As doenças hereditárias são doenças cujo aparecimento e desenvolvimento estão associados a distúrbios complexos no aparelho hereditário das células transmitidas através dos gametas (células reprodutivas). A ocorrência de tais enfermidades é causada por perturbações nos processos de armazenamento, implementação e transmissão da informação genética.

Causas de doenças hereditárias

A base das doenças deste grupo são mutações na informação genética. Eles podem ser detectados em uma criança imediatamente após o nascimento ou podem aparecer em um adulto após muito tempo.

O aparecimento de doenças hereditárias pode estar associado a apenas três motivos:

1. Ruptura cromossômica. Esta é a adição de um cromossomo extra ou a perda de um dos 46.
2. Mudanças na estrutura dos cromossomos. As doenças são causadas por alterações que ocorrem nas células reprodutivas dos pais.
3. Mutações genéticas. As doenças surgem devido a mutações de genes individuais e à ruptura de um complexo de genes.

As mutações genéticas são consideradas de predisposição hereditária, mas sua manifestação depende da influência do ambiente externo. É por isso que as causas de doenças hereditárias como diabetes mellitus ou hipertensão, além de mutações, também incluem má nutrição, sobrecarga prolongada do sistema nervoso e traumas mentais.

Tipos de doenças hereditárias

A classificação dessas doenças está intimamente relacionada às causas de sua ocorrência. Os tipos de doenças hereditárias são:

• doenças genéticas - ocorrem como resultado de danos no DNA no nível do gene;
• doenças cromossômicas - associadas a uma anomalia complexa no número de cromossomos ou às suas aberrações;
• doenças com predisposição hereditária.

Para um tratamento de qualidade, não basta saber quais são as doenças humanas hereditárias, é imprescindível identificá-las a tempo ou a probabilidade de sua ocorrência. Para fazer isso, os cientistas usam vários métodos:

1. Genealógico. Ao estudar o pedigree de uma pessoa, é possível identificar as características hereditárias das características normais e patológicas do corpo.
2. Gêmeo. Este diagnóstico de doenças hereditárias é um estudo das semelhanças e diferenças dos gêmeos para identificar a influência do ambiente externo e da hereditariedade no desenvolvimento de diversas doenças genéticas.
3. Citogenética. Estudo da estrutura cromossômica em pessoas doentes e saudáveis.
4. Método bioquímico. Observando recursos.

Além disso, quase todas as mulheres são submetidas a exames de ultrassom durante a gravidez. Permite identificar malformações congênitas com base nas características fetais, a partir do primeiro trimestre, e também suspeitar da presença de certas doenças hereditárias do sistema nervoso ou de doenças cromossômicas na criança.

Prevenção de doenças hereditárias

Até recentemente, mesmo os cientistas não sabiam quais eram as possibilidades de tratamento de doenças hereditárias. Mas o estudo da patogênese permitiu encontrar uma forma de curar certos tipos de doenças. Por exemplo, os defeitos cardíacos hoje podem ser tratados cirurgicamente com sucesso.

Muitas doenças genéticas, infelizmente, não foram totalmente estudadas. Portanto, na medicina moderna é dada grande importância à prevenção de doenças hereditárias.

Os métodos para prevenir a ocorrência de tais doenças incluem o planejamento da procriação e a recusa de gerar um filho em casos de alto risco de patologia congênita, interrupção da gravidez em caso de alta probabilidade de doença fetal, bem como correção da manifestação de genótipos patológicos .

As doenças hereditárias são aquelas transmitidas através das células germinativas de geração em geração. No total, são mais de seis mil doenças desse tipo. Cerca de mil deles hoje podem ser identificados antes mesmo do nascimento de um filho. Além disso, essas doenças podem se manifestar no final da segunda década de vida e mesmo após os 40 anos. A principal causa das doenças hereditárias são mutações de genes ou cromossomos.

Classificação de doenças hereditárias

As doenças hereditárias são divididas em dois grupos:

1. Causa única ou monofatorial. Estas são doenças associadas a mutações em cromossomos ou genes.
2. Multicausal ou multifatorial. São doenças que surgem como resultado de alterações em vários genes e pela influência de inúmeros fatores ambientais.

Para que uma doença semelhante apareça em um dos membros da família, essa pessoa deve ter uma combinação semelhante ou igual de genes que já possui. É por isso que as doenças hereditárias estão associadas à presença de genes comuns entre parentes de vários graus de parentesco. .

E a proporção de genes relacionados comuns

Como cada parente de primeiro grau de um paciente possui 50% de seus genes, essas pessoas podem ter uma combinação idêntica de genes que as predispõe ao aparecimento da doença. Parentes de terceiro e segundo grau têm uma probabilidade ligeiramente menor de compartilhar o mesmo conjunto de genes com o paciente.

Doenças hereditárias - tipos

Uma doença hereditária pode ter mais de um tipo. Há:

• Muitas vezes, quando uma célula se divide, acontece que pares individuais de cromossomos permanecem juntos. Como resultado, a nova célula tem mais cromossomos do que outras. Este facto faz com que estas doenças ocorram em 1 em cada 180 recém-nascidos. Essas crianças têm inúmeras malformações congênitas, etc.
• Distúrbios nos autossomos levam a doenças múltiplas e graves.
• As doenças monogênicas envolvem mutações em um gene. Estas doenças são herdadas de acordo com a lei de Mendel.
• Doenças metabólicas hereditárias. Quase todas as patologias genéticas estão associadas a doenças metabólicas hereditárias. Quando ocorre uma mutação durante a construção de um operon, uma proteína com estrutura incorreta é sintetizada. Como resultado, acumulam-se produtos metabólicos patológicos, o que é muito prejudicial ao cérebro.

