в контурной ячейковой упаковке или в банке 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3, 4 или 10 упаковок или 1 банка.

Описание лекарственной формы

Таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - антиэстрогенное.

Фармакодинамика

Антиэстроген нестероидной структуры, воздействие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов: пролактина, ФСГ и ЛГ. Стимулирует овуляцию. При малом содержании в организме эстрогенных гормонов проявляет умеренный эстрогенный результат. При высоком содержании эстрогенов оказывает антиэстрогенное воздействие. В больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Гестагенной и андрогенной активностью не обладает.

Фармакокинетика

При приеме внутрь нормально абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 — 5-7 дней. Выводится, как правило, с желчью.

Показания препарата Кломифен

ановуляторное бесплодие (индукция овуляции);дисфункциональная метроррагия;аменорея (дисгонадотропная форма); вторичная аменорея; постконтрацептивная аменорея;галакторея (на фоне опухоли гипофиза);синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя);синдром Киари-Фроммеля;андрогенная недостаточность;олигоспермия;диагностика нарушений гонадотропной функции гипофиза.

Противопоказания

гиперчувствительность; печеночная и/или почечная недостаточность;метроррагия неясной этиологии;киста яичников;злокачественные и доброкачественные новообразования половых органов;опухоль или гипофункция гипофиза;эндометриоз;недостаточность яичников на фоне гиперпролактинемии;склонность к тромбообразованию;кровотечения, не связанные с нарушением овуляции;беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница.Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, метеоризм, диарея.Аллергические реакции: редко — сыпь, аллергический дерматит, вазомоторные расстройства.Со стороны мочеполовой системы: редко — полиурия, учащение мочеиспускания, боли внизу живота, дисменорея, меноррагия, увеличение размеров яичника (в т.ч. кистозное).Прочие: увеличение массы тела, приливы крови к лицу, редко — снижение остроты зрения, алопеция, болезненность в области грудных желез.Появление признаков гиперстимуляции яичников и общих побочных эффектов требует уменьшения дозировки или отмены лекарства.

Взаимодействие

Совместим с лекарствами гонадотропных гормонов.

Способ применения и дозы

Внутрь. Для стимуляции овуляции прописывают по 50 мг 1 раз в день перед сном, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 5 дней (при отсутствии цикла — в любое время). При отсутствии эффекта (овуляция не развивается в течение 30 дней) увеличивают дозу до 150 мг/сут или удлиняют курс до 10 дней. Курсовая дозировка не должна превышать 1 г. Развитие овуляции определяется по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время возможной средней фазы лютеинизации или при менструальном кровотечении женщин с аменореей. Если овуляция имеет место, а беременности нет, то надлежит повторить прием той же самой дозировки при следующем лечебном курсе. Если после возможно состоявшейся овуляции не последовало менструального кровотечения, надлежит принять во внимание способность беременности, и перед новым курсом лечения эту способность нужно исключить.Мужчинам прописывают по 50 мг 1-2 раза в день в течение 3-4 мес (нужен систематический контроль спермограммы).

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, приливы крови к лицу, нарушение зрения.Лечение: отмена лекарства (симптомы передозировки проходят самостоятельно).

Особые указания

Увеличивет вероятность развития многоплодной беременности.Препарат полезен при достаточном уровне эндогенных эстрогенов, менее полезен при низком уровне эстрогенов и практически неэффективен при низкой концентрации гонадотропных гормонов гипофиза. В процессе лечения нужно постоянное наблюдение гинеколога, надлежит осуществлять контроль функции яичников, влагалищные исследования, наблюдать за феноменом «зрачка».В период лечения нужно соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения препарата Кломифен

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Кломифен

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Кломифен цитрат - гормональное средство. Относится к антиэстрогенным препаратам, которые предназначены для лечения фертильности как у женщин, так и у мужчин.

АТХ

Код АТХ: G03GB02

Состав и лекарственные формы

Выпускается Кломифен в таблетках. Они имеют форму цилиндра и разделительную черту с обеих сторон. Чаще всего белого цвета.

Основное действующее вещество - кломифена цитрат в дозировке 0,05 г. Дополнительные компоненты: лактоза, природный крахмал, стеарат магния, тальк и желатин.

Таблетки помещаются в контурную ячейковую упаковку по 10 шт. в каждой. В 1 пачке из картона находится 1, 2, 3, 4 или 10 упаковок. Медпрепарат можно найти в банках из темного стекла, в каждой по 10 шт. таблеток.

Фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Является антиэстрогеном нестероидного происхождения. Механизм действия основывается на блокировании связывания свободного эстрадиола со специфическими рецепторами яичников и передней доли гипофиза. Необходимый эффект проявляется даже при небольшом содержании эстрогена в организме. Если концентрация повышается, то и действие медпрепарата улучшается. Поскольку в составе есть цитрат, т.е. кислота, это обеспечивает хорошую связь активного вещества с эстрогенными рецепторами. Эта связь обеспечивает отличные антиэстрогенные эффекты.

Малыми дозами лекарства можно стимулировать появление овуляции. Это становится возможным вследствие угнетения обратной связи и улучшения секреторных возможностей гонадотропинов, к которым относят пролактин, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Большие дозы медикамента только тормозят секрецию гонадотропинов и гормона роста. Лекарство не проявляет никакой гестагенной и андрогенной активности.

