) é uma das doenças neuromusculares mais comuns. Causada por mutações no gene da distrofina. A distrofina é encontrada em grandes quantidades na área do sarcolema, mantendo a integridade da membrana da célula muscular. Mudanças estruturais no sarcolema levam à degeneração dos componentes citoplasmáticos, aumento da entrada de íons potássio nas fibras, o que causa a morte das miofibrilas.

Herdado de forma recessiva ligado ao cromossomo X.

Clinicamente separadas, duas doenças - distrofia muscular de Duchenne e distrofia muscular de Becker - são geneticamente uma única forma de distrofia muscular de Duchenne/Becker

A distrofia muscular de Duchenne ocorre em 3 em cada 10.000 nascimentos do sexo masculino. A doença geralmente se manifesta entre os 3 e os 5 anos de idade com fraqueza muscular progressiva. Os meninos muitas vezes caem, ficam atrás dos colegas nos jogos e têm dificuldade para correr e pular. Aos 5 anos, a fraqueza muscular é detectada durante o exame. Sentado no chão, o paciente se levanta, apoiando-se primeiro nos joelhos e depois nos quadris (sintoma de escada). Como regra, a parte inferior das pernas fica mais espessa e a verdadeira hipertrofia dos músculos da panturrilha no início da doença é eventualmente substituída por pseudo-hipertrofia - o músculo é substituído por tecido adiposo e conjuntivo. Pseudohipertrofia dos músculos deltóide, glúteo, abdominal e da língua é frequentemente observada. Aos 6 anos, formam-se contraturas dos tendões de Aquiles e do trato iliotibial, a marcha muda visivelmente - na ponta dos pés, com hiperextensão da coluna lombar (marcha de "pato"). O processo de atrofia muscular assume gradualmente uma direção ascendente: músculos da coxa - cintura pélvica - cintura escapular - braços. As crianças desenvolvem lordose lombar, escápulas aladas. A fraqueza muscular aumenta, afetando principalmente os músculos proximais das pernas (especialmente) e dos braços, e os flexores do pescoço. Mais tarde, geralmente após alguns anos, desenvolvem-se imobilidade, contraturas articulares (devido à posição predominantemente sentada) e os movimentos nas articulações do quadril, joelho, cotovelo e punho são limitados. Dos 8 aos 10 anos de idade, os pacientes necessitam de muletas. aos 12 anos, os pacientes ficam confinados a uma cadeira de rodas. As contraturas tornam-se irreversíveis, a escoliose ocorre frequentemente e progride, causando dor. Isso deforma o tórax e piora a função pulmonar, que já sofre devido à fraqueza muscular. Aos 16-18 anos de idade, muitas vezes se desenvolve pneumonia grave, muitas vezes com resultado fatal. Outras causas de morte são aspiração de alimentos e dilatação gástrica aguda. O processo atrófico também se desenvolve no coração (cardiomiopatia). A insuficiência cardíaca aguda é uma causa de morte. A motilidade do trato gastrointestinal está prejudicada. No último estágio, a atrofia muscular envolve os músculos da face, faringe e músculos respiratórios. Os pacientes morrem na 2ª-3ª década.

A distrofia muscular de Becker é uma forma benigna. A frequência em recém-nascidos do sexo masculino é de 3:100.000 (10 vezes menos comum que a distrofia muscular de Duchenne). O início da doença não ocorre antes dos 10-15 anos, o curso é leve, os pacientes continuam aptos a trabalhar aos 20-30 anos de idade. Não foi observada deficiência intelectual ou cardiomiopatia.

Embora quase todos os pacientes apresentem danos cardíacos, raramente é a causa da morte. A insuficiência cardíaca ocorre apenas com doenças concomitantes graves, como pneumonia.

A doença é de natureza genética e é herdada de um dos pais do paciente de acordo com um traço recessivo, que está ligado ao cromossomo X. A distrofia de Becker é uma doença genética descrita pela primeira vez por Becker em 1955.

Fontes afirmam que a distrofia de Becker ocorre em três a quatro meninos em cada cem mil nascimentos.

Este tipo de distrofia é uma doença puramente masculina, que leva à incapacidade em tenra idade. Devido à sua natureza genética, a doença é incurável e em alguns casos termina em morte para o homem.

Às vezes, a distrofia de Becker é confundida com uma doença semelhante - a distrofia de Duchenne. Esta doença, claro, é semelhante a esta última, mas é menos grave nos seus sintomas e consequências. O aparecimento dos primeiros sintomas da doença ocorre aos dez anos. Além disso, apenas uma parcela dos pacientes aos dezesseis anos é forçada a usar cadeira de rodas como meio de transporte. Além disso, mais de noventa por cento das pessoas com este tipo de distrofia podem viver além dos vinte anos de idade. A distrofia de Duchenne é caracterizada por um padrão de sintomas mais grave, por isso é importante distinguir entre essas doenças e diagnosticar corretamente o paciente.

A doença é caracterizada pelo aparecimento de fraqueza muscular nos músculos localizados mais próximos do corpo.

A doença é caracterizada pelo aparecimento dos primeiros sintomas entre os dez e os quinze anos. Algumas crianças Distrofia muscular de Becker aparece mais cedo.

Os sintomas que caracterizam o estágio inicial da doença são caracterizados pelo aparecimento de fraqueza muscular, bem como fadiga muscular patológica durante a atividade física existente e manifestações pseudo-hipertróficas nos músculos da panturrilha.

As manifestações atróficas desenvolvem-se simetricamente. Em primeiro lugar, os sinais patológicos da doença são sentidos pelos grupos musculares proximais localizados nas extremidades inferiores. Esses grupos incluem os músculos da região pélvica e dos quadris. Então as mudanças começam a afetar os grupos musculares proximais dos membros superiores.

