика часто затруднена, возможности лечения ограничены;

прогноз может быть различным61. Диагноз ВСВИ обоснован при наличии следующих критериев62: ВИЧ-инфицированный на ВААРТ, со снижением уровня РНК ВИЧ-1 и увеличением количества лимфоцитов CD4 от исходных показателей, с симптомами, указывающими на воспаление, а не на ранее или вновь выявленную оппортунистическую инфекцию либо побочное действие препаратов. Когда речь идет о поражении ЦНС, иногда используется термин НВСВИ.

Риск ВСВИ особенно высок у тех, кто впервые получает антиретровирусные препараты63,64.

Среди других факторов риска - длительность и тяжесть иммунодефицита, полиморфизм в генах цитокинов65, высокая вирусная нагрузка перед началом лечения и скорость восстановления иммунитета66. При сравнении различных схем ВААРТ различий в риске ВСВИ не выявлено63. Однако начало ВААРТ вскоре после выявления оппортунистической инфекции может быть прогностическим фактором ВСВИ67.

ВСВИ может развиться на любой из двух стадий восстановления иммунитета после начала ВААРТ68. Первый период наибольшего риска приходится на начальные недели терапии, когда рост числа T-лимфоцитов CD4 в значительной мере обусловлен перераспределением сохранившихся клеток памяти. Вторая фаза восстановления иммунитета характеризуется пролиферацией девственных T-лимфоцитов, обычно 4 – 6 нед спустя, но ВСВИ может развиться и через 4 года после начала ВААРТ69.

Восстановление специфического иммунного ответа под действием ВААРТ способствует распознанию антигенов вируса JC как при уже имеющейся ПМЛ (третья стадия заболевания), так и при персистирующей инфекции (вторая стадия)70. Хотя гистологические критерии еще не разработаны, при ВСВИ часты воспалительные инфильтраты, состоящие из T-лимфоцитов CD8. Вне ЦНС ВСВИ чаще всего вызывается микобактериальными инфекциями71,72, но что касается ЦНС, наиболее частый патоген – вирус JC. Реже выявляются криптококки73,74, вирус простого герпеса и цитомегаловирус68. В редких случаях причиной ВСВИ могут стать аутоиммунные заболевания или новообразования 73.

ПМЛ, связанная с ВСВИ, наблюдается у 18% ВИЧ-инфицированных с ПМЛ75. Как уже говорилось, ПМЛ и ВСВИ с началом ВААРТ могут развиться независимо друг от друга, или же у пациентов с ранее выявленной ПМЛ возможно ухудшение неврологических симптомов вследствие развития ВСВИ после начала ВААРТ76. Хотя демографических различий между этими двумя группами пациентов нет, у второй группы ВСВИ развивается быстрее – вероятно, вследствие более обширной площади очагов поражения77. Большинство случаев ПМЛ, связанной с ВСВИ, характеризуется умеренными симптомами и незначительными признаками воспаления ЦНС.

Типичные гистопатологические признаки ПМЛ, связанной с ВСВИ – гиперплазия серого и белого вещества с глиозом, астроциты с атипичными гиперхромными ядрами, наличие макрофагов, умеренное периваскулярное воспаление, что объясняет накопление контраста при МРТ с контрастированием (в отличие от кПМЛ). Накопление контраста может считаться косвенным маркером ПМЛ, связанной с ВСВИ, однако наблюдается лишь у 56% пациентов77. Следовательно, отсутствие накопления контраста в очагах, характерных для ПМЛ, не может быть основанием для исключения диагноза. К сожалению, на сегодняшний день биохимические маркеры, позволяющие подтвердить развитие ВСВИ, не разработаны.

Таблица 2. Диагностические критерии ПМЛ Диагноз Типичная Типичная ДНК Типичная гистологическая клиническая картина при вируса в картина с наличием вирусной картина лучевой СМЖ ДНК или белков диагностике Подтвержденная + + + ПМЛ Подтвержденная + + - + ПМЛ Предполагаемая + + - ПМЛ Примечание.

+ – присутствует; - – отсутствует.

Как ни парадоксально, ПМЛ, связанную с ВСВИ, лечат назначением глюкокортикоидных препаратов и кратким перерывом в антиретровирусной терапии. При должном лечении глюкокортикоидами исход обычно благоприятный77.

Диагностика Ранняя диагностика ПМЛ и других инфекций ЦНС, вызванных вирусом JC, крайне важна вследствие недавнего расширения группы риска. Несмотря на наличие высокочувствительных тестов для выявления вирусной ДНК и специфичность картины при МРТ, для подтверждения диагноза требуется биопсия головного мозга с гистологическим исследованием. Классические гистологические изменения при кПМЛ и вПМЛ описаны выше. Чувствительность и специфичность биопсии составляет 64–96% и 100%78, соответственно; побочные эффекты наблюдаются в 2,9% случаев, осложнения развиваются в 8,4% случаев79.

Если биопсию провести невозможно (например, у ослабленных пациентов, если пациент не дает согласия, при труднодоступных очагах поражения), диагноз ПМЛ ставится по результатам МРТ головного мозга или при выявлении вирусной ДНК в СМЖ посредством ПЦР.

До внедрения ВААРТ ПЦР была очень чувствительным и специфичным методом диагностики ПМЛ (чувствительность 72–92%, специфичность 92–100%)80. Однако в последнее время достаточно часты отрицательные результаты ПЦР у пациентов со СПИДом при характерных для ПМЛ симптомах и данных МРТ. Возможно, восстановление иммунитета при антиретровирусной терапии приводит к подавлению репликации вируса и снижению концентрации вирусной ДНК в СМЖ42. В результате чувствительность выявления ДНК вируса JC с помощью ПЦР упала до 58%81,82.

С появлением ВААРТ очень важной составляющей диагностики ПМЛ стала лучевая диагностика. Собственно говоря, по новейшим диагностическим критериям, классификация ПМЛ как «подтвержденной» базируется на клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительными результатами либо биопсии головного мозга, либо ПЦР (таблица 2)38.