Existem outras doenças hereditárias. Antes de iniciar o tratamento, é necessário fazer um diagnóstico completo. Os médicos recomendam que todas as gestantes que têm pacientes com esse diagnóstico na família sejam extremamente cuidadosas. Isso ocorre porque essas mulheres grávidas devem estar sob supervisão especial. Somente neste caso o grau de manifestação desta doença no bebê pode ser minimizado. A principal coisa a lembrar é que qualquer doença hereditária, com intervenção médica em um determinado período de tempo desejado, pode prosseguir com muito mais facilidade.

Contente

Durante sua vida, uma pessoa sofre de muitas doenças leves ou graves, mas em alguns casos já nasce com elas. Doenças hereditárias ou distúrbios genéticos aparecem na criança devido a uma mutação em um dos cromossomos do DNA, o que leva ao desenvolvimento da doença. Alguns deles trazem apenas alterações externas, mas há uma série de patologias que ameaçam a vida do bebê.

O que são doenças hereditárias

São doenças genéticas ou anomalias cromossômicas, cujo desenvolvimento está associado a um distúrbio no aparelho hereditário das células transmitidas pelas células reprodutivas (gametas). A ocorrência de tais patologias hereditárias está associada ao processo de transmissão, implementação e armazenamento da informação genética. Cada vez mais homens têm problemas com esse tipo de anormalidade, por isso a chance de conceber um filho saudável é cada vez menor. A medicina pesquisa constantemente para desenvolver um procedimento que evite o nascimento de crianças com deficiência.

Causas

As doenças genéticas do tipo hereditário são formadas por mutação da informação genética. Eles podem ser detectados imediatamente após o nascimento de uma criança ou após muito tempo durante o longo desenvolvimento da patologia. Existem três razões principais para o desenvolvimento de doenças hereditárias:

• anomalias cromossômicas;
• distúrbios cromossômicos;
• mutações genéticas.

O último motivo está incluído no grupo dos tipos hereditariamente predispostos, pois seu desenvolvimento e ativação também são influenciados por fatores ambientais. Um exemplo notável de tais doenças é a hipertensão ou o diabetes mellitus. Além das mutações, sua progressão é influenciada pela sobrecarga prolongada do sistema nervoso, má nutrição, trauma mental e obesidade.

• Causas da síndrome de Treacher-Collins - sintomas, diagnóstico, estágios da doença e adaptação social dos pacientes
• Disqueratose folicular de Darier - causas, diagnóstico, sintomas e tratamento
• O alcoolismo é herdado - a influência da predisposição genética na ocorrência do vício

Sintomas

Cada doença hereditária tem seus próprios sintomas específicos. Atualmente, são conhecidas mais de 1.600 patologias diferentes que causam anomalias genéticas e cromossômicas. As manifestações variam em gravidade e brilho. Para prevenir o aparecimento dos sintomas, é necessário identificar a tempo a probabilidade de sua ocorrência. Os seguintes métodos são usados ​​para isso:

1. Gêmeo. As patologias hereditárias são diagnosticadas através do estudo das diferenças e semelhanças dos gêmeos para determinar a influência das características genéticas e do ambiente externo no desenvolvimento das doenças.
2. Genealógico. A probabilidade de desenvolver características anormais ou normais é estudada usando o pedigree de uma pessoa.
3. Citogenética. Os cromossomos de pessoas saudáveis ​​e doentes são estudados.
4. Bioquímico. O metabolismo humano é monitorado e as características desse processo são destacadas.

Além desses métodos, a maioria das meninas faz um exame de ultrassom durante a gravidez. Ajuda a determinar, com base nas características fetais, a probabilidade de malformações congênitas (a partir do 1º trimestre), a sugerir a presença de um certo número de doenças cromossômicas ou doenças hereditárias do sistema nervoso no feto.

Em crianças

A grande maioria das doenças hereditárias aparece na infância. Cada uma das patologias apresenta sintomas próprios, únicos para cada doença. Há um grande número de anomalias, portanto elas serão descritas com mais detalhes a seguir. Graças aos modernos métodos de diagnóstico, é possível identificar anomalias no desenvolvimento de uma criança e determinar a probabilidade de doenças hereditárias mesmo durante a gravidez.

Classificação de doenças humanas hereditárias

As doenças genéticas são agrupadas com base na sua ocorrência. Os principais tipos de doenças hereditárias são:

1. Genético – surge de danos no DNA no nível do gene.
2. Predisposição hereditária, doenças autossômicas recessivas.
3. Anormalidades cromossômicas. As doenças surgem devido ao aparecimento de um cromossomo extra ou à perda de um dos cromossomos ou às suas aberrações ou deleções.

Lista de doenças humanas hereditárias

A ciência conhece mais de 1.500 doenças que se enquadram nas categorias descritas acima. Alguns deles são extremamente raros, mas muitas pessoas conhecem certos tipos. As patologias mais conhecidas incluem o seguinte:

• doença de Albright;
• ictiose;
• talassemia;
• Síndrome de Marfan;
• otosclerose;
• mioplegia paroxística;
• hemofilia;
• doença de Fabry;
• distrofia muscular;
• Síndrome de Klinefelter;
• Síndrome de Down;
• Síndrome de Shereshevsky-Turner;
• síndrome do choro do gato;
• esquizofrenia;
• luxação congênita do quadril;
• defeitos cardíacos;
• fenda palatina e lábio;
• sindactilia (fusão de dedos).

Quais são os mais perigosos?

Das patologias listadas acima, existem aquelas doenças consideradas perigosas para a vida humana. Via de regra, esta lista inclui aquelas anomalias que apresentam polissomia ou trissomia no conjunto cromossômico, quando em vez de dois são de 3 a 5 ou mais. Em alguns casos, 1 cromossomo é detectado em vez de 2. Todas essas anomalias são o resultado de desvios na divisão celular. Com essa patologia a criança vive até 2 anos; se os desvios não forem muito graves, ela vive até 14 anos; As doenças mais perigosas são:

• doença de Canavan;
• síndrome de Edwards;
• hemofilia;
• síndrome de Patau;
• amiotrofia muscular espinhal.

