Os β-lactâmicos foram os primeiros antibióticos a serem utilizados na medicina e, essencialmente, deram origem à era da moderna quimioterapia antibacteriana. O primeiro antibiótico foi a benzilpenicilina, usada em prática clínica em 1941. No final da década de 50 foram sintetizadas as primeiras penicilinas semissintéticas, no início da década de 60 - as cefalosporinas, em meados da década de 80 - os carbapenêmicos.

Ao longo dos anos, mais de 70 antibióticos desta classe foram sintetizados, mas atualmente cerca de 30 medicamentos são realmente utilizados na medicina. Por mais que meio século de história Muitos b-lactâmicos foram eliminados do uso prático, mas os restantes mantêm posições de liderança em muitas áreas da quimioterapia antimicrobiana, embora o seu posicionamento em algumas doenças infecciosas tenha mudado. Contudo, até à data, os antibióticos desta classe são os mais frequentemente prescritos, tanto em prática ambulatorial, e no hospital. Esta revisão apresenta visual moderno ao lugar dos antibióticos b-lactâmicos na quimioterapia antimicrobiana, com foco nas características da atividade e resistência antimicrobiana drogas individuais e indicação do seu posicionamento preferencial nos regimes de tratamento (medicamentos de escolha ou 1ª linha). Também foi feita uma tentativa de apresentar uma descrição comparativa equilibrada de medicamentos individuais que são semelhantes no seu espectro de atividade antimicrobiana.

b-lactâmicos (antibióticos b-lactâmicos) incluem grupo grande medicação tendo um anel b-lactâmico. Estes incluem penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos. Um grupo separado inventar drogas combinadas, consistindo de um antibiótico b-lactâmico (penicilinas, cefalosporinas) e um inibidor de b-lactamase (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) e denominado “b-lactâmicos protegidos por inibidor”.

Actividade antimicrobiana

Os b-lactâmicos possuem amplo espectro de ação antimicrobiana, incluindo microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Os micoplasmas são naturalmente resistentes aos b-lactâmicos. Os b-lactâmicos não atuam sobre microrganismos localizados no interior das células nas quais os medicamentos não penetram bem (clamídia, rickettsia, legionela, brucela, etc.). A maioria dos b-lactâmicos não tem efeito sobre os anaeróbios. Os estafilococos resistentes à meticilina também são resistentes a todos os b-lactâmicos.

Os dados sobre a atividade natural dos b-lactâmicos contra microrganismos clinicamente significativos e informações indicativas sobre a resistência adquirida a antibióticos individuais são apresentados na tabela.

Mecanismo de ação e resistência

As propriedades individuais de b-lactâmicos individuais são determinadas por:

• afinidade (afinidade) por proteínas de ligação à penicilina (PBPs);
• a capacidade de penetrar nas estruturas externas dos microrganismos;
• resistência à hidrólise por b-lactamases.

Os alvos dos antibióticos b-lactâmicos na célula microbiana são PBP, enzimas envolvidas na síntese do principal componente da membrana externa dos microrganismos (peptidoglicano); a ligação dos b-lactâmicos ao PBP leva à inativação do PBP, à cessação do crescimento e à subsequente morte da célula microbiana.

Os b-lactâmicos penetram livremente através da cápsula e do peptidoglicano nas células de microrganismos gram-positivos. Os b-lactâmicos não passam através da membrana externa das bactérias gram-negativas e a penetração na célula ocorre através dos canais de porina na membrana externa.

O acesso de antibióticos b-lactâmicos ao PSB é limitado por enzimas - b-lactamases, que inativam os antibióticos. Foram criadas substâncias especiais que protegem os antibióticos b-lactâmicos da ação destrutiva das b-lactamases (inibidores de b-lactamases). As formas farmacêuticas que combinam antibióticos e inibidores de b-lactamase são chamadas de “b-lactâmicos protegidos por inibidor”.

Além da sensibilidade (ou resistência) natural, a eficácia clínica dos b-lactâmicos é determinada pela resistência adquirida, cujos mecanismos podem ser:

• diminuição da afinidade do PBP pelos b-lactâmicos;
• diminuição da permeabilidade das estruturas externas do microrganismo aos b-lactâmicos;
• o aparecimento de novas b-lactamases ou alterações na expressão das já existentes.

