Удивительный случай может стать ключом к исцелению от ВИЧ в будущем. Об этом рассказывается в статье издания «Wall Street Journal». ВИЧ-положительный пациент - 42-летний американец, живущий в Берлине, заболел тяжелой формой лейкемии. Сейчас он до сих пор борется с лейкемией, но, похоже, что он исцелился от ВИЧ. Прошло уже более 600 дней, а врачи до сих пор не могут обнаружить в его организме вирус, хотя он уже прекратил прием антиретровирусных препаратов. А ведь когда пациент прекращает принимать препараты против ВИЧ, вирус начинает определяться у него в организме через несколько недель, если не дней.
«Я был крайне удивлен», - такова реакция его врача, Геро Гуттера. Он скромный гематолог, который никогда не занимался лечением ВИЧ-инфекции. После химиотерапии для лечения лейкемии иммунная система пациента была полностью разрушена, и врач пересадил ему клетки костного мозга, чтобы восстановить клетки иммунитета. Однако врач использовал костный мозг донора, у которого была генетическая невосприимчивость к ВИЧ.

Этот случай может стать ключом к новым методам лечения, он также вызвал новый интерес к возможности излечения от ВИЧ. Многие боятся, что добиться универсального лечения невозможно. Антиретровирсные препараты до сих пор слишком дороги для беднейших стран мира. В прошлом году от СПИДа умерли 2 миллиона человек, а еще 2,7 миллионов стали ВИЧ-положительными, так что стоимость лечения продолжает расти.
Дэвид Балтимор, получивший Нобелевскую премию за свои исследования опухолевых вирусов, предупреждает, что случай из Берлина может быть просто удачным совпадением. Однако он называет его «очень хорошим знаком», а также доказательством того, что разработки генных методов лечения ВИЧ имеют под собой основание. Доктор Балтимор и его коллеги из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе, США, придумали новую генную терапию, принцип которой очень похож на берлинский случай. Сейчас этот метод лечения находится на стадии разработки.
В 1996 году, когда впервые появилась эффективная антиретровирусная терапия, некоторые ученые предположили, что клетки, инфицированные ВИЧ, могут просто «вымереть» при постоянном приеме терапии, и вирус в организме просто исчезнет. Эти надежды не оправдались - было доказано, что ВИЧ «прячется» в так называемых «клетках-резервуарах», где он может оставаться годами в спящем состоянии, но потом снова начать размножаться.
Однако в том же 1996 году произошло и другое открытие. Ученые заметили, что некоторые гомосексуальные мужчины остались ВИЧ-отрицательными, хотя занимались опасным сексом с сотнями партнеров. У этих мужчин была обнаружена наследственная мутация, которая может передаться только от обоих родителей. Фактически она означала почти полную невосприимчивость к ВИЧ.
Мутация приводит к тому, что на поверхности клеток отсутствует рецептор CCR5. Этот рецептор фактически является дверью для вируса. Поскольку большинство штаммов ВИЧ используют только CCR5 для проникновения в клетку, эта мутация защищает от инфицирования ВИЧ. Новый антиретровирусный препарат, Селзентри, разработанный компаний Pfizer, как раз блокирует CCR5 на поверхности клеток, в отличие от всех остальных препаратов, которые влияют на сам вирус.
Примерно у 1% европейцев есть эта мутация, доставшаяся от обоих родителей. У людей африканского, азиатского и южноамериканского происхождения она практически не встречается.
Доктор Гуттер вспоминает свое исследование, когда на его американского пациента с лейкемией не подействовала первая линия химиотерапии в 2006 году. Гуттер нашел исследования о CCR5 и проконсультировался со своими коллегами.
В конце концов, он назначил стандартное лечение лейкемии второй линии: пересадка костного мозга. Однако в качестве донора был выбран человек, унаследовавший мутацию CCR5 от обоих родителей. Костный мозг является тканью, которая производит клетки иммунной системы. Так что в теории, после пересадки все клетки иммунной системы пациента должны были стать неуязвимыми перед ВИЧ.
Всего в Германии жили 80 доноров, чей костный мозг подходил пациенту. Доктору Гуттеру удалось найти в одном из 61 образца нужную мутацию от обоих родителей. Для подготовки к трансплантации Гуттер назначил пациенту сильную дозу радиации, которая убила его собственный костный мозг и большинство клеток иммунной системы.
Пациент прекратил принимать препараты против ВИЧ, потому что они могли помешать выживанию новых клеток костного мозга. Было решено, что пациент снова начнет принимать терапию, когда у него вырастет вирусная нагрузка. Однако она так и не начала расти. Прошло почти два года, а тесты так и не показали присутствия вируса в крови, спинномозговой жидкости или слизистой кишечника, где вирус часто прячется.
В начале этого года ученые представили описание этого случая на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям. В сентябре, некоммерческий американский фонд amFAR провел маленькую научную встречу по обсуждению этого случая. Большинство исследователей верят, что какое-то количество ВИЧ все равно скрывается в организме пациента, но этого недостаточно для развития инфекции, потому что клетки для размножения вируса неуязвимы перед ним. Ученые согласились с тем, что можно назвать этот случай «функциональным излечением».
Однако все далеко не так гладко. Остается риск, что вирус мутирует и преодолеет клеточную защиту. Блокирование CCR5 имеет свои минусы, например, одно исследование показало, что люди с такой мутацией чаще умирают от нильской лихорадки. Еще более опасна сама трансплантация - риск смерти пациента при такой операции составляет 30%, поэтому ее проводят только при самых тяжелых случаях рака. Сейчас ученые готовят рекомендации о том, что такой же подход нужно попробовать с другими ВИЧ-положительными пациентами с лейкемией и лимфомой, но все прекрасно понимают, что широкого применения он никогда не найдет.
С другой стороны, есть возможность сделать такую технику более безопасной. Можно заново «спроектировать» клетки человека с помощью генной терапии. Из-за нескольких крупных провалов генная терапия пережила «плохие времена», говорит доктор Балтимор. В 1999 году 18-летний пациент умер во время испытаний генной терапии. Даже один из самых больших успехов генной терапии - победа над ранее неизлечимым врожденным заболеванием, оказался неоднозначным - лечение повышало риск развития лейкемии.
Некоторые ученые считают, что возможности генной терапии очень сильно ограничены. Несколько исследований пробуют другие подходы к ВИЧ. Американский ученый Джон Росси и его коллеги из США используют для лечения сам вирус. Они генетически изменили ВИЧ, сделав его безвредным, и применяют его, чтобы доставлять в клетки пациента три гена: один ген деактивирует CCR5, а два других обезвреживают ВИЧ. Росси уже испытал эту процедуру на четырех пациентах и планирует продолжить испытания.
Правда, врачи не могут генетически изменить все клетки организма. В теории, со временем ВИЧ может убить все неизмененные клетки, и человек останется только с генетически неуязвимыми клетками. Однако это только теория. Все пациенты доктора Росси продолжают принимать антиретровирусную терапию, и неизвестно, что произойдет, если они прекратят принимать препараты.
В 1989 году у доктора Росси был случай очень похожий на случай в Берлине. Сорокалетний пациент со СПИДом и лимфомой прошел облучение и получил клетки костного мозга от донора. Неизвестно, была ли у донора защитная мутация - в то время о ней еще не было известно. Однако после пересадки трасплантанта ВИЧ исчез из крови пациента. К сожалению, он умер от рака через 47 дней. После его смерти врачи исследовали ткани из восьми разных органов и опухоли пациента. Ни в одном образце не был обнаружен ВИЧ.