Síndrome de Down

A doença é herdada quando ambos ou um dos pais apresentam cromossomos defeituosos. A síndrome de Down se desenvolve devido à trissomia de 21 cromossomos (em vez de 2, há 3). As crianças com esta doença sofrem de estrabismo, têm orelhas com formato anormal, pregas no pescoço, retardo mental e problemas cardíacos. Esta anormalidade cromossômica não é fatal. Segundo as estatísticas, 1 em cada 800 nasce com esta síndrome. Mulheres que desejam dar à luz depois dos 35 anos, a probabilidade de ter um filho com Down aumenta (1 em 375, a probabilidade é de 1 em 30);

Acrocraniodisfalangia

A doença tem um tipo de herança autossômica dominante da anomalia, a causa é uma violação no cromossomo 10. Os cientistas chamam a doença de acrocraniodisfalangia ou síndrome de Apert. Caracterizado pelos seguintes sintomas:

• violações da proporção entre comprimento e largura do crânio (braquicefalia);
• A hipertensão arterial (hipertensão) se desenvolve dentro do crânio devido à fusão das suturas coronárias;
• sindactilia;
• retardo mental devido à compressão do cérebro pelo crânio;
• testa proeminente.

Quais são as opções de tratamento para doenças hereditárias?

Os médicos estão constantemente trabalhando no problema das anomalias genéticas e cromossômicas, mas todo tratamento nesta fase se resume à supressão dos sintomas; A terapia é selecionada dependendo da patologia para reduzir a gravidade dos sintomas. As seguintes opções de tratamento são frequentemente usadas:

1. Aumentar a quantidade de coenzimas recebidas, por exemplo, vitaminas.
2. Dietoterapia. Um ponto importante que ajuda a eliminar uma série de consequências desagradáveis ​​​​das anomalias hereditárias. Se a dieta for violada, observa-se imediatamente uma acentuada deterioração na condição do paciente. Por exemplo, na fenilcetonúria, os alimentos que contêm fenilalanina são completamente excluídos da dieta. A recusa dessa medida pode levar a uma idiotice grave, por isso os médicos se concentram na necessidade de dietoterapia.
3. Consumo daquelas substâncias que estão ausentes no organismo devido ao desenvolvimento de patologia. Por exemplo, para orotacidúria, é prescrito ácido citidílico.
4. Em caso de distúrbios metabólicos, é necessário garantir a limpeza oportuna do corpo das toxinas. A doença de Wilson-Konovalov (acúmulo de cobre) é tratada com d-penicilamina e a hemoglobinopatia (acúmulo de ferro) é tratada com desferal.
5. Os inibidores ajudam a bloquear a atividade enzimática excessiva.
6. É possível transplantar órgãos, secções de tecido e células que contenham informação genética normal.

Prevenção

Testes especiais ajudam a determinar a probabilidade de ocorrência de uma doença hereditária durante a gravidez. Para isso, utiliza-se o teste genético molecular, que apresenta alguns riscos, por isso é imprescindível consultar um médico antes de realizá-lo. A prevenção de doenças hereditárias só é realizada se a mulher estiver em risco e houver possibilidade de herdar distúrbios do DNA (por exemplo, todas as meninas após os 35 anos).

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Atenção! As informações apresentadas no artigo são apenas para fins informativos. Os materiais do artigo não incentivam o autotratamento. Somente um médico qualificado pode fazer um diagnóstico e dar recomendações de tratamento com base nas características individuais de um determinado paciente.

Doenças hereditárias pediatras, neurologistas, endocrinologistas

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Doenças hereditárias– um grande grupo de doenças humanas causadas por alterações patológicas no aparelho genético. Atualmente, são conhecidas mais de 6 mil síndromes com mecanismo de transmissão hereditário, e sua frequência geral na população varia de 0,2 a 4%. Algumas doenças genéticas têm prevalência étnica e geográfica específica, enquanto outras ocorrem com igual frequência em todo o mundo. O estudo das doenças hereditárias é principalmente da responsabilidade da genética médica, mas quase qualquer médico especialista pode encontrar tal patologia: pediatras, neurologistas, endocrinologistas, hematologistas, terapeutas, etc.

As doenças hereditárias devem ser diferenciadas das patologias congênitas e familiares. As doenças congênitas podem ser causadas não apenas pela genética, mas também por fatores exógenos desfavoráveis ​​​​que afetam o feto em desenvolvimento (compostos químicos e medicinais, radiação ionizante, infecções intrauterinas, etc.). Ao mesmo tempo, nem todas as doenças hereditárias aparecem imediatamente após o nascimento: por exemplo, os sinais da coreia de Huntington geralmente aparecem pela primeira vez aos mais de 40 anos de idade. A diferença entre patologia hereditária e familiar é que esta última pode estar associada não a determinantes genéticos, mas a determinantes sociais, cotidianos ou profissionais.

A ocorrência de doenças hereditárias é causada por mutações - mudanças repentinas nas propriedades genéticas de um indivíduo, levando ao aparecimento de características novas e incomuns. Se as mutações afetam cromossomos individuais, alterando sua estrutura (devido à perda, aquisição, variação na posição das seções individuais) ou seu número, tais doenças são classificadas como cromossômicas. As anomalias cromossômicas mais comuns são patologia duodenal e alérgica.