При приеме внутрь быстро всасывается из органов ЖКТ. Метаболизм происходит в печени. Период полувыведения составляет около 7 дней. Вещество выводится из организма вместе с мочой и калом.

Показания к применению Кломифена цитрата

Прямые показания к использованию данного лекарственного средства четко указаны в инструкции по применению. К ним относятся:

• задержка полового и физического развития;
• нарушение овуляции и ановуляторное бесплодие;
• нарушение менструального цикла;
• аменорея;
• маточные кровотечения дисфункциональные;
• галакторея;
• синдром Киари-Фроммеля;
• нарушение функции яичников (поликистоз);
• олигоспермия;
• нарушение функции яичек;
• андрогенная недостаточность.

Кроме этих абсолютных показаний, Кломифен цитрат применяют еще в качестве профилактической терапии и диагностики нарушений гонадотропной функции гипофиза.

Часто препарат используют бодибилдеры. Таблетки стимулируют рост мышечной ткани и выработку гормона роста.

Способ применения и дозировка Кломифена цитрата

Средство предназначено только для внутреннего употребления. Для того чтобы стимулировать процесс овуляции, рекомендуют принимать по 1 таблетке 1 раз в день, желательно перед сном. Такое лечение продолжают 5 суток, начиная с 5 дня цикла. Если за месяц овуляция так и не наступает, то дозу увеличивают до 3 таблеток за сутки в течение 10 дней. Если овуляция произошла, а беременности нет, то терапию следует повторить с такой же дозировкой, как и в прошлом курсе.

При олигоспермии прописывают принимать по 1 таблетке дважды в сутки 4 месяца. При этом необходимо систематически проводить контроль изменения показателей спермограммы.

Данное лекарственное средство можно применять не только в лечебных целях. Его часто используют как начинающие спортсмены, так и профессионалы. Применяют для быстрого наращивания мышечной массы. Это приводит к существенному повышению уровня тестостерона в крови.

Часто используют мужчины, которые занимаются бодибилдингом. После курса стероидов может развиться гинекомастия, т.е. увеличение грудных желез у мужчин. Лекарство обладает некоторыми анаболическими эффектами, но не такими стойкими, которые присущи многим стероидам. Минимальная доза медпрепарата для увеличения уровня тестостерона будет составлять по 1 шт. дважды в день на протяжении трех месяцев.

Особые указания

После использования лекарства сильно возрастает вероятность развития многоплодной беременности. Лечение осуществляется только под строгим контролем специалиста. Он должен все время контролировать функцию яичников, следить за разными изменениями, касающимися состояния шейки матки.

Терапия будет эффективной только в случае достаточного количества эстрогенов в организме. Если концентрация эстрогенных гормонов низкая, то лекарство практически не будет оказывать никакого терапевтического эффекта. Не рекомендуют назначать лекарство пациентам с недостаточностью работы почек и печени.

При беременности и кормлении грудью

Действующее вещество активно проникает через защитный барьер плаценты и может оказывать неблагоприятное влияние на развитие и формирование плода. Поэтому применять такое лечение в период вынашивания ребенка не рекомендуется.

Активное соединение проникает и в грудное молоко, что может негативно сказаться на становлении гормонального фона ребенка. Поэтому нельзя принимать средство во время грудного кормления.

Побочные эффекты Кломифена цитрата

При приеме медпрепарата возможно развитие побочных реакций со стороны некоторых органов и систем. Наиболее часто встречаются:

• головная боль;
• головокружение;
• сонливость или, наоборот, бессонница;
• снижение скорости реакций;
• гастралгия;
• метеоризм;
• тошнота;
• рвота;
• учащенное мочеиспускание;
• аллергический дерматит;
• вазомоторные нарушения.

Кроме того, иногда может развиться увеличение веса, прилив крови к лицу, алопеция, падение остроты зрения и боли в молочных железах.

При появлении каких-либо из этих неприятных симптомов нужно корректировать дозу или полностью отменять медпрепарат.

Противопоказания

Есть ряд прямых противопоказаний к применению Кломифена цитрата:

• метроррагия;
• нарушения в работе почек и печени;
• новообразования половых органов различной этиологии;
• кисты яичников;
• эндометриоз;
• гипофункция гипофиза;
• недостаточность яичников;
• кровотечения;
• склонность к образованию тромбов;
• период беременности и лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам медикамента.

Если в анамнезе пациента есть какое-либо из указанных состояний, препарат не назначается.

Передозировка

При правильном приеме передозировки быть не должно. При случайном однократном употреблении большой дозы Кломифена могут возникать такие симптомы передозировки, как тошнота и рвота, реже - прилив крови к лицу и снижение зрения. Иногда усугубляется воздействие активного соединения на другие органы и системы, особенно на работу почек.

Лечение будет заключаться в уменьшении дозы до минимальной или же полной отмене средства, после чего все проявления исчезают самостоятельно. Если же этого не происходит, может понадобиться дезинтоксикационная терапия. Полностью вывести токсины из организма поможет только гемодиализ.