Os processos atróficos levam a distúrbios na marcha, que começa a se assemelhar à de um “pato”. Além disso, quando uma pessoa se levanta da posição sentada, pode-se observar o aparecimento de técnicas miopáticas compensatórias.

Quanto ao tônus ​​muscular, nota-se uma diminuição moderada nos grupos musculares proximais. Se você verificar os reflexos profundos da maioria dos músculos, eles persistirão por muito tempo. Mas esse fato não se aplica aos reflexos do joelho, que diminuem nos estágios iniciais da doença.

Com esse problema do corpo, surgem alguns distúrbios cardiovasculares que se expressam em disfunções moderadas. Alguns pacientes sentem dor na região cardíaca. Às vezes também são observadas manifestações de bloqueio de ramo. Entre os distúrbios endócrinos que acompanham a doença, podem haver sinais de ginecomastia, além de diminuição do desejo sexual e impotência. Distúrbios e alterações patológicas não afetam a inteligência do paciente, que permanece normal.

Doença Distrofia muscular progressiva de Becker recebeu este nome devido a uma determinada circunstância. A doença não “fica parada”, mas progride lenta mas continuamente ao longo de dez a vinte anos após a detecção dos primeiros sintomas da doença.

A taxa de propagação das manifestações atróficas nos músculos é bastante baixa. Portanto, os pacientes podem se sentir normais por muito tempo e manter uma certa capacidade de desempenho.

Este tipo de distrofia é causado por problemas genéticos do sistema nervoso de um representante masculino, que se devem a razões hereditárias. Ao mesmo tempo, começam a aparecer alterações degenerativas nas fibras musculares, que ocorrem no contexto da ausência de patologia primária do neurônio motor periférico.

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Código CID-10

Distrofia muscular G71.0

Causas da distrofia de Becker

Cada doença tem seus próprios pré-requisitos para sua ocorrência. As causas da distrofia de Becker residem nas características da genética humana.

O gene recessivo, localizado no cromossomo X (no vigésimo primeiro locus e no braço curto), torna-se o “culpado” dessa grave disfunção do corpo. Ele sofre uma mutação e depois disso surge a doença genética descrita acima. Isso se torna possível porque esse gene é responsável por codificar a proteína distrofina, necessária ao normal desenvolvimento e funcionamento dos músculos humanos. Deve-se notar que a distrofia de Becker e um tipo mais grave de distrofia, a distrofia de Duchenne, são caracterizadas por problemas em diferentes partes do mesmo gene, mas diferem em gravidade e em algumas manifestações.

As representantes femininas que possuem esse gene recessivo danificado não podem reclamar do desenvolvimento da doença. Porque processos compensatórios ocorrem em sua genética: um gene saudável, localizado em um cromossomo X diferente, permite neutralizar a atividade do gene danificado. Mas nos representantes da população masculina que apresentam esses danos genéticos, a distrofia de Becker se desenvolverá e progredirá.

Tais anomalias hereditárias levam a alterações nos processos bioquímicos do corpo masculino. Nesse caso, são observados erros na produção de distrofina, importante proteína muscular que está envolvida na manutenção da estrutura das células musculares. Essa proteína é produzida pelo organismo, mas em tamanho aumentado e, portanto, não funciona corretamente no organismo.

Sintomas da distrofia de Becker

Nesta doença existem manifestações que ocorrem em cem por cento dos casos, mas também existem sinais que são observados apenas em alguns pacientes.

Os sintomas da distrofia de Becker são expressos nas seguintes características da condição de um adolescente ou jovem, tais como:

• A presença de fraqueza geral - fadiga, cansaço, fraqueza do corpo.
• Fraqueza crescente lenta mas gradual nos músculos das pernas ou aparecimento da chamada fraqueza nas pernas.
• Dificuldades que surgem ao usar escadas ao subir.
• Ter dificuldade em se levantar da posição sentada.
• Os problemas observados na marcha são a ocorrência de disbasia e distúrbios da marcha.
• Perturbação do ritmo de funcionamento do músculo cardíaco - arritmias, que se caracterizam por perturbações do ritmo cardíaco, bem como interrupções no seu funcionamento.
• O aparecimento de dores nos músculos - tecido muscular dos membros (pernas e braços), bem como simplesmente dores nos músculos do corpo.
• Presença de dores nas pernas, que se intensificam ao caminhar.
• Espasmos existentes que se manifestam nos músculos das pernas.
• Tropeços e quedas frequentes durante o movimento.
• A ocorrência de falta de ar durante o esforço físico.
• O aparecimento e sensação de inchaço muscular após atividade física.

Os dois primeiros sinais são encontrados em todos os pacientes, o terceiro sinal é observado em noventa por cento dos pacientes, o sintoma número quatro e o sintoma número cinco são característicos de oitenta por cento dos adolescentes ou homens jovens, o sexto sinal afeta quarenta por cento dos pacientes, o sintoma número sete e o sintoma número oito são observados em trinta e cinco por cento dos pacientes, os sinais nove e dez são característicos de trinta por cento dos homens jovens ou adolescentes, os sinais número onze e doze aparecem em vinte por cento dos pacientes.

Diagnóstico da distrofia de Becker

Como qualquer outra doença, esta patologia requer um diagnóstico correto e preciso.