As doenças hereditárias podem surgir imediatamente após o nascimento de um filho e em diferentes fases da vida. Alguns deles têm prognóstico desfavorável e levam à morte precoce, enquanto outros não afetam significativamente a duração ou mesmo a qualidade de vida. As formas mais graves de patologia fetal hereditária causam aborto espontâneo ou são acompanhadas de natimorto.

Graças aos avanços no desenvolvimento médico, hoje cerca de mil doenças hereditárias podem ser detectadas antes mesmo do nascimento de uma criança por meio de métodos de diagnóstico pré-natal. Estes últimos incluem ultrassonografia e triagem bioquímica dos trimestres I (10-14 semanas) e II (16-20 semanas), que são realizadas em todas as gestantes, sem exceção. Além disso, se houver indicações adicionais, procedimentos invasivos podem ser recomendados: biópsia de vilosidades coriônicas, amniocentese, cordocentese. Se o fato da patologia hereditária grave for estabelecido de forma confiável, é oferecida à mulher uma interrupção artificial da gravidez por razões médicas.

Todos os recém-nascidos nos primeiros dias de vida também estão sujeitos a exames para doenças metabólicas hereditárias e congênitas (fenilcetonúria, síndrome adrenogenital, hiperplasia adrenal congênita, galactosemia, fibrose cística). Outras doenças hereditárias que não foram reconhecidas antes ou imediatamente após o nascimento de uma criança podem ser identificadas por métodos de pesquisa citogenética, genética molecular e bioquímica.

Infelizmente, atualmente não é possível uma cura completa para doenças hereditárias. Enquanto isso, com algumas formas de patologia genética, é possível alcançar uma extensão significativa da vida e garantir sua qualidade aceitável. No tratamento de doenças hereditárias, utiliza-se terapia patogenética e sintomática. A abordagem patogenética do tratamento envolve terapia de reposição (por exemplo, com fatores de coagulação sanguínea na hemofilia), limitando o uso de certos substratos para fenilcetonúria, galactosemia, doença do xarope de bordo, reposição da deficiência de uma enzima ou hormônio ausente, etc. a utilização de uma ampla gama de medicamentos, fisioterapia, cursos de reabilitação (massagem, terapia por exercícios). Muitos pacientes com patologia genética desde a primeira infância precisam de aulas correcionais e de desenvolvimento com fonoaudiólogo e fonoaudiólogo.

As possibilidades de tratamento cirúrgico de doenças hereditárias reduzem-se principalmente à eliminação de malformações graves que interferem no funcionamento normal do organismo (por exemplo, correção de cardiopatias congênitas, fissura labiopalatina, hipospádia, etc.). A terapia genética para doenças hereditárias ainda é de natureza bastante experimental e ainda está longe de ser amplamente utilizada na medicina prática.

A principal direção de prevenção de doenças hereditárias é o aconselhamento genético médico. Geneticistas experientes consultarão um casal, preverão o risco de ter filhos com patologia hereditária e fornecerão assistência profissional na tomada de decisão sobre a procriação.

9.1 Conceito, classificação e características da patologia hereditária

Patologia é qualquer desvio do curso normal dos processos biológicos - metabolismo, crescimento, desenvolvimento, reprodução.

A patologia hereditária é um desvio da norma com fato estabelecido de herança, ou seja, transmissão de geração em geração. É necessário distinguir entre patologia congênita – presente desde o nascimento do indivíduo – e patologia hereditária. A patologia congênita pode ser causada pela ação de fatores ambientais - falta de nutrientes e oxigênio durante o desenvolvimento intrauterino, lesões de nascimento, infecções e assim por diante. O estabelecimento, de acordo com os requisitos da análise genética (Capítulo II), do fato da herança de um traço anormal é a única base para o reconhecimento do caráter hereditário da patologia.

Existem dois tipos de classificação de patologia hereditária. O primeiro (aceito principalmente na literatura nacional) é o tipo clínico. Segundo este tipo de classificação, existem quatro grupos de doenças:

O grupo I é, na verdade, doenças hereditárias - doenças cromossômicas e genéticas (síndromes de Edwards e Patau, fenilcetonúria, fibrose cística);

Grupo II – doenças com pronunciada predisposição hereditária, em cuja patogênese a manifestação de fatores hereditários é determinada pela ação de circunstâncias externas específicas (hipertensão arterial, diabetes mellitus, gota);

Grupo III – doenças determinadas principalmente por fatores ambientais, mas em cuja patogênese desempenham algum papel fatores hereditários (glaucoma, aterosclerose, câncer de mama);

Grupo IV - doenças com as quais a hereditariedade à primeira vista nada tem a ver (intoxicações alimentares, fraturas, queimaduras).

Deve-se notar que os conceitos frequentemente utilizados de doenças “familiares” e “esporádicas” não estão diretamente relacionados à hereditariedade. As doenças familiares são observadas em parentes, mas também podem ser causadas pelas mesmas causas externas, por exemplo, a natureza da alimentação. Casos esporádicos ocorrem em indivíduos individuais, mas também podem ser devidos a uma combinação rara de alelos ou a uma mutação de novo.

O segundo sistema de classificação - genético - é geralmente aceito na literatura estrangeira e recentemente encontrou uso cada vez mais frequente na literatura russa. De acordo com este sistema, existem cinco grupos:

Grupo I – doenças genéticas determinadas por mutações em determinados genes. Estas são características predominantemente monogênicas com modos de herança autossômico dominante, autossômico recessivo, dominante ligado ao sexo, recessivo ligado ao sexo, holandrico e mitocondrial (Capítulo II);

Grupo II – doenças cromossômicas, ou seja, mutações genômicas e cromossômicas (Capítulo V);

Grupo III - doenças com predisposição hereditária, em cuja patogênese desempenham papel fatores ambientais e hereditários de herança monogênica ou poligênica (miopia, obesidade mórbida, úlcera gástrica).

