Русское название

Латинское название веществ Зидовудин + Ламивудин

Фармакологическая группа веществ Зидовудин + Ламивудин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика веществ Зидовудин + Ламивудин

Комбинация избирательных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 с синергическим противовирусным действием.

RxList.com

Ламивудин и зидовудин являются синтетическими нуклеозидными аналогами с активностью против ВИЧ-1.

Ламивудин имеет молекулярную массу 229,3 г/моль. Представляет собой растворимый в воде кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета.

Зидовудин имеет молекулярную массу 267,24 г/моль. Представляет собой кристаллическое вещество от белого до бежевого цвета, без запаха. Растворимость в воде составляет 20,1 мг/мл при температуре 25 °C.

Фармакология

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5"-трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК , в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ . Данные варианты вируса возникают как in vitro , так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro .

Исследования, проведенные in vitro , показали, что зидовудинрезистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в кодоне M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ . Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ . Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в позициях 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае — в мутации T69S с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также другим НИОТ. Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания CD4 + клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к ним in vitro . Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к ЛС in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ , ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения. Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 нед . Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание . Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина — 60-70%. После приема внутрь комбинации зидовудин + ламивудин С max отмечались через 0,75 (0,5-2) и 0,5 (0,25-2) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T 1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (<36% сывороточного альбумина in vitro ). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими ЛС посредством их замещения в местах связывания с белками плазмы крови маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5"-глюкуронид зидовудина, при этом приблизительно 50-80% введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение. T 1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс — >70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, это подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

RxList.com

Фармакокинетика

Взрослые

Одна таблетка комбинации зидовудин + ламивудин была биоэквивалентна приему 1 табл. ламивудина (150 мг) плюс 1 табл. зидовудина (300 мг) после применения однократной дозы натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Ламивудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Приблизительно 70% в/в дозы ламивудина обнаруживается в моче в неизмененном виде. Метаболизм ламивудина является несущественным путем выведения (приблизительно 5% пероральной дозы через 12 ч), единственный известный метаболит у человека — транс-сульфоксидное производное.

Зидовудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Зидовудин элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого примерно в 3 раза больше AUC зидовудина. Почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида после перорального применения составляет 14 и 74% дозы соответственно. Второй метаболит — 3"-амино-3"-дезокситимидин - обнаруживается в плазме крови, AUC этого метаболита составляет пятую часть AUC зидовудина.

В организме человека ламивудин и зидовудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450.

Ниже суммированы фармакокинетические свойства ламивудина и зидовудина при приеме натощак.

Пероральная биодоступность, %: ламивудин (86±16) (N=12), зидовудин (64±10) (N=5).

Кажущийся V d , л/кг: ламивудин (1,3±0,4) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=8).

Связывание с белками плазмы крови, %: ламивудин <36, зидовудин <38.

Среднее соотношение содержания в спинномозговой жидкости и плазме крови (диапазон): ламивудин 0,12 (0,04-0,47) (N=38, дети), зидовудин 0,6 (0,04-2,62) (N=39, взрослые).

Системный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,33±0,06) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=6).

Почечный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,22±0,06) (N=20), зидовудин (0,34±0,05) (N=9).

T 1/2 , приблизительный диапазон, ч: ламивудин 5-7, зидовудин 0,5-3.

Влияние пищи на абсорбцию комбинации ламивудин + зидовудин

Комбинацию ламивудин + зидовудин можно применять независимо от приема пищи, т.к. AUC ламивудина и зидовудина мало отличался после приема комбинации вместе с пищей и натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалось.

Беременность. Фармакокинетика ламивудина исследовалась у 36 беременных женщин в ходе 2 клинических испытаний, проводившихся в Южной Африке. Изменения фармакокинетики были схожими с наблюдаемыми у небеременных взрослых женщин и женщин в послеродовом периоде. Близкие концентрации ламивудина наблюдались в материнских, неонатальных и пуповичных образцах сыворотки крови. Фармакокинетика зидовудина изучалась в 1-й фазе испытаний у 8 женщин в последнем триместре беременности и была схожей с наблюдаемой у небеременных взрослых женщин. Концентрация зидовудина в неонатальной плазме крови при рождении, соответствующая пассивному переносу ЛС через плаценту, практически совпадала с его концентрацией в материнской плазме.

Имеются ограниченные данные о том, что поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных женщин не влияла на фармакокинетику зидовудина.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пол. На основании доступной информации, имеющейся для отдельных компонентов данной комбинации, не существует значительных или клинически значимых различий при применении комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов разного пола.

Раса. На основании доступной информации, имеющейся для ламивудина, не существует значительных или клинически значимых различий в фармакокинетике ламивудина у пациентов разной расы. Фармакокинетика зидовудина у пациентов разной расы не определялась.

