Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метотрексат являются: острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы; трофобластические опухоли; грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях; тяжелые формы псориаза; ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Способ применения

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
- 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
- по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
- по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

Применение Метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность

Метотрексат обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метотрексат повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Условия хранения

Препарат Метотрексат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Метотрексат - таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 50 штук в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Состав

1 таблетка Метотрексат содержит: метотрексат 2,5 мг.

Дополнительно

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Основные параметры

Название: МЕТОТРЕКСАТ
Код АТХ: L01BA01 -

Метотрексат – это противоопухолевый препарат, принадлежащий к группе антиметаболитов, которые являются антагонистами фолиевой кислоты.

Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек.

В этой статье мы рассмотрим для чего врачи назначают Метотрексат, в том числе инструкцию по применению, аналоги и цены на это лекарственное средство в аптеках. Реальные ОТЗЫВЫ людей которые уже воспользовались Метотрексат можно прочитать в комментариях.

Состав и форма выпуска

Метотрексат выпускается в форме таблеток для перорального применения. Препарат реализуется в полимерных банках (по 50 табл.), в контурных ячейковых упаковках (по 10 или 50 табл.) или в стеклянных банках (по 50 табл.), которые помещают в картонные пачки по 1, 2, 3 или 5 шт.

  • Таблетки содержат метотрексат в количестве 2,5 мг; 5 и 10 мг; в виде дополнительных веществ – целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы.
  • В растворе содержится метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Клинико-фармакологическая группа: противоопухолевый препарат.

Показания к применению

Метотрексат обычно назначается для лечения таких заболеваний:

  1. Трофобластическая болезнь.
  2. Острый лимфолейкоз.
  3. Грибовидный микоз в тяжелых стадиях.
  4. Герминогенные опухоли яичников и яичка.
  5. Мягкоклеточная и остеогенная саркома, саркома Юинга.
  6. Медуллобластома, ретинобластома, лимфогранулематоз.
  7. Ревматоидный артрит (в случае неэффективности других методов лечения).
  8. Тяжелые формы псориаза (при неэффективности адекватной терапии).
  9. Рак кожи, вульвы и шейки матки, молочной железы, рак полового члена, пищевода, легкого, плоскоклеточный рак шеи и головы, рак почки, мочеточника и почечной лоханки, рак печени.


Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Инструкция по применению

Метотрексат в таблетках применяют перорально. Дозы и сроки лечения для каждого пациента устанавливают индивидуально в зависимости от стадии заболевания и показаний, схемы противоопухолевой терапии, состояния системы кроветворения.

  • Ревматоидный артрит. Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
  • Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии). По 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
  • При трофобластических опухолях препарат рекомендуется принимать ежедневно по 15-30 мг на протяжении 5 дней с интервалом более одной недели (в зависимости от симптомов токсичности). Терапевтические курсы необходимо повторять от 3 до 5 раз.
  • Псориаз. Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Противопоказания

Нельзя использовать препарат в таких случаях:

  1. Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
  2. Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
  3. Острая форма инфекционных заболеваний;
  4. Синдром иммунодефицита;
  5. Период беременности и грудного вскармливания;
  6. Возраст до 3 лет;
  7. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

У препарата есть определенные побочные эффекты:

  • гингивит,
  • редко - диарея, энтерит, мелена, панкреатит;
  • лейкопения;
  • тромбоцитопения;
  • головокружение;
  • чувство усталости;
  • язвенный стоматит,
  • фарингит,
  • анорексия,
  • тошнота;
  • анемия;
  • редко - головная боль, сонливость, афазия, судороги;
  • нарушения сперматогенеза и оогенеза;
  • олигоспермия;
  • снижение либидо;
  • нарушения менструального цикла;
  • сниженная сопротивляемость к инфекциям;
  • озноб;
  • фотосенсибилизация;
  • телеангиэктазии;
  • нарушения пигментации;
  • акне;
  • гематурия,
  • импотенция;
  • кожная сыпь;
  • дисфункции почек;
  • цистит,
  • фурункулез;
  • токсический эпидермальный некролиз, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

При длительном применении - цирроз, некроз печени, перипортальный фиброз печени, жировая атрофия.


Беременность и лактация

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Аналоги

Структурные аналоги по действующему веществу:

  • Веро Метотрексат;
  • Зексат;
  • Методжект;
  • Метотрексат (Эмтексат);
  • Метотрексат для инъекций;
  • Метотрексат Лахема;
  • Метотрексат натрия;
  • Метотрексат ЛЭНС;
  • Метотрексат Тева;
  • Метотрексат Эбеве;
  • Трексан;
  • Эветрекс.

Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом.

Противоопухолевым препаратом является «Метотрексат». Инструкция по применению рекомендует принимать таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, уколы в ампулах для инъекций Эбеве при трофобластических новообразованиях, остром лимфобластном лейкозе, ревматоидном артрите, псориазе. Для чего назначают «Метотрексат», цены, отзывы пациентов и врачей, а также аналоги препарата будут также рассмотрены в статье.