Grupo IV – doenças genéticas de células somáticas, frequentemente associadas a neoplasias malignas (retinoblastoma, tumor de Wilms, algumas formas de leucemia);

Grupo V – doenças de incompatibilidade genética entre mãe e feto, que se desenvolvem como resultado da reação imunológica da mãe aos antígenos fetais (incompatibilidade para o fator Rh e alguns outros sistemas antígeno-anticorpo eritrocitário).

As doenças hereditárias podem começar a se manifestar em diferentes idades. A natureza da manifestação (momento do aparecimento dos primeiros sintomas da doença) é específica para diferentes formas de patologia hereditária. Via de regra, as doenças hereditárias são caracterizadas por um curso crônico (de longo prazo) progressivo (com gravidade crescente dos sintomas).

9.2 Doenças cromossômicas

Este grupo inclui doenças causadas por anomalias no número ou na estrutura dos cromossomos. Cerca de 1% dos recém-nascidos apresentam cariótipo anormal e, entre os natimortos, a incidência de aberrações no número ou na estrutura dos cromossomos é de 20%. As características comuns das doenças cromossômicas são: baixo peso ao nascer, atraso no desenvolvimento, baixa estatura, microcefalia, micrognatia, distúrbios da osteogênese, posição anormal dos olhos. Uma descrição mais detalhada das doenças cromossômicas é apresentada nas seções 5.8 e 5.9.

9.3 Doenças genéticas

As doenças genéticas são condições patológicas causadas por mutações genéticas. Na maioria das vezes, este conceito é aplicado a doenças monogênicas.

Este grupo é caracterizado pela heterogeneidade - as mesmas doenças podem ser causadas por mutações em genes diferentes. Os princípios gerais para o desenvolvimento da patologia no nível genético podem ser:

Produção de um produto proteico anormal;

Falta de proteína normal;

Quantidade insuficiente de proteína normal;

Excesso de produto proteico normal.

Com base na natureza dos distúrbios da homeostase (constância do ambiente interno do corpo), distinguem-se os seguintes grupos de doenças genéticas:

1. Doenças do metabolismo de aminoácidos.

O maior grupo de doenças metabólicas hereditárias. Quase todos eles são herdados de forma autossômica recessiva. A causa das doenças é a deficiência de uma ou outra enzima responsável pela síntese de aminoácidos.

Fenilcetonúria- conversão prejudicada de fenilalanina em tirosina devido a uma diminuição acentuada na atividade da fenilalanina hidroxilase - uma doença autossômica recessiva. Aparece aos 2-4 meses de idade, os primeiros sintomas são letargia, cólicas, eczema, cheiro de “rato” (cheiro de cetonas). Danos cerebrais graves se desenvolvem gradualmente, levando a uma diminuição acentuada da inteligência até a idiotice. Se desde os primeiros dias de vida você excluir completamente (ou limitar significativamente a quantidade) de fenilalanina da dieta de uma criança doente antes da puberdade, os sintomas não se desenvolverão. A doença é causada por mutações no gene PAH, que codifica a fenilalanina 4-hidroxilase. Gene PAH localizado em HSA12q24.1. Várias dezenas de mutações deste gene foram descritas em diferentes populações. Existem sistemas de diagnóstico baseados em PCR que podem detectar portadores heterozigotos. Recentemente, novas abordagens para o tratamento da fenicetonúria foram desenvolvidas - terapia de reposição com fenilalanina liase, uma enzima vegetal que catalisa a degradação da fenilalanina em metabólitos inofensivos, e terapia genética pela inserção do gene normal da fenilalanina hidroxilase no genoma.

Alcaptonúria– uma doença autossómica recessiva do metabolismo da tirosina e acumulação de ácido homogentísico nos tecidos do corpo (cartilagem articular, tendões). A manifestação ocorre na infância. O primeiro sintoma é o escurecimento da urina. Freqüentemente se desenvolvem urolitíase e pielonefrite. O acúmulo de produtos da degradação do ácido homogentísico leva a danos nas articulações (principalmente no joelho e no quadril). Há escurecimento e aumento da fragilidade do tecido conjuntivo. O escurecimento da esclera e das orelhas é característico. Mutações no gene HGD As oxidases do ácido homogentísico são a causa desta doença. Este gene contém 14 exons e está localizado em HSA3q21-23. Cerca de 100 diferentes mutações missense, frameshift e splice site foram descritas e estão associadas a esta doença .

Albinismo oculocutâneo 1– ausência ou deficiência significativa de pigmento na pele, cabelo, íris e membranas pigmentares do olho (Figura IX, 1).

Figura IX, 1. Um representante da raça negróide é albino. Com base em materiais do site http://upload.wikimedia.org/wikipediacommons/99a/Albinisitic_man_portrait

Uma doença com tipo de herança autossômica recessiva. Manifesta-se em vários graus de despigmentação da pele, cabelos, íris e membranas pigmentares do olho, diminuição da acuidade visual, fotofobia, nistagmo e queimaduras solares frequentes. Várias mutações missense, frameshift e absurdo no gene da tirosinase ( TYR, HSA11q24) são responsáveis ​​por esta doença.

2. Distúrbios do metabolismo de carboidratos

Galactosemia– ausência ou diminuição significativa da atividade da enzima galactose-1-fosfato-uridiltransferase e acumulação no sangue de galactose e seus derivados, que têm efeito tóxico no sistema nervoso central, fígado e cristalino do olho. Nos primeiros dias e semanas de vida observam-se icterícia, aumento do fígado, nistagmo, hipotonia muscular e vômitos. Com o tempo, desenvolvem-se cataratas e retardo no desenvolvimento físico e mental. Caracterizado por intolerância ao leite.