При симптомах и данных МРТ, согласующихся с ПМЛ, и либо наличии вирусной ДНК в СМЖ, либо типичной гистологической картине и наличии вирусной ДНК или белков по данным иммуногистохимического окрашивания ставится диагноз «подтвержденной ПМЛ»

(таблица 2). При типичных симптомах и данных МРТ, но в отсутствие данных о наличии вируса (биопсия или люмбальная пункция не проводились, либо вирусная ДНК в СМЖ не выявлена) ставят диагноз «предполагаемой ПМЛ».

Диагноз JC-НЗК и JC-Э подтверждают путем выявления вирусной ДНК или белков в инфицированных нейронах при двойном иммуногистохимическом окрашивании.

Лучевая диагностика Лучевая диагностика играет ключевую роль в диагностике инфекции вирусом JC и в последующем наблюдении за пациентом. И врачи, и пациенты часто не хотят прибегать к такой инвазивной процедуре, как биопсия головного мозга. Кроме того, ВААРТ снижает диагностическую чувствительность ПЦР СМЖ. Учитывая, что продолжительность жизни у таких пациентов при лечении увеличивается, разбираться в данных лучевой диагностики очень важно.

кПМЛ В конце 1980-х гг. было опубликовано несколько статей, посвященных применению КТ и МРТ при ПМЛ у отдельных пациентов или небольших групп83–86. На КТ обычно выявлялись очаги пониженной плотности в белом веществе (иногда множественные), без смещения структур мозга. Поражения задней черепной ямки с помощью КТ оценить сложно из-за наложения костных структур.

МРТ МРТ является методом выбора при диагностике ПМЛ87. Результаты стандартных методик МРТ изложены в соответствии с распределением и характеристикой очагов поражения.

Распределение очагов поражения Whiteman et al49 в 1993 г. впервые дали систематическое описание картины, наблюдаемой при КТ или МРТ головного мозга у больных ПМЛ, с корреляцией между клиническими и патологическими признаками. Как правило, ПМЛ характеризуется сливным, двусторонним, но при этом асимметричным, супратенториальным поражением белого вещества. Однако поражение может быть односторонним, и может выявляться только один очаг49,88.

Поражения ЦНС можно классифицировать следующим образом.

Поражения белого вещества Супратенториальные. Поскольку вирус JC обладает тропностью к олигодендроцитам, поражаться может любая область мозга. Чаще всего встречается асимметричное многоочаговое двустороннее сливное супратенториальное поражение белого вещества49,88.

Однако может обнаруживаться единственный очаг поражения, расположенный в подкорковых ассоциативных волокнах89,90; в таких случаях ПМЛ иногда ошибочно принимают за инсульт91. Чаще всего поражается теменная доля, затем лобная.

Супратенториальные очаги поражения, как правило, захватывают подкорковое белое вещество и имеют неровные края92. Могут поражаться также семиовальный центр и перивентрикулярное белое вещество. Сообщалось, что поражение белого вещества начинается в подкорковом слое, где наиболее кровоток интенсивен, а затем распространяется в более глубокие отделы семиовального центра и перивентрикулярных областей93. Реже поражаются внутренняя капсула, наружная капсула и мозолистое тело. На рисунке 1 приведена типичная картина кПМЛ при супратенториальном поражении.

Инфратенториальные. Следующим по частоте поражается белое вещество затылочной ямки49,88, как правило, средняя ножка мозжечка и прилегающие области варолиева моста и мозжечка. Во внутреннем клиническом разборе, проводившемся в нашей клинике, у всех 9 пациентов с поражением затылочной ямки была затронута преимущественно средняя ножка мозжечка вместе с прилегающими областями мозжечка и варолиева моста. Очаги поражения в варолиевом мосту могут распространяться на средний и/или продолговатый мозг. Изолированные поражения белого вещества мозжечка или изолированные поражения продолговатого мозга встречаются реже. На рисунке 2 приведена типичная картина кПМЛ при инфратенториальном поражении.

Спинной мозг. Спинной мозг при ПМЛ поражается крайне редко. Известны лишь отдельные протоколы вскрытия, в которых описаны такие поражения94,95.

Рисунок 1. Типичная картина супратенториального поражения правой лобной доли при кПМЛ у ВИЧ-инфицированного.

A. При проведении диффузионно-взвешенной МРТ видно типичное снижение диффузии вдоль растущего края очага кзади (показано стрелками) и отсутствие снижения диффузии в центре. B. На карте ИКД значения ИКД низки у заднего растущего края очага (показано стрелкой) и высоки в центре очага. C. Очаг поражения обычно затрагивает подкорковые ассоциативные волокна, и (в сравнении с серым веществом) интенсивность сигнала на T1-взвешенном изображении снижена. Обратите внимание, что смещения структур мозга нет (очаг среднего размера). D. На T1-взвешенном изображении после введения контраста накопления контраста нет. E. На FLAIR-изображении интенсивность сигнала в большей части очага повышена. Обратите внимание на снижение интенсивности сигнала в передней части очага (показано стрелкой) вследствие образования внутри кисты. F. На T2-взвешенном изображении вся пораженная область характеризуется увеличенной интенсивностью сигнала. Обратите внимание, что передняя поверхность коры рядом с очагом (показано стрелкой) затронута сравнительно мало. G. Оценка перфузии.

Кровенаполнение в области очага ниже (показано стрелкой), чем в белом веществе с противоположной стороны.

Как и в случае головного мозга, поражение обычно ограничено белым веществом. У Takeda S. et al94 описано поражение передних и задних столбов всех 26 сегментов спинного мозга на фоне лимфоцитопении. На сегодня, насколько нам известно, нет работ, где приводились бы результаты МРТ при ПМЛ спинного мозга.

Поражения серого вещества При ПМЛ может поражаться и серое вещество. Чаще всего страдает таламус, второе место занимают базальные ядра49,88. Поражение серого вещества почти всегда сопутствует поражению белого вещества. В очень редких случаях очаги поражения при ПМЛ могут захватывать только серое вещество96,97.