Contra-indicações e precauções

Reações alérgicas

Os β-lactâmicos são contraindicados apenas em casos de hipersensibilidade documentada a eles. As reações alérgicas são mais frequentemente observadas com o uso de penicilinas (5-10%), menos frequentemente com outros b-lactâmicos (1-2% ou menos). Existe o risco de reação alérgica cruzada entre b-lactâmicos: com histórico de alergia à benzilpenicilina, a probabilidade de desenvolver hipersensibilidade às penicilinas semissintéticas é de cerca de 10%, às cefalosporinas 2-5%, aos carbapenêmicos cerca de 1%. Se a história indicar reações graves de hipersensibilidade à penicilina (choque anafilático, angioedema, broncoespasmo), não é permitido o uso de outros betalactâmicos; em caso de reações moderadas (urticária, dermatite), é possível a administração cuidadosa de cefalosporinas e carbapenêmicos sob o pretexto de bloqueadores dos receptores de histamina H1.

Gravidez

Se necessário, os b-lactâmicos podem ser utilizados no tratamento de infecções em gestantes, uma vez que não apresentam propriedades teratogênicas, mutagênicas ou embriotóxicas.

Disfunção renal

A maioria dos b-lactâmicos não apresenta efeitos nefrotóxicos e são seguros em doses terapêuticas, principalmente em pacientes com doença renal. Em casos raros, pode ocorrer nefrite intersticial durante o uso de oxacilina. As indicações de nefrotoxicidade das cefalosporinas aplicam-se exclusivamente a drogas precoces(cefaloridina, cefalotina, cefapirina), que não são mais utilizados.

Hepatotoxicidade

Aumento transitório dos níveis de transaminases e fosfatase alcalina possível ao usar quaisquer b-lactâmicos. Estas reações desaparecem por si mesmas e não requerem a descontinuação do medicamento.

Reações gastrointestinais

Náuseas, vômitos e diarréia podem ocorrer com todos os b-lactâmicos. Em casos raros, pode ocorrer diarreia associada a antibióticos causada por C. difficile.

Reações hematológicas

O uso de algumas cefalosporinas e carboxipenicilinas pode levar à síndrome hemorrágica. Algumas cefalosporinas (cefamandol, cefotetan, cefoperazona, cefmetazol) têm a capacidade de causar hipoprotrombinemia devido à absorção prejudicada de vitamina K no intestino; O sangramento é menos comum. Desnutrição, insuficiência renal, cirrose hepática e tumores malignos predispõem a esta reação.

A carbenicilina e a ticarcilina devem ser prescritas com cautela antes da cirurgia devido à possibilidade de desenvolvimento de síndrome hemorrágica associada ao comprometimento da função da membrana plaquetária.

Tolerância ao álcool prejudicada

Algumas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) podem causar reações semelhantes às do dissulfiram ao tomar álcool. Os pacientes tratados com estes antibióticos devem estar cientes da possibilidade de tal reação.

Penicilinas naturais

Benzilpenicilina

Ativo principalmente contra cocos gram-positivos e gram-negativos: estafilococos (exceto aqueles produtores de penicilinase), estreptococos, pneumococos, E. faecalis (em menor grau), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; mostra alta atividade contra anaeróbios, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. É superior a outras penicilinas e cefalosporinas de 1ª e 2ª geração em seu efeito na flora cocos.

Resistência adquirida

Atualmente, a maioria das cepas de estafilococos (adquiridos na comunidade e em hospitais) produzem penicilinase e são resistentes à benzilpenicilina. A resistência do Streptococcus pyogenes à benzilpenicilina não foi documentada. A resistência dos pneumococos à benzilpenicilina na Federação Russa varia de 10 a 20% e aumentou em últimos anos. A resistência clinicamente significativa dos gonococos é superior a 30%.

Principais indicações

Em uma clínica não infecciosa, o uso de benzilpenicilina é justificado para infecções estreptocócicas e meningocócicas, bem como para gangrena gasosa. No tratamento de infecções broncopulmonares, as penicilinas semissintéticas apresentam vantagem.