Применение веществ Зидовудин + Ламивудин

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела ≥14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4 + клеток <500/мм 3 ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламивудину или зидовудину, нейтропения (<0,75×10 9 /л), анемия (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), дети с массой тела ≤14 кг, лактация, нарушение функции почек при Cl креатинина <50 мл/мин, тяжелая степень нарушения функции печени.

Ограничения к применению

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени, легкая и средняя степень нарушения функции печени, ожирение, панкреатит (в т.ч. в анамнезе); периферическая нейропатия (в т.ч. в анамнезе); пожилой возраст; угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75×10 9 /л или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 7,5 г/дл).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется применять комбинацию зидовудин + ламивудин в первые 3 мес беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее его введение новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно комбинацию зидовудин + ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию НИОТ, отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом НИОТ во время беременности не установлена.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали НИОТ, польза от снижения риска заражения ВИЧ , очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ . Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Побочные действия веществ Зидовудин + Ламивудин

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих ЛС может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных ЛС , используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав комбинации входят ламивудин и зидовудин, и поэтому она может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.

В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудин + ламивудин обладает аддитивной токсичностью.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.

Частота встречаемости отдельных побочных реакций приведена ниже.

Ламивудин

нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.

часто — гиперлактатемия; редко — лактатацидоз; частота неизвестна — перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; очень редко — парестезии; имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином неизвестна.

часто — кашель, назальные симптомы.

Со стороны ЖКТ : часто — тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко — панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение активности сывороточной амилазы.

нечасто — транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ); редко — гепатит.

часто — сыпь, алопеция; редко — отек Квинке.

часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.

Общие и местные реакции: часто — усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения (эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и в частности у пациентов с числом клеток CD4 + менее 100/мм 3 . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином); нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — лактатацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани — частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны психики: редко — тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны ССС : редко — кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель, ринит, синусит, гриппоподобный синдром.

Со стороны ЖКТ : очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе и диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, анорексия, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина; редко — поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь и зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: редко — гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто — общее недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

RxList.com

Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:

Гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию (см. «Меры предосторожности»);

Симптоматическая миопатия (см. «Меры предосторожности»);

Лактатацидоз и серьезная гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

Обострение гепатита B (см. «Меры предосторожности»);

Декомпенсация печени у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»);

Обострение анемии у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита C, получающих рибавирин и зидовудин (см. «Меры предосторожности»);

Панкреатит (см. «Меры предосторожности»);

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»);

Перераспределение жировой ткани (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Зидовудин + ламивудин, применяемые в виде отдельных ЛС

В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях с применением ламивудина в дозе 300 мг/сут + зидовудин в дозе 600 мг/сут наблюдались приведенные ниже побочные реакции и отклонения лабораторных показателей.

Выборочные клинические побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% (N=251)

Организм в целом: головная боль 35%, недомогание и повышенная утомляемость 27%, лихорадка или озноб 10%.

Со стороны органов пищеварения: тошнота 33%, диарея 18%, тошнота и рвота 13%, анорексия и/или снижение аппетита 10%, абдоминальная боль 9%, спазмы в брюшной области 6%, диспепсия 5%.

Со стороны нервной системы: нейропатия 12%, бессонница и другие нарушения сна 11%, головокружение 10%, депрессивные расстройства 9%.

Со стороны органов дыхания: назальные признаки и симптомы 20%, кашель 18%.

Со сороны кожи: кожные высыпания 9%.

костно-мышечная боль 12%, миалгия 8%, артралгия 5%.

Панкреатит наблюдался у 9 из из 2613 взрослых пациентов (0,3%), получавших ламивудин в контролируемых клинических испытаниях (см. «Меры предосторожности»).

Выборочные отклонения лабораторных показателей у взрослых пациентов 1 (N — число пациентов, подвергшихся экспертизе):

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <750/мм 3 ) — 7,2% (N=237);

Анемия (гемоглобин <8 г/дл) — 2,9% (N=241);

Тромбоцитопения (число тромбоцитов <50000/мм 3 ) — 0,4% (N=240);

АЛТ (>5×ВГН) — 3,7% (N=241);

АСТ (>5×ВГН) — 1,7% (N=241);

Билирубин (>2,5×ВГН) — 0,8% (N=241);

Амилаза (>2×ВГН) — 4,2% (N=72).

1 Частота отклонения лабораторных показателей была выше у пациентов, имевших повышенный исходный уровень этих показателей.

Постмаркетинговый опыт

В период постмаркетингового применения были идентифицированы побочные реакции, описанные ниже. Так как сособщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС .

Организм в целом: перераспределение/накопление жировой ткани (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ССС : кардиомиопатия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гинекомастия, гипергликемия.

Со стороны ЖКТ : пигментация слизистой оболочки рта, стоматит.

Общие нарушения: васкулит, слабость.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и анемию, прогрессирующую во время лечения), лимфаденопатия, спленомегалия.

Со стороны печени и поджелудочной железы: лактатацидоз и стеатоз печени, панкреатит, посттерапевтическое обострение гепатита B (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение уровня КФК , рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: парестезия, перифеическая нейропатия, судороги.

Со стороны органов дыхания: аномальные звуки дыхания/тяжелое дыхание.

Со стороны кожи: алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие

Поскольку комбинация содержит ламивудин и зидовудин, она может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая его часть при введении подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, и ламивудин почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин также в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. ЛС с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые ЛС , представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии комбинацией ламивудина с зидовудином.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия комбинации зидовудин + ламивудин с ЛС , имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм. Одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфометоксазола (160+800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме его в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуальный подбор дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью.

Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

Зальцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию зидовудин + ламивудин совместно с зальцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина
Атоваквон. Зидовудин не оказывает влияние на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих ЛС рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин. Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в виде таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Ламивудин. Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и увеличению на 28% его C max в плазме крови. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC ) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают комбинацию зидовудин + ламивудин и фенитоин.

Пробенецид. По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T 1/2 и AUC зидовудина в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин. Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на (48±34)%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и комбинации зидовудин + ламивудин.

Другие ЛС . Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и инозин пранобекс могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих ЛС в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных ЛС (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона альфа-2b, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении комбинации зидовудин + ламивудин и любого из этих ЛС следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких совместно применяемых ЛС .

Так как у некоторых пациентов, несмотря на применение комбинации зидовудин + ламивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при одновременном применении комбинации зидовудин + ламивудин с этими ЛС .

При одновременном применении комбинации зидовудин + ламивудин с флуконазолом, фенобарбиталом и вальпроевой кислотой рекомендуется контролировать токсическое действие зидовудина. Клинически значимые взаимодействия между комбинацией зидовудин + ламивудин и ранитидином/циметидином маловероятны. Эти ЛС выводятся почечной транспортной системой органических катионов. Коррекция доз не требуется.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК , такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких ЛС с зидовудином не рекомендуется. Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из ЛС in vitro . При одновременном применении ламивудина и интерферона альфа с рибавирином или без рибавирина и у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатита С не было отмечено доказательств фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий (например потеря вирусологической активности анти-ВИЧ-1/гепатит С), однако у таких пациентов отмечено развитие печеночной недостаточности (некоторые случаи со смертельным исходом).

RxList.com

Зидовудин

ЛС, антагонистичные по отношению к зидовудину. Следует избегать сопутствующего применения зидовудина со следующими ЛС , продемонстрировавшими in vitro антагонизм к зидовудину: ставудин, доксорубицин, нуклеозидные аналоги, например рибавирин.

ЛС, угнетающие кроветворение и костный мозг, цитотоксические ЛС . Сопутствующее применение следующих ЛС может увеличить гематологическую токсичность зидовудина: ганцикловир, интерферон альфа, рибавирин, другие ЛС , угнетающие костный мозг, или цитотоксические ЛС .

Передозировка

Симптомы: сведений о случаях передозировки комбинации зидовудин + ламивудин нет. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина и зидовудина, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочные действия».

Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

RxList.com

Неизвестны специфические методы лечения передозировки комбинации зидовудин + ламивудин. При передозировке необходимо установить контроль за пациентом и проводить при необходимости стандартную поддерживающую терапию.

Ламивудин. Поскольку ламивудин в незначительных количествах удалялся посредством 4-часового гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматического перитонеального диализа, неизвестно обеспечит ли гемодиализ клинический успех при передозировке ламивудина.

Зидовудин. Сообщалось об острой передозировке зидовудина у взрослых пациентов и детей при экспозиции до 50 г. Не было идентифицировано специфических симптомов или признаков передозировки зидовудина, кроме перечисленных ранее побочных действий, таких как повышенная утомляемость, головная боль, рвота и редкие случаи гематологических нарушений. Пациенты восстанавливались без заметных последствий. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывали незначительный эффект на удаление зидовудина, в то время как выведение его основного метаболита — 3"-азидо-3"-дезокси-5"-O-бета-D-глюкопирануронозилтимидина — увеличивалось.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности веществ Зидовудин + Ламивудин

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как комбинация зидовудин + ламивудин, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием комбинации зидовудин + ламивудин или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Гематологические нарушения. Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих комбинацию зидовудин + ламивудин, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед с начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес.

Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения комбинацией ламивудин + зидовудин, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при содержании гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1×10 9 /л. Поскольку индивидуально подобрать дозу компонентов комбинации зидовудин + ламивудин невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит. У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение ЛС или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение комбинацией зидовудин + ламивудин необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение содержания биохимических маркеров). Следует прекратить применение комбинации зидовудин + ламивудин до исключения диагноза панкреатит.

Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты — аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в т.ч. ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом, случаи лактатацидоза при отсутствии гипоксии и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировалось у женщин. Клинические симптомы лактатацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и стремительную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащенное дыхание).

Комбинацию зидовудин + ламивудин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Применение следует приостанавить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами лактатацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствии повышения активности трансаминаз).

Митохондриальная дисфункция. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги обратной транскриптазы ВИЧ продемонстрировали in vitro и in vivo различную степень повреждения митохондрий. Основными из нежелательных явлений являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемией, гиперлипаземия). Эти состояния носят временный характер. С более поздним началом были зарегистрированы неврологические нарушения (гипертония, судороги, нарушения поведения), являются ли данные неврологические нарушения временными или постоянными в настоящее время неизвестно.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки. У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение и/или накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение грудных желез, повышение содержания сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с обшим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все ЛС классов ингибиторов протеазы и НИОТ, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов ЛС в способности вызывать эти побочные эффекты. Синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию, например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную, роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Например ЦМВ , генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Заболевания печени. Безопасность и эффективность зидовудина у больных с выраженным заболеванием печени не установлена.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В. Результаты клинических исследований и пострегистрационные данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене комбинации зидовудин + ламивудин возникают клинические и лабораторные признаки обострения гепатита, которые могут иметь тяжелые последствия для пациентов с декомпенсацией функции печени. В случае отмены комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с коинфекцией вирусного гепатита В необходимо периодически проводить мониторинг как функции печени, так и маркеров репликации вируса гепатита В (в течение 4 мес).

Пациенты с уже существующей дисфункции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск возникновения нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения заболевания печени у таких пациентов, необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С. Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина н зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Остеонекроз. Этиология остеонекроза считается многофакторной (в т.ч. применение ГКС , потребление алкоголя, тяжелые иммунодефициты, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности в движении.

Комбинацию зидовудин + ламивудин не следует принимать с любыми другими ЛС , содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами. Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих ЛС свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

RxList.com

Гематологическая токсичность и угнетение костного мозга . Применение зидовудина, являющегося компонентом комбинации зидовудин + ламивудин, связано с гематологической токсичностью, включая нейтропению и анемию, в частности у пациентов с запущенным заболеванием. Следует с осторожностью применять комбинацию зидовудин + ламивудин у пациентов с костным мозгом, скомпрометированным случаями снижения числа гранулоцитов <100/мм 3 или уровня гемоглобина <9,5 г/дл (см. «Побочные реакции»).

Строго рекомендуется частый контроль показателей крови у пациентов с запущенным заболеванием ВИЧ-1 при назначении комбинации зидовудин + ламивудин. Для других ВИЧ-1-инфицированных пациентов рекомендуется периодический контроль показателей крови. При развитии анемии или нейтропении может возникнуть необходимость прерывания лечения.

Миопатия. Продолжительное применение зидовудина ассоциировалось со случаями миопатии и миозита с патологическими изменениями, схожими с возникающими при болезни ВИЧ-1. Следовательно, подобные случаи могут возникнуть и при терапии комбинацией зидовудин + ламивудин.

Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. При применении нуклеозидных аналогов и других антиретровирусных средств отмечались случаи лактатацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая смертельные. Лечение комбинацией зидовудин + ламивудин должно быть приостановлено у пациентов с клиническими или лабораторными признакаи, позволяющими предположить лактатацидоз или гепатотоксичность (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита B

Посттерапевтическое обострение гепатита. После прекращения лечения ламивудином наблюдались клинические и лабораторные случаи обострения гепатита. Пациент должен находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением по крайней мере в течение нескольких месяцов после прекращения лечения.

Возникновение резистентности вируса гепатита B к ламивудину. Безопасность и эффективность применения ламивудина при лечении хронического гепатита B у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита B, не установлены. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусные схемы лечения, содержащие ламивудин, при наличии сопутствующей инфекции вирусом гепатита B, отмечалось появление вариантов вируса гепатита B, устойчивых к ламивудину.

