8. Fatores que limitam a eficácia da terapia antibacteriana

Os fatores que limitam a eficácia da terapia antibacteriana incluem a prescrição inadequada de antibióticos, a presença de resistência natural nos microrganismos e a formação e disseminação de resistência entre eles. Uma das formas de conter a formação de resistência é uma mudança cíclica nos regimes de tratamento (rotação). A justificativa para seu uso baseia-se nas seguintes premissas. A seleção de microrganismos com determinantes de resistência ocorre no contexto do uso de antibióticos.

No entanto, informação genética adicional (determinantes de resistência) reduz a adaptabilidade das bactérias. Assim, num contexto de pressão selectiva, as bactérias resistentes predominam nas comunidades microbianas e, na sua ausência, as estirpes resistentes são deslocadas. Mudar os antibióticos dá uma direção de pressão diferente. Nesse caso, condição obrigatória é a indicação em instituições médicas (departamentos) de regimes de tratamento rigorosos com medicamentos que diferem no mecanismo de ação. A duração dos ciclos é determinada com base em dados de monitoramento local do consumo de antibióticos, da estrutura etiológica das doenças infecciosas e da resistência aos antibióticos. Assim, de acordo com DP Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), a rotação trimestral no tratamento da pneumonia utilizando o regime: ciprofloxacina + clindamicina, piperacilina / tazobactam, carbapenem, cefepima + clindamicina levou a uma redução significativa na incidência de infecções causadas por bactérias gram-positivas e gram resistentes. -patógenos negativos e na mortalidade relacionada à infecção. A maioria dos outros estudos também indica um efeito positivo da implementação desta abordagem, tanto em termos de melhoria dos resultados clínicos como de redução da incidência de resistência. Porém, os estudos realizados costumam ser de curta duração, o que não permite excluir a variabilidade natural na frequência da resistência, e o efeito positivo da terapia pode estar associado ao próprio fato da padronização da terapia.

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A terapia antimicrobiana (TA) é uma modalidade de terapia que envolve o uso de antimicrobianos (AMP), grupo de medicamentos cuja ação visa seletivamente suprimir a atividade de patógenos de doenças infecciosas, como bactérias, fungos, protozoários e vírus. . A ação seletiva é entendida como atividade apenas contra agentes infecciosos, mantendo a viabilidade das células hospedeiras, e ação não sobre todos, mas sobre determinados gêneros e tipos de microrganismos.

Todos os AMPs, apesar das diferenças na estrutura química e no mecanismo de ação, partilham uma série de propriedades específicas: o alvo da sua ação não está no tecido humano, mas na célula de um microrganismo; A atividade desse grupo de medicamentos não é constante, mas diminui com o tempo, o que se deve ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos nos microrganismos.

O progresso no campo da microbiologia clínica, que ampliou significativamente a compreensão dos patógenos de doenças infecciosas, bem como a necessidade constante de novas classes de AMPs, causada pela disseminação de patógenos resistentes aos antibióticos e pelas crescentes exigências para a segurança da farmacoterapia, transformaram os AMPs no maior grupo de medicamentos. Assim, na Federação Russa, mais de 30 grupos de AMPs são usados ​​atualmente, e o número total de medicamentos (excluindo genéricos) excede 200.

Os AMPs, assim como outras drogas, são divididos em grupos e classes (penicilinas, cefalosporinas, macrolídeos, etc.). Esta divisão é de grande importância do ponto de vista da compreensão dos mecanismos comuns de ação, do espectro de atividade, das características farmacocinéticas e da natureza das reações adversas (RA).

Deve-se notar que entre AMPs da mesma geração ou classe, que diferem ligeiramente na estrutura química, podem haver diferenças significativas na farmacodinâmica e na farmacocinética. Portanto, é incorreto considerá-los intercambiáveis.

Tipos de terapia antimicrobiana e critérios de seleção de agentes antimicrobianos

A TA pode ser etiotrópica e empírica. AT etiotrópica é o uso direcionado de AMPs ativos contra um agente infeccioso estabelecido. Este tipo de AT é o mais racional, pois permite selecionar um(s) medicamento(s) de espectro estreito com a melhor relação eficácia/segurança.

AT empírico é o uso de AMPs antes de obter informações sobre o agente causador do processo infeccioso e sua sensibilidade aos AMPs. Constitui a base da terapia moderna para infecções adquiridas na comunidade. A TA empírica é realizada tendo em conta os agentes causadores mais prováveis ​​desta infecção e a sua sensibilidade esperada aos AMPs disponíveis. Neste caso, sempre que possível, devem ser tidos em conta os dados locais sobre a resistência aos antibióticos de potenciais agentes patogénicos. Existem vários princípios gerais para a prescrição de AMPs sistémicos que garantem a sua utilização mais eficaz na prática clínica:

• Diagnóstico preciso, o que permite determinar, por um lado, a localização do processo infeccioso e, por outro, o patógeno suspeito.
• Justificativa para usar AMP. Algumas infecções bacterianas e muitas infecções virais não requerem tratamento específico. Ao mesmo tempo, seu uso promove a seleção de cepas de microrganismos resistentes a antibióticos e cria um risco potencial de desenvolvimento de RA.
• Selecionando o AMP/combinação ideal de AMPs levando em consideração a natureza da infecção, sua localização e gravidade, bem como as características individuais do paciente e as propriedades farmacológicas do medicamento. Sabe-se que a maioria das doenças infecciosas hoje pode ser tratada com sucesso com um medicamento (monoterapia), mas em certos casos dois ou mais AMPs devem ser usados ​​simultaneamente (terapia combinada).

Combinando vários AMPs, é possível obter em vitro vários efeitos em relação a um microrganismo específico: efeito aditivo, sinergismo, antagonismo. Existem diversas indicações para o uso de combinações de AMP:

1. Prevenção da formação de resistência de microrganismos aos AMPs. Apesar de esta indicação ser uma das mais comuns na prescrição de TA combinada, as vantagens desta abordagem foram comprovadas apenas em determinadas situações clínicas - tuberculose, infecções invasivas por Pseudomonas aeruginosa. A mesma indicação está subjacente ao uso de rifampicina em combinação com outros AMPs para o tratamento de infecções estafilocócicas.
2. Tratamento de infecções de etiologia polimicrobiana. Para uma série de infecções polimicrobianas, o uso de monoterapia com AMP é suficiente. Ao mesmo tempo, em alguns casos (por exemplo, com infecções intra-abdominais causadas por microflora mista aeróbica e anaeróbica), há necessidade do uso de combinações de medicamentos. Ao mesmo tempo, deve-se notar que existem alternativas a esta abordagem na forma de prescrição de carbapenêmicos, penicilinas protegidas por inibidores ou fluoroquinolonas antianaeróbicas (moxifloxacina).
3. Terapia empírica em pacientes com neutropenia ou infecções inexplicáveis. Se for necessário iniciar a terapia antes de receber os resultados de um estudo microbiológico, é aconselhável prescrever uma combinação de agentes antimicrobianos que permita cobrir a maior gama possível de patógenos suspeitos. Posteriormente, após receber o resultado de um estudo microbiológico, é possível transferir o paciente para monoterapia.
4. Sinergia. O uso de combinações de AMPs que possuem sinergismo em vitro para o tratamento de infecções causadas por microrganismos com suscetibilidade reduzida é uma abordagem extremamente atrativa. Contudo, em condições na Vivo Apenas num número limitado de infecções a AT combinada pareceu ser mais eficaz do que a monoterapia. Um dos exemplos mais ilustrativos é o tratamento da endocardite enterocócica. O tratamento desta doença com monoterapia com penicilina leva a um alto índice de ineficácia devido ao fato dos enterococos apresentarem sensibilidade natural reduzida a esse medicamento. A adição de gentamicina ou estreptomicina à penicilina leva a em vitro, E na Vivoà sinergia com a obtenção de eficácia clínica semelhante à da endocardite estreptocócica. Maior eficácia clínica de combinações de AMPs com sinergismo em vitro, em comparação com a monoterapia, foi demonstrada em pacientes com condições imunocomprometidas.

Ao mesmo tempo, deve-se lembrar que a terapia combinada costuma ser uma alternativa terapêutica mais cara. Além disso, o uso combinado de vários AMPs aumenta a probabilidade de desenvolvimento de reações adversas e, caso ocorram, é extremamente difícil determinar qual medicamento específico está associado às reações adversas. O uso de combinações não estudadas de agentes antimicrobianos deve ser evitado, pois podem enfraquecer os efeitos uns dos outros e piorar o resultado do tratamento do paciente.

• Escolhendo o regime de dosagem ideal(dose única, frequência de uso) e via de administração, indicações para monitoramento de sua concentração no soro sanguíneo.
• Determinação da duração do AT. Com algumas exceções, a duração ideal do TA permanece incompletamente determinada devido à falta de estudos clínicos destinados a estudar esta questão. A duração recomendada da TA baseia-se principalmente numa análise da experiência clínica no tratamento de pacientes com uma infecção específica e pode depender de muitos factores - o agente patogénico, a localização da infecção, o estado do sistema imunitário, a presença de doenças concomitantes significativas e complicações. Para pacientes com infecções não graves, a duração do uso de AMPs geralmente não excede 7 a 14 dias; estudos estão aparecendo cada vez mais na literatura indicando a possibilidade de reduzir ainda mais a duração do uso de AMPs para infecções respiratórias; e tomar uma dose única de fosfamicina é uma alternativa terapêutica altamente eficaz para o tratamento da cistite aguda não complicada. Ao mesmo tempo, pacientes com imunossupressão, certas infecções bacterianas (osteomielite, endocardite, prostatite crónica) e virais (hepatite crónica, infecção por VIH) necessitam de cursos longos de AT.

As características mais significativas dos AMPs e os fatores do paciente que determinam a escolha dos AMPs são apresentados na tabela. A terapia antimicrobiana racional deve proporcionar a maior probabilidade de cura clínica (objetivo tático) e risco mínimo de desenvolvimento e disseminação de resistência aos antibióticos (objetivo estratégico). Como para o tratamento de uma mesma infecção normalmente existem no mercado diversas alternativas terapêuticas com características microbiológicas e clínicas semelhantes, o custo da terapia e a facilidade de uso desempenham um papel importante na escolha dos AMPs.

Mesa. Fatores significativos na escolha de AMPs para TA empírica

Idade paciente é um dos fatores significativos na escolha dos AMPs. Assim, em crianças pequenas e pacientes idosos, existem algumas características na etiologia das infecções, que no primeiro caso se deve à infecção intrauterina e maturidade insuficiente do sistema imunológico, no segundo - presença de doenças crônicas concomitantes e enfraquecimento fisiológico de fatores de defesa anti-infecciosos. A probabilidade de infecção por microrganismos com certos mecanismos de resistência secundária também pode depender da idade. Assim, um fator de risco conhecido para a detecção de pacientes resistentes à penicilina S. pneumoniae tem idade inferior a 2 anos e superior a 65 anos.