O diagnóstico da distrofia de Becker ocorre da seguinte forma:

• Em primeiro lugar, é necessário fazer pesquisas genéticas - fazer diagnósticos de DNA. A presença da doença pode ser confirmada por análise genética se forem detectadas manifestações de um tipo de herança recessiva ligada ao X.
• Quando estudos bioquímicos são realizados no soro sanguíneo, é detectado um aumento da atividade da CPK de cinco a vinte vezes e do LHD.
• Ao realizar a eletroneuromiografia, nota-se o aparecimento de um tipo de alteração muscular primária.
• As mesmas alterações teciduais são observadas durante a biópsia do músculo esquelético, que também faz parte da lista obrigatória de exames. Ao se submeter a este procedimento, são detectadas distrofia muscular primária e desnervação.
• Ao realizar um eletrocardiograma (ECG) ou ecocardiograma, são notados distúrbios na condução artioventicular e, em alguns casos, intraventricular. Além disso, ocorrem manifestações de hipertrofia miocárdica, bem como dilatação dos ventrículos do coração. Nesse caso, são característicos sinais de insuficiência cardíaca congestiva e cardiomiopatia.
• Também importantes são os sintomas da doença manifestados externamente, que se tornam visualmente perceptíveis dos dez aos quinze anos de idade.
• A atrofia é observada inicialmente especificamente nos grupos musculares proximais.
• Ao longo de dez a vinte anos a partir do início dos sintomas visuais da doença, é observada uma progressão lenta mas constante da distrofia.
• Neste caso, a doença se espalha na direção vertical.
• As extremidades inferiores na região da panturrilha apresentam fortes manifestações hipertróficas, quando os músculos da panturrilha começam a parecer muito massivos.
• A doença também é caracterizada por manifestações de distúrbios psicossomáticos em estágio moderado.

No diagnóstico diferencial, a doença deve ser diferenciada da distrofia muscular progressiva de Duchenne e da distrofia muscular de Erb-Roth. Também é importante distinguir esta doença da amiotrofia espinhal de Kugelberg-Welander, bem como da polimiosite, dermatomiosite, miopatia metabólica e polineuropatias hereditárias.

Tratamento da distrofia de Becker

Este tipo de distrofia, como outras doenças genéticas, é incurável. Portanto, o tratamento da distrofia de Becker ajuda a manter o quadro do paciente com qualidade mais ou menos viável e ajuda a pessoa a manter a capacidade de trabalho, bem como a independência no dia a dia por mais tempo de vida.

Ressalta-se que os procedimentos de tratamento são prescritos apenas por um especialista e após a realização de exames e confirmação do diagnóstico.

Como procedimentos de suporte, são úteis alguns tipos de fisioterapia, utilizando determinados exercícios físicos, dosados ​​levando em consideração cada paciente. Isso é necessário para evitar o encurtamento muscular. Também é popular a prescrição de terapia sintomática, na qual o paciente recebe ajuda com base nas disfunções do corpo que o incomodam.

Em alguns casos, os especialistas aconselham o recurso à cirurgia para evitar contraturas e permitir o alongamento dos tendões. Além disso, os tendões precisamente dos músculos que causam dor estão envolvidos.

Os principais medicamentos utilizados como terapia de manutenção incluem os seguintes:

• A prednisolona é um glicocorticosteroide sistêmico. Seu uso permite retardar temporariamente o início da fraqueza muscular. A dosagem do medicamento é a seguinte: é administrado por via oral de vinte a oitenta miligramas por dia, que são distribuídos em três ou quatro doses. Para dosagens de manutenção, recomenda-se uma dose de cinco a dez miligramas por dia.
• Metilandrostenediol é um esteróide anabolizante. É administrado por via sublingual (debaixo da língua até que o medicamento seja completamente absorvido pela cavidade oral). Para adultos, a dosagem é de vinte e cinco a cinquenta miligramas por dia, e para pacientes pediátricos - de um ou um miligrama e meio por quilograma de peso do paciente por dia. Todas as doses indicadas do medicamento são distribuídas em três ou quatro doses.
• O ATP é um medicamento que pode levar à melhora do trofismo muscular. É utilizado por via intramuscular e sua dosagem é a injeção de um mililitro de uma solução a 1% do medicamento, uma a duas vezes ao dia. O curso normal de tratamento com ATP é de trinta a quarenta injeções. A terapia deve ser repetida após um ou dois meses.

Além disso, pesquisadores e profissionais modernos estão tentando ativamente encontrar uma maneira na terapia genética que ajude os músculos a começarem a produzir distrofina novamente. O que irá restaurar sua condição e funcionamento normais.

Prevenção da distrofia de Becker

A prevenção da distrofia de Becker consiste principalmente em prevenir ao máximo o nascimento de uma pessoa com uma doença tão grave e incurável.

Os especialistas recomendam fortemente o teste genético para membros de famílias com histórico de distrofia de Becker. Esses estudos são realizados em consultas genéticas e avalia-se o grau de risco de desenvolvimento da doença em futuros filhos.

Os pais que já têm filhos devem procurar especialistas caso percebam as seguintes manifestações de disfunção em seus filhos:

• Atraso no desenvolvimento motor no primeiro ano de vida.
• A presença de cansaço rápido no menino, que é constante e não desaparece à medida que a criança cresce.
• Quando surgem dificuldades para subir escadas em meninos de três a cinco anos.
• Se um menino de três a cinco anos não quiser ou não puder correr.
• Com quedas frequentes em meninos da mesma idade.
• Se um adolescente do sexo masculino com idades entre dez e quinze anos desenvolveu fadiga muscular constante e rápida.
• Ao observar um aumento nos músculos da panturrilha em um adolescente da idade descrita acima.

Se houver sinais, você precisa entrar em contato com neurologistas ou neurologistas e geneticistas. Uma pessoa que já tenha histórico de distrofia de Becker progressiva deve, desde o seu início, recorrer a todos os procedimentos de suporte para retardar o aparecimento do desamparo muscular e da distrofia. Isso inclui terapia de exercícios viável, fisioterapia e uso de medicamentos recomendados. Isso foi discutido com mais detalhes na seção referente ao tratamento da doença.