Родственные ЛС , которые не рекомендуются к совместному применению. Комбинация зидовудин + ламивудин является ЛС с фиксированной дозой двух нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы. Не рекомендуется сопутствующее применение данной комбинации с другими ЛС , содержащими ламивудин или зидовудин. Кроме того, не следует применять комбинацию зидовудин + ламивудин совместно с ЛС , содержащими эмтрицитабин.

Применение со схемами лечения, включающими интерферон и рибавирин. Пациенты, получающие интерферон альфа совместно с рибавирином или без него и комбинацию ламивудин + зидовудин, должны находиться под тщательным наблюдением за проявлениями токсичности, связанными с лечением, в особенности такими как декомпенсация печени, нейтропения и анемия. С медицинской точки зрения следует рассмотреть возможность отмены терапии комбинацией зидовудин + ламивудин. При ухудшении клинических показателей, включая декомпенсацию печени (например коэффициент по шкале Чайлд-Пью >6) следует также рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении применения интерферона альфа, рибавирина или обоих ЛС .

У пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита C, получавших рибавирин и зидовудин, отмечены случаи обострения анемии. Следует избегать совместного применения рибавирина и комбинации ламивудин + зидовудин.

Панкреатит. Следует с осторожностью применять комбинацию зидовудин + ламивудин у пациентов с панкреатитом в анамнезе или имеющих другие существенные факторы риска развития панкреатита. Необходимо немедленно прекратить лечение комбинацией зидовудин + ламивудин при развитии признаков, симптомов или лабораторных отклонений, предполагающих развитие панкреатита.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая комбинацию ламивудин + зидовудин, отмечены случаи воспалительного синдрома восстановления иммунитета. В начальной фазе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, иммунная система которых отвечает на лечение, может развиться воспалительный ответ на индолентные или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как вызванные Mycobacterium avium , ЦМВ , Pneumocystis jirovecii , или туберкулез), что может потребовать дальнейшей оценки и лечения.

На фоне восстановления иммунитета наблюдались также такие аутоиммунные заболевания, как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Перераспределение жировой ткани. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани, включая общее ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожного жирового слоя на лице и конечностях, увеличение грудных желез и кушингоидные проявления. Механизм и длительность проявления этих событий в настоящее время неизвестны. Причинная связь не установлена.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Русское название

Латинское название веществ Зидовудин + Ламивудин

Фармакологическая группа веществ Зидовудин + Ламивудин

Типовая клинико-фармакологическая статья

Фармдействие. Противовирусное комбинированное средство. Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ. Оба последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М-трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. Снижает количество ВИЧ-1 в организме и увеличивает число CD4-клеток. Снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания. ВИЧ-инфекция у детей старше 12 лет и взрослых с прогрессирующим иммунодефицитом — число CD4-клеток менее 500/мкл.

Противопоказания. Гиперчувствительность, нейтропения (менее 750/мкл), анемия (Hb менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 12 лет), период лактации.

С осторожностью. Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, ожирение, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени.

Дозирование. Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки. При ХПН (КК менее 50 мл/мин), печеночной недостаточности, при уровне Hb менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс./мкл необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, назначать монокомпонентные препараты, содержащие ламивудин и зидовудин.

Побочное действие. Головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, одышка, астения, бессонница, сонливость, слабость, снижение умственной работоспособности, тревожность, депрессия, боли, озноб, кашель, крапивница, зуд и гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, снижение аппетита, метеоризм, изменение вкусовых ощущений, диарея, диспепсия, боли в верхней части живота, лихорадка, сыпь, панкреатит, учащение мочеиспускания, судороги, парестезии, миалгия, периферическая невропатия, нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности "печеночных" трансаминаз и сывороточной амилазы; миопатия, панцитопения, аплазия костного мозга, молочнокислый ацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией печени; пигментация ногтей, кожи, слизистой оболочки полости рта.

Передозировка. Лечение: контроль за состоянием пациента и стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ.

Взаимодействие. Ламивудин повышает время воздействия и максимальную концентрацию зидовудина.

Зидовудин может как снижать, так и повышать концентрацию фенитоина в крови, что требует контроля концентрации последнего при одновременном применении.

АСК, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изоприназин конкурентно угнетают образование глюкуронида зидовудина.

Комбинация с нефротоксичными и миелосупрессивными ЛС (пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина.

Для профилактики оппортунистических инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир.

Блокаторы канальцевой секреции увеличивают T 1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида.