A farmacocinética dos AMPs também pode mudar com a idade. Assim, o pH do suco gástrico em crianças menores de 3 anos e em pessoas com mais de 60 anos é maior em comparação com outras faixas etárias. Isto provoca, em particular, um aumento na absorção de penicilinas orais neles. Outro exemplo é a função renal, que está reduzida em recém-nascidos e pacientes idosos. Como resultado, a dose de AMPs, que são excretados principalmente pelos rins, deve ser ajustada proporcionalmente ao grau de diminuição da filtração glomerular. Os recém-nascidos também são caracterizados pela imaturidade dos sistemas enzimáticos hepáticos, alterações na distribuição de AMPs devido ao maior volume de líquido extracelular e menor teor de albumina no plasma sanguíneo. Os idosos muitas vezes recebem outros medicamentos devido à presença de doenças crônicas concomitantes, por isso correm maior risco de interações medicamentosas, e as reações adversas aos AMPs são registradas com muito mais frequência neles. Vários AMPs (por exemplo, fluoroquinolonas) não são aprovados para uso em crianças, outros têm restrições de idade (em particular, as tetraciclinas não são utilizadas em crianças menores de 8 anos de idade). Ao escolher agentes antimicrobianos tanto em crianças como em pacientes idosos, deve ser dada especial atenção à conveniência do regime antimicrobiano prescrito. Para crianças, quando administrado por via oral, é importante o uso de formas farmacêuticas pediátricas especiais; em pacientes idosos, deve-se esforçar-se para prescrever AMPs 1 a 2 vezes ao dia, o que aumenta a adesão à terapia.

Características genéticas e metabólicas. As características genéticas e metabólicas também podem ter um impacto significativo no uso ou na tolerabilidade de certos AMPs. Por exemplo, a taxa de conjugação e inativação biológica da isoniazida é determinada geneticamente. Os chamados “acetiladores rápidos” são mais frequentemente encontrados entre a população asiática, os “lentos” - nos EUA e no norte da Europa. Sulfonamidas, cloranfenicol e alguns outros medicamentos podem causar hemólise em indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Análise uso anterior de AMPs permite avaliar sua tolerabilidade, incluindo a presença e natureza das reações alérgicas. Além disso, o facto do uso recente de agentes antimicrobianos (1-3 meses antes do desenvolvimento deste episódio de infecção) é significativo do ponto de vista da avaliação da estrutura de potenciais agentes patogénicos e do seu perfil de resistência aos antibióticos.

Local da infecção desempenha um papel fundamental na escolha de um regime empírico de AT, pois determina a estrutura dos patógenos e sua sensibilidade aos AMPs. As infecções adquiridas na comunidade desenvolvem-se em pacientes fora do hospital. As infecções nosocomiais incluem aquelas que se desenvolveram no paciente no mínimo 48 horas após a internação, desde que na admissão no hospital não houvesse sinais de infecção e o paciente não estivesse no período de incubação da doença infecciosa. Esta categoria também inclui infecções resultantes de hospitalização anterior (≤90 dias) e doenças infecciosas em profissionais de saúde. Juntamente com o termo tradicional “infecção nosocomial”, nos últimos anos tem sido utilizado o termo “infecções associadas à prestação de cuidados médicos”, o que reflecte de forma mais completa o facto de a infecção estar associada ao internamento do paciente. Esta categoria, em particular, inclui infecções que se desenvolvem em pessoas em instituições de cuidados de longa duração (lares de idosos, pessoas com deficiência, hospícios, etc.). A estrutura dos patógenos das infecções adquiridas na comunidade e seu perfil de sensibilidade aos agentes antimicrobianos, via de regra, são facilmente previsíveis e não requerem pesquisas adicionais. A etiologia das infecções nosocomiais depende de muitos fatores – o perfil do hospital, a população de pacientes e a política de uso de agentes antimicrobianos. As infecções nosocomiais podem ser causadas pelos chamados patógenos “oportunistas” com virulência relativamente baixa, que estão amplamente distribuídos no ambiente, são resistentes a muitos fatores externos e rapidamente adquirem resistência a agentes antimicrobianos.

A escolha de agentes antimicrobianos para tratamento empírico de infecções hospitalares é uma tarefa difícil. Envolve o monitoramento regular da estrutura dos patógenos e da resistência aos antibióticos em uma unidade de saúde específica e suas divisões estruturais, que deve incluir uma avaliação da prevalência de cepas de enterobactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), MRSA, o nível de metallobetalactamase produção entre P. aeruginosa E Acinetobacter spp., resistência de patógenos de infecções nosocomiais a fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e penicilinas protegidas por inibidores.

Localização da infecçãoé um ponto extremamente importante não só na escolha de um AMP específico, mas também na via de administração e regime posológico. Para garantir a eliminação eficaz do agente patogénico, a concentração de AMP no local da infecção deve atingir um nível adequado (pelo menos não inferior à CIM do agente patogénico). Concentrações de AMP várias vezes superiores à CIM, via de regra, proporcionam maior eficácia clínica, mas podem ser difíceis de alcançar em algumas lesões. O maior problema para alcançar concentrações terapêuticas e eliminação eficaz de patógenos são as infecções nos chamados órgãos de “barreira” (infecções do sistema nervoso central, próstata, globo ocular), loci com irrigação sanguínea prejudicada (abscessos), na presença de substâncias estranhas corpos (shunts, articulações artificiais, etc.) As concentrações séricas de AMPs são mais frequentemente usadas para prever a eficácia clínica. No entanto, seu valor prognóstico na maioria dos casos (com exceção da bacteremia) é relativo, uma vez que pode diferir significativamente das concentrações teciduais de AMPs.

Gravidade da infecção desempenha um papel decisivo na determinação do momento do início do AT e da via de administração dos AMPs. Sabe-se que em pacientes com infecções graves é aconselhável prescrever antimicrobianos o mais precocemente possível a partir do momento do diagnóstico, pois isso melhora significativamente o prognóstico. Assim, o intervalo de tempo para tomada de decisão sobre o início da TA em caso de sepse não deve ultrapassar 60 minutos, e em caso de pneumonia adquirida na comunidade em pacientes hospitalizados - 4 horas. A escolha da via ideal de administração dos AMPs é determinada pela gravidade das manifestações clínicas da infecção e pela possibilidade de administração oral dos medicamentos, que, por sua vez, dependem do estado geral do paciente e de doenças concomitantes. Em pacientes com infecções leves, os AMPs são prescritos por via oral, devendo-se dar preferência a medicamentos com biodisponibilidade elevada e previsível, que independe da ingestão alimentar e de outros medicamentos. Em caso de infecções graves, especialmente potencialmente fatais (sépsis, meningite, etc.), a AT deve começar com a administração intravenosa de AMPs. Futuramente, com melhora clínica, é possível transferir o paciente para administração oral do mesmo espectro ou similar de AMPs. Este regime de tratamento é conhecido como terapia “escalada” e, com igual eficácia à administração parenteral, proporciona redução significativa de custos e alta precoce do paciente do hospital. Deve-se notar que o tratamento de pacientes em um hospital nem sempre deve começar com a administração parenteral de agentes antimicrobianos; em pessoas com infecção leve e histórico pré-mórbido favorável, a terapia antimicrobiana pode ser iniciada imediatamente com formas farmacêuticas orais de medicamentos.

Em casos extremamente raros, a administração intratecal ou intraventricular de certos AMPs que penetram mal na barreira hematoencefálica é possível no tratamento da meningite causada por cepas de patógenos multirresistentes. Ao mesmo tempo, a administração intravenosa de AMPs permite atingir concentrações terapêuticas nas cavidades pleural, pericárdica, peritoneal ou sinovial, pelo que a sua administração diretamente nas áreas acima não é recomendada.

Função hepática e renalé um dos fatores mais importantes na decisão sobre a escolha do AMP, especialmente se altas concentrações séricas ou teciduais do medicamento forem potencialmente tóxicas. Como a maioria dos AMPs são excretados parcial ou totalmente pelos rins, em caso de comprometimento de sua função, muitos deles requerem ajuste do regime posológico (dose e/ou frequência de uso). Com base no grau de influência da insuficiência renal na excreção de AMPs, eles podem ser divididos em 3 grupos:

1. Medicamentos que são utilizados na dose habitual. Estes, por exemplo, incluem a maioria dos macrólidos, ceftriaxona, cefoperazona, fenoximetilpenicilina, clindamicina.
2. Medicamentos contra-indicados em caso de insuficiência renal, pois são excretados na urina na forma ativa e caracterizam-se por acumulação particularmente pronunciada em casos de insuficiência renal. Este grupo inclui quinolonas não fluoradas, nitrofurantoína, sulfonamidas, tetraciclina.
3. Medicamentos cujo regime posológico varia dependendo do grau de insuficiência renal.

A inativação de alguns AMPs (macrólidos, lincosamidas, tetraciclinas, etc.) pode ser significativamente retardada se a função hepática estiver prejudicada. Deve-se notar que em condições de insuficiência hepática ao tomar tais AMPs, devido ao aumento da “carga” nos hepatócitos, o risco de desenvolver coma hepático aumenta. Portanto, se houver sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática, é necessário ajustar o regime posológico ou interromper o uso de AMPs que são intensamente metabolizados no fígado. Não há recomendações claras para ajuste da dose de AMPs na insuficiência hepática, geralmente, no caso de doenças hepáticas graves, a dose diária é reduzida em 50%.

Gravidez e lactação. A escolha dos PAM em mulheres grávidas e lactantes também apresenta algumas dificuldades. Acredita-se que todos os AMPs são, de uma forma ou de outra, capazes de penetrar na placenta; como resultado, a sua administração a mulheres grávidas pode ter um efeito direto sobre o feto. No entanto, o grau de penetração dos AMPs e as “consequências” para o feto podem variar significativamente. Atualmente, diversas classificações são utilizadas para determinar a segurança do uso de AMPs em gestantes. As categorias de risco desenvolvidas pela FDA (US Food and Drug Administration) tornaram-se difundidas na Federação Russa. De acordo com os critérios abaixo, todos os AMPs são divididos em 5 categorias de acordo com o risco de uso no feto:

A- em estudos controlados em mulheres grávidas, não foi identificado risco de efeitos adversos no feto. Os efeitos nocivos para o feto são improváveis.

EM- os estudos em animais não revelaram qualquer risco para o feto; Estudos em animais forneceram evidências de efeitos adversos no feto, mas estes dados não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.

COM- os estudos em animais revelaram um efeito adverso no feto, não foram realizados estudos controlados em mulheres grávidas, os potenciais benefícios associados ao uso do medicamento numa mulher grávida podem justificar a sua utilização apesar do possível risco, ou estudos em animais e mulheres grávidas não foram realizadas.

D- há evidências de risco de efeitos adversos do medicamento no feto humano, mas os potenciais benefícios associados ao uso do medicamento em gestantes podem justificar seu uso, apesar do possível risco (situação que ameaça a vida de uma mulher em que outras drogas são ineficazes ou não podem ser usadas).