Prognóstico da distrofia de Becker

O prognóstico para o desenvolvimento da doença na distrofia de Becker é o seguinte:

• Vários homens jovens (mas uma pequena percentagem) necessitam de usar uma cadeira de rodas aos dezasseis anos.
• Mais de noventa por cento dos jovens ultrapassam a marca dos vinte anos e evitam a morte.
• Ao aplicar os procedimentos de suporte mencionados acima, o início da atrofia muscular e da incapacidade pode ser retardado.

A distrofia de Becker é uma doença hereditária grave que não tem nada a ver com cuidados infantis inadequados. Portanto, os pais dessa criança devem aceitar a situação como ela é. E também comece a buscar métodos adequados para manter a saúde do seu filho.

Variante da miodistrofia hereditária ligada ao X, caracterizada por um curso mais lento e benigno. A doença é caracterizada por piora gradual e disseminação de fraqueza muscular, hipotonia e atrofia, ocorrendo inicialmente nos músculos das coxas e cintura pélvica. A busca diagnóstica inclui exame neurológico, consulta com geneticista e cardiologista, testes neurofisiológicos do sistema neuromuscular, diagnóstico de DNA, biópsia muscular com estudo morfológico, imunológico e histoquímico das amostras obtidas. O tratamento é sintomático e, infelizmente, ineficaz. A progressão da doença faz com que os pacientes percam a capacidade de se movimentar de forma independente aos 40 anos de idade.

informações gerais

A distrofia muscular progressiva de Becker foi descrita pela primeira vez em 1955 como uma variante benigna da distrofia muscular de Duchenne. Posteriormente, numerosos estudos no campo da neurologia clínica, genética e bioquímica descobriram diferenças significativas na natureza do curso, na base bioquímica e morfológica dessas doenças. Como resultado, a forma clínica de Becker foi identificada como uma nosologia independente.

A distrofia muscular de Becker faz parte do grupo das miopatias (miodistrofias) - doenças que surgem como resultado de distúrbios na estrutura e metabolismo do tecido muscular e que se manifestam por fraqueza muscular. A patologia é herdada de forma recessiva ligada ao cromossomo X, portanto, apenas os homens são afetados. A taxa de incidência é de 1 recém-nascido para cada 20 mil crianças.

Causas

A doença é baseada em uma mutação no gene responsável pela codificação da proteína distrofina. Aproximadamente 30% do número total de casos de distrofia muscular de Becker ocorrem na chamada. mutações "frescas". O gene está localizado em 21 loci (na região Xp21.2 – p21.1) do braço curto do cromossomo X. Aproximadamente 65-70% dos pacientes apresentam grandes deleções nesta região, 5% apresentam duplicações e o restante apresenta mutações pontuais. Estes rearranjos estruturais dos genes não implicam uma cessação completa da síntese de distrofina, como na distrofia de Duchenne, mas potenciam a síntese de uma proteína truncada anormal, que é, até certo ponto, capaz de desempenhar as suas funções. Isto determina a natureza mais benigna da distrofia de Becker em comparação com a variante de Duchenne.

Normalmente, a proteína distrofina mantém a integridade do sarcolema, a membrana dos miócitos (fibras musculares), e garante a elasticidade e estabilidade das miofibrilas durante a contração muscular. A incapacidade da distrofina anormal de desempenhar adequadamente essas funções leva à ruptura da integridade das membranas das fibras musculares. Como consequência, ocorrem alterações degenerativas nos componentes citoplasmáticos destes últimos e aumento do transporte de íons potássio no interior dos miócitos. O resultado de tais alterações bioquímicas e morfológicas é a morte das miofibrilas e a destruição das fibras musculares. No lugar dos miócitos mortos, forma-se tecido conjuntivo, o que provoca o fenômeno da pseudo-hipertrofia - aumento do volume e densidade muscular com diminuição acentuada de sua contratilidade.

Sintomas

A distrofia muscular progressiva de Becker geralmente se manifesta entre os 10 e os 15 anos de idade, em alguns casos mais cedo. Os sinais iniciais da doença são fadiga excessiva e fraqueza muscular na cintura pélvica e nas extremidades inferiores. Em vários pacientes, as primeiras manifestações são cãibras musculares dolorosas periódicas (cãibras) localizadas nas pernas. A fraqueza muscular causa dificuldade para subir escadas e, se necessário, levantar-se da posição sentada. Com o tempo, desenvolve-se uma marcha bamboleante de “pato”. Para se levantar, o paciente é obrigado a utilizar técnicas miopáticas auxiliares - apoiar as mãos em móveis próximos ou, na falta delas, usar o próprio corpo como apoio (sintoma de Gowers).

Como outras miopatias hereditárias, a doença de Becker é caracterizada pelo desenvolvimento simétrico de atrofias musculares. Em primeiro lugar, os músculos da coxa e da cintura pélvica são afetados, depois o processo se espalha para os músculos da cintura escapular e músculos proximais dos braços. No início da doença formam-se pseudo-hipertrofias, mais pronunciadas nos músculos gastrocnêmio, deltóide, tríceps e quadríceps. À medida que a miodistrofia progride, eles se transformam em perda muscular.

O quadro clínico da distrofia muscular de Becker é em muitos aspectos semelhante ao da distrofia muscular de Duchenne. O agravamento da fraqueza muscular ao longo do tempo leva à imobilidade do paciente e à formação de contraturas articulares. No entanto, o desenvolvimento do processo distrófico no tecido muscular na distrofia de Becker é muito mais lento, o que causa atividade motora prolongada dos pacientes. Em média, os pacientes mantêm a capacidade de se movimentar de forma independente até atingirem os 35–40 anos de idade. Além disso, a distrofia de Becker não é acompanhada de oligofrenia, curvatura grave da coluna vertebral e outras deformidades esqueléticas. Cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica e bloqueio de ramo de Hiss são possíveis, mas os distúrbios cardiovasculares são moderados. Podem ocorrer diminuição da libido, ginecomastia, atrofia testicular e impotência.