• Infecções causadas por S. pyogenes (amigdalite estreptocócica, escarlatina, erisipela)
• Infecções causadas por S. pneumoniae (pneumonia adquirida na comunidade, meningite)
• Infecções causadas por E. faecalis (em combinação com gentamicina)
• Tratamento e prevenção da infecção clostridial (medicamento de escolha)
• Infecção meningocócica (medicamento de escolha)
• Sífilis (medicamento de escolha)
• Leptospirose
• Actinomicose
• Como meio de terapia empírica:
  • endocardite infecciosa da válvula nativa (em combinação com gentamicina)
  • pneumonia por abscesso (em combinação com metronidazol)

Dosagem

É utilizado por via intravenosa e intramuscular numa dose diária de 6 milhões de unidades (infecções estreptocócicas) a 24-30 milhões de unidades (infecções do sistema nervoso central).

Benzatinabenzilpenicilina

Forma farmacêutica de ação prolongada de benzilpenicilina. Actividade antimicrobiana e resistência - veja Benzilpenicilina

Características da farmacocinética

O sal N,N-dibenziletilenodiamina da benzilpenicilina é uma forma prolongada de benzilpenicilina. Quando administrado por via intramuscular, forma um depósito do qual é liberado lentamente (o Tmax é atingido após 12-24 horas). princípio ativo- benzilpenicilina, que é detectada em baixas concentrações no sangue durante muito tempo (até 3 semanas). Depois injeção intramuscular numa dose de 1,2 milhões de unidades, as concentrações sanguíneas médias após 1 semana são de 0,1 mg/l, após 2 semanas - 0,02 mg/l, após 3 semanas - 0,01 mg/l.

A conexão com as proteínas plasmáticas é de 40-60%.Excretado principalmente pelos rins.

Principais indicações

• Sífilis
• Escarlatina (tratamento e prevenção)
• Prevenção do reumatismo

Fenoximetilpenicilina

Características da atividade antimicrobiana

O espectro de atividade antimicrobiana é semelhante ao da benzilpenicilina. Atividade predominante contra cocos gram-positivos (estafilococos, estreptococos) e gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), Treponema spp., H. influenzae, Corynebacterium spp.

Resistência adquirida- veja Benzilpenicilina

Principais indicações

• Amigdalite estreptocócica em crianças
• Prevenção de endocardite durante procedimentos odontológicos
• escarlatina
• Infecções da boca e gengivas

Penicilinas estáveis ​​à penicilinase

Oxacilina

Características da atividade antimicrobiana

Ativo principalmente contra cocos gram-positivos (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); não tem efeito sobre enterococos. Em termos de atividade natural contra cocos gram-positivos, é inferior às penicilinas naturais. Não apresenta atividade contra bactérias gram-negativas (exceto Neisseria spp.), anaeróbios. Estável às b-lactamases estafilocócicas.

Resistência adquirida

A taxa de resistência de cepas de S. aureus adquiridas na comunidade é inferior a 5%, a frequência de cepas resistentes à oxacilina em hospitais varia entre departamentos e dentro de departamentos tratamento intensivo pode chegar a 50% ou mais.

Principais indicações

Atualmente, o uso de oxacilina é aconselhável exclusivamente para infecções estafilocócicas (principalmente adquiridas na comunidade).

• Infecções estafilocócicas várias localizações(seletor)
• Infecções de suspeita de etiologia estafilocócica:
• infecções não complicadas da pele e tecidos moles (furúnculo, carbúnculo, pioderma, etc.)
  • mastite
  • endocardite infecciosa em usuários de drogas intravenosas (droga de escolha)
  • apimentado artrite purulenta(seletor)
  • infecção angiogênica associada a cateter

Dosagem

Por via intravenosa, intramuscular e oral; dose diária 4-12 g (com intervalo de 4-6 horas). O medicamento é preferencialmente administrado por via parenteral, pois a biodisponibilidade por via oral não é muito elevada. Para uso oral, a cloxacilina é preferível. Para infecções graves, a dose diária é de 8-12 g (4-6 injeções).

Cloxacilina

Características da atividade antimicrobiana

O espectro de atividade antimicrobiana é próximo ao da oxacilina (ver). Estável às b-lactamases estafilocócicas.