X- estudos em animais e ensaios clínicos revelaram distúrbios no desenvolvimento fetal e/ou há evidências de risco de efeitos adversos do medicamento no feto humano, obtidos com base na experiência com o uso do medicamento em humanos; o risco associado ao uso de medicamentos em mulheres grávidas supera o benefício potencial. Este grupo de medicamentos é contraindicado para gestantes e mulheres em idade reprodutiva que não utilizam métodos contraceptivos adequados.

Apesar da quase total falta de dados clinicamente confirmados sobre o potencial teratogénico dos AMPs em humanos, os estudos em animais, bem como a análise da experiência prática no âmbito de estudos epidemiológicos, podem ser uma fonte de informação. Assim, hoje se sabe que a maioria das penicilinas e cefalosporinas são seguras para o feto quando utilizadas em mulheres grávidas. Ao mesmo tempo, por exemplo, o metronidazol teve efeito teratogênico em roedores, por isso não é recomendado para gestantes no primeiro trimestre.

Quase todos os AMPs passam para o leite materno. A quantidade do fármaco que penetra no leite depende do grau de sua ionização, peso molecular, solubilidade em água e lipídios. Na maioria dos casos, a concentração de AMPs no leite materno é bastante baixa. No entanto, mesmo baixas concentrações de certos medicamentos podem levar a consequências adversas para a criança. Por exemplo, mesmo baixas concentrações de sulfonamidas no leite materno podem levar a um aumento no nível de bilirrubina não conjugada no sangue (deslocando-a da albumina) em recém-nascidos prematuros.

Deve-se enfatizar que, na ausência de dados confiáveis ​​sobre a segurança de um determinado AMP em mulheres grávidas e/ou lactantes, é melhor abster-se de usá-los. Além disso, a prescrição de qualquer antimicrobiano nesta categoria de pacientes deve ser cuidadosamente monitorada devido à falta de medicamentos com segurança comprovada para o feto em estudos controlados (categoria A).

Avaliação da eficácia da terapia antimicrobiana

O principal método para avaliar a eficácia da AT em um determinado paciente é o monitoramento dos sintomas e sinais clínicos da doença, bem como os resultados dos métodos de exame paraclínico. Para alguns AMPs (por exemplo, aminoglicosídeos, vancomicina), suas concentrações séricas podem ser monitoradas para prevenir o desenvolvimento de efeitos tóxicos, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Outro método para monitorar a eficácia da terapia é determinar o título bactericida do soro (utilizado em pacientes com osteomielite, bacteremia e endocardite infecciosa). O princípio do método baseia-se na incubação de diluições seriadas do soro do paciente com uma suspensão bacteriana do patógeno para determinar a diluição máxima na qual o crescimento do microrganismo isolado do paciente é suprimido ou ocorre a morte. De acordo com os resultados de um estudo multicêntrico, títulos de pico e residuais de pelo menos 1:64 e 1:32, respectivamente, são preditivos da eficácia da terapia para endocardite infecciosa. No entanto, devido à padronização relativamente baixa do método, ele não encontrou ampla utilização na prática clínica.

A eficácia da AT prescrita empiricamente é avaliada dentro de 48-72 horas do início do tratamento; se houver resposta clínica suficiente, a AT é continuada; se não houver efeito desejado, ela é revisada. Uma mudança no regime de AT é realizada em caso de ineficácia clínica documentada, desenvolvimento de eventos adversos com risco de saúde ou vida causados ​​​​por AMPs, ao usar medicamentos que tenham restrições na duração do uso devido à toxicidade cumulativa (por exemplo, aminoglicosídeos, cloranfenicol).

A troca de AMPs em caso de ineficácia deve ser feita de forma inteligente, levando em consideração as características do quadro clínico da doença e as características do medicamento. As falhas de AT podem ser causadas por vários motivos. Nesse caso, antes de mais nada, é necessário avaliar a correção do diagnóstico, pois muitas doenças não infecciosas causam sintomas clínicos semelhantes aos de infecções. A falta de efeito do AT administrado pode ser devida à escolha incorreta do AMP, que foi feita sem levar em conta sua atividade natural e o nível de resistência aos antibióticos dos principais patógenos, início tardio do tratamento, uso de doses baixas, irracionalidade via de administração e duração insuficiente do curso de TA.

A eficácia dos AMPs pode ser reduzida com a administração simultânea de outros medicamentos que tenham antagonismo ou afetem o metabolismo e a excreção dos AMPs. Mesmo com a sensibilidade adequada do patógeno aos AMPs, são possíveis resultados de tratamento insatisfatórios devido à má penetração do medicamento na fonte da infecção devido às suas propriedades físico-químicas, suprimento sanguíneo insuficiente, formação de uma barreira biológica ao redor do local da infecção e a adição de superinfecção.

Deve-se notar que a febre, que é uma das principais manifestações clínicas da infecção, também pode ocorrer durante o uso de AMPs. O uso de drogas etiotrópicas deve ser complementado com terapia de desintoxicação adequada, bem como o uso de medicamentos ou agentes terapêuticos patogenéticos que melhorem o prognóstico (vasopressores, oxigenoterapia, dexametasona, proteína C ativada, etc.). Igualmente importante é levar em consideração a adesão à terapia.

Avaliando a qualidade da quimioterapia antimicrobiana

Eu.K. Giessens, Departamento de Microbiologia Médica e Doenças Infecciosas, Centro Médico da Universidade Erasmus, Rotterdam, Holanda

O uso de medicamentos antimicrobianos é fator determinante na formação de resistência microbiana. Até o momento, foram identificados muitos fatores que determinam a qualidade ideal da terapia antimicrobiana. A máxima eficácia e a mínima toxicidade dos medicamentos devem ser combinadas com o menor custo de tratamento. A qualidade da terapia antimicrobiana depende do conhecimento de vários aspectos das doenças infecciosas. Do ponto de vista da eficácia da terapia, muitas recomendações para o uso de antibióticos precisam ser avaliadas criticamente. O uso irracional de medicamentos antimicrobianos não deve ser incentivado. Prevenir o desenvolvimento de resistência aos antibióticos é um dos indicadores da qualidade do tratamento que requer atenção redobrada. Este artigo fornece uma visão geral dos fatores bem estabelecidos que podem influenciar a adequação da farmacoterapia antimicrobiana. São apresentadas evidências recentes que apoiam os princípios do uso racional de antibióticos e uma revisão de estudos que avaliaram vários fatores que influenciam a qualidade da terapia antibiótica. Critérios associados à resistência de microrganismos a antibióticos são discutidos.

1. Introdução

A quimioterapia antimicrobiana difere de outros tipos de farmacoterapia por se basear não apenas nas características do paciente e do medicamento, mas também nas características da infecção. O complexo sistema de relações entre macroorganismos, microrganismos e medicamentos antimicrobianos é melhor refletido na pirâmide das doenças infecciosas (ver figura). Mostra claramente as múltiplas interações entre o paciente, o medicamento, os patógenos e a microflora normal.

Pirâmide de doenças infecciosas

Como pode ser visto na figura, a atividade dos antimicrobianos é combatida pelos mecanismos de formação de resistência aos antibióticos por microrganismos patogênicos, bem como pela influência da microflora comensal.

O uso de medicamentos antimicrobianos é o principal fator no desenvolvimento da resistência microbiana. Apesar de em alguns países o estado da resistência aos antibióticos ter melhorado um pouco devido à implementação de programas nacionais e à melhoria das tácticas de prescrição de medicamentos [1, 2], na maioria dos países o nível de resistência ainda está a aumentar de forma constante. Dados semelhantes foram registrados para pneumococos [3, 4], estafilococos, enterococos, Neisseria gonorrhoeae, bactérias uropatogênicas, anaeróbios como Bacteroidesspp. e até Pneumocystis carinii.

As consequências clínicas da resistência aos antibióticos podem ser graves. Há muito se sabe e foi repetidamente confirmado [11, 12] que, com bacteremia, a mortalidade é muito maior em pacientes que recebem terapia antimicrobiana inadequada, ou seja, medicamentos aos quais os patógenos são insensíveis. Assim, descobriu-se recentemente que um elevado nível de resistência à penicilina representa um preditor objectivo de mortalidade por bacteremia pneumocócica em pacientes infectados pelo VIH.

Nos últimos 40 anos, foram identificados muitos fatores que determinam a qualidade ideal da terapia antibacteriana. A máxima eficácia e a mínima toxicidade dos medicamentos devem ser combinadas com o menor custo de tratamento. Como decorre da pirâmide de doenças infecciosas apresentada na figura, a qualidade da terapia antimicrobiana depende do conhecimento dos vários aspectos da patologia infecciosa. Na prescrição de antibióticos, deve-se levar em consideração a influência de fatores como as propriedades do macrorganismo, sua virulência, farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos utilizados.

Talvez seja de importância decisiva a disponibilidade de equipamentos modernos em laboratórios microbiológicos para isolar e identificar patógenos e determinar sua sensibilidade aos antibióticos (especialmente para infecções graves), bem como tudo o que é necessário para o monitoramento de medicamentos. A prevenção da resistência aos antibióticos é um dos indicadores da qualidade do tratamento que requer atenção redobrada.

Este artigo fornece uma visão geral dos fatores bem estabelecidos que podem influenciar a adequação da farmacoterapia antimicrobiana. São apresentadas evidências recentes que apoiam os princípios do uso racional de antibióticos e é apresentada uma revisão de estudos que avaliam a influência de vários fatores na qualidade da terapia antibacteriana.

O objetivo do artigo não foi descrever medidas para melhorar a qualidade da terapia antimicrobiana, pois atualmente existem muitas publicações informando o leitor sobre a estratégia moderna para o uso racional de antibióticos em hospitais [14, 15], em diversos grupos populacionais, nos países em desenvolvimento, etc.

Esta revisão discute critérios de qualidade associados à resistência de microrganismos a antibióticos.

2. Como avaliar a qualidade da antibioticoterapia?

Tradicionalmente, a qualidade do atendimento é avaliada através da revisão cuidadosa dos registros médicos ou da realização de auditorias. Uma auditoria de quimioterapia antimicrobiana é definida como uma análise abrangente da adequação da terapia medicamentosa prescrita em um caso clínico específico. Apesar de esta abordagem ser muito trabalhosa, continua a ser o método mais abrangente que nos permite discutir todos os aspectos do tratamento. Além disso, o próprio processo de avaliação (ver abaixo) pode ser utilizado como uma actividade educativa. Por outro lado, os resultados da auditoria podem constituir a base para novas medidas destinadas a optimizar a utilização de medicamentos antimicrobianos.

Recentemente, tornaram-se disponíveis programas de computador que combinam informações clínicas com dados farmacológicos e laboratoriais e são usados ​​para avaliar um número limitado de componentes da qualidade dos cuidados, como o momento da administração de antibióticos profiláticos e a sensibilidade de patógenos isolados a medicamentos prescritos como terapia empírica. em unidades de terapia intensiva.