A doença tem um modo de herança autossômico recessivo. Várias formas desta doença são causadas por diferentes alelos mutantes do gene GALT(galactose-1-fosfato uridil transferase), localizada na região HSA9p13. Mutações missense reduzem a atividade enzimática em vários graus, o que determina vários graus de gravidade dos sintomas da doença. Por exemplo, a galactosemia de Durthe é quase assintomática, apenas se observa uma tendência a distúrbios hepáticos.

Doença de Gierke (glicogenose tipo I, doença de armazenamento de glicogênio tipo I)– incapacidade de converter glicose-6-fosfato em glicose, o que leva à interrupção da síntese e decomposição do glicogênio. O armazenamento de glicogênio ocorre, mas o processo inverso não. A hipoglicemia se desenvolve. O acúmulo de excesso de glicogênio no fígado e nos rins leva à insuficiência hepática e renal. O tipo de herança é autossômica recessiva. A causa da doença é uma mutação no gene G6PC, que codifica a enzima glicose-6-fosfatase. Foram descritos quatorze alelos mutantes deste gene que estão associados à doença de Gierke. Existem testes genéticos moleculares para identificar o portador heterozigoto e o diagnóstico pré-natal desta doença.

3. Distúrbios do metabolismo lipídico

Doença de Niemann-Pick tipos A e B- diminuição da atividade da enzima esfingomielinase do ácido lisossomal, que é codificada pelo gene SMPD1(HSA11p15.4-p15.1). O tipo de herança é autossômica recessiva. A violação do metabolismo lipídico leva ao acúmulo de lipídios no fígado, pulmões, baço e tecidos nervosos. Caracterizado por degeneração das células nervosas, perturbação do sistema nervoso, aumento dos níveis de colesterol e lipídios no sangue. O tipo A é letal na primeira infância. O tipo B é mais leve; os pacientes geralmente sobrevivem até a idade adulta. Diferentes tipos são causados ​​por diferentes mutações no gene SMPD1.

Doença de Gaucher (lipidose glicosilceramida)- acúmulo de glicocerebrosídeos nas células do sistema nervoso e reticuloendotelial, causado pela deficiência da enzima glicocerebrosidase, que é codificada pelo gene GBA(HSA1q21). Pertence ao grupo das doenças de depósito lisossômico. Algumas formas da doença manifestam-se em graves danos ao fígado, baço, tecido nervoso e ósseo.

4. Doenças hereditárias do metabolismo das purinas e pirimidinas

Síndrome de Lesch-Nychen – uma doença recessiva ligada ao sexo na qual o conteúdo de ácido úrico em todos os fluidos corporais aumenta acentuadamente. A consequência disso é atraso no desenvolvimento, retardo mental moderado, ataques de comportamento agressivo com automutilação. Insuficiência de atividade enzimática da hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase devido a mutações no gene HPRT1(HSAXq26-q27.2) está subjacente a esta doença. Várias mutações no mesmo gene foram descritas, resultando em gota(metabolismo das purinas prejudicado e deposição de compostos de ácido úrico nos tecidos).

5. Distúrbios metabólicos do tecido conjuntivo

Síndrome de Marfan (dedos de aranha, aracnodactilia)- danos no tecido conjuntivo devido a uma mutação no gene FBN1(HSA15q21.1), responsável pela síntese de fibrilina. Herdado de maneira autossômica dominante. O polimorfismo clínico da doença é explicado pelo grande número de alelos mutantes, cada um dos quais pode se manifestar em estado heterozigoto. Os pacientes são caracterizados por alta estatura, físico astênico (membros desproporcionalmente longos), aracnodactilia (dedos longos e finos), fraqueza do aparelho ligamentar, descolamento de retina, subluxação do cristalino, prolapso da válvula mitral (Figura IX, 2).

Figura IX, 2. Síndrome de Marfan. Com base em materiais do site http://www.spineinfo.ru/infosources/case/cases_14.html.

Mucopolissacaridoses- um grupo de doenças do tecido conjuntivo associadas ao metabolismo prejudicado de glicosaminoglicanos ácidos (mucopolissacarídeos) causado por uma deficiência de certas enzimas lisossômicas. Estas doenças são classificadas como doenças de armazenamento lisossomal. Eles se manifestam em vários defeitos ósseos e do tecido conjuntivo. Mucopolisazaridose tipo I (síndrome de Hurler)é uma doença autossômica recessiva resultante da deficiência da enzima alfa-L-iduronidase devido a mutações no gene IDUA (HSA4q16.3). Isso leva ao acúmulo de complexos proteínas-carboidratos e gorduras nas células do corpo. Como resultado, os pacientes apresentam baixa estatura, retardo mental significativo, aumento do fígado e do baço, defeitos cardíacos, turvação da córnea, deformação óssea e espessamento das características faciais (Figura IX, 3).

Figura IX, 3. Síndrome de Hurler. Com base em materiais do site http://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/hurler_syndrome.htm.

Mucopolissacaridose tipo II(Síndrome de Hunter) é uma doença recessiva ligada ao sexo causada por um defeito na enzima iduronato sulfotase devido a uma mutação no gene IDS (HSAXq28). As substâncias de acumulação são sulfatos de dermatano e heparano. Caracterizada por características faciais ásperas, escafocefalia, respiração ruidosa, voz baixa e áspera, infecções virais respiratórias agudas frequentes (Figura IX, 4 ) . Aos 3-4 anos, aparecem distúrbios na coordenação dos movimentos - a marcha torna-se desajeitada, as crianças muitas vezes caem ao caminhar. Os pacientes são caracterizados por labilidade emocional e agressividade. Perda auditiva progressiva, lesões cutâneas nodulares nas costas, osteoartrite e lesões na córnea também são observadas.

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Figura IX, 4. Síndrome de Hunter. Com base em materiais do site http://1nsk.ru/news/russia/23335.html.