Diagnóstico

A distrofia muscular progressiva de Becker é diagnosticada por um neurologista com base na história, dados clínicos, exames adicionais e testes genéticos. No estado neurológico, há diminuição da força muscular e diminuição moderada do tônus ​​​​muscular nas extremidades proximais, perda dos reflexos do joelho com diminuição simétrica dos reflexos tendinosos das pernas distais e extremidades superiores, preservação completa da sensibilidade.

Entre os exames clínicos, o mais importante é o exame bioquímico de sangue, que revela aumento múltiplo dos níveis de CPK. Os dados da eletroneurografia permitem excluir danos às fibras nervosas; a eletromiografia indica um tipo de dano muscular primário. A biópsia muscular é realizada somente após resultados negativos nos testes genéticos. O estudo morfológico do material obtido determina heterogeneidade difusa, alterações distróficas e necróticas nas fibras musculares e proliferação de tecido conjuntivo. É realizada imunocoloração especial das amostras, seguida da determinação da presença de distrofina nas mesmas.

Uma consulta genética com testes de DNA pode confirmar o diagnóstico de distrofia muscular de Becker. A detecção de duplicações ou deleções no gene Xp21 permite estabelecer um diagnóstico preciso. O resultado negativo do teste de DNA não indica ausência de patologia, pois podem ocorrer mutações pontuais, cuja busca é um procedimento complexo e mais caro.

Para identificar patologia cardíaca, são prescritos eletrocardiograma, ecocardiograma e consulta com cardiologista. O exame cardíaco pode detectar distúrbios de condução intraventricular, bloqueio AV, dilatação ventricular, alterações hipertróficas no miocárdio, cardiomiopatia e insuficiência cardíaca.

O diagnóstico diferencial é feito com distrofia muscular progressiva de Dreyfus, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Erb-Roth, miopatia metabólica, polimiosite e dermatomiosite, miopatia inflamatória, amiotrofia espinhal, polineuropatia hereditária.

O diagnóstico pré-natal é recomendado quando a mãe é portadora do gene patogênico. Se a criança for do sexo masculino, a probabilidade de desenvolver a doença é de 50%. A biópsia de vilosidades coriônicas pode ser realizada entre 11 e 14 semanas. gravidez, amniocentese - após a 15ª semana, coleta de sangue do cordão umbilical (cordocentese) - por um período superior a 18 semanas.

Tratamento

No estágio atual, vários grupos de cientistas estão conduzindo pesquisas persistentes na busca por métodos eficazes para o tratamento de distrofias musculares progressivas. Atualmente, os pacientes recebem principalmente terapia metabólica e sintomática. Vários regimes de tratamento foram desenvolvidos para melhorar as habilidades motoras do paciente e retardar um pouco a progressão da doença. Os pacientes recebem actoprotetores (etiltiobenzimidazol), neostigmina, ATP, esteróides anabolizantes (metilandrostenediol) e medicamentos cardíacos. Sobre a questão da terapia prolongada com glicocorticóides (prednisolona), os médicos têm opiniões diferentes. Alguns acreditam que tal tratamento inibe a progressão da distrofia muscular, outros rejeitam esta suposição.

As observações mostraram que o repouso na cama piora a fraqueza muscular. Portanto, os pacientes são recomendados a moderar atividade física e nadar. A manutenção da elasticidade e força muscular, além de prevenir contraturas, é realizada por meio de massagens, fisioterapia e exercícios terapêuticos. Segundo as indicações, é realizado o tratamento cirúrgico das contraturas. A utilização de diversos aparelhos ortopédicos (andadores, cadeiras de rodas, órteses para pernas, exoesqueletos) permite ampliar as capacidades motoras dos pacientes e sua capacidade de autocuidado. Segundo as indicações, é realizado o tratamento cirúrgico das contraturas.

Prognóstico e prevenção

A distrofia muscular progressiva de Becker tem um prognóstico ruim. Embora a imobilidade nos pacientes ocorra muito mais tarde do que na distrofia de Duchenne, os danos ao músculo cardíaco e aos músculos respiratórios levam à morte dos pacientes por insuficiência cardíaca ou respiratória. Cuidados cuidadosos, terapia adequada, suporte ventilatório para respiração e uso de dispositivos ortopédicos só podem aumentar a duração e melhorar a qualidade de vida do paciente. A prevenção consiste em prevenir o nascimento de um filho com patologia através do aconselhamento genético dos futuros pais e do diagnóstico pré-natal.

A miopatia é uma patologia congênita causada por uma mutação genética. O mecanismo de desenvolvimento da doença não é totalmente compreendido, por isso não é possível prever a probabilidade de ter um filho doente. Acontece que duas pessoas absolutamente saudáveis ​​dão à luz uma criança com algum tipo de miopatia. Foi estabelecido que a causa é um distúrbio metabólico no tecido muscular, como resultado da perda de creatina e esgotamento.

A miopatia de Becker, ou miopatia pseudo-hipertrófica benigna, é a forma mais branda da doença, descrita pela primeira vez em 1955 por Becker e Keener. A semelhança genética da miopatia de Becker e Duchenne foi estabelecida - ambas as variedades causam mutações alélicas dos mesmos genes. Uma característica da distrofia de Becker é que apenas os homens são afetados; há 1 criança afetada por 20 mil recém-nascidos.

Causas

O gene que codifica a distrofina sofre mutação e uma proteína anormalmente truncada é sintetizada. A distrofina continua a ser produzida, mas em quantidades insuficientes. Porém, cumpre parcialmente suas funções, o que determina o curso benigno da doença, ao contrário da distrofia de Duchenne, quando a síntese protéica é completamente interrompida.