Взаимодействие и совместимость

Никаких данных о взаимодействии Кломифена с другими группами лекарственных медпрепаратов не описано. Лекарство совместимо с гонадотропными гормонами. Установлено, что этанол негативно воздействует на эстрогеновые рецепторы, поэтому таблетки не следует сочетать с веществами, включающими в себя спирт.

С алкоголем

Нельзя сочетать прием медикамента с алкогольными напитками. Это может привести к усугублению симптомов интоксикации, а терапевтический эффект от применения лекарства сильно снижается. Воздействие активного вещества на эстрогенные рецепторы замедляется, поэтому и эффект от принимаемых таблеток, если злоупотреблять спиртными напитками, практически никак не проявляется.

Производитель

ЗАО «Обнинская химико-фармацевтическая компания», Россия.

Условия отпуска из аптек

Цена

Сегодня медпрепарата нет в продаже, поэтому данных о его стоимости тоже не имеется.

Условия и срок хранения

Хранить в сухом затемненном месте, недоступном для детей, при температурном режиме не выше 25ºС.

Срок применения - 3 года с даты выпуска, указанной на оригинальной упаковке. По истечении этого времени использовать лекарство нельзя.

Аналоги

У Кломифена цитрата есть ряд аналогов, похожих с ним по действующему веществу и терапевтическому эффекту. Наиболее востребованные среди них:

• Клостилбегит;
• Кломид;
• Серофен;
• Перготайм;
• Серпафар.

Окончательный выбор заменителя остается за специалистом.

В некоторых случаях лекарство назначается спортсменам для наращивания мышечной массы и стимуляции выработки тестостерона. В этом случае нужно более внимательно относиться к выбору аналогов, т. к. не все из них действуют одинаково.

[СЭРМ"ы_№4] - КЛОМИД/КЛОМИФЕНА ЦИТРАТ

АНТИЭСТРОГЕНЫ Кломифен. Торемифен. Тамоксифен.

Кломид. Что это такое.

«Кломифен цитрат» является синтетическим нестероидным препаратом, характеризующимся в фармакологии как антиэстроген. Его широко используют и в медицинских целях в качестве стимулятора овуляции у женщин, и в бодибилдинге как средство для наращивания мышечной массы.

Действие препарата «Кломифен» основывается на его частичном структурном сходстве с эстрогеном, вырабатывающимся в человеческом организме. Благодаря этому основное вещество описываемого средства может связываться с рецепторами гормона эстрогена, что стимулирует усиление выработки гонадотропинов ФСГ и ЛГ. А это, в свою очередь, усиливает секрецию тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин.

Как препарат применяется в медицине

Названное средство назначают мужчинам с андрогенной недостаточностью, при олигоспермии и задержке полового и физического развития у подростков.

Препарат «Кломифен цитрат» популярен и в гинекологии как средство, способное помочь женщине при диагностируемой начиная от незначительных отклонений до серьезных патологий.

Женщинам данный препарат показан при маточных кровотечениях, постконтрацептивной аменорее, галакторее, возникшей на фоне опухоли, а также при поликистозе яичников - результат не заставит себя ждать. Главное при этом - точно установить причины патологического состояния и составить адекватный терапевтический курс.

Так как «Кломифен» - таблетки с сильным эффектом воздействия, их длительное применение нецелесообразно. И чтобы не допустить этого, врач должен определить точное время для начала курса. Для этого, например, женщине с ановуляторным бесплодием предлагают пройти (обычно это делают с двенадцатого по пятнадцатый день при 28-дневном цикле или с одиннадцатого по двадцатый - при нерегулярном), который помогает уточнить даты первого и последнего дня лечения.

Как проводят индукцию овуляции с помощью препарата «Кломифен»: инструкция

Индукция процесса созревания яйцеклетки при помощи специальных лекарственных средств), как правило, показана пациенткам с редкими менструациями, тем, у кого они отсутствуют, и тем, чью причину бесплодия не удается выяснить. Всем им обычно назначают прием самого эффективного для таких случаев, по мнению специалистов, препарата, коим является «Кломифен».

Отзывы практикующих врачей подтверждают, что принимать его следует на протяжении пяти дней в самом начале цикла (стандартная доза - 50 мг в сутки перед сном, независимо от приема пищи). За протеканием процесса индукции должен обязательно следить специалист, проверяя ее результаты при помощи УЗИ, измерений базальной температуры и определения количества эстрогена в крови.

Как правило, в результате воздействия препарата овуляция возникает через 5 дней после приема последней дозы лекарства, но у некоторых пациенток может пройти от 18 до 23 дней. В таких случаях за развитием фолликулов следят при помощи УЗИ.

Между прочим, прием препарата «Кломифен» повышает вероятность наступления многоплодной беременности.

Побочные эффекты, препятствующие беременности, при использовании препарата

Несмотря на относительную безопасность описываемого средства, имеющиеся о препарате «Кломифен» отзывы специалистов подчеркивают его способность спровоцировать неполноценность слизи, выделяемой в шейке матки. А это, в свою очередь, может оказаться барьером для спермы, в результате чего даже при хорошей овуляции у женщины возникают проблемы с зачатием. Чтобы избежать названной проблемы, врачи рекомендуют пациенткам в первой половине цикла проводить посткоитальное тестирование после каждой индукции препарата «Кломифен».