При всевозможных эпидемях всегда обнаруживались люди, которые оставались неподверженными заболеванию. В большинстве случаев это связано с генетическими особенностями таких устойчивых к заболеванию людей. Первым хорошо изученным примером стала устойчивость к малярии. В тропиках и субтропиках, где малярия широко распространена, часто встречается наследственное заболевание серповидноклеточная анемия, связанное с мутацией в гене гемоглобина (эритроциты крови приобретают при форму серпа). Люди, у которых мутация гемоглобина имеется только в одной хромосоме (гетерозиготы), оказались защищенными от малярии. Если мутация содержится в обеих хромосомах, то такие люди, не болея малярией, погибают от анемии.

В случае ВИЧ-инфекции также существует популяция людей, для которых эта инфекция не страшна. Хотя различия в ДНК между отдельными индивидуумами составляет всего 0,1%, но именно они все и определяют. Выяснилось, что у здоровых людей, несмотря на их постоянные тесные контакты с ВИЧ-положительными, образуется видоизмененный (мутантный) белок CCR5 , который вместе с CD4-рецептором принимает участие в проникновении вируса в клетки. Мутантный белок CCR5, в отличие от обычного, не способен взаимодействовать с вирусными частицами, а в результате вирус не может проникнуть в клетки.

Подобные генетические варианты встречаются лишь у американцев европейского происхождения и у выходцев из западной Азии , у американцев африканского и восточноазиатского происхождения такие "защитные" гены не нашли.