A proteína distrofina é necessária para que o corpo mantenha a integridade das fibras musculares, sua elasticidade e estabilidade durante as contrações musculares. A proteína truncada não cumpre totalmente essa função e a integridade das membranas das fibras musculares é perturbada. Em seguida, começam a ocorrer alterações degenerativas no citoplasma dos músculos e muitos íons de potássio entram nos miócitos. O resultado é a destruição de miofibrilas e fibras musculares, que são substituídas por tecido conjuntivo. Isso explica a pseudo-hipertrofia - o volume e a densidade muscular aumentam e sua contratilidade diminui drasticamente.

Sintomas

O início da doença ocorre entre os 5 e os 15 anos, mas pode ocorrer bem mais tarde, após os 40 anos. Os primeiros sinais são aumento da fadiga e fraqueza muscular na pelve e nas extremidades inferiores. Alguns pacientes apresentam cãibras periódicas e espontâneas nos músculos da panturrilha. É difícil subir escadas, levantar e sentar, e ao tentar levantar de uma cadeira é preciso procurar um ponto de apoio. O chamado sintoma de Govers pode ocorrer, quando uma pessoa parece passar as mãos ao longo da superfície das pernas, ajudando assim o corpo a se endireitar.

Dor e cãibras nos músculos das pernas são um sinal característico de miopatia

Todas as miopatias hereditárias são caracterizadas por um desenvolvimento simétrico de atrofia muscular. Primeiro, os músculos da coxa e a região pélvica são afetados, depois o processo passa para os músculos dos ombros e braços. Nos estágios iniciais, forma-se pseudo-hipertrofia nos músculos da panturrilha, posteriormente eles são unidos pelos músculos deltóide, tríceps e quadríceps (quadríceps femoral). Posteriormente, a pseudo-hipertrofia se transforma em perda muscular.

Os sintomas da miopatia de Becker são expressos:

• distúrbios do ritmo cardíaco - arritmia;
• dores nos músculos dos braços e pernas, bem como em outras partes do corpo;
• a dor nas pernas aumenta ao caminhar;
• o andar adquire novas características e se torna semelhante ao de um pato;
• espasmos constantes são sentidos nos músculos das pernas;
• torna-se cada vez mais difícil mover-se normalmente e evitar obstáculos;
• mesmo pequenas atividades físicas são acompanhadas de falta de ar e fadiga, além de inchaço nas pernas.

A gama completa de sintomas raramente está presente em um paciente, mas a fadiga e a fraqueza nas pernas são sentidas por absolutamente todos os pacientes.

A peculiaridade da miopatia de Becker é que ela progride bastante lentamente, mas em qualquer caso leva à imobilidade e rigidez das articulações. O processo continua até cerca dos 40 anos de idade; ao atingir essa idade, a atividade física geralmente cessa. Deve-se notar que não ocorrem deformidades esqueléticas, como curvatura da coluna vertebral. A atividade cerebral permanece normal, o coração e os vasos sanguíneos são levemente afetados. Em alguns casos, são possíveis impotência e diminuição do desejo sexual, e às vezes são observadas ginecomastia e atrofia testicular.

Diagnóstico

O diagnóstico de "distrofia muscular progressiva" é feito com base nos sintomas característicos - fraqueza muscular e atrofia muscular, além da história familiar. Para confirmar, é realizado um exame bioquímico de sangue para CPK, que revela um excesso significativo dos níveis de creatina quinase. Além disso, são prescritos os seguintes estudos clínicos:

• eletromiografia – para avaliar o estado funcional dos músculos esqueléticos e terminações nervosas periféricas. Usando este exame, a natureza e a gravidade do dano ao tecido muscular são determinadas;
• Radiografia de ossos;
• biópsia de fibra muscular;
• eletro e ecocardiografia.

O exame morfológico do material retirado por biópsia permite determinar irregularidades, lesões musculares necróticas e distróficas, além de estabelecer o processo de proliferação dos tecidos conjuntivos. Além disso, a biópsia resultante é corada usando um método imunocitoquímico para identificar os parâmetros da distrofina.

Usando uma radiografia dos ossos tubulares, são reveladas alterações distróficas. Em alguns casos, um diagnóstico preciso só pode ser feito após testes genéticos moleculares.

Um dos distúrbios associados à distrofia é a perda dos reflexos do joelho

O exame e o tratamento são realizados por um neurologista, o diagnóstico diferencial é feito com miopatia de Dreyfus, Duchenne, Erb-Roth e outros tipos de distrofias musculares. Nos casos em que a mãe é portadora de gene defeituoso, está indicado o diagnóstico pré-natal. Se o recém-nascido for do sexo masculino, a chance de herdar a doença é de 50%. É possível realizar os exames necessários a partir da 11ª semana de gestação.

Tratamento

A distrofia de Becker é uma doença incurável e os pacientes recebem principalmente terapia sintomática e metabólica. No entanto, os cientistas estão procurando ativamente métodos de tratamento eficazes, incluindo os genéticos e celulares. Atualmente, só se pode contar com a manutenção da capacidade motora e da independência do paciente. Medicamentos que podem retardar a progressão da distrofia muscular:

• actoprotetores (etilteobenzimidazol). Estimular o desempenho físico e prevenir a fadiga;
• inibidores da colinesterase (Neostigmina). Promover a condução neuromuscular, aumentar o tônus ​​muscular liso;
• ácido adenosina trifosfórico, ou ATP, para abreviar. É usado para melhorar o trofismo muscular por injeção intramuscular 1-2 vezes ao dia. O curso do tratamento é de 30-40 injeções, após um intervalo de um mês o curso é repetido se necessário;
• esteróides anabolizantes (Metiladrostenediol). O uso de medicamentos desse grupo ajuda a acelerar o desenvolvimento e a renovação de células, tecidos e músculos;
• medicamentos para o coração;
• vitaminas B e E.