Локализация очагов Супратенториальные поражения, как правило, ограничены подкорковыми ассоциативными волокнами и окружены здоровой тканью коры мозга93. Такая локализация очагов поражения считается характерным признаком ПМЛ и используется, чтобы отличить ее от ВИЧэнцефалопатии и других поражений белого вещества93. В отличие от других поражений белого вещества, при ПМЛ обычно не затрагиваются перивентрикулярные области или глубокие слои белого вещества. Однако они могут вовлекаться в патологический процесс по мере прогрессирования заболевания.

Инфратенториальные поражения обычно локализуются в средней ножке мозжечка, часто захватывая прилегающие области варолиева моста и/или мозжечка. На поздних стадиях патологический процесс может распространиться на средний и продолговатый мозг.

– – –

Данные МРТ при ПМЛ у больных РС Выше уже кратко упоминалось, что ПМЛ может развиться на фоне РС при терапии натализумабом. У таких больных отличить недавно появившийся очаг ПМЛ от очага демиелинизации, характерного для РС, крайне трудно. Рекомендации по МРТ-диагностике очагов ПМЛ у больных РС были предложены Yousry et al99.

Согласно им, диагноз ПМЛ считается подтвержденным, если соблюдаются три нижеследующих критерия:

1) Есть ухудшение клинической картины.

2) Типичная картина при МРТ.

3) В СМЖ обнаружена ДНК вируса JC.

Признаки, указывающие скорее на ПМЛ, чем на РС (согласно Yousry et al99):

1) Диффузное поражение подкоркового белого вещества, а не перивентрикулярных отделов;

часто поражается задняя черепная ямка.

2) Неправильной формы нечеткий край очага, ограниченный белым веществом.

3) Постоянный рост очага, ограниченного белым веществом.

4) Даже в крупных очагах нет смещения структур мозга.

5) Диффузное увеличение интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях; в недавно вовлеченных в патологический процесс областях интенсивность сигнала выше.

6) На T1-взвешенных изображениях интенсивность сигнала вначале нормальная или сниженная, со временем уменьшается; интенсивность сигнала никогда не возвращается к норме.

7) Накопления контраста, как правило, нет даже в крупных очагах.

Атипичные случаи В редких случаях очаги поражения могут распространяться из одной доли в другую через мозолистое тело, имитируя лимфому или глиобластому88,100.

Диффузионно-взвешенная томография При диффузионно-взвешенной МРТ картина ПМЛ зависит от стадии заболевания101. Новые, активно растущие очаги имеют ободок понижения диффузии по растущему краю и отсутствие снижения диффузии в центре очага (рисунки 1A, B)101,102. Обычно ободок незамкнут и указывает на активный инфекционный процесс38. Гистологически у этого края очага обнаруживаются укрупненные разбухшие олигодендроциты, увеличенные «причудливые астроциты» с многочисленными увеличенными отростками, и инфильтрация макрофагами с пенистой цитоплазмой38,49,101. Увеличение размера клеток ведет к сокращению межклеточного пространства, где максимально броуновское движение молекул воды. Снижение диффузии по краю очага может быть обусловлено сокращением межклеточного пространства103 – 105 или же просто увеличенным размером клеток вследствие удержания воды во внутриклеточном пространстве106. В старых «зарубцевавшихся» очагах, после лечения или в центральной части крупного очага, свобода диффузии повышена вследствие нарушений клеточной архитектоники, увеличения межклеточного пространства в результате гибели олигодендроцитов, деятельности макрофагов, репаративных процессов, стимулируемых астроцитами101,107.

Важную роль при диагностике ПМЛ играет также диффузионно-тензорная томография.

Фракционная анизотропия, отражающая упорядоченность структуры белого вещества, при ПМЛ снижается, что указывает на нарушения этой упорядоченности. Фракционная анизотропия может снижаться уже на ранних стадиях заболевания, когда при обычной и диффузионно-взвешенной МРТ еще никаких изменений не выявляется107. Диффузионнотензорная томография выявила также нарушения клеточной структуры в центральной части крупного сливного очага поражения108.

Метод с использованием переноса намагниченности Dousset et al109,110 отметили, что вследствие выраженной демиелинизации КПН в очагах ПМЛ очень низок (22%) по сравнению с КПН белого вещества у здоровых добровольцев (47%).

При ПМЛ высота пика НАА по сравнению с высотой пика на противоположной стороне намного ниже, как в абсолютном выражении, так и относительно высоты пика Кр120. Это может отражать гибель нейронов в очагах ПМЛ113. Высота холинового пика увеличена, что, возможно, отражает разрушение миелина113,120. Высота пика мио-инозитола может оставаться нормальной или значительно вырасти по сравнению с высотой пика на противоположной стороне. Уровень мио-инозитола зависит от стадии заболевания. На ранней стадии, в период активного роста очага он повышен, а на поздних стадиях постепенно снижается до нормы120. Увеличение соотношения мио-инозитол/Кр, которое указывает на местную изолированную пролиферацию клеток глии, вызванную воспалением, недавно предложено в качестве прогностического маркера ПМЛ. При активных очагах поражения значительно повышенное соотношение мио-инозитол/Кр коррелирует с увеличением продолжительности жизни, вероятно, вследствие более выраженного воспаления, что замедляет прогрессирование ПМЛ115.

Можно предположить, что высота пика мио-инозитола может расти также при ПМЛ-ВСВИ, поскольку при этом наблюдается сильное воспаление. На сегодня, насколько нам известно, работ, посвященных картине магнитно-резонансной спектроскопии при ПМЛ-ВСВИ, нет.

Оценка перфузии При гистологическом исследовании очаги ПМЛ не васкуляризованы. Мы проводили оценку перфузии только у двух пациентов с кПМЛ. Как и ожидалось, в обоих случаях кровенаполнение в области очагов поражения было меньше, в сравнении с нормальным белым веществом мозга с противоположной стороны (рисунок 1).