Еще одним негативным последствием использования описываемого средства является возможность снижения качества эндометрия. Это проявляется в том, что он истончается, отчего успешная становится практически невозможной.

Кроме перечисленных побочных эффектов, некоторые специалисты отмечают еще жалобы пациенток на приливы жара, нарушение зрения, сухость влагалища, а также проявление синдрома гиперстимулирования яичников. У некоторых женщин может наблюдаться и рост кист в яичнике, из-за чего проведение УЗИ перед курсом индукции считается крайне необходимым.

Противопоказания к применению

Следует упомянуть, что данное средство принимается внутрь, при этом хорошо всасываясь и метаболизируясь печенью. Период его полувыведения, как правило, составляет от 5 до 7 дней.

Имеющиеся о препарате «Кломифен» отзывы предупреждают и о противопоказаниях к его применению. Его нельзя назначать:

• беременным,
• пациентам с выраженными нарушениями функций печени или почек,
• при маточных кровотечениях неясной этиологии,
• кисте яичника,
• склонности к тромбообразованию,
• при опухолях или гипофункции гипофиза,
• а также при наличии в половых органах злокачественных и доброкачественных новообразований.

Все перечисленные заболевания служат серьезным препятствием для назначения названного лекарственного средства, поэтому о них следует своевременно сообщать лечащему врачу.

Применение препарата «Кломифен» в бодибилдинге

Как уже упоминалось выше, описываемое средство применяется не только в медицинских целях: и начинающие спортсмены, и профессионалы активно используют препарат «Кломифен». Применение же его в спорте объясняется отличными показателями в наращивании мышечной массы и тем, что в отличие от множества аналогичных препаратов он не снижает при этом концентрацию в крови естественного тестостерона, а, напротив, приводит к его повышенной выработке.

Кроме того, специалисты предлагают мужчинам принимать названный препарат и при возникающей в некоторых случаях после гинекомастии (увеличении у мужчин грудной железы). Кстати, антиэстроген «Кломифен» в какой-то мере обладает и анаболическими свойствами, правда, не такими мощными, как у стероидных препаратов.

Препарат «Кломифен»: инструкция применения в бодибилдинге

В тяжелых видах спорта и бодибилдинге препарат «Кломифен» принимают, как правило, вне зависимости от веса или других показателей атлета. Его дозировка обычно колеблется от 50 до 150 мг в сутки за один прием. Как утверждают специалисты, большее количество препарата принимать нецелесообразно, потому что даже его минимальная доза (50 мг) способна существенно повлиять на увеличение уровня тестостерона и рост мышц.

Курс приема описываемого средства длится не более трех недель. И, как свидетельствуют отзывы, названного срока достаточно, чтобы эффект от его применения стал очевидным.

Кломифен. Кломифена цитрат. Клостилбегит.

Кломифен, как химическое соединение известен с 1956 года. Благодаря своему стимулирующему действию на функцию яичников сразу признан удачным открытием. Первые оценочные публикации клинического опыта были посвящены лечению женщин с олиго и аменореей. Однако уже совсем скоро препарат используется для преодоления бесплодия, так как частота наступления беременности у проходящих лечение женщин оказалась неожиданно гораздо более высокой, чем ожидалось. Так Greenblatt RB и соавт., в 1961г опубликовали свое наблюдение о применении кломифена у женщин с ановуляторным бесплодием. А уже в 1967г кломифен был одобрен FDA для лечения бесплодия.

Физические свойства. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика.

Кломифен по действию нестероидный селективный модулятор с хорошей связывающей способностью рецептора эстрогена.

На вид белый или бледно-желтый порошок без запаха, нестабильный в воздухе и на свету.

По химическому строению кломифен представляет из себя (E,Z)-2-(4-(2-Хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси)-N, N-диэтил-этанамин в виде цитрата с молекулярной массой
598,09

Препарат отличается высокой биодоступностью (боле 90%), метаболизируется в печени, характеризуется длительной энтеро-гепатической рециркуляцией. Период полувыведения 5-7 дней. Основной путь экскреции с фекалиями, в меньшей степени с мочой. После введение кломифена в течение 5 дней в дозе 100 мг в сутки, обнаруживается в сыворотке в период до 30 дней. Именно длительностью выведения препарата объясняется легкий стимулирующий эффект, который иногда можно наблюдать в следующем за индуцированным естественным менструальном цикле.

Кломифен в препаратах доступен в виде рацемической смеси двух стереохимических изомеров:

• Zuclomifene (Zu-кломифен). Представляет из себя CIS- конфигурацию
• Enclomifene (En-кломифен). Представляет из себя TRANS- конфигурацию

Коммерческие лекарства характеризуются соотношением (38% Zu- кломифена и 62% En-кломифена).
Высокотехнологичная оценка фармакокинетики изомеров по отдельности (Mikkelson TJ и соавт.,1986г) показала, что каждый изомер выстраивает свой индивидуальный концентрационно-временной профиль. En-кломифен появляется и исчезает из плазмы крови гораздо быстрее и в более полном объеме, рисуя на графике сравнительно более кривую линию, чем Zu- кломифен. И несмотря на то, что доля Zu- изомера всего 38% от общей доли принимаемого препарата, его фактически регистрируемые плазменные концентрации оказываются значительно более высокими и стабильными. В этой связи необходимо отметить исследования, показывающие, что биологическая эффективность препарата у женщин объясняется прежде всего активностью Zu-кломифена (Charles D и соавт., 1969г; Pandya G и соавт., 1972г). Однако не ясно является ли Zu-кломифен более эффективным с позиции частоты овуляции, зачатия и вынашивания беременности при сопоставлении с классической смесью изомеров (MacLeod SC и соавт., 1970г; Murthy YS и соавт., 1971г; Van Campenhout J и соавт., 1973г; Connaughton JF и соавт., 1974г)