A terapia medicamentosa para miopatia é combinada com fisioterapia, massagem e terapia por exercícios. Um conjunto de medidas é elaborado levando em consideração o estresse físico viável do paciente, a fim de evitar esforço excessivo dos músculos enfraquecidos. Em certos casos, os pacientes precisam consultar um ortopedista que o ajudará a selecionar dispositivos corretivos especiais - espartilhos, sapatos, etc.

A terapia manual é uma das formas de corrigir a condição do paciente

A intervenção cirúrgica é realizada nos casos em que o paciente sente muita dor nos tendões musculares - a operação ajuda a alongá-los, corrigindo contraturas.

Prevenção e prognóstico

O método de prevenção mais informativo e eficaz são os testes genéticos, que devem ser realizados no planejamento da gravidez. Tais estudos são realizados em clínicas pré-natais, com base em seus resultados, avalia-se o grau de risco de patologia do recém-nascido. Isto é especialmente verdadeiro para membros de famílias onde ocorreram casos da doença.

Nas famílias onde já existem crianças, recomenda-se a consulta médica nos seguintes casos:

• se houver sinais de atraso no desenvolvimento em criança menor de 1 ano;
• o menino se cansa rapidamente e isso não passa à medida que cresce;
• fica difícil para a criança subir lances de escada, muitas vezes ela cai e tropeça;
• Há uma relutância em jogar jogos ativos, pular e correr.

Os sinais característicos aparecem com mais frequência entre os 3 e os 5 anos de idade; é nesta altura que é importante notá-los e consultar um médico; Isso ajudará a retardar o desamparo e a incapacidade por um longo tempo.

O prognóstico da doença é desfavorável e os pacientes acabam morrendo de insuficiência respiratória ou cardíaca. Uma pequena percentagem de homens jovens precisa de uma cadeira de rodas aos 20 anos, mas 9 em cada 10 homens ultrapassam a marca dos 20 anos com bastante segurança.

Medidas terapêuticas e exercícios físicos, bem como o uso de aparelhos ortopédicos, podem ajudar a melhorar e prolongar a qualidade de vida. Sem dúvida, a miopatia de Becker é uma doença grave, mas a medicina moderna não pára e os métodos de tratamento estão em constante aperfeiçoamento. Usando todos os métodos disponíveis, você pode conseguir muito e aumentar o período de atividade, vigor e bem-estar.

A distrofia muscular de Duchenne é uma doença grave ligada ao X para a qual ainda não existe tratamento eficaz. Em uma das últimas edições Ciência Três artigos foram publicados sobre o teste bem-sucedido da tecnologia CRISPR/Cas9 em modelos de camundongos para o tratamento desta doença. Talvez essa abordagem tenha chance de chegar às clínicas?

A distrofina está localizada na superfície intracelular do sarcolema ao longo de todo o comprimento das fibras musculares e faz parte do complexo glicoproteico associado à distrofina (DAGC). Liga-se em uma extremidade à F-actina do citoesqueleto e na outra ao β-distroglicano, que estabiliza as fibras durante a contração. O gene da distrofina é um dos mais longos em humanos.

Figura 1. Mutações na distrofina são a causa da distrofia muscular de Duchenne. A - A distrofina liga-se aos filamentos de actina (parte do citoesqueleto) através dos domínios N-ABD e ABD2) e ao DAHA através dos domínios CR e CT. b - Estrutura cristalina da distrofina N-ABD. As zonas de ligação à actina são mostradas amarelo, as quatro mutações causadoras de doenças bem estudadas são vermelho.

Ainda não há cura para a distrofia muscular de Duchenne, mas a terapia atual visa retardar a progressão da doença e tratar complicações. O “padrão ouro” são os corticosteróides, que foram propostos como tratamento há várias décadas. Contudo, seu uso causa muitos efeitos colaterais.

Não é surpreendente que muitos grupos de investigação genética e molecular estejam a desenvolver tratamentos pré e pós-natais para a distrofia muscular de Duchenne. A doença é estudada principalmente em várias linhagens de camundongos. Em uma das últimas edições Ciência publicou três trabalhos independentes sobre métodos de tratamento da distrofia muscular de Duchenne. As equipes de pesquisa foram lideradas por Eric Olson ( Eric Olson) da Universidade do Texas, Amy Wadgers ( Amy Apostas) da Universidade de Harvard e Charles Gersbach ( Carlos Gersbach) da Universidade Duke. Todos os grupos utilizaram uma técnica de salto de exon, na qual um ou mais éxons são removidos do mRNA, para restaurar a função muscular (Figura 2). Nesse caso, a proteína acaba sendo mais curta, mas ainda pode desempenhar suas funções de suporte e ancoragem na fibra muscular, e a “circunstância irritante” - um códon de parada extra - também acaba sendo “perdida”.

Figura 2. Salto de éxon no gene da distrofina na distrofia muscular de Duchenne. A - Em pacientes com DMD no gene DMD existem mutações que perturbam o quadro de leitura durante a síntese de proteínas. Por exemplo, quando o exon 50 é deletado, aparece mRNA “fora de quadro”, o que leva à síntese de distrofina truncada, não funcional ou instável (esquerda). Numa abordagem terapêutica, um oligonucleótido anti-sentido “mascara” o exão 51 de modo que este é “ignorado” pelo splicing e a grelha de leitura é restaurada. O resultado é uma distrofina mais curta, mas parcialmente funcional (na direita). Em novos trabalhos, éxons “extras” são simplesmente cortados do genoma usando CRISPR/Cas9. b - Salto de multiexons na terapia com DMD. Se os exons 45-55 forem ignorados, cujas mutações ocorrem em aproximadamente 63% dos pacientes, a distrofina curta resultante levará à transformação do fenótipo DMD padrão em um fenótipo DMD assintomático ou mais leve.