3. Critérios para avaliação da qualidade do uso de antibióticos

Durante muito tempo, os critérios propostos por Kunin et al. foram amplamente utilizados para avaliar a qualidade da terapia antimicrobiana durante as auditorias. . Durante este período, a determinação da adequação da terapia baseou-se principalmente nas opiniões dos especialistas em doenças infecciosas “competentes” que conduziram a avaliação. O tratamento foi avaliado como adequado, menos que adequado ou inadequado dependendo se os medicamentos escolhidos eram menos tóxicos ou menos caros, eram necessários ajustes de dose ou o tratamento antibacteriano prescrito era completamente injustificado.

Devido ao facto de as formulações iniciais dos critérios serem muito inespecíficas, nos anos subsequentes foram repetidamente modificadas por muitos investigadores que realizaram auditorias. Eles os adaptaram e ampliaram para julgar a qualidade do tratamento por aspectos específicos, doses, frequência de administração, vias de administração, obtenção da concentração necessária de medicamentos no plasma [27, 30], duração do tratamento ou profilaxia antibiótica [27 –29], frequência de reações alérgicas [27, 29], custo do tratamento sem levar em conta a toxicidade [27, 30], amplitude do espectro de atividade antimicrobiana dos medicamentos, erros identificados após recebimento dos resultados de um estudo bacteriológico e forçar mudança de tratamento, dados de prontuários, insuficientes para determinar a categoria de qualidade.

Utilizamos uma lista modificada de critérios, que inclui a maioria dos indicadores listados (Tabela 1). Permite avaliar cada parâmetro associado ao uso de antimicrobianos.

Tabela 1. Critérios para avaliação da qualidade da quimioterapia antimicrobiana

4. Quem pode influenciar a qualidade das prescrições de antimicrobianos? Qual é o significado de qualidade?

A pesquisa sobre a qualidade da quimioterapia antimicrobiana em hospitais envolve microbiologistas, farmacologistas clínicos e, especialmente, especialistas em doenças infecciosas que trabalham lá [26–29, 31, 32]. Normalmente, o principal parâmetro para um melhor uso de antibióticos após intervenções apropriadas é considerado a redução no custo do tratamento [26–29, 33].

Alguns autores tentam utilizar indicadores como taxa de mortalidade estável e/ou tempo de permanência do paciente no hospital para avaliar a qualidade [20, 30]. O cumprimento do requisito de autorização prévia para antibióticos restritos foi associado a um aumento na susceptibilidade dos agentes patogénicos isolados, enquanto as taxas de sobrevivência permaneceram as mesmas.

Vários estudos recentes destacaram o papel das consultas de doenças infecciosas e o seu impacto na qualidade dos cuidados. Assim, em clínicas universitárias dos EUA, todos os pacientes com hemocultura isolada de S. aureus foram consultados com especialistas em doenças infecciosas. Os resultados do tratamento no grupo de pacientes que seguiram os conselhos destes especialistas foram significativamente melhores do que no grupo de pacientes que ignoraram total ou parcialmente as recomendações.

Recentemente, tem havido relatos do impacto positivo das consultas com especialistas em doenças infecciosas na adequação do tratamento e nos seus resultados em alguns países europeus, onde a participação de tais especialistas no processo de tratamento é relativamente nova [12, 36, 37]. Os pacientes que compuseram o grupo controle foram submetidos a tratamento quando os infectologistas não participaram do processo de tratamento ou não foram prescritas consultas com esses especialistas.

Um importante fator determinante da qualidade da quimioterapia antimicrobiana é a estreita interação com o laboratório microbiológico, garantindo um processo diagnóstico completo, desde a solicitação da pesquisa até a interpretação dos dados e utilização prática dos resultados.

5. Auditoria – o processo de avaliação global da qualidade do tratamento

Para uma avaliação abrangente, é necessário responder às questões da Tabela 1 para cada medicamento prescrito em uma determinada ordem, e nenhum indicador deve ser perdido. Para sistematizar e agilizar o processo, as questões podem ser divididas em categorias dependendo da qualidade dos antimicrobianos utilizados em forma de tabela. A utilização dessa tabela por especialistas que realizam auditorias lhes permitirá classificar os medicamentos prescritos. Se as prescrições forem inadequadas por vários motivos simultaneamente, poderão ser classificadas em mais de uma categoria.

6. Os dados dos prontuários médicos são suficientes para avaliar a qualidade da antibioticoterapia?

A qualidade não pode ser avaliada nos casos em que não existem dados suficientes sobre o tratamento do paciente. Segundo pesquisa do próprio autor, devido à falta de informações completas nos prontuários, a avaliação foi impossível em 4% dos casos de uso profilático de antibacterianos e em 10% dos casos de prescrição de antibióticos para fins de tratamento [20, 22].

A presença ou ausência de uma justificativa documentada para o uso de medicamentos antimicrobianos está diretamente relacionada à qualidade do tratamento [22, 29, 36]. Em sua pesquisa, Maki conseguiu estabelecer uma relação entre a adequação da terapia e a qualidade do preenchimento da documentação médica pelos médicos.

7. O paciente atende aos critérios para infecção? A antibioticoterapia está indicada?

Nas infecções graves, quase sempre há febre. Para determinar se um paciente febril precisa de prescrição de antibióticos, o médico é auxiliado pelo conhecimento dos diversos aspectos das doenças infecciosas e pelo uso de equipamentos modernos em laboratórios microbiológicos. Ao mesmo tempo, elucidar as diferenças entre infecção e inflamação, entre sepse bacteriana e SIRS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica) continua sendo objeto de pesquisas futuras.

Além dos critérios clínicos, existem parâmetros laboratoriais prontamente disponíveis, como contagem de leucócitos, nível de proteína C reativa (PCR) e taxa de hemossedimentação. Recentemente, demonstrou-se que a baixa produção de neutrófilos CD11b é um fator de mau prognóstico em neonatos com suspeita de sepse. A elevação combinada de IL-8 e proteína C reativa provou ser um teste confiável para limitar o uso de antibióticos a neonatos verdadeiramente infectados com suspeita de infecção bacteriana nosocomial.

Recentemente, tem havido relatos crescentes de que a procalcitonina pode ser usada como marcador específico de infecções bacterianas graves em algumas populações, tanto em crianças como em adultos. A seleção cuidadosa dos pacientes que realmente necessitam de terapia antibacteriana é especialmente necessária na prática ambulatorial para infecções comuns.

Assim, o uso injustificadamente generalizado de antibióticos para o tratamento de infecções do trato respiratório superior em crianças é muitas vezes causado pela crença errônea dos médicos de que a secreção nasal mucopurulenta é uma evidência indiscutível da presença de uma infecção bacteriana.

Um grupo de especialistas propôs critérios para diferenciar a otite média aguda supurativa da otite média efusiva, já que neste último caso não devem ser utilizados antibióticos. Critérios semelhantes foram desenvolvidos para diferenciar rinossinusite bacteriana e viral. Infelizmente, no tratamento de crianças, a tática do médico muitas vezes muda sob pressão dos pais que exigem a prescrição de antibióticos mesmo nos casos em que ele está convencido de que o seu uso é injustificado.

Está comprovado que o tratamento de crianças com febre por meio de protocolos que não prescrevem antibacterianos (por exemplo, o Protocolo de Filadélfia) é bastante seguro se as manifestações da doença atenderem aos critérios definidos no protocolo. A divulgação desta informação aos pais pode reduzir a pressão sobre os médicos que leva ao uso desnecessário de antibióticos.

Acredita-se que devido à crescente conscientização pública sobre a resistência aos antibióticos em patógenos na Islândia desde 1991. Houve uma diminuição na frequência de uso de medicamentos antimicrobianos. Em estudos recentes, além de critérios diagnósticos específicos modernizados, algumas questões controversas do uso de antibióticos foram cuidadosamente estudadas. Uma nova meta-análise foi realizada.

Atualmente, muitos autores se opõem ao uso de antibióticos para fins profiláticos e terapêuticos nos casos em que não há evidências convincentes de seus benefícios para o paciente e para a sociedade. Algumas publicações recentes sobre esta questão são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Exemplos de publicações recentes que confirmam o uso injustificado de medicamentos antimicrobianos

O uso injustificadamente difundido de quimioterapia antimicrobiana tem sido tradicionalmente um problema com a profilaxia antibiótica em cirurgia. Por exemplo, nos últimos 15 anos, os antibióticos foram utilizados de forma inadequada em 40-75% dos casos nos Estados Unidos. Auditorias realizadas no Canadá, Reino Unido, Itália, Bélgica, Países Baixos, Israel e Austrália identificaram problemas semelhantes.

No Reino Unido, por exemplo, a prescrição de antibióticos para fins terapêuticos revelou-se injustificada (não houve confirmação da natureza infecciosa da doença) em 9–35% dos casos, e mesmo em 4% dos casos em pacientes com bacteremia. Na Holanda, este número foi de 16% em pacientes cirúrgicos e de 5% em pacientes terapêuticos. Após intervenções apropriadas, a frequência diminuiu para 8 e 3%, respectivamente [20, 22].

8.1. Eficácia: O patógeno suspeito é sensível? A complexidade do problema da terapia antimicrobiana para pacientes com infecção grave é que ela quase sempre começa quando o patógeno é desconhecido ou sua sensibilidade aos antibióticos não foi determinada.

A terapia empírica, na maioria dos casos, é realizada com altas doses de antibióticos de amplo espectro ou uma combinação de medicamentos. Uma escolha racional só pode ser feita se o médico tiver uma ideia dos patógenos mais comuns desta infecção e sua sensibilidade aos antibióticos.

Devido ao aumento constante da resistência aos antibióticos, muitas vezes há necessidade de “fortalecer” ainda mais a terapia empírica. No entanto, a sensibilidade dos mesmos agentes patogénicos varia significativamente em diferentes países, diferentes hospitais e até mesmo em diferentes enfermarias. Portanto, os dados de suscetibilidade local sobre os patógenos mais comumente encontrados devem estar disponíveis aos médicos para ajudá-los a selecionar racionalmente a terapia empírica em determinadas situações.

Assim, a terapia empírica com vancomicina para suspeita de infecção por S. aureus pode ser apropriada em alguns países, hospitais e até enfermarias, mas é completamente inaceitável em locais onde o MRSA está praticamente ausente.

A Infectious Diseases Society of America (IDSA) desenvolveu um padrão para o tratamento de pacientes com bacteremia, garantindo que o antibiótico prescrito corresponda à sensibilidade da hemocultura isolada. A não conformidade identificada com essas normas foi objeto de investigação durante uma série de auditorias [12, 35, 36]. Foi confirmado que a mortalidade na sepse foi menor nos pacientes com bacteremia que receberam o antibiótico apropriado [11, 12, 69].

Muitos estudos relatam a prescrição de antibióticos sem levar em conta a sensibilidade dos microrganismos a eles. Maki em 9% e Wilkins em 25% dos casos encontraram inadequação da terapia empírica devido à discrepância entre o antibiótico selecionado e a sensibilidade do patógeno. Em Israel, esse número foi de 7,5%; na ​​Irlanda, a frequência chegou a 44% nos casos em que os pacientes receberam terapia empírica que não atendia aos padrões clínicos.