Триметоприм повышает концентрацию ламивудина на 40%, с осторожностью назначают такую комбинацию у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые указания. При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать отдельные ЛС, составляющие комбивир. Возможно развитие оппортунистических инфекций и др. осложнений ВИЧ-инфекции. Терапия комбивиром не предотвращает риск передачи ВИЧ др. людям при половых сношениях или переливании крови. Во время лечения проводят обязательный контроль гематологических показателей не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии у пациентов с запущенной, клинически выраженной ВИЧ-инфекцией; у пациентов с ранней стадией ВИЧ — 1 раз в 1-3 мес. При снижении уровня Hb более чем на 25%, уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% контроль анализов проводят чаще. При развитии панкреатита лечение прекратить.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Комбинированный препарат

Активные выпускается под торговыми названиями:

• l. Зидолам, 1 табл. (Таблетки) содержит зидовудина 300 мг ламивудина 150 мг ООО "Фарма Старт"
• КОМБИВУДИН, 1 табл. (Таблетки) содержит зидовудина 300 мг ламивудина 150 мг ЗАО "Фармацевтическая фирма" Дарница "
• Лазид, табл.1 табл. (Таблетки) содержит ламивудина 150 мг зидовудина 300 мг ООО "Люмьер Фарма"
• ИИ. Вирокомб, табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, 1 табл. (Таблетки) содержит зидовудина - 300.0 мг ламивудина - 150.0 мг, "Ranbaxy Laboratories Limited", Индия
• Зидолам, табл., покрытые оболочкой, 1 табл. содержит зидовудина - 300.0 мг ламивудина - 150.0 мг, "Hetero Drugs Limited", Индия
• комбивир ™, табл., покрытые оболочкой, 1 табл. содержит зидовудина - 300.0 мг ламивудина - 150.0 мг, "Glaxo Operations UK Limited", "GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA" для "GlaxoSmithKline Export Ltd", Великобритания /Польша /Великобритания
• ламивудин 150 мг Зидовудин 300 мг, табл., покрытые оболочкой, 1 табл. содержит зидовудина - 300.0 мг ламивудина-150.0 мг "Aurobindo Pharma Limited", Индия
• ЛАЗИД, табл., покрытые оболочкой, 150 мг/300 мг 1 табл. содержит: ламивудина 150 мг зидовудина 300 мг Emcure Pharmaceuticals Ltd. для "Welsh Trade Limited", Индия /Гонконг

Цены в аптеках:

• Цены Зидолам в аптеках
• Цены лазид в аптеках

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Зидовудин: Табл кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, соблюдать 2х часового интервала между применением этих средств. С фенитоином, тщательно контролировать уровень фенитоина. Пробенецид увеличивает период полувыведения и площадь под кривой AUC (площадь на графике под кривой "концентрация - время") для зидовудина Почечная экскреция уменьшается при наличии пробеницида. Подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина - не рекомендуется сочетать с зидовудином. Другие активные вещества: аспирин, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации. С нефротоксичностью или миелосупрессивными препаратами (системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) - увеличивать риск побочного действия. Для больных с оппортунистическими инфекциями, получающих зидовудин, целесообразно профилактическое назначение антимикробных препаратов: ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир.

ламивудин: Не использовать с залцитабином

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Зидовудин:
Беременность Беременные женщины, которые решают вопрос о лечение с целью предупреждения передачи ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, передача ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) может произойти.
Лактация: . ВИЧ -инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления своих детей грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, женщинам, принимающим Ретровир, не рекомендуется кормить грудью.

ламивудин:
Беременность В случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лактация: Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, не рекомендуется кормить своих детей грудью

Особенности применение при недостаточности внутренних органов

Зидовудин:
Нарушение функции печинкы: Коррекция дозы при циррозе.
Нарушение функции почек Коррекция дозы при тяжелой недостаточности.
Специальных рекомендаций нет

ламивудин:
Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: С осторожностью при гепатите В. При ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), гепатите В - определять показатели функции и маркеры репликации вируса гепатита В.
Нарушение функции почек Уменьшение дозы при умеренной и тяжелой недостаточности.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

Зидовудин:
Дети до 12 лет До 3 месяцев: ограниченность данных. 3 месяца - 12 лет рекомендуемая доза рассчитывается мг/м2.
Соответствующий контроль перед и во время применения препарата

ламивудин:
дети до 12 лет Специальных рекомендаций нет
Лица пожилого и старческого возраста: Специальных рекомендаций нет

Меры применения

Зидовудин:
Информация для врача: не излечивает ВИЧ-инфекцию, у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Риск развития лимфомы. При развитой стадии ВИЧ-инфекции можно ожидать возникновения анемии, нейтропении и лейкопении. Контролировать гематологические параметры. При значительном снижении уровня Hb (уровень гемоглобина), нейтрофилов может потребоваться снижение дозы до появления признаков восстановления костного мозга, или короткая (2-4 нед) перерыв в лечении. Восстановление костного мозга происходит в течение 2 нед, после чего можно снова начать терапию в уменьшенных дозах. При появлений?? клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза или гепатотоксичности лечение прекратить. Возможно возникновение специфических побочных симптомов, относящихся к явлениям липодистрофии. Лечение нарушения в распределении липидов проводить в клинике. Воспалительные явления должны быть без задержки исследованы. НЕ совмещать рибавирин и зидовудин.
Информация для пациента: Иметь в виду общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности управлять автомобилем. Лечение неспособно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью нужно применять соответствующие меры безопасности.