Ангиография При ангиографии очаги ПМЛ по большей части не выявляются из-за слабого воспаления или его отсутствия. Однако Nelson et al121 описали затеки контрастного вещества и наличие артериовенозных шунтов у 4 из 6 своих пациентов; гистологические исследования показали, что это обусловлено повышенной плотностью капилляров и «стойкими воспалительными изменениями». Авторы сделали вывод, что повышенная плотность мелких сосудов – следствие ангиогенеза, а не ускоренного прохождения контраста из-за изменения тонуса капилляров под воздействием воспалительных кининов. Однако последний механизм представляется более вероятным объяснением этих нарушений, поскольку у всех 4 пациентов на поперечных изображениях выявлены признаки вПМЛ (т. е. либо смещение структур мозга, либо накопление контраста).

Сцинтиграфия Поскольку в очагах поражения при кПМЛ нет воспаления, и они не являются новообразованиями, при сцинтиграфии они не выявляются. Iranzo et al122 не обнаружили захвата изотопов у 6 пациентов с характерной для ПМЛ картиной по МРТ. В исследовании Lee et al123 у 1 из 3 пациентов с ПМЛ не обнаружено захвата изотопа при сцинтиграфии с таллием-201 и галлием-67. Однако у двух других пациентов наблюдался захват обоих изотопов. Хотя результаты МРТ и гистологического исследования этих двух пациентов в статье не упомянуты, вероятно, у них была вПМЛ. У Port et al124 описан случай ПМЛ, при котором наблюдались захват таллия-201, накопление контраста на МРТ и множественные инфильтраты, состоящие из макрофагов, при гистологическом исследовании. Хотя термин «вПМЛ» в то время еще не был введен, авторы сделали вывод, что захват таллия-201 в данном случае обусловлен «воспалительной реакцией».

Теоретически во всех случаях кПМЛ результаты сцинтиграфии должны быть отрицательными, а во всех случаях вПМЛ – положительными. Чтобы доказать это предположение, необходимы систематические исследования.

Признаки прогрессирования заболевания Увеличение размера очагов ПМЛ и их слияние друг с другом, усиление атрофии коркового вещества и постепенное снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных изображениях говорят о прогрессировании заболевания и указывают на плохой прогноз88. На рисунке 6 можно видеть типичное прогрессирование заболевания даже несмотря на ВААРТ. На поздней стадии наблюдаются диффузная корковая атрофия и поражение белого вещества (рисунок 7). Дополнительным фактором может служить присоединение ВИЧэнцефалопатии.

Можно ли с помощью МРТ следить за ходом лечения?

Согласно Thurnher et al92, по интенсивности сигнала на FLAIR-изображениях можно отличить тех, у кого лечение дает результат, от тех, у кого оно неэффективно; снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных и FLAIR-изображениях со временем указывает на лейкомаляцию и сопутствующую атрофию в старых очагах ПМЛ (рисунок 6, нижний ряд). С другой стороны, повышение интенсивности сигнала на FLAIR-изображениях и снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных изображениях указывает на прогрессирование заболевания и является плохим прогностическим признаком109. В одном случае (Usiskin et al108) описано восстановление анизотропии белого вещества в ходе ВААРТ при доказанной ПМЛ (показано при диффузионно-взвешенной МРТ с высоким фактором диффузии b).

Может ли МРТ использоваться для прогнозирования исхода?

В крупной серии клинических наблюдений, посвященной гистологически доказанным случаям ПМЛ, Post et al88 не нашли корреляции между размерами очагов, их локализацией, интенсивностью сигнала, степенью атрофии мозгового вещества или наличием гидроцефалии, и выживаемостью. Однако наблюдалась выраженная корреляция между риском смерти и наличием смещения структур мозга при первом МРТ. Кроме того, риск смерти был вдвое выше, если в патологический процесс было вовлечено серое вещество базальных ядер. В данном исследовании продолжительность жизни была больше у пациентов с множественными дискретными очагами, по сравнению с теми, у кого имелись крупные сливные очаги поражения. В исследовании, где сравнивались пациенты с короткой и более длительной продолжительностью жизни, Thurnher et al92 отметили, что более обширное поражение мозга было связано с большей продолжительностью жизни.

Благоприятным прогностическим признаком является также повышенное соотношение миоинозитол/Кр115.

вПМЛ Картина вПМЛ на МРТ практически не отличается от картины кПМЛ, за исключением накопления контраста на периферии очага и/или смещения структур мозга, обусловленных воспалением. В редких случаях накопление контраста настолько незначительно, что на обычном T1-взвешенном изображении в последовательности «спиновое эхо» не выявляется, и его можно заметить лишь при использовании метода с использованием переноса намагниченности. Из-за воспалительного инфильтрата такие очаги могут активно захватывать изотопы при сцинтиграфии.

JC-НЗК Для JC-НЗК55 характерно изолированное поражение внутреннего слоя зернистых клеток мозжечка без вовлечения в патологический процесс белого вещества. На ранней стадии заболевания специфические признаки на МРТ отсутствуют. На более поздних стадиях наблюдается изолированная атрофия мозжечка с повышенной интенсивностью сигнала на T2-взвешенных изображениях.

JC-М Специфические признаки на МРТ отсутствуют.

JC-Э В отличие от ПМЛ очаги поражения при JC-Э первоначально выявляются только в сером веществе полушарий; по мере прогрессирования заболевания в процесс вовлекается подкорковое белое вещество. Как и при кПМЛ, накопления контраста в очагах нет58.

Лечение Специфического лечения при инфекции вирусом JC не существует. Для ВИЧинфицированных наилучшим методом является оптимизация ВААРТ. ВААРТ в 50–60% случаев может привести к стабилизации клинической картины и картины по МРТ38. В отсутствие ВИЧ-инфекции методом выбора является устранение, насколько это возможно, причины иммунодефицита (прием глюкокортикоидов, ингибиторов кальциневрина у реципиентов после трансплантации, натализумаба и т. п.)125. В различных клинических исследованиях изучена эффективность ряда препаратов – например, цитарабина, цидофовира и топотекана – в отношении вируса JC. Все они либо были неэффективны, либо наряду с некоторой эффективностью демонстрировали высокую токсичность 38. В случаях ПМЛВСВИ при ухудшении состояния, вызванном воспалением, назначают глюкокортикоиды 38.