Após as medidas tomadas, a eficácia da antibioticoterapia empírica nos departamentos terapêuticos aumentou de 69 para 90%. A escolha do antibiótico para terapia empírica utilizando programas de computador em unidades de terapia intensiva na Alemanha foi adequada apenas em 74% dos casos. Usando programas de computador Evans et al. reduziu significativamente o número de prescrições de antibióticos que não correspondem à sensibilidade dos microrganismos.

G. Doern mostrou que o uso de métodos rápidos para isolar e identificar patógenos e determinar sua sensibilidade aos antibióticos in vitro afeta o tratamento e seus resultados em pacientes hospitalizados. No seu estudo, a mortalidade relacionada com a infecção foi significativamente menor em pacientes cujas escolhas de tratamento foram baseadas em dados obtidos através destes métodos.

8.2. Toxicidade (alergia): existe alternativa menos tóxica? A maioria dos medicamentos antimicrobianos é excretada pelos rins. Portanto, para medicamentos com faixa terapêutica estreita, como os aminoglicosídeos, o ajuste posológico é obrigatório em pacientes com função renal comprometida.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável evitar o uso de aminoglicosídeos na terapia de longo prazo. Os resultados de um estudo duplo-cego randomizado mostraram que um regime de dose única de aminoglicosídeos reduziu a incidência de nefrotoxicidade em pacientes com função renal basal normal.

Vários estudos analisaram a incidência de reações alérgicas [24, 27, 29]. Alguns autores realizaram auditorias para investigar a toxicidade dos aminoglicosídeos. Foram obtidas evidências de que o monitoramento individual de medicamentos e o ajuste do regime posológico foram ignorados em vários casos [74, 22, 67]. Assim, em clínicas académicas no Reino Unido, a monitorização terapêutica dos aminoglicosídeos foi ignorada em 14% dos casos; Junto a isso, notou-se a finalidade irracional deste estudo (21%) e a coleta incorreta de material para o estudo. Ao mesmo tempo, o desenvolvimento de reações tóxicas pode levar à prescrição de doses excessivamente baixas de aminoglicosídeos.

8.3. É possível reduzir o custo do tratamento sem comprometer a sua qualidade? Sabe-se que os mesmos medicamentos na forma oral são muito mais baratos que na forma parenteral. O uso de antibióticos mais antigos, o uso menos frequente de formas farmacêuticas parenterais, a administração intravenosa em bolus em vez de infusões intravenosas de curto prazo e o uso de medicamentos que não requerem monitoramento medicamentoso podem ajudar a reduzir os custos crescentes do tratamento.

Muitas auditorias discutiram o custo do tratamento e muitas intervenções visaram reduzir os custos do tratamento [33, 77–80]. Uma transição precoce (após 72 horas) das formas parenterais do medicamento para as orais (ver terapia escalonada) ajudou a reduzir o custo do tratamento [12, 36, 80, 81]. A redução dos cursos de antibióticos profiláticos revelou-se custo-efetiva [20, 80].

8.4. O espectro de ação do medicamento escolhido é muito amplo? A mudança do antibiótico selecionado empiricamente por um medicamento com espectro de ação mais restrito e ativo contra o patógeno isolado é uma estratégia tradicional para especialistas em doenças infecciosas. Sua justificativa é prevenir a pressão seletiva com medicamentos de amplo espectro, mas essa suposição ainda não foi comprovada em estudos prospectivos. Alguns patógenos ainda permanecem sensíveis a medicamentos antigos com espectro estreito de ação antimicrobiana. Por exemplo, infecções causadas por estreptococos do grupo A ainda podem ser tratadas com penicilinas.

Nos Países Baixos, o tratamento preferencial de medicamentos mais antigos com um espectro estreito de ação antimicrobiana tem sido cuidadosamente estudado em muitas instituições médicas há muitos anos, e esta estratégia tornou-se a base dos princípios do uso racional de antibióticos. Na Dinamarca, que é um dos países com as taxas mais baixas de resistência aos antibióticos, estes mesmos medicamentos são preferidos na maioria dos casos. Os médicos no Reino Unido são significativamente mais propensos a prescrever antibióticos bem conhecidos e de espectro estreito do que na Espanha e na França.

Continuar o uso de medicamentos de amplo espectro após receber resultados sobre a sensibilidade dos patógenos isolados foi considerado injustificado em menos de 10% dos casos, segundo Maki e Schuna, em menos de 16%, segundo Wilkins et al. e em 4–7% de acordo com Gyssens et al. .

O uso excessivo de antibióticos de amplo espectro em pacientes com bacteremia foi observado em Israel. Na Bélgica, este valor era de 29% quando a terapia antibiótica era prescrita por médicos que não tinham formação especial em doenças infecciosas. No entanto, para os pacientes cujo tratamento definitivo foi prescrito por especialistas em doenças infecciosas, este número manteve-se relativamente elevado (19%).

9.1. Dose. A dose do antibiótico é selecionada de forma que sua concentração plasmática exceda a concentração inibitória mínima para o patógeno suspeito. Muitos concordam que em pacientes com condições de imunodeficiência, bem como em pacientes com localização da fonte de infecção de difícil acesso (meningite, abscessos), devem ser utilizadas doses muitas vezes superiores ao MIC.

Para medicamentos com efeitos dose-dependentes, como os aminoglicosídeos, a melhor estratégia é prescrever uma dose inicial elevada (6–7 mg/kg) para todos os pacientes, seguida de ajustes baseados no monitoramento farmacocinético individual. Além do aumento garantido da eficácia, pode-se esperar que concentrações máximas do medicamento, mais de 8 a 10 vezes a CIM, reduzam a possibilidade de surgimento de cepas resistentes. Concentrações subinibitórias de medicamentos antimicrobianos também têm certo efeito sobre os microrganismos.

De acordo com modelos farmacodinâmicos baseados nos resultados de estudos de pneumonia nosocomial, o desenvolvimento de resistência aos antibióticos esteve intimamente associado a uma exposição subóptima, determinada pela razão AUC (área sob a curva farmacocinética) 0-24/CIM inferior a 100. Conclui-se que a prescrição de baixas doses de antibacterianos não só reduz a eficácia do tratamento, mas também contribui para o desenvolvimento de resistência.

Há relatos de alta variabilidade nas doses prescritas e na duração do tratamento para as mesmas condições na prática pediátrica. De acordo com um estudo realizado na França, doses baixas e longos cursos de tratamento com antibióticos b-lactâmicos em crianças foram os principais fatores de risco para colonização por cepas de pneumococos resistentes à penicilina. Doses excessivamente baixas também foram prescritas em auditorias no Reino Unido, nos Países Baixos e em França.

9.2. Frequência de dosagem. A frequência ideal de dosagem do antibiótico depende da meia-vida e do mecanismo de ação do medicamento. O uso de aminoglicosídeos em um regime posológico único proporciona uma combinação de efeito ideal com toxicidade mínima. Dada a dependência temporal da ação dos antibióticos b-lactâmicos, ao prescrevê-los, costuma-se utilizar o método de infusão contínua.

Ao usar formas parenterais de antibióticos, a redução na frequência de administração é acompanhada por uma redução no custo do tratamento. Além disso, as formas parenterais desses medicamentos que podem ser prescritos uma vez permitem tratar infecções graves em casa. Por exemplo, a ceftriaxona tem sido amplamente utilizada de maneira semelhante para tratar endocardite causada por cepas de estreptococos sensíveis à penicilina. No entanto, a escolha injustificada em várias clínicas de antibióticos de amplo espectro e meia-vida longa, devido a considerações de facilidade de uso, levou a uma diminuição da sensibilidade dos principais patógenos.

O uso de bombas de infusão para administração de medicamentos com espectro de atividade mais restrito deve ser mais ativamente difundido na prática ambulatorial, principalmente em pacientes com exacerbação de fibrose cística, osteomielite e endocardite.

Sabe-se que uma das formas de aumentar a adesão ao tratamento na prescrição de formas farmacêuticas orais aos pacientes é reduzir a frequência de administração, o que é utilizado com sucesso, por exemplo, quando se utiliza azitromicina. Publicações recentes indicam que uma dose única de amoxicilina oral em altas doses (embora barata) tornou-se uma escolha bem-sucedida para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças em idade escolar.

9.3. Via de administração. A via parenteral de administração de antibióticos na prescrição de terapia empírica deve ser utilizada em pacientes gravemente enfermos, em pessoas com função prejudicada do trato gastrointestinal, bem como na prescrição de medicamentos com baixa biodisponibilidade quando tomados por via oral. No entanto, na prática verifica-se que as tradições muitas vezes influenciam a escolha da via de administração dos antibióticos. Embora os dados sobre a localização e a gravidade das doenças infecciosas nas clínicas de emergência europeias fossem semelhantes, 60% dos pacientes internados no Reino Unido receberam prescrição de antibióticos orais, enquanto em Itália mais de 80% dos pacientes foram tratados com antibióticos parentéricos. injeções intramusculares.

Nos Estados Unidos, os antibióticos intravenosos têm sido o tratamento padrão há algum tempo. Atualmente, principalmente por razões económicas, a terapia gradual é cada vez mais utilizada em pacientes clinicamente estáveis. O principal critério para a prescrição de terapia gradual é a capacidade de atingir concentrações suficientemente altas no soro sanguíneo e nos tecidos ao usar formas orais do antibiótico. Portanto, a escolha do médico deve se limitar apenas aos medicamentos que apresentam alta biodisponibilidade, ou seja, apresentam boa absorção no trato gastrointestinal e mínima interação durante a absorção. Neste caso, o paciente deve ser bem informado sobre o horário de tomar o medicamento em relação à ingestão alimentar.

A menor frequência de administração dos medicamentos aumenta a adesão, e os antibióticos selecionados devem ter meia-vida de pelo menos 2 horas (Tabela 3) para garantir a possibilidade de seu duplo uso.

Tabela 3. Medicamentos que podem ser usados ​​para terapia escalonada

Uma excelente revisão de estudos que apoiam a eficácia dos antimicrobianos orais foi publicada por MacGregor e Graziani. Mas deve ser lembrado que alguns dos antibióticos orais potencialmente altamente eficazes, relativamente não tóxicos e baratos, como as cefalosporinas de primeira geração [20, 26, 33, 101, 102] e a ciprofloxacina [101, 103], têm sido utilizados há muito tempo. amplamente utilizado na prática clínica.

Uma revisão crítica publicada recentemente sobre os aspectos qualitativos da terapia escalonada enfatiza que a mudança para formulações orais não deve ser adiada até que não seja mais necessário tratamento adicional com antibióticos.

10.1. A terapia é muito longa. Vários estudos demonstraram que uma única administração de um antibiótico é suficiente para a profilaxia antibiótica na maioria dos procedimentos cirúrgicos. O uso injustificado de medicamentos antibacterianos durante a profilaxia pós-operatória foi frequentemente expresso em sua prescrição de longo prazo [20, 105, 106], que foi limitada com sucesso após a tomada de medidas apropriadas [20, 80].