Форма выпуска и состав

  1. Таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
  2. Раствор для инъекций 10 мг (уколы в ампулах для инъекций).
  3. Концентрат для приготовления раствора для инфузий (импортного производства фирмы Эбеве Австрия).

В растворе содержится активное вещество — метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство «Метотрексат» инструкция по применению относит к группе антиметаболитов — антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Действие связано с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата путем необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат.

Проявляет активность в отношении быстро растущих клеток. Производит некоторый иммунодепрессивный эффект.

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Выделяется с грудным молоком. После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Уколы, таблетки «Метотрексат»: от чего помогает препарат

Показания к применению лекарства включают:

  • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии);
  • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
  • трофобластические опухоли;
  • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
  • острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;
  • остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
  • нейролейкемия;
  • неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы.

Инструкция по применению

«Метотрексат» входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Уколы «Метотрексат» для инъекций могут вводиться внутримышечно, внутривенно, внтуриартериально или интратекально. Таблетки следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При лейкозах или лимфомах — по 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При трофобластических опухолях — по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом более 1 недели (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом более 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При нейролейкемии — по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу «Метотрексата» подбирают в зависимости от возраста:

  • детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг,
  • малышам в возрасте 1 года — 8 мг,
  • детям в возрасте 2 лет — 10 мг,
  • ребятам старше 3 лет — 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии — от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

При псориазе внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь — по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

Противопоказания

  • возраст до 3 лет;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • синдром иммунодефицита;
  • период беременности и грудного вскармливания;
  • выраженные нарушения функции почек и/или печени;
  • острая форма инфекционных заболеваний;
  • гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию.

Побочные действия


Аналоги лекарства «Метотрексат»

Полные аналоги по активному элементу:

  1. Метотрексат Эбеве (Эмтексат, Тева, Лахема, ЛЭНС).
  2. Трексан.
  3. Метотрексат натрия.
  4. Эветрекс.
  5. Зексат.
  6. Методжект.
  7. Веро Метотрексат.

Условия отпуска и цена

Средняя цена Метотрексат (таблетки 2,5 мг № 50) в Москве составляет 170 рублей. В Киеве купить лекарство можно за 350 гривен, в Казахстане — за 2445 тенге. В Минске аптеки предлагают препарат за 6-7 бел. рублей. Отпускается только по рецепту.

Является препаратом выбора при ревматоидном артрите. Эффект от лечения появляется не раньше, чем через месяц, после первого приема. Лекарство предотвращает деформацию конечностей и появление инвалидности.

Согласно проведенным исследованиям, у 80% больных, принимающих Метотрексат, наблюдалась устойчивая ремиссия ревматоидного артрита. Но приему препарата сопутствует множество нежелательных эффектов. Опасность их появления увеличивается по мере возрастания времени использования лекарства. Следовательно, при долгом лечении необходим отдельный подход к любому больному.

Патогенез

Лекарство относится к группе антиметаболитов фолевой кислоты (витамина В9 ), характеризуется цитостатическим и иммуносупрессивным эффектом. Механизм действия обусловлен блокированием образования ДНК. Как следствие, тормозится рост клеток. К воздействию Метотрексата восприимчивы клетки опухоли, кроветворная система, эмбриональная ткань, слизистая ЖКТ.

При ревматоидном артрите интенсивно образуются антитела, направленные против собственного организма. Они осуществляют разрушающее действие на подвижные костные сочленения и внутренние органы. Метотрексат угнетает иммунитет посредством торможения клеточной пролиферации.

При применении препарата происходит:

  1. Уменьшения образования иммунных комплексов.
  2. Сохранение суставной капсулы.
  3. Ликвидация воспалительной реакции.

Лекарство наиболее активно в отношении быстро растущих клеток. Возможно назначать детям при стремительном развитии и нелегком течении заболевания.

Дозировка

Метотрексат эффективен при постоянном приеме в больших количествах. Первоначально доза составляет 2,5-5 мг 1 раз за неделю. Потом каждые две недели следует ее повышать на 2,5 мг до 25-30 мг в неделю. Но каждому больному специалист рекомендует свою дозу.

Исключительно большие дозы препарата способны уменьшать реактивные процессы воспаления и деструкции суставов. Однако Метотрексат токсичен для почек и печени.

Когда наблюдается эффект

Устойчивый и продолжительный эффект развивается спустя несколько месяцев после первого применения лекарства. Это касается как таблетированных форм Метотрексата, так и ампул для уколов.

Сколько времени принимать лекарство

Это решение принимает ревматолог в зависимости от тяжести болезни, возраста больного, переносимости препарата, сопутствующих заболеваний.