Трансфер на борт судна. Суббота Балтра После обеда – Китайская Шляпа. Остров Сомбреро Чино образован из вулканической породы и имеет форму китайской шляпы, в честь которой он и назв...» СЕРВИСА» Лист 1 из 57 ...» Документация пользователя Санкт-Петербург, 2011 г. www.dyn.ru СОДЕРЖАНИЕ 1. ВВЕДЕНИЕ 1.1. Общие сведения 1.2. Области применения 1.3. Возможности системы 1.4. Особенности сист...»

2017 www.сайт - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Книга: «Редкие неврологические синдромы и болезни» (В.В. Пономарев)

Глава 1. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) принадлежит к числу редких демиелинизирующих заболеваний головного мозга, развивающихся на фоне дефекта иммунной системы. Впервые ПМЛ описана в 1958 г. Э. Ричардсоном. Заболевание встречается повсеместно, в равной степени у мужчин и женщин, чаще в возрасте 50 лет и более. В настоящее время установлено, что ПМЛ вызывается несколькими штаммами вирусов группы папова JC (VJC), являющихся у человека оппортунистической инфекцией. По данным различных авторов, 70-90% населения заражены VJC еще с детства . Различные патологические состояния, сопровождающиеся явлениями иммунодефицита: лимфопролиферативные болезни (лимфомы ЦНС), миелопролиферативные болезни (лейкозы, миеломная болезнь), врожденная гипогаммаглобулинемия, канцероматозы, диффузные болезни соединительной ткани, СПИД, состояния после иммуносупрессивной терапии в связи с пересадкой органов и тканей способствуют реактивации вируса из латентного состояния . Мишенями данной инфекции являются миелин- продуцирующие клетки ЦНС, поэтому их повреждение клинически выражается процессами демиелинизации .

Клиническая картина ПМЛ характеризуется постепенным началом, прогрессирующим течением, ранним развитием деменции, нарушением речи, пирамидными и экстрапирамидными расстройствами, псевдобульбарным синдромом, эпилептическими припадками. Реже заболевание проявляется стволовым и мозжечковым синдромами . Описаны случаи дебюта ПМЛ с развития синдрома надъядерного паралича, фокальных двигательных расстройств. Распространение очагов демиелинизации ведет к прогрессированию симптоматики. Специфическая противовирусная терапия ПМЛ не разработана. Спонтанная стабилизация процесса отмечается редко. Большинством исследователей подчеркивается высокая летальность от ПМЛ .

Мы наблюдали 10 больных с ПМЛ, 50% из которых погибли спустя 4-9 месяцев от дебюта заболевания. У выживших пациентов установлена I или II группа инвалидности в связи с сохранением грубого неврологического дефицита. Приводим одно из этих наблюдений.

Больной Р., 25 лет, безработный, при поступлении в неврологическое отделение жалоб не предъявлял в связи с тяжестью состояния. Болен в течение 2 месяцев, когда на фоне перенесенных стрессов стали периодически появляться агрессивность, неадекватность поведения, двигательное беспокойство. По поводу одного из таких состояний больной был госпитализирован в психиатрический стационар с диагнозом «полиморфное психотическое расстройство». Спустя месяц на фоне терапии состояние быстро ухудшилось: развилась слабость в конечностях, нарушились речь и походка, в связи с этим переведен для дальнейшего лечения в неврологическое отделение. При переводе состояние больного было оценено как средней тяжести, АД 125/80 мм рт. ст., соматической патологии не выявлено. Неврологически: в сознании, обращенную речь понимает, на нее реагирует кивком головы, не говорит, выполняет простые инструкции. Рот самостоятельно не открывает из-за выраженного тризма мышц, язык не показывает. Глотание не нарушено, глоточный рефлекс живой. Зрачки равновеликие, реакция зрачков на свет живая, глазодвигательных нарушений нет. Положительные рефлексы орального автоматизма. Сила в левой руке достаточная, в правой руке снижена до 1-2 баллов, в правой ноге - 4 балла, мышечный тонус повышен по пирамидному типу, больше в правых конечностях. Сухожильно-периостальные рефлексы высокие, зоны расширены, D>S, патологические стопные рефлексы Бабинского, Россолимо с двух сторон. Чувствительность достоверно проверить невозможно из-за отсутствия продуктивного контакта с больным. Координаторные пробы не выполняет, самостоятельно не садится. Менингеальных знаков не выявлено. Тазовых нарушений нет.

При обследовании: общий анализ крови НЬ 149 г/л, лейкоциты 8,2 109, СОЭ 8 мм/ч, в формуле крови выявлена лимфопения 18%, остальные показатели в норме. Биохимический анализ крови без особенностей. Иммунограмма крови: IgG 6,5 г/л, IgA 0,8 г/л, IgM 1,0 г/л. ИФА на ВИЧ отрицательный. СМЖ: белок 0,25 г/л, цитоз 36 106 клеток/л. Иммуноферментные исследования крови и СМЖ не выявили достоверного повышения титра антител к вирусу простого герпеса. ЭЭГ: умеренные изменения биоэлектрической активности мозга на сниженном амплитудном уровне. Окулист: острота зрения OD/OS 0,1 с коррекцией 0,9/0,8, глазное дно без патологии. МРТ головного мозга (дважды): в белом веществе полушарий мозга перивентрикулярно выявлены множественные полиморфные, местами сливающиеся между собой, неоднородные, гиперинтенсивные в T2w очаги размерами от 3 до 30 мм в диаметре (рис. 15). Базальные цистерны, желудочки мозга, кортикальные борозды диффузно расширены.

Рис. 15. МРТ в T2w режиме больного Р., 25 лет, с диагнозом «вероятный ПМЛ»:
А) субкортикально и Б) перивентрикулярно выявлены множественные, сливные, гиперинтенсивные очаги размерами от 3 до 30 мм в диаметре

Получал массивную инфузионную и противовоспалительную терапию, ноотропы, антиоксиданты (карнитин, глиатилин), миорелаксанты (баклофен), иммуноглобулин внутримышечно; проведено 5 сеансов плазмафереза. На фоне проводимой терапии состояние больного начало улучшаться: увеличилась сила, снизился мышечный тонус в конечностях, появилась возможность самостоятельной речи, жевания и глотания, а также самостоятельного передвижения с опорой на ходунки. При динамическом наблюдении в течение года у больного сохраняются умеренный псевдобульбарный, легкий акинетико-ригидный синдром, правосторонний гемипарез и выраженные когнитивные нарушения. Установлена I группа инвалидности.