Atualmente, faltam evidências sobre o momento ideal da terapia antibiótica para a maioria das doenças infecciosas. A determinação da duração da prescrição de antibióticos, mesmo para infecções comuns, baseia-se muitas vezes apenas em tradições estabelecidas. De acordo com os resultados de um estudo realizado em 1991. Na Europa, a duração média da terapêutica antibiótica foi mais curta no Reino Unido (8 dias) e mais longa em França (12 dias).

Para algumas infecções, houve uma série de estudos que examinaram se é seguro interromper o tratamento assim que indicadores específicos da infecção tiverem normalizado. Por exemplo, na peritonite bacteriana espontânea, os medicamentos antimicrobianos podem ser descontinuados com segurança quando o conteúdo de neutrófilos segmentados diminui para 250 células ou menos em 1 mm 3 de líquido ascítico.

No entanto, para muitas infecções, a duração ideal do tratamento foi determinada pela ausência de recidivas após determinados períodos seleccionados aleatoriamente, por exemplo, no 7º, 10º, 14º dia de tratamento. Mas na maioria dos casos, a duração mínima exigida para a prescrição de antibióticos permanece desconhecida.

11.1. Tarde demais. É sabido que o momento ideal para a profilaxia antibiótica cirúrgica intravenosa é de aproximadamente 30 minutos antes da incisão, ou seja, durante a indução da anestesia. Acontece que o momento correto de administração de medicamentos antibacterianos (não antes de 2 horas antes da cirurgia) não é observado universalmente.

Assim, o momento errado de prescrição de antibióticos para fins profiláticos foi observado em 54% dos casos nas clínicas dos EUA e em 46% dos casos em Israel. Ao mesmo tempo, o momento da prevenção, dependendo principalmente da organização, é o indicador mais facilmente ajustado. Através do uso de um serviço de consultoria informática em Salt Lake City, o momento da administração profilática de antibióticos melhorou em relação aos 40% em 1985. até 99,1% em 1994 ; na Holanda, após medidas apropriadas, a escolha do momento ideal (dentro de 60 minutos antes da incisão) aumentou de 39 e 64% para 70 e 80%, respectivamente.

Na terapia empírica, além da sensibilidade do patógeno, a oportunidade de sua administração é de grande importância. Segundo estudo realizado nos EUA, o uso de antimicrobianos nas primeiras 8 horas após a internação foi acompanhado de redução significativa da mortalidade em pacientes idosos com pneumonia. Um atraso na administração da primeira dose de antibiótico na admissão de pacientes com infecções graves foi relatado em estudo de Natsch et al. Após as medidas tomadas, o tempo médio desde a admissão até a primeira administração de um antibacteriano diminuiu de 5 para 3,2 horas.

12. Discussão

Em resumo, o bom uso da quimioterapia antimicrobiana inclui boas práticas clínicas baseadas em evidências, uso racional dos recursos disponíveis e melhores esforços para prevenir ou controlar o desenvolvimento de resistência aos antibióticos. A maioria das medidas de qualidade dos cuidados examinadas nesta revisão baseou-se principalmente na clínica e na relação custo-efetividade.

Do ponto de vista da eficácia terapêutica, muitas recomendações para o uso de medicamentos antimicrobianos requerem uma reavaliação crítica. Mesmo o menor benefício da utilização de um antibiótico deve ser ponderado em relação ao possível risco de resistência e aos custos económicos. É por isso que durante muitos anos a questão da necessidade de profilaxia antibiótica durante operações como a reparação de hérnias, bem como operações nos órgãos torácicos, permaneceu controversa.

A descontaminação seletiva (SDC) do trato gastrointestinal em pacientes de unidades de terapia intensiva, praticada há muito tempo em muitos centros, não só não melhora os resultados do tratamento, mas também altera a composição da microflora normal com predominância de antibióticos gram-positivos. cepas resistentes. Os resultados de estudos recentes indicam que a SDC deve ser abandonada nesta categoria de pacientes. A questão da necessidade de terapia de erradicação do Helicobacter pylori em pacientes com dispepsia não ulcerosa permanece controversa.

Para o tratamento de algumas doenças para as quais o uso de antibióticos era até recentemente considerado a primeira linha de terapia, como o uso prolongado de macrolídeos ou tetraciclinas em pacientes com acne, devem ser utilizados regimes alternativos que excluam o uso de medicamentos antibacterianos.

Os médicos devem evitar o uso de antibióticos quando não há evidências convincentes de seu benefício ou quando há escolha. Portanto, deve ser dado maior apoio à investigação que desenvolva regimes de tratamento alternativos eficazes que não incluam antibióticos.

A solução ideal para reduzir a quantidade de antibióticos utilizados e, assim, resolver o problema da pressão seletiva é utilizar cursos de tratamento mais curtos. Recentemente, uma nova meta-análise e uma série de estudos foram realizados para descobrir se cursos curtos de antibioticoterapia (5 dias) no tratamento da otite média aguda serão tão eficazes quanto os cursos de 10 dias adotados nos padrões americanos. Mas, apesar de tais táticas geralmente ajudarem a reduzir o volume de consumo de antibióticos, deve-se reconhecer que, em muitos casos de otite média, sua prescrição não é necessária.

Os médicos holandeses, seguindo as diretrizes nacionais, obtiveram bons resultados no tratamento de muitas crianças com otite média sem o uso de antibióticos. Estudos que avaliam a eficácia de ciclos curtos de antibioticoterapia frequentemente observam o uso inadequado de medicamentos de amplo espectro, como a ceftriaxona, no tratamento da endocardite causada por estreptococos sensíveis à penicilina.

Muitas vezes, o objetivo dos estudos de profilaxia antibiótica em cirurgia é comparar a eficácia de uma dose única de medicamentos de amplo espectro, como as cefalosporinas de terceira geração, com a eficácia de três doses de medicamentos mais antigos. Embora seja claro que tais estudos são motivados pelo desejo de obter financiamento das empresas farmacêuticas, tais publicações parecem levar a um aumento na utilização de antibióticos de amplo espectro pelos médicos para as indicações estudadas e a uma diminuição no número de doses prescritas. dessas drogas.

Dado que a limitação da prescrição injustificada de medicamentos antimicrobianos e, consequentemente, a redução do seu consumo conduz à redução dos custos do tratamento, sendo também na maioria dos casos acompanhada de uma diminuição da resistência aos antibióticos, a redução da sua utilização atinge simultaneamente 3 objetivos. Contudo, os envolvidos no desenvolvimento de padrões de cuidados devem prever que, nos casos em que a inadequação da terapia antibiótica se deve ao subtratamento dos pacientes, a melhoria da sua qualidade no futuro conduzirá a um aumento dos custos ou, na melhor das hipóteses, a uma reafectação dos recursos disponíveis.

Com exceção de um indicador como a diminuição do consumo geral de antibióticos, ainda não foram desenvolvidos critérios específicos que definam a quimioterapia antimicrobiana de alta qualidade que ajudará a conter o crescimento da resistência e a manter o valor prático dos medicamentos antibacterianos existentes. Os fatores que determinam o desenvolvimento de resistência de microrganismos na maioria dos pares fármaco-patógeno permanecem desconhecidos.

Estudos recentes foram realizados para explorar essas questões. Assim, descobriu-se que o risco de aparecimento de cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao imipenem ao tomar imipenem era significativamente maior do que ao tomar outros medicamentos antipseudomonas. As micobactérias são caracterizadas por uma baixa incidência de resistência in vitro rápida e de estágio único, o que impede o uso da rifampicina como monoterapia no tratamento da tuberculose. Mas mesmo nestas condições, deve-se ter cautela no seu uso generalizado para tratar infecções causadas por outros microrganismos além das micobactérias.

Provavelmente, dada a eficácia da rifampicina contra estafilococos resistentes a outras drogas, justifica-se seu uso como parte da terapia antibacteriana combinada para infecções associadas à presença de implantes ortopédicos em pacientes. Neste estudo, não só não houve surgimento de cepas resistentes à rifampicina, mas também descobriu-se que a inclusão da rifampicina na terapia combinada previne o desenvolvimento de resistência às quinolonas.

Ao mesmo tempo, outro estudo mostrou que, apesar de sua eficácia, o uso de cateteres venosos centrais impregnados com rifampicina e minociclina para prevenção de bacteremia associada a cateteres poderia levar ao aumento da resistência a esses medicamentos.

O uso de terapia combinada no tratamento da tuberculose e da infecção pelo HIV evitou o desenvolvimento de resistência a patógenos, enquanto os medicamentos utilizados não alteraram a microflora intestinal normal. Ainda não está claro se as táticas de prescrição de combinações de medicamentos de amplo espectro irão reduzir o desenvolvimento de resistência. Ao mesmo tempo, com base em modelos matemáticos nos quais a mudança no número de cepas sensíveis e resistentes do patógeno durante o tratamento é determinada em função da ação do antibiótico, prevê-se que a terapia combinada e doses mais elevadas do medicamento pode ser acompanhada por menos resistência.

Diante desses dados, deve-se ter cautela ao usar medicamentos como a azitromicina e a teicoplanina, que têm meia-vida longa e, portanto, permanecem nos tecidos em baixas concentrações por vários dias após sua descontinuação.

Acredita-se que a utilização de padrões de tratamento para melhorar sua qualidade é aconselhável nos casos em que uma abordagem padronizada ajuda a otimizar a escolha dos antimicrobianos e o momento de sua administração, por exemplo, para profilaxia antibiótica em cirurgia ou na seleção de terapia empírica em pacientes com bacteremia. No entanto, a utilização demasiado generalizada de padrões no tratamento com antibióticos conduzirá, de facto, a uma pressão selectiva monotónica constante e, consequentemente, ao desenvolvimento de resistência aos antibióticos.

A adesão a uma abordagem individual no desenvolvimento de uma tática de tratamento específica para um paciente será facilitada pelo envolvimento de especialistas em doenças infecciosas e microbiologistas clínicos para consulta. A ciclagem de antibióticos, isto é, mudanças específicas durante o tratamento, é agora cada vez mais promovida como forma de combater a resistência aos antibióticos, apesar de ainda ter sido realizada pouca investigação para confirmar a sua eficácia.

Foi demonstrado que a mudança nas táticas da terapia antibacteriana contribui para a erradicação de cepas resistentes, mas surgem outros problemas. Assim, segundo um estudo, uma redução de 80% no consumo de cefalosporinas, a fim de reduzir a resistência aos antibióticos em enterobactérias, levou a um aumento do uso de imipenem (em 141% dos casos), o que, por sua vez, contribuiu para um aumento na número de cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao imipenem.

Algumas propriedades dos próprios medicamentos podem desempenhar um papel igualmente importante no desenvolvimento da resistência aos antibióticos. Dependendo do grau de absorção dos medicamentos pelo trato gastrointestinal ou do grau de sua excreção pelo intestino com a bile, eles podem ter diferentes efeitos na microflora intestinal normal e na formação de resistência. O isolamento do medicamento com secreções nasofaríngeas ou então pode contribuir para o desenvolvimento de resistência a antibióticos na microflora da orofaringe e da pele.