Самый высокий уровень резистентности к ВИЧ, связанный с мутацией гена белка-корецептора CCR5, существует у представителей финно-угорской группы: финнов , эстонцев , венгров , мордвин . Наличие такой мутации в одном из двух парных генов здесь достигает 15-17%. Достаточно много подобных людей среди населения Северной Европы, на юге и на востоке их число существенно меньше. Так, среди афроамериканцев они составляют всего 1-2%. А среди представителей многих других рас их вообще нет. Таким образом, существует градиент распределения ВИЧ-устойчивых людей по планете ( рис. 12).

Люди с мутацией гена CCR5 генетически надежно защищены от ВИЧ-инфекции только тогда, когда эта мутация содержится в обоих генах. Таких людей существенно меньше (не более 1%). Среди москвичей устойчивы к ВИЧ около 0,6%.

Имеются данные, что у обладателей одного мутантного гена признаки СПИДа развиваются медленнее, чем у носителей двух нормальных генов, и они поддаются лечению.

Однако сейчас появились новые разновидности чрезвычайно агрессивных ВИЧ. Людей, зараженных такими вирусами, не спасает даже присутствие мутантных генов.

В многочисленных популяциях американцев афро-азиатского происхождения мутантные гены CCR5 не были найдены, однако, и там существуют небольшие группы людей, остающихся здоровымы, несмотря на многочисленные контакты с зараженными, что свидетельствует о существовании каких-то иных генов защиты иммунной системы от ВИЧ.

Более 34 миллионов людей во всем мире в настоящее время живут с ВИЧ-инфекцией, и каждый год фиксируется более 2,7 миллионов новых случаев. Проблема ВИЧ – огромная, она остро стоит во многих странах, в том числе и в России.

ВИЧ обладает огромной вариабельностью генома - способностью очень быстро мутировать - намного быстрее, чем, например, вирус гриппа. Именно поэтому с ВИЧ так сложно бороться: разработка вакцин и эффективной терапии упирается в то, что вирус опережает ученых.

Для решения этих задач необходимо, прежде всего, знать, с кем мы имеем дело – то есть знать обо всем разнообразии вируса, и о том, как он меняется.

Это важно понимать и для целей практической медицины: если, например, появилась новая группа, подтип или вариант ВИЧ, необходимы диагностические системы, которые могут их определять.

О том, как происходит изучение мутаций ВИЧ, его эволюции и о новых диагностических системах, которые позволяют улавливать малейшие изменения в геноме вируса, рассказал вице-президент отдела прикладных исследований и технологий компании Abbott доктор Джон Хэкет (John Hacket). Кстати, Abbott была первой компаний, создавшей в 1985 году тест на определение антител к ВИЧ, то есть тест, позволявший диагностировать вирус в крови.

Быстрее гриппа

В настоящее время известно о существовании двух типов - ВИЧ 1 и ВИЧ 2. ВИЧ 1 является наиболее распространенным типом и делится на группы – М (эта группа самая распространенная) ,N,O и P. Группа Р была обнаружена совсем недавно – в 2009 году у женщины из Камеруна, которая приехала во Францию. В группе М существует еще и множество подтипов. При этом постоянно происходит образование новых вариантов. Не исключено, что скоро возникнут новые группы и подтипы вируса.

«ВИЧ мутирует чрезвычайно быстро. Намного быстрее, чем вирус гриппа. Например, за 5-6 лет у одного человека с ВИЧ разнообразие вируса становится сопоставимым с разнообразием вируса гриппа среди всего человечества в мире», - говорит Джон Хэкет.

Такая скорость мутации происходит по нескольким причинам. Во-первых, когда ВИЧ копирует себя, появляются «ошибки» или мутации в его генетической последовательности, что увеличивает его разнообразие.

Во-вторых, ВИЧ реплицируется (размножается) необыкновенно быстро: в больном, который не получает лечение, образуется до десяти миллиардов вирусных частиц в день.

В-третьих, вирус обладает способностью к рекомбинации: например, если человек инфицирован разными суб-типами ВИЧ, они рекомбинируют между собой в организме человека, что и приводит к образованию нового варианта вируса.

«Важно не пропустить новые формы»

Когда медикам и ученым стало понятно, что разнообразие ВИЧ столь велико, появилась необходимость в создании диагностических систем, которые могли бы не только определять все типы, группы и подтипы, известные на данный момент, но и выявлять новые. Ведь иначе можно получить ложноотрицательный результат, пропустив в образце варианты вируса, которых диагностическая система просто не знает.