Таким образом, у больного на фоне дефицита гуморального иммунитета заболевание первоначально проявилось продуктивной психотической симптоматикой с последующим присоединением поражения пирамидной, экстрапирамидной системы, псевдобульбарного синдрома и акинетического мутизма. Сочетание данных клинических признаков, результаты МРТ и были достаточно характерны для ПМЛ. К сожалению, биопсийное исследование мозга и СМЖ на VJC провести не удалось, поэтому в данном случае можно говорить лишь о «вероятном ПМЛ». Назначенное патогенетическое, иммунокорригирующее и симптоматическое лечение позволило добиться частичного регресса симптоматики с сохранением остаточного когнитивного и двигательного дефицита.

Большой научный и практический интерес представляет изучение особенностей VJC-инфекции, относящейся к группе полиомавирусов. Проведенные исследования установили широкое распространение VJC среди городского населения различных географических регионов . В природе вирус достаточно устойчив. Вирусные частицы остаются стабильными при 20° С более 70 дней. Проникновение VJC или вирусных ДНК в человеческий организм происходит с водой, пищей, воздушно-капельным путем . После заражения вирус включается в ядра клеток. Особенностью данной инфекции является ее способность к персистенции (в почках, костном мозге, лимфоцитах крови), реактивации, хронизации и интермиттирующему течению . Выделено четыре генотипа VJC, имеющих географические особенности. Тип 1 (62%) преобладает в Европе. Тип 2 (9,7%) и тип 3 (8,9%) чаще встречаются в Азии и Африке. Тип 4 (5,4%) является рекомбинантным типов 1-3 и редко служит причиной ПМЛ . Диссеминация вируса в головной мозг осуществляется кровью. Исследования доказали высокую специфичность VJC к миелинпродуцирующим олигодендроцитам мозга. На фоне иммуносупрессии вирус способен к реактивации из латентного состояния, вызывая деструкцию миелина и приводя к неврологическим нарушениям. Мультицентровыми исследованиями подтверждена корреляция между генотипом VJC и неблагоприятным течением заболевания. Установлено, что обнаружение типов 1 и 2 вируса - фактор риска развития ПМЛ . У больных с быстро прогрессирующим течением заболевания VJC определяется в сыворотке в 75% случаев, а в мозге и ликворе в 100% .

Патоморфологические исследования при ПМЛ выявляют множественные очаги демиелинизации, особенно в границе между серым и белым веществом, что имело место в нашем случае. В отличие от рассеянного склероза, при ПМЛ крайне редко встречаются очаги демиелинизации в субпиальных и субэпендимарных зонах. При макроскопическом исследовании обнаруживаются слабо выраженные воспалительные реакции и отек.

Микроскопическое исследование указывает на типичные внутриядерные включения в олигодендроцитах, реже в астроцитах, причем последние могут сливаться между собой, образуя гигантские клетки .

В патогенезе демиелинизации имеют значение как непосредственное поражение олигодендроцитов, так и аутоиммунные реакции на фоне иммунодефицита. Иммунологическое исследование крови при ПМЛ свидетельствует о генерализованном вовлечении клеточного и гуморального иммунитета. Снижение гуморального иммунного ответа свидетельствует о персистенции инфекции и проявляется в снижении уровня IgG, что также встретилось у нашего больного. Изредка может наблюдаться увеличение IgM в сыворотке крови. Интратекальный синтез IgG к протеину VJC при ПМЛ обнаружен у 76% больных, в отличие от 3,2% у здоровых лиц, и, по мнению Т. Weber и соавт. , может использоваться как дополнительный диагностический тест. Этими же авторами установлено, что появление VJC-специфических лимфоцитов ассоциируется с благоприятным клиническим прогнозом.

Клиническая картина ПМЛ не обладает строгой специфичностью. До появления эпидемии СПИД заболевание встречалось редко, однако в настоящее время им страдают 5-10% этих больных . Ранее считалось, что при нормальном функционировании иммунной системы вирус не вызывает никаких клинических симптомов. В настоящее время установлено, что иммунодефицит имеет место у 85% больных, а у остальных ПМЛ может развиться при отсутствии дефекта иммунной системы . Диагностика ПМЛ осуществляется на основании следующих признаков:

Наличие многоочаговой неврологической симптоматики (головная боль и повышение внутричерепного давления не характерны).
СМЖ чаще не изменяется.
Типичная МРТ картина у 90% больных: высокоинтенсивные сигналы в T2w и понижение плотности в Tiw без накопления контраста и масс-эффекта. Характерно поражение аркуатных волокон (V-волокон) затылочно-теменных областей. MPT-изменения в мозге могут быть одно- или двусторонними, единичными или множественными, симметричными или асимметричными. Атипичные нарушения МРТ при ПМЛ включают фокальные геморрагии, атрофию мозга, перифокальный отек, вовлечение базальных ганглиев .
Наличие иммунологических признаков первичного (СПИД) или вторичного иммунодефицита.
В биоптате мозговой ткани при электронной микроскопии обнаруживают VJC, при иммуноцитохимии - антигены VJC, при полимеразной цепной реакции - вирусный геном в 95,8% случаев .

Дифференциальный диагноз проводится с хроническим герпетическим энцефалитом, первично-прогрессирующим течением рассеянного склероза, ВИЧ-энцефалопатией. Для последней при МРТ характерно диффузное поражение мозга, менее интенсивное на T2w и не видное на Тiw, без вовлечения аркуатных волокон. В сложных диагностических случаях применяется стерео-таксическая биопсия мозга .