Все в большей степени кломифен оценивается с позиции возможностей лечении вторичного мужского гипогонадизма (Ioannidoukadis Stella, Wright Pat J. И соавт., 2006г). Есть мнение, что препарат в некоторых случаях может быть более привлекательным вариантом, чем ЗГТ тестостероном, особенно понимая его очевидные преимущества в виде не соизмеримо меньшей стоимости и удобства перорального приема (Taylor Frederick и соавт., 2010г), а так же отсутствия вторичного угнетения гонад, риск развития которого в некоторых случаях плюс ко всему требует дополнительных инъекций гонадотропинов (Kaminetsky Jed и соавт., 2009г). Интересно, но наблюдения показывают, что применительно к мужчинам большую эффективность, напротив, демонстрирует уже En-кломифен (Hill S, Arutchelva V, Quinton R, 2009г).

Механизм действия.

Основной механизм действия заключается в разрыве отрицательной обратной связи эндогенных эстрогенов на уровне рецепторов гипоталамуса (Kahwanago I и соавт.,1970г; Etgen AM и соавт., 1979г) по принципу антагонистической селективной блокады рецепторов, что в свою очередь вызывает вторичное повышение выделения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса в гипоталамо-гипофизарной портал циркуляции, вызывая повышение уровней ФСГ и ЛГ, закономерную активацию когорты антральных фолликулов- собственно индукцию овуляции (Dickey RP и соавт., 1996г; Kousta E и соавт., 1997г). Увеличивающиеся фолликулы в свою очередь производят эстрадиол, концентрация которого несмотря на то, что превышает физиологическую, в присутствии кломифена не способна эффективно срабатывать в регуляторных структурах. При этом на гипоталамо-гипофизарном уровне организм продолжает воспринимать низкий уровень эстрадиола, примерно соответствующий середине лютеиновой фазы менструального цикла. Фактически получается, что эстрадиол больше не способен эффективно применять отрицательный биологический рычаг на активность гипоталамуса. При этом амплитуда секреция ГнРГ приобретает более частый, но низкий характер пульсации. Это хотя и реализуется в увеличение сывороточных концентраций гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), но при этом концентрация ЛГ в сыворотке крови зачастую превышает концентрацию ФСГ (Vandenberg G и соавт., 1973г), что не может считаться физиологичным и вероятно в числе прочего является фактором снижения качества фолликула-ооцита-эмбриона и цикла лечения вообще. Необходимо отметить, что физиологический характер цирхорального ритма начала фолликулярной фазы предполагает более высокие импульсы секреции ГнРГ гипоталамусом, что реализуется в физиологическое превалирование ФСГ над ЛГ. Вторым значимым негативным следствием активности препарата считается клинически значимая блокада рецепторов эндогенных эстрогенов на уровне миометрия, эндометрия и цервикального канала, что реализуется в неадекватную пролиферацию слизистой полости матки, слабую реакцию желез цервикального канала и еще ряд негативных влияний.
Именно поэтому, несмотря на то, что кломифен способен индуцировать овуляцию у большинства ановуляторных женщин (по разным данным от 70% д 92% всех клинических случаев), частота наступления беременности остается довольно не высокой, объясняясь следующими основными фактами:

1. Изменение условий созревания ооцит-кумулюсного комплекса
2. Антиэстрогенный эффект на эндометрий.
3. Антиэстрогенный эффект на цервикальный канал
4. Снижение перфузии матки
5. Изменение сократительной активности матки, маточных тру и изменение механизмов транспорта эмбриона

В больших дозах кломифен приобретает эстрогенную активность, чем тормозит секрецию гонадотропинов. Не обладает гестагенным, кортикотропным, кортикостероидным, андрогенным и антиандрогенным эффектами.

Показания.

Препарат показан при ановуляторном бесплодии в условиях отсутствия клинически доказанного гипогонадотропного и гипергонадотропного состояний, как причины ановуляции.
Препарат спорно использовать при LUF- синдроме, недостаточности лютеиновой фазы, бесплодии неясного или трубного генеза, сколь либо выраженном бесплодии партнера, а также в циклах ЭКО в качестве моноиндуктора.

За длительный период использования препарата накоплена значительная доказательная база использования кломифена в группе ановуляторных пациенток (Practice Committee of the ASRM (Aug 2013). Согласно Кокрейновскому обзору 1998г, пяти рандомизированных исследований (Deaton, 1990г; Mels, 1987г; Fisch, 1989г; Glazener, 1990г), доминирование кломифена над плацебо не вызывает сомнения. Так же очередной систематический обзор 12 рандомизированных исследований (Beck JI и соавт., 2005г) в еще убедительнее подтвердил эффективность кломифена при сопоставлении с плацебо.
Однако Кокрейновские обзоры (Hughes E и соавт., 2010г; Hughes E и соавт., 2000г) клинических исследований, посвященные уже оценке полезности использования кломифена у женщин с неясным генезом нарушения репродуктивной функции при сопоставлении с плацебо или выжидательной тактикой продемонстрировали отсутствие эффективности такого подхода.