Medicamentos de amplo espectro, excretados principalmente pela bile, suor e secreção nasal, podem formar mais rapidamente a estabilidade da microflora normal. Existe até uma publicação sobre o desenvolvimento de resistência a antibióticos em estafilococos cutâneos coagulase-negativos sob a influência de baixas concentrações de ciprofloxacina no fluido sudoríparo. O uso tópico de antibióticos, embora associado no passado ao desenvolvimento de resistência, na verdade reduz o impacto dos medicamentos de amplo espectro na microflora normal. Nesse caso, ao invés da via de administração local, as baixas concentrações do medicamento e a maior duração do tratamento reduzem a sensibilidade dos microrganismos.

O risco de desenvolvimento de resistência a antibióticos para novos compostos com atividade antimicrobiana deve ser avaliado nas fases iniciais do desenvolvimento de medicamentos. Enquanto tivermos amplas evidências do papel de vários fatores que influenciam a sensibilidade dos patógenos, o que nos permite fazer a escolha ideal do antibiótico, da sua dose e da duração do tratamento, o melhor que podemos fazer é tratar os pacientes de acordo com os protocolos existentes.

Corrigir o uso inadequado de medicamentos de amplo espectro por médicos que não possuem treinamento especial em doenças infecciosas continua sendo a principal tarefa das “equipes de administração de antibióticos”. Esses grupos deverão ser compostos por microbiologistas, infectologistas e farmacologistas clínicos e resolver problemas específicos de sua competência.

Há também uma série de problemas específicos nos países em desenvolvimento que não são discutidos nesta revisão, mas que requerem atenção. A falta de controle sobre o uso de medicamentos não incluídos na lista de medicamentos vitais, a falta de informações objetivas sobre os medicamentos, a baixa qualificação dos médicos, a venda sem receita de alguns antibióticos - tudo isso reduz drasticamente a qualidade da quimioterapia antimicrobiana.

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Graham DR, Correa-Villasenor A., ​​​​Andersen RL, Vollman JH, BaineW.B. Infecção epidêmica neonatal por Staphylococcus aureus resistente à gentamicina-meticilina associada ao uso tópico inespecífico de gentamicina. JPediatr 1980;97:972-8.

DESENVOLVIMENTO METODOLÓGICO

NO TÓPICO: “Antibióticos. antibióticos b-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenêmicos, carbacefemos), glicopeptídeos, polimixinas, bacitracina, fosfonomicina."

O primeiro anjo foi e derramou o seu cálice no chão: e feridas purulentas, cruéis e repugnantes apareceram nas pessoas que tinham a marca da besta e adoravam a sua imagem.

Apocalipse de São João Evangelista, 16:2

PRINCÍPIOS GERAIS DA TERAPIA ANTIMICROBIANA

Os medicamentos antimicrobianos são medicamentos que podem atuar nas células microbianas, causando sua morte. Dependendo da natureza das propriedades tóxicas desses agentes, eles são divididos em:

¨ Indiscriminadamente tóxico (efeito prejudicial às células de microrganismos e mamíferos):

· Desinfetantes são produtos utilizados para destruir microorganismos no meio ambiente; via de regra, são altamente tóxicos para os tecidos humanos e, portanto, não são utilizados para tratar o processo infeccioso em si.

· Os anti-sépticos são agentes utilizados para destruir micróbios tanto no ambiente como no corpo dos mamíferos; são menos tóxicos para os tecidos humanos, mas têm um efeito prejudicial nas células microbianas e animais.

· Antibióticos são substâncias de origem biológica, sintetizadas por microrganismos, extraídas de tecidos vegetais ou animais e que suprimem o crescimento de bactérias e outros microrganismos. Os antibióticos podem ser divididos nos seguintes grupos (veja abaixo)

· Os antimicrobianos sintéticos são compostos sintetizados artificialmente que inibem o crescimento de bactérias e outros microrganismos.

Principais propriedades das propriedades quimioterápicas antibacterianas:

1. Toxicidade seletiva

2. Efeito bactericida ou bacteriostático

3. Espectro de ação

4. Possibilidade de desenvolvimento de resistência de microrganismos ao medicamento

Toxicidade seletiva os agentes quimioterápicos antimicrobianos estão associados a 3 mecanismos possíveis: 1) a capacidade do agente antimicrobiano de se acumular nas células microbianas em concentrações muitas vezes superiores às das células de mamíferos; 2) o efeito dos agentes antimicrobianos em estruturas que estão presentes apenas na célula microbiana (parede celular, DNA girase tipo II, etc.) e estão ausentes na célula de mamífero; 3) o efeito dos agentes antimicrobianos nos processos bioquímicos que ocorrem exclusivamente nas células microbianas e estão ausentes nas células dos mamíferos (biossíntese do ácido fólico).

Tipos de ação dos agentes antimicrobianos: 1) efeito bacteriostático - capacidade de um medicamento inibir temporariamente o crescimento de microrganismos (este efeito é típico de tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, lincosamidas, etc.); 2) efeito bactericida - capacidade de causar a morte de microrganismos (este tipo de ação é característico de antibióticos b-lactâmicos, aminoglicosídeos, polimixinas, macrolídeos de segunda e terceira geração, fluoroquinolonas, etc.). Em geral, a divisão dos medicamentos em bactericidas e bacteriostáticos é arbitrária, uma vez que quase qualquer agente bactericida em pequenas doses é bacteriostático, e vários agentes bacteriostáticos em grandes doses têm efeito bactericida.

Espectro de ação– é a atividade de agentes antibacterianos contra vários grupos de microrganismos. Via de regra, a atividade de um agente antibacteriano é sempre caracterizada em relação aos seguintes grupos de microrganismos:

1. cocos gram-positivos (estafilococos, estreptococos, pneumococos, enterococos);

2. cocos gram-negativos (meningococos e gonococos);

3. bastonetes gram-negativos

3.1. grupo coliforme ( E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.);

3.2.Haemophilis influenzae– agente causador de pneumonia, otite e sinusite

3.3.Klebsiella spp.– agente causador da pneumonia

3.4.Proteus spp.– agente causador de infecções abdominais e urinárias

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp.– agente causador de infecção nosocomial

4. Microrganismos anaeróbicos:

4.1.Clostridium spp.– agentes causadores de gangrena gasosa, tétano, botulismo, colite pseudomembranosa.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.– patógenos de infecção putrefativa

5. Patógenos intracelulares atípicos – Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Ureaplasma spp.

6. Outros patógenos ( Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. e etc)

Quanto mais grupos de microrganismos forem sensíveis a um determinado medicamento, maior será o seu espectro de ação. Todos os agentes antimicrobianos podem ser divididos em medicamentos de amplo espectro que são ativos contra mais de 2 grupos de microrganismos (cloranfenicol, carbapenêmicos, macrolídeos, fluoroquinolonas, etc.) e medicamentos de espectro estreito que são ativos contra 1-2 grupos de microrganismos (naturais). penicilinas, glicopeptídeos, polimixinas).

Possibilidade de desenvolver resistência– este aspecto do problema será discutido abaixo.

Princípios de uso de agentes antibacterianos. Atualmente, existem 5 princípios para o uso de agentes antibacterianos:

1. O princípio da “bala de ouro”. Este princípio foi introduzido na prática da quimioterapia por P. Ehrlich. De acordo com este princípio, a prescrição de um medicamento deve ser realizada levando-se estritamente em consideração o tipo e a sensibilidade do patógeno. Para isso, realizam um estudo microbiológico de fluidos biológicos (expectoração, exsudato, etc.) ou utilizam dados epidemiológicos de uma determinada região.

2. A prescrição de um agente antibacteriano deve ser realizada em dose e frequência que mantenham a concentração terapêutica média deste antibiótico nos tecidos durante todo o período de tratamento.

3. O princípio da “meta de ouro”. Este é também o princípio da quimioterapia introduzido por P. Ehrlich. O medicamento selecionado deve ser maximamente tóxico para o microrganismo e minimamente tóxico para tecidos e células humanas.

4. Se necessário, deve-se realizar o uso combinado de medicamentos antibacterianos, a fim de potencializar seus efeitos positivos e reduzir os efeitos indesejáveis.

5. A duração do tratamento com 1 medicamento não deve ultrapassar 5-7 (máximo 10-14) dias, caso seja necessário um tratamento mais longo o medicamento deve ser trocado.

Em relação aos medicamentos antibacterianos, por vezes são utilizados dois conceitos: 1) medicamentos de escolha (medicamentos de primeira linha) - são os medicamentos mais indicados para o tratamento de uma determinada patologia; permitem realizar um curso de terapia com custos mínimos e consequências indesejáveis; 2) medicamentos de reserva (medicamentos de segunda linha) - esses medicamentos geralmente não são utilizados no tratamento desse tipo de patologia devido aos seus efeitos indesejáveis ​​e ao alto custo; o uso de medicamentos desse grupo deve ser realizado apenas como ultima ratio (uma medida de último recurso), uma vez que após um ciclo de tratamento com estes medicamentos não existe outra alternativa, pode já não existir.

Métodos de aplicação e vias de administração. Agentes quimioterápicos antibacterianos podem ser usados:

· Oral – na forma de grânulos, pó para preparação de soluções e suspensões, comprimidos (simples, solúveis para mastigar), suspensões, géis de liberação controlada

· Retalmente – na forma de soluções e suspensões

Injeção - na forma de pós para preparação de soluções ou suspensões e soluções prontas que são administradas por via intramuscular, intravenosa, intratecal

· Inalação – na forma de inaladores (inaladores de aerossol de gás)

· Localmente – na pele e mucosas na forma de soluções, pomadas, cremes, géis, gotas nasais, colírios, gotas para os ouvidos, etc.

Mecanismos de ação dos agentes antibacterianos. Existem 4 mecanismos principais de ação antibacteriana das drogas:

1. Inibição da síntese da parede celular:

▪ Violação da síntese do monômero pentapeptídeo (fosfonomicina, cicloserina);

▪ Síntese prejudicada de peptidoglicano a partir de monômeros (glicopeptídeos vancomicina e bacitracina)

▪ Síntese prejudicada de ligações cruzadas de peptidoglicano (inibição da reação da transpeptidase - antibióticos b-lactâmicos)

2. Disfunção da membrana celular:

▪ Aumento da permeabilidade da membrana (polimixinas, antibióticos poliênicos, aminoglicosídeos)

▪ Síntese prejudicada de esteróis que fazem parte da membrana celular (azóis)

3. Interrupção dos processos de síntese protéica:

▪ Função prejudicada da subunidade ribossômica 30S (aminoglicosídeos, tetraciclinas)

▪ Função prejudicada da subunidade ribossômica 50S (cloranfenicol, macrolídeos, lincosamidas)

4. Violação dos processos de síntese de ácidos nucleicos:

▪ Danos à estrutura do DNA (fluoroquinolonas)

▪ Síntese de RNA prejudicada (ansamicinas)

Os antibióticos são frequentemente divididos clinicamente em 2 grandes grupos:

· As drogas letais dependentes da concentração são antibióticos que só têm efeito se o pico de sua concentração exceder significativamente o limiar de sensibilidade dos microrganismos, e não é necessário manter uma concentração constante desse antibiótico no corpo. Este grupo inclui aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e nitroimidazóis. Toda a dose diária destes antibióticos pode ser administrada uma vez por dia, criando altas concentrações do antibiótico no sangue (10-12 vezes superiores aos valores MIC destes antibióticos);

· Drogas mortíferas dependentes do tempo são antibióticos que exercem seu efeito somente se uma concentração constante do antibiótico no corpo for mantida durante todo o período de tratamento, que pode apenas exceder ligeiramente o limiar de sensibilidade do microrganismo a este antibiótico (MIC) . São administrados levando-se em consideração a meia-vida, via de regra, não superior a 4t ½ para um determinado agente. Esses antibióticos incluem todos os b-lactâmicos, glicopeptídeos, lincosaminas e macrólidos.