Большинство исследователей подчеркивают прогрессирующее, чаще фатальное течение ПМЛ . Сообщается о выживших больных спустя 4 года после установления диагноза ПМЛ на основании патоморфологического и вирусологического обследования . Специфическая терапия ПМЛ не разработана. Описаны положительные клинико-иммунологические, гематологические результаты внутривенного и эндолюмбального введения цитарабина в сочетании с интерфероном-альфа, а также интерлейкина-2 в дозе 0,5 мЕ/м2 ежедневно . В литературе встречаются сообщения о стабилизации процесса сроком на год у 36% больных после введения цитозин-арабинозида внутривенно. Подчеркивается, однако, что этот препарат обладает токсическим действием . Перспективным в лечении ПМЛ является использование высокоактивной антиретровирусной терапии и цидофовира, которые будут применяться в будущем .

Прогрессирующая многоочаговая (мультифокальная) лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) возникает у людей с иммунным дефицитом. Из всех заболевших 85% составляют ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом. В группу риска по развитию недуга входят также пациенты с онкологическими заболеваниями крови и других органов и систем. Вирус, вызывающий лейкоэнцефалопатию, может активироваться после тяжелых полостных операций, у больных с коллагенозами (системными болезнями соединительной ткани).

В последние годы статистика сообщает об уменьшении количества заболевших ПМЛ среди больных СПИДом. Эту тенденцию связывают с успешно проводимой антиретровирусной терапией. Вследствие лечения повышается количество субпопуляции иммунокомпетентных клеток и угнетается развитие эндогенной инфекции.

Основные симптомы инфекции:

нарушение памяти;
перепады настроения;
парестезия;
паралич;
нарушение зрения;

Определение заболевания

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия - это инфекционное прогрессирующее заболевание, вызываемое вирусом JC. Характерно многоочаговое несимметричное поражение головного мозга. Вирус поражает оболочки нервных окончаний, которые состоят из миелина (специального белка). Вследствие этого болезнь относится к разряду демиелинизирующих.

До широкого распространения ВИЧ-инфекции ПМЛ входила в класс казуистических патологий. Такие пациенты были редкостью. Начиная с 1954 и по 1984 годы, в литературе описывали всего 230 клинических случаев. В середине двадцатого века заболеваемость составляла 1: 1 000 000 населения. В начале 2000-х годов статистика ухудшилась: 1 заболевший среди 200 000. При этом среди 1000 больных ВИЧ-инфекцией у 3,3 диагностировали прогрессирующую лейкоэнцефалопатию.

Этиология прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

ПМЛ относится к оппортунистическим инфекционным болезням. Эти недуги вызываются вирусами и бактериями, которые постоянно существуют в организме человека, как условно патогенные. Инфицирование в большинстве случаев происходит еще в детстве, но человек всю жизнь может быть просто носителем инфекции без клинических симптомов. Если же иммунная защита снижается до критического уровня или исчезает - вся патогенная флора начинает размножение.

Лейкоэнцефалопатия вызывается JC-вирусом из семейства Полиомавирусы. Всего существует 4 рода вирионов. Согласно последним исследованиям, возбудители вызывают множественные опухоли у человека. Хотя в большинстве своем находятся в человеческом организме в латентном состоянии.

За развитие оппортунистической многоочаговой лейкоэнцефалопатии отвечает 2-й тип. Свое название он получил от первых букв имени и фамилии пациента, у которого впервые выявили возбудителя. Открытие произошло в 1971 году.

Факторы, способствующие активации инфекции

Для активации дремлющего вирусного агента нужны благоприятные условия. В глобальном понимании это значит - угнетение иммунитета. Кроме пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита, выделяют еще несколько групп риска:

Люди после трансплантации органов. Такие пациенты пожизненно находятся на иммуносупрессивных препаратах, чтобы предотвратить отторжение трансплантата.
Пациенты с болезнями крови - болезнь Ходжкина (лимфомой) или хроническим лимфолейкозом.

Длительное время недуг протекает бессимптомно. Нередко диагностируют уже запущенные случаи лейкоэнцефалопатии.

Патогенез болезни

Инфицирование возбудителем заболевания происходит еще в детстве. Высказываются предположения о том, что вирус поселяется и длительное время существует в почках и костном мозге. Если иммунитет ослабляется, микроорганизм доставляется лейкоцитами в клетки центральной нервной системы и там размножается. Страдают клетки головного, спинного мозга и мозжечка. В них находят патологические изменения: набухание, деформацию и образование специальных телец.

Вследствие поражения групп нервных волокон по всей ЦНС образуются множественные рассеянные очаги. В этих участках нервные волокна лишаются своих оболочек, импульсы по ним не передаются. По мере прогрессирования очаги растут и сливаются. Из-за таких изменений появляется и клиническая симптоматика: парезы и параличи, нарушение речи.

Клинические проявления заболевания

Болезнь может начинаться остро (в течение 1-3-х дней) или же постепенно (1-3 недели). При прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии страдают высшие корковые функции и сознание. В типичных случаях отсутствует симптоматика, характерная для других нейроинфекционных патологий. Не наблюдается менингеального и синдрома общемозговых нарушений. Болезнь начинается такими признаками:

нарушение и истощение внимания, невозможность длительное время концентрироваться на одном занятии;
изменчивость (лабильность) настроения;
агрессивность поведения;
жалуется больной также на снижение памяти. Пациенту трудно сосредоточиться на мыслительном процессе.

Очаговая симптоматика появляется немного позже и означает, что задействованы корковые отделы определенных частей мозга. Признаки мультифокального поражения следующие:

гемипарез (слабость мышц одной половины тела);
гемианопсия (выпадают поля зрения);
атаксия (симптом поражения мозжечка с шаткостью и неуверенностью походки);
афазия (отнимается речь);
парестезии в парализованных конечностях (чувство ползания мурашек по коже).

Примерно в 20% случаев болезнь сопровождается приступами эпилепсии. Органическое поражение неразрывно связано с психическими изменениями. У 40% пациентов наблюдаются психопатологические синдромы.

Очень редко ПМЛ (Смотри выше, исправить!) протекает в атипичной форме. К таковым относятся:

менингоэнцефалит;
энцефалопатия;
гранулярно-клеточная нейропатия.