ламивудин:
Информация для врача: Не использовать в виде монотерапии. Больным СД (сахарный диабет) знать, каждая доза в форме р-на для перорального применения (150 мг = 15 мл) содержит 3 г сахарозы. Существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение прекратить. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности, (даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение прекратить. Возможно возникновение специфических побочных симптомов, принадлежать к явлениям липодистрофии. В случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью необходимо немедленно (в течение 1-2 ч) назначить комбинацию ретровира и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему лечения нужно включить ингибитор протеаз. Антиретровирусную профилактику рекомендуется проводить в течение 4 недель. Сероконверсия может произойти, несмотря на быстрое применение антиретровирусных препаратов.
Информация для пациента: Лечение антиретровирусными препаратами, не умаляет риска передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому пациентам применять соответствующие меры мероприятия. При оценке способности управлять автомобилем и другими механизмами учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата.

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

- Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата;

- тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 x 1 0 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);

- нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

- тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);

- период грудного вскармливания;

- дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

2 года.

Не применять по истечении срока годности. ×

У многих пациентов, ищущих эффективный препарат для нормализации артериального давления (АД), интерес вызывает такое средство, как «Кордиамин»: давление повышает или понижает, для какого возраста предназначен, как принимать и т. д. Ниже мы разберемся в особенностях действия этого медикамента, а также рассмотрим специфику его применения при купировании симптомов артериальной гипотензии.

«Кордиамин»: обзор препарата

Действующие вещества и форма выпуска

«Кордиамин» – это препарат, который классифицируется как аналептик, стимулятор ЦНС неселективного действия. При попадании в организм он стимулирует нервные центры в головном мозге, отвечающие за процессы дыхания и регулировку просвета сосудов. В результате у пациента возрастает частота дыхания (также может увеличиваться его глубина), сосуды суживается – и за счет этого давление повышается. Это комплексное действие и обуславливает сферу применения этого медикамента.

Состав описываемого препарата предельно прост – это водный раствор действующего вещества (никетамида)

Выпускается препарат в двух лекарственных формах:

• раствор для инъекций (20 либо 25%) в ампулах объемом 1 или 2 мл;
• капли (25%) для перорального применения в стеклянных флаконах по 25–30 мл.

Основное действующее вещество – никетамид. Он не является сердечным стимулятором, т. е. при попадании в кровоток он не оказывает тонизирующего воздействия на сердечно-сосудистую систему.

При этом:

• препарат влияет непосредственно на головной мозг, стимулируя учащение и увеличение частоты дыхания;
• параллельно стимулируются периферические нервные узлы (каротидный синус, расположенный на сонной артерии);
• воздействие на сосудодвигательный центр приводит к уменьшению просвета сосудов;
• из-за сужения сосудов АД увеличивается.

Таким образом, мы можем уверенно ответить на вопрос, вынесенный в заглавие. «Кордиамин» давление повышает, но не за счет повышения тонуса сосудов, а за счет рефлекторного их сужения. Это нужно учитывать, используя препарат для борьбы с гипотензией.

Показания к применению

Поскольку «Кордиамин» повышает давление и обеспечивает рефлекторное стимулирование дыхания, его применение:

• устранения эффекта передозировки препаратами, снижающими АД;

Его назначают при нарушениях работы дыхательной системы и резком снижении давления (причины и того, и другого могут быть разными)

• терапии стойкой гипотензии;
• борьбы с асфиксией (как бытовой, так и у новорожденных);
• устранения нарушений дыхания (в т. ч. травматических);
• восстановления нормального дыхания при интоксикации барбитуратами и другими наркотическими препаратами.

Показаниями к назначению «Кордиамина» являются также шоковые состояния, обмороки, коллапсы и т. д.

В медицинской практике препарат рассматривают в основном как средство для оказания экстренной помощи пациентам в критическом состоянии. Но «Кордиамин» при низком давлении может назначаться и курсами в составе комплексной терапии. При этом высокая активность лекарства обуславливает ограничения по его применению: прием нужно вести строго по схеме, утвержденной специалистом.

Выводится препарат почками.