Mucopolissacaridose tipo III (síndrome de Sanfilippo, doença de Sanfilippo) - uma doença causada pelo acúmulo de sulfato de heparano. É caracterizada pela heterogeneidade genética - existem 4 tipos desta doença, causada por mutações em 4 genes diferentes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo de substâncias acumuladas. Os primeiros sintomas da doença na forma de distúrbios do sono aparecem em crianças com mais de 3 anos. A apatia se desenvolve gradualmente, há um atraso no desenvolvimento psicomotor, comprometimento da fala e características faciais tornam-se grosseiras. Com o tempo, as crianças param de reconhecer os outros. Os pacientes são caracterizados por retardo de crescimento, contraturas articulares, hipertricose e hepatoesplenomegalia moderada. Ao contrário das síndromes de Hurler e Hunter, o retardo mental predomina na doença de Sanfilippo e não há lesões na córnea e no sistema cardiovascular.

Figura IX, 5. Síndrome de Sanfilippo. Com base em materiais do site http://runkle-science.wikispaces.com/Sanfilippo-syndrome.

Fibrodisplasia (miosite ossificante, ossificação heterotópica paraóssea, doença de Munheimer)- uma doença do tecido conjuntivo associada à sua ossificação progressiva como resultado de uma mutação no gene ACVR1(HSA2q23-q24), que codifica o receptor de activina A. O tipo de herança é autossômico dominante. A doença se manifesta por defeitos congênitos de desenvolvimento - principalmente dedões dos pés curvados e distúrbios na coluna cervical ao nível das vértebras c2 - c7. A doença é de natureza progressiva, levando a prejuízos significativos no estado funcional do sistema músculo-esquelético, incapacidade profunda dos pacientes e morte, principalmente na infância e idade jovem (Figura IX, 6). A doença também é chamada de “doença do segundo esqueleto”, pois onde deveriam ocorrer processos antiinflamatórios normais no corpo, começa o crescimento ósseo.

Figura IX, 6. Fibrodisplasia. Com base em materiais do site http://donbass.ua/news/health/2010/02/15.

6. Distúrbios das proteínas circulantes

Hemoglobinopatias- distúrbios hereditários da síntese de hemoglobina. Existem dois grupos de hemoglobinopatias. A primeira é caracterizada por uma alteração na estrutura primária da proteína globina, que pode ser acompanhada por distúrbios na sua estabilidade e função (por exemplo, anemia falciforme). Nas hemoglobinopatias do segundo grupo, a estrutura da hemoglobina permanece normal, apenas a taxa de síntese das cadeias de globina diminui (por exemplo, β -talassemia).

7. Distúrbios metabólicos nos glóbulos vermelhos

Esferocitose hereditária- deficiência congênita de lipídios da membrana eritrocitária. A doença é caracterizada por um modo de herança autossômico dominante ou autossômico recessivo, dependendo da mutação genética SPTA1(HSA1q21), que codifica a espectrina α-1 dos eritrócitos. Uma anomalia nesta proteína leva ao aumento da concentração de íons sódio no interior do eritrócito e à penetração do excesso de água nele devido ao aumento da pressão osmótica. Como resultado, são formados glóbulos vermelhos esféricos - esferócitos, que, ao contrário dos glóbulos vermelhos normais bicôncavos, não têm a capacidade de mudar de forma em áreas estreitas do fluxo sanguíneo, por exemplo, ao passar para os seios do baço. Isso leva à desaceleração do movimento dos eritrócitos nos seios do baço e ao descolamento de parte da membrana eritrocitária com a formação de microesferócitos. Os glóbulos vermelhos destruídos são absorvidos pelos macrófagos do baço. A hemólise dos glóbulos vermelhos leva à hiperplasia das células pulpares e ao aumento do baço. Um dos principais sintomas clínicos é a icterícia. Os principais sintomas da esferocitose hereditária são baço aumentado (geralmente projetando-se 2 a 3 cm sob o hipocôndrio) e icterícia. Às vezes, há sinais de atraso no desenvolvimento, distúrbios do esqueleto facial, crânio em forma de torre, nariz em sela, palato alto, violação da posição dos dentes e órbitas oculares estreitas.

8. Doenças hereditárias do metabolismo dos metais

Doença de Konovalov-Wilson (distrofia hepatocerebral)– uma doença autossómica recessiva do metabolismo do cobre, que provoca danos graves no sistema nervoso central e nos órgãos internos. A doença é causada pela síntese baixa ou anormal de ceruloplasmina (uma proteína transportadora de cobre) devido à atividade enzimática insuficiente da ATPase transportadora de cobre. Mutações (cerca de 200 delas foram descritas) no gene ATP7B(HSA13q14-q21) levam a alterações no β-polipeptídeo desta enzima, que é a base genética desta patologia. O principal papel na patogênese é desempenhado pela violação do metabolismo do cobre, seu acúmulo nos tecidos nervoso, renal, hepático e córnea, resultando em danos tóxicos a esses órgãos pelo cobre. Forma-se cirrose grande nodular ou mista no fígado. Nos rins, os túbulos proximais são afetados principalmente. No cérebro, os gânglios da base, o núcleo denteado do cerebelo e a substância negra são os mais afetados.

9. Má absorção no trato digestivo

Fibrose cística (fibrose cística) - uma doença autossômica recessiva caracterizada por danos às glândulas exócrinas, disfunção grave do sistema respiratório e do trato gastrointestinal. A causa são mutações genéticas CFTR(HSA7q31.2), que codifica um regulador transmembrana da fibrose cística. A doença é caracterizada por danos às glândulas exócrinas, disfunções graves do sistema respiratório e do trato gastrointestinal.