При менингоэнцефалите возникает специфический симптомокомплекс, характеризующийся такими признаками:

Ригидность (напряжение, неподатливость) затылочных мышц. Человек не может привести подбородок к груди.
Головная боль распирающего типа, которая не снимается обезболивающими.
Рвота.
Повышение температуры тела.
Также присутствует очаговая симптоматика, описанная выше.

Энцефалопатия отличается только мнестическими нарушениями (ухудшение памяти и внимания, снижение интеллекта). Отсутствуют неврологические проявления.

При гранулярно-клеточном варианте течения поражается только мозжечок. Клинически это выражается в нарушении походки и расстройстве координации движений.

Осложнения, последствия и прогноз

ПМЛ имеет прогредиентное течение и неутешительный прогноз. Если в начале патологии парезы и параличи наблюдают у 15% пациентов, то с течением времени показатель увеличивается до 75%. Парезы сменяются грубыми параличами. Это объясняется процентом оставшихся непораженных волокон: чем он выше, тем меньше неврологический дефицит.

В связи со снижением когнитивных способностей постепенно наступает деменция.

Специфического лечения пока не разработано, симптоматическая терапия лишь замедляет скорость процесса.

Какие специалисты занимаются диагностикой и лечением недуга

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия - болезнь, возникшая на фоне основного недуга. Это значит, что заниматься диагностикой и терапией должны несколько специалистов.

Для постановки диагноза необходимо заключение следующих врачей:

Невролог. Ему принадлежит главенствующая роль в обобщении всех результатов исследований и диагностике ПМЛ.
Офтальмолог. У многих пациентов возникают нарушения зрения.
Инфекционист. Необходимо выявить первопричину и фон для активации оппортунистических возбудителей.

Важно! При обнаружении первых признаков инфекции следует немедленно обратиться к перечисленным специалистам или к семейному доктору

Диагностика прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии

Для верификации диагноза используют инструментальные и лабораторные методы. К инструментальным исследованиям относят:

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ). Находят рассеянные множественные очаги демиелинизации с различной локализацией процесса.
Компьютерная томография (КТ). Результаты аналогичны таковым при МРТ, но первый метод более чувствителен.
Электроэнцефалография (ЭЭГ). С помощью специальных датчиков, размещенных в разных областях головы исследуемого человека, снимают электрические потенциалы. При патологии наблюдается местное или общее замедление ритма, при этом изменения появляются раньше, чем на МРТ.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Один из новых методов диагностики, специфичность его довольно высока. Но вот о границах чувствительности ведется спор. Суть исследования состоит в воссоздании цепочки генетического материала возбудителя из лабораторного материала, взятого от пациента. Это может быть кровь, спинномозговая жидкость. ПЦР может уловить ДНК вируса в 70-90% случаев. При использовании антиретровирусных лекарств чувствительность снижается до 55%.
Биопсия ткани мозга. Это рискованный метод диагностики, требующий значительных усилий. Применяется только в сложных для подтверждения болезни случаях. Гистологические срезы смотрят под микроскопом и находят специфические тельца, позволяющие идентифицировать вирус.

Из лабораторных анализов часто применяют:

Люмбальную пункцию с анализом ликвора. Если речь не идет о менингоэнцефалите, то спинномозговая жидкость не изменена. Иногда обнаруживают белок и повышение числа лимфоцитов (лимфоцитарный цитоз).
Клинические анализы крови и мочи. Патогномоничных (специфических) нарушений не находят.

Точный диагноз устанавливают на основании нескольких параметров. Патологические изменения на КТ или МРТ должны сочетаться с положительными результатами ПЦР. Золотым стандартом считается гистологическое подтверждение.

Основные принципы лечения

Этиотропная терапия только разрабатывается. Все попытки лечения интерфероном и другими иммуномодуляторами оказались безуспешными. Описывался период, когда применяли Цитарабин и состояние пациентов улучшалось. Новейшие испытания опровергли все публикации.

Доктора практикуют симптоматическую терапию, позволяющую облегчить состояние больного. Элиминировать вирус из человеческого организма или сделать обратимыми изменения в нервной ткани пока не удалось.

Профилактика заболевания

В среднем длительность течения недуга от начальной стадии и до комы составляет до года. Профилактика прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии предусматривает предупреждение заражения ВИЧ-инфекцией.

Нужно обращать внимание на правильность проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации и при коллагенозах.

Совет врача. При обнаружении похожих симптомов не стоит отчаиваться. Существует ряд демиелинизирующих патологий со сходными признаками, но благоприятным прогнозом. Диагноз устанавливает специалист.

В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.

Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region - NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.

JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства). Следующая стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 - 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).

Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431–441):

Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).

Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 - 6 до 10 - 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.

МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.

Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность - более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).

При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации. В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.

В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.

Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).

Литература :

1 . статья «Демиелинизирующие заболевания» Ю.И. Стаднюк, Д.С. Лезина, О.В. Воробьева (журнал «Лечение заболеваний нервной системы» № 2(10), 2012, стр. 14) [читать ];

2 . статья «Инфекция головного мозга вирусом JC (обзор)» A.K. Bag, J.K. Curé, P.R. Chapman, G.H. Roberson, R. Shah (Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама) [читать ];

3 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC» Шмидт Т.Е., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Неврологический журнал, № 4, 2014) [читать ];

4 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты (лекция)» Белов Б.С., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва (журнал «Современная ревматология» №3, 2015) [читать ];

5 . статья «John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции» Н.В. Мозгалёва, Ю.Г. Пархоменко, О.Ю. Сильвейстрова, Т.С. Скачкова, О.Ю. Шипулина, Ю.Я. Венгеров (журнал «Клиническая и экспериментальная морфология» №1, 2015) [читать ];

6 . статья «Случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у больного с сочетанной патологией ВИЧ и туберкулез» Л.В. Проскура, Павлодарский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Павлодар (журнал «Наука и здравоохранение», №1, 2013) [читать ];

7 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)» М.Н. Захарова, Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2012; Вып. 2) [читать ];

8 . статья «МРТ-диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» С.Н. Куликова, В.В. Брюхов, А.В. Переседова, М.В. Кротенкова, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2013) [читать ];

9 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018 ) [читать ].