Использование в терапии и профилактике

Как применяют препарат: инструкция для капель и инъекций

Самостоятельно принимать «Кордиамин» при пониженном давлении разрешается. Для этого используются капли:

Взрослые должны выпивать по 15-40 капель два-три раза в сутки

1. Капли можно пить независимо от приема пищи, 2-3 раза в день.
2. Стандартная дозировка (взрослая) составляет от 12–15 до 35–40 капель.
3. При разовом приеме категорически не рекомендуется превышать дозу в 60 капель.
4. Максимальный суточный объем – 180 капель.
5. Капли желательно наливать не в пустую емкость, а в небольшой объем жидкости (кипяченой воды). В этом случае на стенках чашки или стакана не будут задерживаться остатки препарата.

Средство желательно применять под руководством врача. При резком снижении АД, обмороке или удушье для купирования неотложного состояния обычно достаточно однократного приема препарата.

Если капли «Кордиамин» при низком давлении назначаются при инфекционном поражении или после операции, то продолжительность курса может составлять несколько дней.

Инъекции «Кордиамина» должен делать квалифицированный специалист – в стационаре либо на дому:

Возрастные группы

Препарат может применяться для повышения давления и стимулирования дыхания у пациентов любых возрастов:

• при использовании в форме капель разовая дозировка (в каплях) должна соответствовать количеству полных лет ребенка;
• с 16 лет пациентам назначают «взрослую» терапевтическую дозу;
• при инъекционном ведении детям обычно назначают от 0,1 до 0,75 мл разово (в зависимости от возраста).

Обратите внимание! При повышенной температуре на момент приема препарата желательно отказаться от его введения. Это особенно актуально для пациентов до 16 лет.

Беременность и лактация

«Кордиамин» не относится к препаратам, которые рекомендованы для регулярного применения с целью нормализации давления у беременных и кормящих матерей.

Иногда может назначаться Кордиамин, но только эпизодически и только в самых экстренных случаях

Использование средства допускается только в экстренных случаях, к которым относятся:

• глубокие обмороки;
• головокружения, вызванные резким снижением АД;
• коллапс;
• другие неотложные состояния.

В этом случае допускается эпизодическое применение «Кордиамина» (30 капель). После нормализации состояния обязательной является консультация с лечащим врачом.

Передозировка и ее возможные последствия

Передозировка препарата может возникнуть только при ошибках во время приема (превышение рекомендуемого объема инъекции или употребление большего, чем нужно, числа капель).

Основное негативное последствие передозировки – судороги. При их возникновении помогают противосудорожные медикаменты («Реланиум» и аналоги). Возможно также нервное возбуждение и сильное повышение АД.

Противопоказания и побочные действия

Противопоказания к применению «Кордиамина» при стимуляции дыхания и нормализации АД:

• непереносимость никетамида или аллергическая реакция на это вещество;
• склонность к возникновению судорог;
• эпилептические припадки.

Кордиамин может спровоцировать появление ряда симптомов, которые расцениваются в качестве побочных эффектов

Основные побочные эффекты:

• сокращения лицевых мышц;
• покраснение кожи (в первую очередь – лица и конечностей);
• нарушение ритма сердечных сокращений;
• зуд и другие аллергические реакции;
• тошнота и рвота;
• болезненность в месте введения препарата;
• беспокойство и тревога.

К побочным эффектам относят также болезненные ощущения, гематомы и отеки в месте инъекции, но они возникают почти при любом применении препарата.

Взаимодействие с другими препаратами

«Кордиамин» может применяться при комплексной терапии.

При этом необходимо учитывать, что ряд препаратов может взаимодействовать с лекарственным средством, провоцируя отрицательные эффекты:

• под воздействием медикаментов для наркоза эффективность «Кордиамина» снижается;
• прием «Резерпина» вместе с «Кордиамином» повышает риск возникновения судорог;
• «Кордиамин» усиливает действие стимуляторов ЦНС и антидепрессантов;
• препарат снижает эффективность наркотических средств, снотворных и медикаментов, назначаемых при эпилепсии.

Аналоги «Кордиамина»

Аналоги «Кордиамина», также содержащие никетамид:

• «Диэтиламид кислоты никотиновой»;
• «Кордимид»;
• «Никетамид».

Существует также ряд препаратов, содержащих другие активные компоненты, но обладающих аналогичным действием.

Заключение

Разобраться, «Кордиамин» повышает давление или нет, довольно просто: даже поверхностное изучение дает положительный ответ на этот вопрос. Препарат можно эффективно использовать для борьбы с острой гипотензией, коллапсами и шоковыми состояниями. При этом необходимо соблюдать предельную аккуратность и строго следовать указаниям врача: все-таки это средство относится к сильнодействующим, и при бесконтрольном приеме может навредить!