«Перед тем как донорская кровь используется, она проверяется на наличие инфекционных заболеваний. С помощью оборудования Abbott проводится скрининг 60% донорской крови в мире», - говорит Джон Хэкет.

Он добавляет, что компания очень серьезно подходит к выполнению своего обязательства – обеспечить безопасное переливание крови, поэтому 20 лет назад была создана «Международная программа Abbott по наблюдению и выявлению новых мутаций ВИЧ и гепатита В».

«Крайне важно, чтобы наши тесты могли достоверно определить все существующие мутации ВИЧ и гепатита», - подчеркивает Хэкет.

На данный момент в рамках программы уже собрано более 25 тысяч образцов ВИЧ и гепатита В из 16-ти стран. Особое внимание удаляется очагам в Африке – поскольку именно там наблюдается максимальное разнообразие вариантов ВИЧ. В программе участвовали также 10 медицинских центров из России.

Для обнаружения новых вариантов ВИЧ используются самые современные научные методы, такие как секвенирование генома, включая глубокое секвенирование.

Для таких работ совместно с Калифорнийским университетом в Сан-Франциско (UCSF) был создан «Центр диагностики и исследований в области вирусологии UCSF-Abbott». Помимо изучения ВИЧ, там занимаются и поиском новых вирусов.

«Недавно ученые из этого центра обнаружили совершенно новый человеческий вирус. Он получил название Human pegivirus 2 (HPgV -2) . Сейчас уже известно, что он передается через кровь и связан с вирусом гепатита С. Нам удалось определить восемь полных геномов и четыре неполных генома этого вируса. Нашим следующим шагом станет определение того, способен ли новый вирус вызывать заболевание, и если да, продолжать работу с учреждениями службы крови, чтобы обеспечить защиту донорской крови от этих типов новых вирусов», - говорит Хэкет.

Правообладатель иллюстрации SPL Image caption Со временем, считают ученые, люди станут более резистентными к вирусу иммунодефицита человека

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) со временем теряет силу и становится менее опасным и заразным, установили ученые Оксфордского университета в Англии по результатам многолетнего наблюдения за пациентами в Ботсване и ЮАР.

Исследователи обнаружили, что в результате борьбы за выживание вирус подвергается разрушительной мутации.

Как выяснилось, этому вирусу, попавшему в организм человека, теперь требуется больше времени, чтобы вызвать СПИД. Ученые считают, что изменения, происходящие в вирусе, позволят более эффективно бороться с распространением болезни.

Некоторые вирусологи даже предположили, что со временем ВИЧ станет почти безвредным, если он будет продолжать мутировать и дальше.

Иммунитет против ВИЧ

Более 35 миллионов человек в мире заражены вирусом иммунодефицита человека. В их организмах идет беспощадная борьба между вирусом и иммунной системой.

Этот вирус – мастер камуфляжа. Он быстро и без всяких усилий приспосабливается к иммунной системе человека.

Однако время от времени вирус инфицирует человека с особенно сильной иммунной системой.

"И тут вирус попадает в переплет. Чтобы выжить, ему нужно мутировать, и эта мутация бесследно для него не проходит", - говорит профессор Оксфордского университета Филип Голдер.

Цена такой мутации – ослабленная способность репликации, следствие которой – сниженная инфекционность и увеличенный срок, за который при инфицировании в организме развивается СПИД.

Этот ослабленный вирус затем попадает в организм других людей, и начинается постепенный, медленный цикл его ослабления.

Эволюция вируса

Группа ученых продемонстрировала этот процесс, происходящий в Африке, сравнивая ситуацию в Ботсване, где проблема СПИДа существует уже давно, и в ЮАР, где вирус появился на десять лет позже.

Профессор Голдер заявил Би-би-си: "Это удивительно. Видно, что способность репликации в Ботсване на 10% ниже, чем в Южной Африке, и это вдохновляет".

"Мы наблюдаем эволюцию, происходящую на наших глазах. Удивительно, как быстро идет этот процесс", - говорит ученый.

"Вирус теряет свою способность вызывать болезнь, и это поможет нам его уничтожить", - считает профессор Голдер.

Ученые предположили, что антиретровирусные препараты также заставляют ВИЧ мутировать в более мягкие формы, атакуя прежде всего его наиболее агрессивные разновидности.