A estratégia de deleção de exon ainda tem vantagens em relação à recriação de todo o comprimento do gene: é mais fácil de projetar do que reconstruir as deleções individuais de cada paciente.

Para cortar sequências de nucleotídeos “extras”, os pesquisadores usaram a tecnologia de edição de genoma CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas) / Cas9 (proteína 9 associada a CRISPR), que, aliás, só foi permitida para uso em experimentos em embriões por um instituto de Londres.

Você pode ler mais sobre essa técnica, emprestada de bactérias, nos artigos: “ Sistemas CRISPR: imunização de procariontes», « Reação em cadeia mutagênica: edição do genoma à beira da ficção científica" E " Não deveríamos tentar... mudar o genoma?» .

Laboratórios concorrentes: quem será o primeiro a traduzir a tecnologia em terapia para humanos?

Cientistas de três laboratórios aplicaram com sucesso a tecnologia de salto de exon na Vivo em um objeto padrão - ratos - e mostrou que seu método ajuda a restaurar o quadro de leitura e a restaurar parcialmente a síntese de distrofina. Como mesmo seu nível baixo (3–15% do normal) traz benefícios terapêuticos, os resultados do trabalho podem ser considerados bem-sucedidos.

Esta não é a primeira vez que o grupo de Eric Olson utiliza o método CRISPR/Cas9 no seu trabalho sobre a distrofia muscular de Duchenne. Em 2014, os cientistas corrigiram uma mutação na linha germinativa do rato e impediram o desenvolvimento da doença. No entanto, uma vez que a edição pré-natal do genoma em embriões humanos é (ainda?) proibida, os investigadores tiveram de encontrar uma forma de aplicar a tecnologia no pós-natal.

Seu trabalho mais recente usou o vírus adeno-associado 9 (AAV9) para fornecer os componentes necessários para edição em tecido. Os pesquisadores testaram vários métodos de administração do AAV9 em dias diferentes após o nascimento dos filhotes. Em todos os casos, a expressão do gene da distrofina foi restaurada no músculo cardíaco e esquelético, mas em graus variados. Além disso, a produção de proteínas aumentou de 3 a 12 semanas após a injeção, e a função do músculo esquelético melhorou 4 semanas após a injeção. “O desafio agora para os investigadores da Wellstone é traduzir as descobertas do modelo do rato para pacientes com distrofia muscular.”, diz Pradeep Mammen, codiretor do Wellstone Center.

O grupo de Amy Wagers conduziu um experimento bastante semelhante. Depois de muitos estágios preparatórios de trabalho sobre edição de genoma e salto de exon em células e animais, seu experimento também foi coroado de sucesso: complexos CRISPR programáveis ​​dentro de vírus adeno-associados (AAV) foram entregues através de administração local e sistêmica a fibras esqueléticas diferenciadas, cardiomiócitos e células musculares satélites de camundongos recém-nascidos e adultos. Se a edição for direcionada apenas às fibras musculares, o efeito poderá desaparecer com o tempo. No entanto, como observa Wagers, a edição genética em células satélites pode fornecer resultados muito mais duradouros. Pode levar à criação de um conjunto de células regenerativas que transportam o gene da distrofina editado e, como resultado da reparação muscular normal, o gene editado também acabará nas fibras musculares.

Finalmente, como todos já adivinharam, os cientistas liderados por Charles Gersbach também descobriram o efeito terapêutico do uso de AAV-CRISPR/Cas9 num modelo de rato. A injeção intraperitoneal do vetor viral em camundongos recém-nascidos resultou na restauração da síntese de distrofina nos músculos abdominais (músculos abdominais), diafragma e coração sete semanas após a injeção. Como observam os autores, a terapia dos músculos cardíacos e pulmonares é extremamente importante, pois é a sua falha que muitas vezes leva à morte de pacientes com doença de Duchenne. A administração intravenosa de vetores AAV a camundongos com seis semanas de idade também levou a uma restauração significativa da produção de distrofina no músculo cardíaco. “Ainda há muito trabalho para traduzir [a tecnologia] em uma terapia para humanos e confirmar sua segurança, diz Gersbach. - Mas os resultados das nossas primeiras experiências já são muito encorajadores.”. A equipe pretende otimizar o sistema de entrega e avaliar a eficácia e segurança da estratégia em animais maiores (Figura 3). Qual dos três laboratórios ultrapassará os demais e será o primeiro a realizar testes em humanos?

Terapia para distrofia muscular de Duchenne: abordagens antigas e novas

Outros estudos mostram que restauração dos níveis normais de síntese de óxido nítrico (NO), que é reduzido em pacientes devido à atividade prejudicada da NO sintase (nNOS), reduz a inflamação, aumenta a atividade das células-tronco intrínsecas e reconstrói a morfologia e a função dos músculos esqueléticos.

O medicamento Givinostat já está em ensaios clínicos de fase II - inibidor de histona desacetilase, o que retarda a progressão da doença em um modelo de camundongo.

Este ataque experimental massivo à distrofia muscular de Duchenne dá-nos esperança. A tecnologia CRISPR/Cas9 liderará o desenvolvimento de terapias que podem ser adotadas pelos médicos? Talvez não esteja longe a publicação de trabalhos semelhantes sobre outras doenças, onde é necessário se livrar de mutações em um único gene? Descobriremos nas próximas edições Ciência(bem como outras revistas honorárias).

Literatura

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