Resistência adquirida- veja Oxacilina

Principais indicações

• Infecções estafilocócicas de várias localizações, gravidade leve e moderada
• Infecções de suspeita de etiologia estafilocócica:
  • infecções não complicadas da pele e tecidos moles (furúnculo, carbúnculo, pioderma, etc.)
  • mastite aguda

Dosagem

Por via oral 500 mg 4 vezes ao dia

Aminopenicilinas

Amoxicilina

Penicilina semissintética de amplo espectro para uso oral.

Características da atividade antimicrobiana

Possui amplo espectro de ação antimicrobiana. Mais ativo contra cocos gram-positivos (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, estafilococos sensíveis à penicilina), cocos gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, anaeróbios gram-positivos , em menor grau - enterococos, H. pylori, algumas enterobactérias (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Resistência adquirida

Não é estável às penicilinases estafilocócicas, portanto a maioria das cepas de S. aureus são resistentes. A resistência dos pneumococos e Haemophilus influenzae à amoxicilina na Federação Russa é insignificante, a resistência de E. faecalis é de 10-15%. A resistência das cepas de Enterobacteriaceae adquiridas na comunidade é moderada (10-30%), as cepas adquiridas em hospitais são geralmente resistentes.

Principais indicações

Atualmente considerado como tratamento de escolha para doenças não complicadas adquiridas na comunidade infecções respiratórias em adultos e crianças em prática ambulatorial; nessas doenças, não é inferior em eficácia às aminopenicilinas protegidas por inibidores. Incluído nos principais regimes de terapia de erradicação de úlceras gástricas e duodenais.

• Infecções comunitárias não graves da parte superior e inferior trato respiratório:
  • pneumonia (medicamento de escolha)
  • apimentado inflamação na orelha(seletor)
  • sinusite aguda (medicamento de escolha)
  • amigdalite estreptocócica - dor de garganta (medicamento de escolha)
• Infecções intestinais (disenteria, salmonelose)
• Nos regimes de erradicação do H. pylori
• Prevenção de endocardite com intervenções dentárias

Dosagem

É utilizado por via oral (para crianças na forma de suspensão). Frequência de aplicação - 3 vezes ao dia. A dose diária recomendada para adultos é de 1,5 g Prevenção de endocardite - 3 g uma vez.

Peculiaridades forma farmacêutica: a forma farmacêutica dispersa do antibiótico (solutab) é caracterizada por uma absorção mais completa no trato gastrointestinal em comparação às formas farmacêuticas convencionais na forma de comprimidos e cápsulas, o que é acompanhado pela criação de concentrações séricas mais elevadas no sangue, também como um menor efeito da droga na microflora intestinal.

Ampicilina

Penicilina semissintética de amplo espectro para uso parenteral e oral.

Características da atividade antimicrobiana

O espectro de atividade natural é semelhante ao da amoxicilina. Resistência adquirida – veja Amoxicilina

Principais indicações

• Infecções por E. faecalis (medicamento de escolha)
• Meningite causada por Listeria e Haemophilus influenzae (em combinação com aminoglicosídeos)
• Infecções do trato respiratório inferior:
  • pneumonia adquirida na comunidade de gravidade moderada (medicamento de escolha)
  • exacerbação bronquite crônica
• Meningite purulenta secundária em crianças e idosos (em combinação com cefalosporinas Geração III)
• Infecções intestinais (shigelose, salmonelose)
• Endocardite infecciosa da válvula nativa (em combinação com gentamicina) (medicamento de escolha)

Dosagem

É usado por via parenteral e oral. O medicamento é caracterizado pela baixa biodisponibilidade quando tomado por via oral, por isso é aconselhável o uso de amoxicilina para uso oral, com exceção de infecções intestinais.

A dose diária para administração intramuscular e intravenosa é de 4-12 g (com intervalo de 4-6 horas): para infecções respiratórias - 4 g/dia, para infecções do sistema nervoso central e endocardite - 8-12 g/dia; por via oral (apenas para infecções intestinais) - 0,5-1 g 4 vezes ao dia.

Carboxipenicilinas

Carbenicilina

Penicilina anti-pseudomonal de amplo espectro.