Протоколы стимуляции.

Применение кломифена возможно по следующим протоколам индукции:

• Чистый протокол. Кломифен назначается в течение 5-и дней. Отмечено, что максимальная индуцированная сывороточная концентрация ФСГ у женщин нарастает после 5-и дневного приема и продолжается еще в течение 5-и дней. При этом дальнейшая администрация препарата неэффективна и характеризуется закономерным снижением концентрации ФСГ, несмотря на продолжение применение препарата, при этом концентрация ЛГ остается высокой на протяжении всего периода лечения (Adashi EY, 1984г; Messinis IE и соавт., 1998г). Первоначальная рекомендация гласила, что кломифен необходимо использовать с 5-ого дня менструального цикла. Данная тактика родилась из определенных принципиальных представлений. К пятому дню менструального цикла происходит физиологическое снижение уровня ФСГ. Что с одной стороны обеспечивает условия для нормальной конкуренции антральных фолликулов и облегчает выбор единственного доминирующего фолликула, теоретически самого лучшего качества, с другой стороны обеспечивает снижение количества развивающихся фолликулов, что в более ранее время, формирования представлений об оптимальной тактике проведения индукции, гарантировало снижение риска развития СГЯ, а это особенно важно в условиях отсутствия практической возможности ультразвукового контроля проводимого лечения. Сейчас мы понимаем, что отсрочка старта терапии до пятого дня менструального цикла, сопряжена со снижением качественной и количественной составляющих проводимой индукции, затягиванием цикла индукции и зачастую снижением результативности проводимого лечения вообще. Подбор стартовой дозы в монопротоколе производится от минимальной терапевтической, как правило, 50мг/день, при необходимости с увеличением принимаемой дозы с шагом плюс 50мг/день, при отсутствии должного фолликулярного ответа в проводимом ранее цикле лечения. Считается, что минимальной дозы в 50мг достаточно половине всех пациенток, у которых удается добиться беременности терапией кломифеном вообще (Messinis IE и соавт., 1997г). При значительном увеличении дозы (выше 150мг/сутки) снижается частота наступления беременности (Kausta E и соавт., 1997г)
• Чистый протокол с кломифеном и триггером овуляции. Известен на сегодняшней день, как наиболее часто используемая модификация чистого протокола индукции кломифеном. Предполагает тот же подход, что и чистый протокол, но с применением триггера овуляции в виде единовременной дозы ХГЧ (5000+10000Ед) в день, когда доминирующие фолликулы достигнут предполагаемой зрелости (среднего диаметра 18-20мм).
• Комбинированный протокол с использованием кломифена, гонадотропинов и антагониста ГнРГ. Предполагает проведение стимуляции яичников со второго-третьего дня менструального цикла кломифеном по базовому чистому протоколу с фоновым или последовательным подключением гонадотропинов. Подход предполагает определенную вольность в проведении индукции и допускает различные схемы введения гонадотропинов в зависимости от ожидаемого ответа и поставленных задач. Старт с первого или шестого дня индукции, введения ежедневно или через день, минимальные или средние дозы гонадотропинов. Учитывая возможность получения качественно более сильного фолликулярного ответа, протокол зарекомендовал себя, как достаточно надежный в условиях резистентности к кломифену в рамках чистого протокола. Кроме того, данный подход обеспечивает снижение потребности в гонадотропинах при наличии потенциальной возможности индукции мультифолликулярного ответа, что позволяет расценивать его, как возможный при проведении стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО. Однако сравнительно не высокая частота наступления беременности (Engel J и соавт., 2002г), на данный момент не позволяет использовать комбинированный протокол в широкой практике ЭКО. Между тем упрощенная версия комбинированного протокола, предполагающая минимальный фолликулярный ответ, в условиях попытки естественного зачатия или цикла и искусственной инсеминацией спермой позволяет не только снизить потребность в гонадотропинах, но и отказаться от использования антагониста ГнРГ с экономической целью, сохраняя при этом сравнительно более высокую частоту наступления беременности при сопоставлении с чистым протоколом.
• Альтернативные терапевтические подходы, зарекомендовавшие себя в случае резистентности к кломифену. Исследователями отмечено, что потенцирование эффекта кломифена в группе пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью происходит в комбинации с метформином, на фоне длительного (не менее 3-ех месяцев) использования последнего (Nestler JE и соавт., 1998г; Lord JМ и соавт., 2003г). Предшествующее лечение препаратами комбинированной оральной контрацепции (КОК) не менее 6-и месяцев эффективно с позиции частоты наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Назначение дексаметазона одновременно с кломифеном потенциально эффективно с позиции частоты наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Однако одновременное применение кломифена и бромокриптина не улучшает прогноз индукции в пересчете на частоту наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Так же предшествующее лечение гестагенами не улучшает прогноз индукции овуляции в следующем цикле.