Resistência secundária a agentes quimioterápicos antibacterianos. A resistência secundária é entendida como a resistência dos microrganismos que se desenvolve durante o tratamento com agentes quimioterápicos (em contraste com a resistência primária, que é a resistência original, geneticamente dada, de um microrganismo a um agente quimioterápico). Existem 4 mecanismos de resistência aos agentes quimioterápicos antibacterianos:

1. Síntese de enzimas que destroem ou inativam irreversivelmente um agente antibacteriano (b-lactamases que destroem antibióticos b-lactâmicos; enzimas de acetilação, enzimas de adenilação de aminoglicosídeos, etc.)

2. Uma mudança na permeabilidade da membrana celular microbiana ao medicamento antibacteriano, que interrompe o fluxo do antibiótico para dentro da célula ou intensifica os processos de sua remoção da célula microbiana (este tipo de resistência é observado quando se usam tetraciclinas e aminoglicosídeos)

3. Alteração na estrutura do alvo do antibiótico ou modificação da enzima afetada por este antibiótico (este tipo de resistência é observado quando se utilizam aminoglicosídeos, macrolídeos)

4. Transição da célula para uma nova via metabólica que não é afetada por esta droga (isso é mais frequentemente observado quando se usam sulfonamidas)

Origem da resistência aos antibióticos. O desenvolvimento da resistência aos antibióticos é causado por mecanismos genéticos e não genéticos:

1. Mecanismos não genéticos:

▪ Transição de um microrganismo para um estado estático (uma espécie de “anabiose” de uma célula microbiana em que todos os processos da sua atividade vital são mínimos)

▪ Perda de estruturas alvo específicas pela célula sobre a qual o antibiótico agiu (por exemplo, perda da parede celular e transição para a forma L)

2. Mecanismos genéticos:

▪ Cromossômico (mutação espontânea de um microrganismo durante o tratamento com este medicamento, este processo ocorre relativamente raramente com uma frequência de 1: 1.000.000.000)

▪ Extracromossômicos, que são causados ​​pela presença de plasmídeos em bactérias (o chamado fator R, são seções circulares de DNA que carregam genes de resistência múltipla a antibióticos e são transmitidos de célula para célula durante a reprodução sexual), transposons ( estas são múltiplas pequenas seções duplicadas de DNA bacteriano que podem ser facilmente arrancadas do DNA da célula-mãe e integradas no genoma de outra). Extracromossômico também inclui resistência cruzada, que ocorre em bactérias a vários grupos quimicamente semelhantes de agentes antibacterianos ao tratar um deles (por exemplo, resistência cruzada a todos os antibióticos b-lactâmicos durante o tratamento com ampicilina)

▪ Inibição seletiva, que deve ser discutida com mais detalhes.

Se considerarmos todo o conjunto de microrganismos que causaram a doença em um determinado indivíduo, então ele pode ser dividido em 2 populações: S - uma população de microrganismos altamente sensíveis a antibióticos, que constitui 95% de todos os corpos microbianos (via de regra , quando a concentração inibitória mínima do antibiótico é atingida, esses microrganismos morrem (veja o topo da imagem); R é uma população relativamente resistente (representa 5% de todos os corpos microbianos); morre apenas em concentrações que excedem significativamente a CIM 95. Se o antibiótico for usado em concentrações inibitórias máximas (MIC 100), ocorre uma inibição não seletiva - a morte das populações S e R. No entanto, se o antibiótico for utilizado em concentrações que não excedam a CIM 95, apenas populações de microrganismos altamente sensíveis morrerão selectivamente. É claro que, como constituem 95% de todos os corpos patogênicos, a doença será resolvida com segurança. Ao mesmo tempo, no corpo de uma pessoa recuperada da doença permanecerão 5% das formas resistentes, que posteriormente se multiplicarão e em caso de episódio repetido da doença, o quadro clínico será determinado por estes cepas resistentes às concentrações normais do antibiótico.

Agora vamos dar uma olhada na parte inferior da imagem. Mostra o perfil de concentração no organismo de 2 formas farmacêuticas do mesmo antibiótico: regular (rápido) e prolongado (retardado). Os períodos durante os quais a concentração do antibiótico é inferior ao valor MIC 95 são destacados em cinza. Esses períodos são chamados de pressão de seleção, porque É neste momento que ocorre a inibição seletiva, enquanto a inibição não seletiva cessa. Como pode ser visto na figura, para esta forma prolongada o período de pressão de seleção é quase 2 vezes maior do que para a forma normal. Aqueles. a inibição seletiva, como causa de resistência secundária, desempenha um papel nos antibióticos de ação prolongada (bicilinas, azitromicina, etc.)

Possíveis efeitos indesejáveis ​​que ocorrem ao usar agentes antibacterianos(de acordo com I.B. Mikhailov, 1998):

1. Desvios não fisiológicos da norma (idiossincrasia)

2. Reações alérgicas como urticária, edema de Quincke, choque anafilático, síndrome de Lyell, Stevens-Jones (80% de todas as reações alérgicas a agentes antibacterianos ocorrem com o uso de penicilinas, 12% com o uso de cefalosporinas, os 8% restantes ocorrem com todos os outros grupos de fundos antibacterianos).

3. Reações tóxicas diretas. Estas reações são causadas por um efeito tóxico direto no tecido alvo; via de regra, essas reações são dependentes da dose e do tempo, e o tecido alvo já apresenta algumas alterações inicialmente.

▪ reações neurotóxicas (polineurite, miastenia gravis, síndrome convulsiva)

▪ reações gastroenterotóxicas (estomatite, gastrite, erosão, úlceras, enterite, colite)

▪ reações nefrotóxicas (nefrite, urolitíase)

▪ reações hepatotóxicas (hepatite, hepatose, icterícia)

▪ reações hematotóxicas (anemia, leucopenia, trombocitopenia, coagulopatia, pancitopenia)

▪ reações osteotóxicas (formação óssea prejudicada)

4. Reações biológicas causadas por violação da flora natural do corpo (disbacteriose, micoses, superinfecções)

5. Reações complexas na patogênese das quais fatores microbianos, alérgicos e danos ao tecido alvo desempenham um papel (colite pseudomembranosa, síndrome semelhante à cólera)

Data adicionada: 23/07/2015 | Visualizações: 781 | Violação de direitos autorais

Qualquer tratamento, incluindo o tratamento com antibióticos, tem “duas faces da moeda” - sucesso ou fracasso no tratamento. Os antibióticos não são uma panacéia, a sua utilização requer uma abordagem competente e o “conhecimento” médico necessário em matéria de antibioticoterapia. Este artigo descreve os fatores que determinam o sucesso ou fracasso do uso de agentes antibacterianos no tratamento da maioria das doenças causadas por infecção bacteriana.

Fatores que influenciam o fracasso da antibioticoterapia.

• 1. Terapia empírica (terapia aleatória, sem estabelecimento de diagnóstico preciso) e escolha aleatória de um antimicrobiano “justificada” pela experiência do médico.
• 2. Não são levadas em consideração a dose única e diária do antibiótico, bem como a via de administração para garantir a concentração terapêutica no local da inflamação.
• 3. As doses únicas e diárias, bem como a via de administração do medicamento, foram escolhidas sem levar em consideração o efeito deletério do antibiótico.
• 4. O método de determinação da sensibilidade utilizado no laboratório não é suficientemente preciso (método de difusão em disco).
• 5. Selecionar um medicamento sem levar em conta seu espectro de ação.
• 6. Devido a certas características (via de administração do antibiótico, incapacidade de superar a barreira histo-hematológica, localização do micróbio (dentro ou fora da célula)), os medicamentos não atingem o local da inflamação e do patógeno em uma concentração terapêutica que não excede o limite da concentração máxima permitida, acima da qual ocorre um efeito tóxico direto do antibiótico.
• 7. Diferentes farmacocinéticas do medicamento em diferentes pacientes, que podem ser influenciadas por:

- disfunção dos órgãos excretores (rins e fígado), que retarda a remoção (excreção) do antibiótico do corpo,

- imaturidade fisiológica dos órgãos excretores em crianças,

- patologia local do órgão - a localização do agente causador do processo infeccioso, devido ao qual a concentração do agente antibacteriano neste órgão pode ser aumentada ou limitada, até a cessação completa do fornecimento do medicamento,

- processos fisiológicos alterados no corpo associados à gravidez ou à velhice,

- farmacoterapia concomitante.

— A biodisponibilidade do medicamento no trato gastrointestinal (quando administrado por via oral) e o efeito dos alimentos na absorção não são levados em consideração.

• 8. Sensibilidade do microrganismo ao agente antibacteriano em vitro pode diferir da sensibilidade em vivo (por exemplo, formação de biofilme).
• 9. A sensibilidade de um micróbio num relatório laboratorial reflete o efeito bacteriostático do medicamento, enquanto um efeito bactericida é necessário para obter um efeito terapêutico.
• 10. A ação de um antibiótico pode levar ao desenvolvimento de células de microrganismos resistentes a ele (resistência secundária).
• 11. Ao atingir a fonte da inflamação, o antibiótico pode ser inativado ali.
• 12. O antibiótico “não acompanha” o rápido desenvolvimento da doença.
• 13. Desenvolvimento de superinfecção como resultado de antibioticoterapia.
• 14. O biomaterial foi coletado incorretamente para análise.
• 15. Combinação irracional de antibióticos na prescrição (não levado em consideração: tipos de ação sinérgica, total, indiferente, antagônica dos antibióticos).
• 16. Erros no exame microbiológico do biosubstrato.
• 17. Duração da antibioticoterapia (insuficiente ou excessiva).
• 18. Presença de microrganismos atípicos e de difícil cultivo.
• 19. Persistência do patógeno em microabscessos.
• 20. Baixa conformidade.

Fatores que influenciam o sucesso da antibioticoterapia.

1. Levando em consideração a sensibilidade e resistência (resistência) do patógeno aos antibióticos.
2. Contabilizando a resistência secundária (adquirida) do micróbio ao medicamento.
3. Monitorar a concentração do agente antibacteriano no sangue durante todo o tratamento (um fator difícil).
4. Contabilizando o efeito pós-antibiótico do antibiótico.