Características da atividade antimicrobiana

Mostra atividade contra micróbios gram-positivos e gram-negativos, incluindo estreptococos, pneumococos, neisseria, listeria, anaeróbios gram-positivos (clostrídios, peptostreptococos), em menor grau - alguns tipos de enterobactérias, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa (em termos de atividade antipseudomonas é inferior a outras penicilinas antipseudomonas).

Resistência adquirida

Um nível elevado é típico para estafilococos, enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa e, portanto, o uso é limitado a casos de infecções com sensibilidade documentada dos patógenos ao antibiótico.

Principais indicações

Infecções causadas por cepas de P. aeruginosa sensíveis à carbenicilina (em combinação com aminoglicosídeos ou fluoroquinolonas).

Dosagem

É utilizado como infusão intravenosa em grandes doses (5 g 5-6 vezes ao dia).

Prescrever com cautela quando:

• disfunção renal
• história de sangramento
• insuficiência cardiovascular
• hipertensão arterial

Na insuficiência cardiovascular ou renal, o uso de carbenicilina pode causar hipernatremia e hipocalemia.

Ureidopenicilinas

Este grupo inclui piperacilina, azlocilina, mezlocilina, mas apenas a azlocilina continua importante na prática médica.

Azlocilina

Características da atividade antimicrobiana

O espectro de atividade antimicrobiana inclui micróbios gram-positivos e gram-negativos, bem como anaeróbios. Contra bactérias da família Enterobacteriaceae, é mais ativo contra E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Altamente ativo contra H. influenzae e N. gonorrhoeae. Pertence às penicilinas antipseudomonas e sua atividade é superior à da carbenicilina.

Resistência adquirida

Não é estável às penicilinases estafilocócicas, portanto a maioria das cepas é resistente. Atualmente, muitas cepas hospitalares de bactérias gram-negativas apresentam resistência à azlocilina.

Principais indicações

Infecções causadas por cepas de P. aeruginosa sensíveis à carbenicilina (em combinação com aminoglicosídeos ou fluoroquinolonas)

Atualmente, as indicações para o uso da carbenicilina são limitadas devido ao alto nível de resistência microbiana ao medicamento.

Dosagem

É usado por via intravenosa (gotejamento, bolus), intramuscular. A dose padrão para adultos é de 2 g, 3 vezes ao dia. Para infecções graves: Dose única 4-5 g (até 10 g).

Prescrito com cautela: no primeiro trimestre de gravidez; durante a amamentação; com a administração simultânea de drogas hepatóxicas e anticoagulantes.

Penicilinas protegidas por inibidor

Um dos métodos de combate à resistência microbiana associada à produção de b-lactamases é o uso de substâncias especiais com estrutura b-lactâmica que se ligam a enzimas e, assim, evitam seu efeito destrutivo sobre os antibióticos b-lactâmicos. Essas substâncias são chamadas de “inibidores de b-lactamases” e suas combinações com antibióticos b-lactâmicos são chamadas de “b-lactâmicos protegidos por inibidor”.

Atualmente, são utilizados 3 inibidores de b-lactamase:

• Ácido clavulânico
• Sulbactam
• Tazobactam

Os inibidores de B-lactamase não são usados ​​sozinhos, mas apenas em combinação com b-lactâmicos.

As penicilinas protegidas por inibidores incluem: amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, amoxicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, ticarcilina/clavulanato.

Esses antibióticos são combinações fixas de penicilinas semissintéticas (aminopenicilinas, carboxipenicilinas ou ureidopenicilinas) com inibidores de b-lactamases, que se ligam irreversivelmente a várias b-lactamases e, assim, protegem as penicilinas da destruição por essas enzimas. Como resultado, cepas de microrganismos resistentes às penicilinas tornam-se sensíveis à combinação dessas drogas com inibidores. O espectro de atividade natural dos b-lactâmicos protegidos por inibidor corresponde às penicilinas neles contidas; apenas o nível de resistência adquirida difere.

As penicilinas protegidas por inibidores são amplamente utilizadas na prática clínica, com amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam e amoxicilina/sulbactam principalmente para infecções adquiridas na comunidade, e ticarcilina/clavulanato e piperacilina/tazobactam para infecções adquiridas em hospitais.