"Двадцать лет назад срок развития СПИДа составлял 10 лет. Но в последние 10 лет в Ботсване он возрос до 12,5 лет. Это постепенный рост, но по большому счету это стремительная перемена. Можно представить, что со временем этот срок будет продолжать расти, и в будущем люди в течение десятилетий не будут чувствовать никаких симптомов болезни".

Ученые предупредили, что, тем не менее, даже ослабленная версия вируса все еще чрезвычайно опасна и может вызвать СПИД.

Легкая инфекция?

Эта инфекция была выявлена учеными еще в 1980-е годы, однако лекарства, способные приостановить течение болезни, появились сравнительно недавно, стоят они дорого и доступны далеко не всем.

Вирус иммунодефицита перешел к человеку от обезьян, для которых это – легкая инфекция.

Вирусолог Университета Ноттингема профессор Джонатан Болл сказал в интервью Би-би-си: "Если так пойдет дальше, мы увидим глобальные изменения – более медленное развитие болезни и намного меньше распространения инфекции"

"В теории, если мы позволим вирусу ВИЧ развиваться дальше, мы увидим, что население планеты становится более резистентным к вирусу, чем сейчас – вирус в итоге станет почти безопасным, - говорит он. - Подобные события происходили в истории и раньше, но мы говорим об очень больших временных промежутках".

Профессор Эндрю Фримэн из Университета Кардиффа называет это исследование "интригующим".

"Сравнивая эпидемии в Ботсване и ЮАР, исследователи смогли показать, что со временем вирус становится более слабым, - говорит ученый. - Широкое применение антиретровирусной терапии, возможно, тоже вносит свой вклад, и сообща эти факторы могут помочь взять эпидемию под контроль".

Тем не менее, он подчеркнул, что пройдет еще очень долгое время прежде, чем ВИЧ станет безвредным, и раньше, чем это произойдет, нас ждут другие события, более доступное лечение и появление эффективных препаратов, способных побороть СПИД.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) может содержать десятки различных мутаций, называемые полиморфизмом. В недавнем исследовании международная группа исследователей, в том числе ученые из университета Миссури, обнаружили, что одна из этих мутаций, имеющая название 172K, придала некоторым формам вируса больше восприимчивости к лечению. Вскоре врачи смогут использовать эти знания для усовершенствования медикаментозного лечения, назначаемого ВИЧ-инфицированным.

« Полиморфизм 172K придает определенным формам ВИЧ меньшую резистентность к лекарствам,» — сказал Стефан Сарафианос, соавтор исследования и научный сотрудник научного центра Bond Life при университете Миссури. „172K не влияет на нормальную деятельность вируса. В некоторых разновидностях ВИЧ, которые выработали устойчивость к лекарствам, в присутствии мутации 172K резистентность к двум классам препаратов для борьбы с ВИЧ подавляется. Мы проанализировали до 3%штаммов ВИЧ, содержащих полиморфизм 172K“.

ВИЧ является ретровирусом, то есть он использует фермент, называемый обратной транскриптазой, для создания копии своего генетического кода. Эти копии вставляются в собственные гены жертвы, где вирус перехватывает клеточные механизмы клетки-хозяина для того, чтобы воспроизводить себя. Два класса препаратов, нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) могут остановить этот процесс в своих последовательностях.

Тем не менее, некоторые штаммы ВИЧ выработали устойчивость к НИОТ и к ННИОТ. Полиморфизм 172K подавляет эту резистентность и дает возможность обоим классам препаратов более эффективно бороться с ВИЧ. Мутация, как полагают, является первой в своем роде, которая подавляет резистентность в отношении двух групп лекарственных препаратов.

„ Врачи в клиниках используют базу данных мутаций ВИЧ и тех препаратов, к которым они восприимчивы, когда назначают лечение для ВИЧ-инфицированных пациентов“, - сказал Сарафианос. „Найденные нами мутации будут включены в эту базу данных. Как только это произойдет и как только врач выяснит, что у его пациента штамм ВИЧ, который содержит полиморфизм 172K, они будут знать, что с этой инфекцией можно бороться более эффективно с помощью препаратов группы НИОТ и ННИОТ“.

Один из коллег Сарафиано в центре клинических исследований по СПИДу в Японии обнаружил полиморфизм 172K по случайности. Данная мутация была вначале обнаружена у пациента, затем исследователям удалось воссоздать его в лаборатории.

Отчет об исследованиях под названием „Полиморфизм 172К обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1 при мутациях подавляет эффект резистентности к клинически значимым препаратам как группы нуклеозидных, так и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы“ был опубликован в журнале „Journal of Biological Chemistry “.