Важной особенностью любого протокола стимуляции овуляции кломифеном остается необходимость дополнительного применения эстрогенов в конце фолликулярной фазы лечебного цикла. Эстрадиол содержащие препараты подключаются с момента, когда доминирующие фолликулы приобретут известную инерционную способность к дальнейшему росту, игнорируя еще большую тенденцию к снижению сывороточной концентрации ФСГ, в ответ на введение эстрадиола. На практике, старт дополнительной эстрогеновой поддержки ориентирован на средний диаметр доминирующего фолликула, как правило 14-15 мм. При таком подходе удается компенсировать негативный эффект кломифена на пролиферативную активность слизистой цервикального канала и полости матки. Считается, что максимальная доза эстрадиола не должна превышать 4 мг в сутки.
Контроль фолликулярного ответа, а также динамики функциональных изменений слизистой цервикального канала и полости матки в обязательном порядке осуществляется посредством динамического ультразвукового обследования.

Несмотря на высокую эффективность попытки индукции овуляции кломифеном в условиях правильной выборки пациенток и протокола стимуляции, статистически каждая пятая женщина, особенно в случае СПКЯ, остается к нему резистентной. В этой связи совершенно логично расширить объем лечебных действий до попытки индукции овуляции гонадотропинами в том числе в рамках экстракорпорального оплодотворения или обсуждение выбора в качестве оптимального шага проведения оперативного лечения с целью коррекции поликистозных яичников, а при неэффективности привлечение в программу ВРТ донора ооцитов.

Побочные эффекты. Безопасность для женщины и ребенка.

Препарат хорошо переносится и в целом характеризуется редкими нежелательными проявлениями. Так из наиболее часто встречаемых:

• приливы (10%)
• дискомфорт, вздутие живота или метеоризм (5%)
• тошнота и рвота (2%)
• дискомфорт в груди (2%)
• визуальные проявления (расплывание, мигание, нарушение цветового восприятия)
• головная боль (1,5%)
• многоплодие (5%), в подавляющем большинстве случаев двойни (Kausta E и соавт., 1997г)
• СГЯ (менее 1%), в подавляющем большинстве случаев легкий (Kausta E и соавт., 1997г)

Довольно долгое время в литературе обсуждается факт возможного роста риска развития рака яичников при длительном лечении кломифеном больше 12-и месяцев. Поэтому, например, Комитет по контролю безопасности лекарственных средств в Великобритании давно вынес рекомендацию практикующим докторам придерживаться ограничения периода лечения кломифеном не более 6 месяцев. Однако для объективности необходимо отметить, что в большинстве известных докладов повышение риска развития рака яичников так и не было подтверждено, или вроде бы подтверждено (Trabert B и соавт., 2013г) но в большей степени для тех женщин, у которых так и не удалось добиться беременности вовсе, что в общем и в таком контексте является предметом продолжающейся дискуссии по настоящее время (Gadducci A и соавт., 2013г)

Есть исследования, показывающие повышение риска возникновения врожденных пороков, особенно дефектов нервной трубки плода (Anencephaly ovulation stimulation subfertility
and illegitimacy, 1973г; Singh M и соавт., 1978г; Dyson JL и соавт., 1973г; Sandler B 1973г; Field B и соавт., 1974г; Berman P, 1975г; James WH 1974г; Shoham Z и соавт., 1991г), однако по другим данным эти проявления вписываются в нормальный общепопуляционный диапазон (Bridgewater NJ, 2013г; Harlap S, 1976г).
В обсуждении риска прерывания беременности наиболее объективным принято считать сравнительное исследование Dickey RP и соавт., 1996г, в котором приняли участие 1744 беременные после наведенной овуляции кломифеном и 3245 женщин, у которых беременность наступила спонтанно. Авторы продемонстрировали абсолютно одинаковую частоту прерывания беременности в обеих группах.

В качестве отступления от прямой линии необходимо отметить, что кломифен включен в список Всемирного антидопингового агентства незаконных допинговых препаратов в спорте (The WADA Prohibited List 2012г).

Резюме:

По сей день кломифен остается наиболее часто используемым и одним из самых популярных препаратов при проведении стимуляции овуляции, в особенности на до высокоспециализированных этапах лечения. Несмотря на невысокую частоту наступления беременности, это объясняется очень просто.

• Минимальная стоимость
• Высокая безопасность
• Легкость контроля проводимого лечения
• Лекарственная форма, подразумевающая пероральный прием и отсутствие необходимости в инъекциях

Те привлекательные особенности, которые позволяют врачу голосовать за кломифен, при выборе препарата для проведения стимуляции овуляции. Однако очевидным остается факт того, что даже в условиях правильной выборки пациенток, кломифен нужно уметь правильно применять, подбирая наиболее эффективную тактику стимуляции, а кроме того не останавливаться на нем длительно, тем более учитывая большой спектр сегодняшних возможностей в вопросах преодоления бесплодия.

Кломифен цитрат – относится к анти-эстрогенным препаратам, которые назначаются женщинам во время лечебного курса ановуляторного бесплодия. Его также имеют ввиду, когда говорят о нестероидных стимуляторах овуляции в области клинической медицины. Эффективность препарата достигается при помощи его взаимодействия с рецепторами эстрогена, причем, чаще всего это происходит антагонистически, в разнообразных тканях, например, в гипоталамусе или гипофизе, яичниках или эндометрии, влагалище или шейке матки. Кломид - представляет собой селективный модулятор для эстрогенных рецепторов, которому свойственны агонистические и антагонистические свойства. С химической точки зрения он имеет формулу 2-триэтиламин дигидроген цитрат.