Intolerância à lactose (hipolactasia) – uma condição patológica autossômica recessiva de má absorção de lactose (açúcar do leite), cuja base genética são mutações nas regiões reguladoras e codificantes do gene LCT(HSA2q21), que codifica a lactase. Esta enzima é expressa predominantemente nas células ciliadas do intestino e é responsável pela degradação da lactose em galactose e glicose. Os principais sintomas da deficiência de lactase são flatulência, dor abdominal, diarreia e vômitos. Nas crianças, a deficiência de lactase pode se manifestar como constipação crônica, inquietação e choro após comer. Em diferentes populações humanas, as frequências de alelos mutantes variam de 1 a 100%.

10. Distúrbios hormonais

Feminização testicular (síndrome de Morris) – uma doença recessiva ligada ao sexo quando um cariótipo masculino (46, XY) manifesta um fenótipo feminino. A expressividade varia. Com a feminização incompleta, as gônadas se desenvolvem de acordo com o tipo masculino, mas algumas características sexuais correspondem ao sexo feminino com graus variados de gravidade - clitóris hipertrofiado, fechamento incompleto da sutura escrotal, grandes lábios escrotais, vagina encurtada (Figura IX, 7) . Com a feminização completa, o principal sintoma é a ausência de menstruação e crescimento sexual de pelos com glândulas mamárias bem desenvolvidas e fenótipo feminino. A causa da doença são várias mutações no gene RA(HSAXq11-q12), que codifica o receptor andrógeno.

Figura IX, 7. Visão da genitália externa durante a feminização testicular incompleta. Com base em materiais do site http://www.health-ua.org/img/woman/tabl/8_17.jpg.

Síndrome androgenital (pseudo-hermafroditismo feminino) – distúrbio endócrino com herança autossômica recessiva, em que o paciente apresenta genitália externa masculina e estrutura hormonal feminina. Os pacientes apresentam clitóris aumentado, que se torna semelhante a um pênis masculino com uma abertura urogenital, não há entrada externa para a vagina, os pequenos lábios estão ausentes e os grandes lábios parecem um escroto “cortado”. Neste caso, os órgãos genitais internos podem ter uma aparência normal. A base genética da doença são mutações genéticas CYP21(HSA6q21.3), que codifica a enzima 21-hidroxilase do grupo do citocromo P450, envolvida na síntese dos hormônios aldosterona e cortisol.

9.4 Marcadores moleculares no estudo da patologia hereditária

Uma parte significativa das doenças hereditárias e das doenças com predisposição hereditária não são de natureza monogênica. Podem ser classificados como traços quantitativos, ou seja, aqueles que possuem uma faixa contínua de variabilidade e podem ser medidos – por exemplo, altura, peso, comprimento dos membros. Alelos de um grande número de genes contribuem para a manifestação de tais características, por isso são chamados de poligênicos. É possível rastrear sua herança e identificar genes cujos alelos estão envolvidos em processos patológicos por meio de marcadores genéticos. A identificação da herança vinculada (associação) de características fenotípicas com marcadores genéticos permite encontrar regiões dos cromossomos que têm influência decisiva nos processos em estudo (clonagem posicional) e obter sistemas confiáveis ​​​​de diagnóstico molecular (marcação molecular). Atualmente, os marcadores mais comuns na genética humana são os locos microssatélites (Figura IX, 8; Seção 8.1) e os sítios polimórficos de mononucleotídeos - SNP (Figura IX, 9), cujas principais características são mostradas na Tabela IX, 1.

A análise da expressão gênica (todos ou de um grupo) em biochips em tecidos relacionados a uma doença hereditária específica, em condições normais e patológicas, muitas vezes permite identificar genes candidatos para a doença em estudo. A localização cromossômica de sequências de DNA que afetam uma característica quantitativa (QTL) pode ser determinada com base na co-herança com vários marcadores estreitamente espaçados. Se for possível encontrar marcadores que limitem o QTL em ambos os lados, então, com base nos dados da sequência genômica (Seções 7.7 e 8.4), uma lista de genes que são candidatos posicionais para o QTL da doença em estudo poderá ser compilada. Ao combinar a análise de expressão e estudos de associação de doenças com marcadores moleculares, os genes candidatos mais prováveis ​​podem ser identificados – aqueles que aparecerão em ambas as listas.

O grau de suscetibilidade a certos medicamentos e a eficácia do seu uso variam amplamente. Para a mesma doença, o medicamento adequado para um determinado indivíduo é frequentemente selecionado por tentativa e erro. Além de desperdiçar tempo, essa abordagem às vezes causa danos irreparáveis ​​à saúde. Atualmente, sistemas de marcadores baseados em SNP foram desenvolvidos para um grande número de medicamentos, permitindo a priori (antes do experimento) prever a resposta de um organismo individual a uma substância química específica. Associações de variantes alélicas individuais de marcadores de DNA com características de reações bioquímicas são a base da terapia individual (Figura IX, 10).

Figura IX, 8. Em loci microssatélites, a unidade de variação é um grupo de nucleotídeos.

Figura IX, 9. Em sítios polimórficos de mononucleotídeos (SNPs), a unidade de variação é um único nucleotídeo.

Tabela IX, 1. Comparação das principais características de SNPs e microssatélites.

Figura IX, 10. O princípio de seleção da terapia individual com base no polimorfismo de repetições de mononucleotídeos - SNP.

Perguntas de teste e tarefas para o Capítulo IX

1. Em que grupo de doenças hereditárias pode ser classificada a fibrose cística?

2. Um heterozigoto pode ter uma mutação genética SPTA1 ser esferocitose hereditária?

3. Que doença hereditária é causada pelo acúmulo de sulfato de heparano?

4. Por que existem quatro alelos SNP possíveis?

Leitura adicional para o Capítulo IX

N.P. Bochkov. Genética clínica // M.: Geotar-Med. 2002. – 457 S.