Как назначают при ревматоидном артрите

Главное — это придерживаться повторяемости при приеме.

Используется ниже приведенная схема:

  1. Больной решает, в какой день он станет принимать Метотрексат (к примеру, понедельник).
  2. Использование лекарства допустимо только в определенный день.
  3. Недельную дозировку необходимо поделить на три одинаковые части, промежуток между ними составляет 12 часов.
  4. Если пациент пропустил прием дозы, ему воспрещается ее удваивать или употреблять в иной день, поскольку увеличивается риск возникновения побочных явлений.

Согласно инструкции по применению, одновременное назначение лекарства с НПВП (Диклофенак, Целекоксиб, Нимесулид, Мелоксикам и другие) увеличивает токсическое действие Метотрексата. Поэтому, употребление НПВС допускается лишь в дни, свободные от приема антиметаболита.

Как использовать: до приема пищи или после еды

Специалисты назначают лекарство до еды, поскольку пища влияет на процесс всасывания препарата в ЖКТ. Допустимо употребление через пару часов после приема пищи.

Противопоказания

В соответствии с инструкцией, Метотрексат противопоказан при:

  • инфекциях в период обострения;
  • язвенном поражении слизистой ротовой полости;
  • язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;
  • повышенном содержании мочевой кислоты в крови.

Антиметаболит почти не назначают детям из-за остановки физического развития.

Алкоголь и гепатотоксичные средства отрицательно влияют на функцию печени, поэтому во время терапии Метотрексатом исключают их использование.

Предостережение

Лекарство угнетает функции иммунной системы, поэтому во время его приема:

  1. Неукоснительно соблюдают личную гигиену.
  2. Придерживаются условий приготовления еды и температурного режима.
  3. Сводят к минимуму контакты с инфекционными больными.
  4. Отказываются от вакцинации.

Метотрексат и фолиевая кислота

Препарат угнетающе действует на интенсивно размножающиеся клетки, в том числе эритроциты. Из-за этого часто развивается анемия.

С целью профилактики этого состояния ревматологи рекомендуют фолиевую кислоту. Ее прием осуществляется в день, следующий за употреблением Метотрексата.

Побочные эффекты

Лекарство тормозит пролиферацию не только измененных, но и нормальных клеток. Первоначально это касается кроветворных, половых и эпителиальных клеток. Часто возникают такие нежелательные последствия:

  1. Нарушение функции ЖКТ, проявляющееся диспепсическими расстройствами.
  2. Дисфункции нервной системы в виде нарушения сознания, повышенной раздражительности, энцефалопатии, судорог.
  3. Дыхательная недостаточность из-за фиброза легких (замены легочной ткани соединительной).
  4. Неправильное созревание яйцеклеток.
  5. Импотенция.
  6. Кожный зуд, крапивница, фурункулез.
  7. Алопеция.
  8. Панцитопения.
  9. Инфекции, обусловленные иммунодефицитным состоянием.

Меры, направленные на ликвидацию неприятных последствий:

Побочная реакция Способы лечения
Эрозии в ротовой полости Обрабатывают слизистую зеленкой, солкосерилом. Таблетки Метотрексата заменяют внутримышечными инъекциями препарата. Повышают дозировку фолиевой кислоты.
Тошнота, рвота Придерживаются строгой диеты. Принимают сорбенты (смекта или активированный уголь). Переводят больного на инъекционное введение раствора препарата, увеличивают количество фолиевой кислоты.
Диарея, метеоризм Снижают дозировку лекарства, повышают интервалы между приемами. Иногда временно отменяют препарат. Специалист может порекомендовать колоть Метотрексат внутримышечно.
Геморрагический энтероколит Это показание для немедленной отмены лекарственного средства. Больного направляют в стационар.
Токсическое поражение печени (гепатит) Это показание для немедленной отмены препарата. Больного госпитализируют. Назначают диету, гормонотерапию и средства защиты печени (Карсил, Эссенциале и другие)
Анемия При слабовыраженном малокровии временно отменяют лекарство. Назначают гормоны. Недельную дозировку снижают. Анемия средней и тяжелой степени является показанием для отмены Метотрексата.
Фиброз легких Немедленная отмена лекарственного средства

Режим при терапии Метотрексатом

Солнечные лучи могут порождать повышенную чувствительность к действию ультрафиолета. Введение вакцин во время лечения препаратом и спустя несколько месяцев после его завершения запрещено.

Близкое окружение больного не должно осуществлять прием оральной полиомиелитной вакцины.

Парентеральное введение лекарства

Возможно п/к, в/м и в/в использование Метотрексата. Первоначальная дозировка – 7,5 мг 1 раз неделю. Спустя неделю, дозу увеличивают до 10 мг. Исходя из тяжести ревматоидного артрита и переносимости вещества, осуществляют медленное повышение дозировки – на 2,5 мг каждую неделю. Максимально разрешенная доза-25 мг/неделю. Стойкий эффект наблюдается по прошествии 1-2 месяцев от начала терапии.