Историческая справка

В качестве лечебного препарата от бесплодия Кломид начали применять в США еще в начале 70-х. А сегодня он уже известен во всем мире и производится фармацевтическими компаниями под названиями: кломид, серофен, сепафар, омифин, перготайм, гонафен, дуинум, клостил, овамит и клостильбегит.

Фармакологическое действие (согласно данных производителя)

Лекарство антиэстрогенного характера. Работает путем связывания рецепторов эстрогена, которые находятся в яичниках и гипоталамусе. Процесс метаболизации происходит в печени. Экскретируется препарат вместе желчью, подвержен энтерогепатической рециркуляции. Естественным путем выходит из организма за 5-7 дней. При небольших концентрациях может наблюдаться усиление процесса выработки гонадотропных гормонов (например, пролактина, ФСГ и ЛГ), а также способствует стимуляции овуляции. Если в организме человека эстрогены содержатся в недостаточном количестве, Кломифен цитрат оказывает небольшой эстрогенный эффект, а при избыточном содержании - антиэстрогенный. Препарат снижает циркуляцию эстрогенов, повышает выработку гонадотропинов, а при значительной дозировке может приостановить выработку гонадотропинов. Ему не свойственна гестагенная и андрогенная активность.

Свойства Кломифен цитрата

Когда Кломид применяется мужчинами, он выполняет частично роль антиэстрогена, а потому может использоваться в качестве средства против ряда побочных эффектов, как ароматизация ААС, гинекомастия или же задержка с выведением воды. Также он способствует увеличению выработки фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые отвечают за повышение уровня тестостерона. Рекомендуется его принимать вместе с хорионическим гонадотропином и тамоксифеном после «курса», потому как в это время эндогенный тестостерон снижен и если его вовремя не поднять, будет наблюдаться ощутимое снижение массы тела и мышечной силы. Все дело в том, что без андрогенов (в том числе и без тестостерона) кортизол начинает доминировать в процессе белкового синтеза, который происходит в мышечной ткани, и происходит катаболизм, который может уничтожить большую часть мускулатуры, набранной во время «курса». Обращаем ваше внимание на то, что все соединения трифенилэтиленового характера (торемифена цитрат, тамоксифена цитрат, кломифена цитрат), в основном оказывают эстрогеноподобное действие на печень. А это значит, что им под силу и блокировка эстрогена в любых тканях организма, и функция эстрогена в иных областях. Здесь важно регулировать уровень выработки «хорошего» и «плохого» холестерина. Когда используются стероиды, непременно возникает опасность в сбое работы сердечно-сосудистой системы, которая усугубляется еще и приемом ингибиторов ароматазы. Курс лечения Кломидом может способствовать остановке гинекомастии, а также обеспечить баланс вредного и полезного холестерина.

Особенностью препарата также является остановка обратной связи отрицательного характера между эстрогенами по оси гипоталамус-гипофиз-яички, что способствует увеличению синтеза гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Подобным действием он схож с тамоксифеном и циклофенилом. Чем больше будет ЛГ, тем больше будет и тестостерона. Данный эффект и имеет основную ценность в рамках программы ПКТ после «курса».

Применение Кломифен цитрата

Прием (для мужчин):

У спортсменов его принимают по 50-100-150мг в сутки (все зависит от схемы ПКТ). Длительность «курса» составляет 30 дней, которых хватает для приведения содержания тестостерона к нужному уровню. В данном случае он, в основном, выступает компонентом схемы восстановления.

Прием (для женщин):

Используется сложным курсом для лечения, связанного с нарушением овуляции. Среди женщин – спортсменок Кломид используется для снижения массы жировой ткани на бедрах и для лучшего качества и внешнего вида мышц.

Побочные эффекты Кломифен цитрата

Чаще всего Кломифен цитрат переносится без проблем. Однако иногда могут проявляться такие побочные явления, как: головная боль или головокружение, депрессия или повышенная утомляемость, беспокойство или бессонница, нарушение зрения, тошнота или рвота, кистозное увеличение яичников или дисменорея, поллакиурия или полиурия, многоплодная беременность, приливы или увеличение массы тела, боль внизу живота или в области груди, яичек (у мужчин), гипертермия или обратимое выпадение волос, а также кожные реакции аллергической природы.

Показания к лекарственному применению

Ановуляторное бесплодие, дисфункциональные кровотечения в матке, аменорея (дисгонадотропная форма, вторичная, постконтрацептивная), галакторея (возникшая на фоне опухоли в гипофизе), поликистоз яичников (синдром Штейна – Левенталя), синдром Киари – Фроммеля, андрогенная недостаточность, олигоспермия, а также при необходимости диагностировать нарушения гонадотропной функции в гипофизе.

Противопоказания к медицинскому применению

Индивидуальная высокая чувствительность, тяжелая форма печеночно-почечной недостаточности, маточные кровотечения невыявленной этиологии, киста яичника, опухоль или недостаточность функции гипофиза, беременность (и подозрение на нее).