Больные фиксируют уменьшение боли в конечностях при долгой терапии дозами 25 мг в неделю.

Детям, не достигшим 16-летнего возраста, при развернутой клинической картине заболевания назначают внутримышечные инъекции Метотрексата.

Показатели, контролируемые при лечении

Перед приемом лекарства больной сдает общий анализ крови, позволяющий определить содержание гемоглобина, эритроцитов и другие показатели. Начав терапию, анализ повторяют каждые 2 недели, потом 1 раз в 2 месяца.

Из-за токсичности в отношении кроветворной системы, печени и почек, следует постоянно контролировать гематологические, печеночные (АлАТ, АсАТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и почечные (мочевина, креатинин) показатели.

Большее количество препарата выводится через почки, оставшееся – через печень. Нарушение функции этих органов способствует накоплению Метотрексата в организме и возникновению передозировки.

Динамичное наблюдение за работой почек и печени позволяет не допустить развития побочного действия, иногда следует отменить лекарство.

Использование при беременности и лактации

Беременным и кормящим женщинам Метотрексат запрещен к применению из-за негативного действия на плод и малыша.

Метотрексат или Арава

Оба препарата обладают равной эффективностью. Но замечено, что прием Аравы сопровождается развитием меньшего количества побочных реакций. Поэтому последний чаще назначают лицам пожилого возраста, исходя из первоначальной дозы – 20-30 мг/сутки.

Дозировка Аравы (Лефлуномида): 100 мг/сутки в течение 3-х дней, потом переводят больного на поддерживающую терапию – 20 мг/сутки.

Рыночная стоимость Аравы выше, чем Метотрексата.

Есть средства, способные заменить Метотрексат:

  • Трексан (выпускается во флаконах, содержащих раствор для инъекций, или в таблетках);
  • Методжект (инъекционный раствор в шприцах);
  • Триксилем (во флаконах и таблетированной форме).

Все аналоги содержат действующее вещество – метотрексат, различие только во вспомогательных субстанциях. Назначает лекарство только доктор.

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые оболочкой Состав:

Одна таблетка содержит:

активное вещество: метотрексат (в пересчете на 100 % вещество) - 2,50 мг;

вспомогательные вещества: сахароза (сахар) - 43,97 мг, крахмал картофельный - 21,82 мг, тальк - 0,68 мг, кальция стеарат - 0,34 мг, кросповидон - 0,34 мг, повидон - 0,35 мг. состав оболочки: сахароза (сахар) - 32,5865 мг, магния гидроксикарбоната гидрат - 20,4570 мг, мука пшеничная - 16,1440 мг, повидон - 0,1660 мг, желатин - 0,1380 мг, краситель азорубин Е 122 (кармуазин, краситель кислотный красный 2С) - 0,0166 мг, титана диоксид Е 171 - 0,4500 мг, воск - 0,0279 мг, тальк - 0,0140 мг.

 Описание: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до темнорозового цвета; на поперечном разрезе видны два слоя оболочки и ядро. Слой оболочки от розового до темно-розового цвета и слой белого цвета. Ядро от желтого до оранжево-желтого цвета. По внешнему виду должны соответствовать ГФ XI, выл. 2, с. 154. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиметаболит АТХ:  

L.01.B.A Аналоги фолиевой кислоты

L.01.B.A.01 Метотрексат

Фармакодинамика:

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

 Фармакокинетика:

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 .

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения максимальной концентрации (ТСтах) - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Стах. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения (Т1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м 2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

 Показания:

Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;

Трофобластические опухоли;

Грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;

Тяжелые формы псориаза;

Ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

 Противопоказания: Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет. С осторожностью: При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы. Беременность и лактация: Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы:

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

По 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

По 3,3 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 2 раза в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

По 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

По 7,5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального - эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0,3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

По 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

 Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение артериального давления (АД), тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидиш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

 Передозировка:

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимо дополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7.

 Взаимодействие:

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств ( , сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать ). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, ), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств () усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким Т1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, ), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной мищюфлоры кишечника.

Ретиноиды, и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией ( и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

 Особые указания:

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлений перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу, печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным, сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду,токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например ) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес. после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Ввиду влияния на иммунную систему может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

 Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Поскольку способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг. Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 50 таблеток в банки полимерные в комплекте с крышками.

Каждую банку, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

 Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 Срок годности: 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: Р N000970/01 Дата регистрации: 25.01.2011 / 15.08.2017 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: ВАЛЕНТА ФАРМ, ПАО Россия Производитель:   Представительство:   ВАЛЕНТА ФАРМ, ПАО Россия Дата обновления информации:   10.05.2018 Иллюстрированные инструкции