Amoxicilina/clavulanato

Características da atividade antimicrobiana

O ácido clavulânico previne a inativação enzimática da amoxicilina pela ação das b-lactamases.

Ativo contra cocos gram-positivos (estreptococos, pneumococos, estafilococos, exceto resistentes à oxacilina) e gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbios (incluindo B. fragilis), menos ativo contra enterococos e algumas enterobactérias (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Resistência adquirida

A maioria das cepas de S. aureus adquiridas na comunidade são suscetíveis. A resistência de S. pneumoniae e H. influenzae na Federação Russa é insignificante. Nos últimos anos, tem havido um aumento na resistência de estirpes uropatogénicas de E. coli adquiridas na comunidade, ascendendo actualmente a cerca de 30%. A resistência das bactérias coliformes gram-negativas varia – as cepas adquiridas na comunidade são geralmente sensíveis, enquanto as cepas adquiridas no hospital são frequentemente resistentes.

Principais indicações

É a mais bem estudada entre as aminopenicilinas protegidas por inibidores em ensaios clínicos controlados e, portanto, tem as indicações mais amplas.

• Infecções adquiridas na comunidade do trato respiratório superior e inferior:
  • pneumonia leve a moderada
  • pneumonia destrutiva e abscessiva (medicamento de escolha)
  • exacerbação da bronquite crônica (medicamento de escolha)
  • otite média aguda
  • Sinusite aguda
  • exacerbação sinusite crônica(seletor)
  • amigdalofaringite recorrente (medicamento de escolha)
  • epiglotite (medicamento de escolha)
• Infecções não complicadas da pele e tecidos moles
• Infecções intra-abdominais adquiridas na comunidade (medicamento de escolha)
• Infecções ginecológicas dos órgãos pélvicos adquiridas na comunidade (em combinação com doxiciclina):
  • endometrite
  • salpingo-ooforite
• Feridas por mordidas de animais (remédio de escolha)
• Prevenção em Cirurgia abdominal e obstetrícia-ginecologia (medicamento de escolha)

Dosagem

Por via oral 375-625 mg 3 vezes ao dia ou 1 g 2 vezes ao dia, por via intravenosa 1,2 g 3 vezes ao dia. Prevenção em cirurgia: 1,2 g por via intravenosa 30-60 minutos antes da cirurgia.

Características da forma farmacêutica: a forma farmacêutica dispersa do antibiótico (solutab) é caracterizada por uma absorção mais uniforme no trato gastrointestinal em comparação às formas farmacêuticas convencionais do medicamento, o que garante concentrações terapêuticas mais estáveis ​​​​de amoxicilina e ácido clavulânico no sangue. Como resultado do aumento da biodisponibilidade do ácido clavulânico, a incidência de efeitos secundários gastrointestinais é reduzida.

Ampicilina/sulbactam

Características da atividade antimicrobiana

Ativo contra cocos gram-positivos (estreptococos, estafilococos, exceto resistentes à oxacilina) e gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbios (incluindo B. fragilis), menos ativo contra enterococos e algumas enterobactérias (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Resistência adquirida- veja Amoxicilina/clavulanato

Principais indicações

• Infecções da pele e tecidos moles
• Infecções intra-abdominais adquiridas na comunidade
• Infecções ginecológicas adquiridas na comunidade
• Pneumonia destrutiva ou abscesso adquirida na comunidade
• Prevenção em cirurgia abdominal e obstetrícia-ginecologia

Para infecções do trato respiratório superior e pneumonia, é mais aconselhável prescrever amoxicilina/clavulanato.

Dosagem

Por via intravenosa 1,5-3 g 4 vezes ao dia, por via oral 375-750 mg 2 vezes ao dia Prevenção em cirurgia: 3 g por via intravenosa 30-60 minutos antes da cirurgia

Amoxicilina/sulbactam

Características de atividade e resistência antimicrobiana - ver Ampicilina/sulbactam.

Principais indicações

Menos estudado que amoxicilina/clavulanato. A prescrição é possível para infecções respiratórias adquiridas na comunidade e infecções não complicadas da pele e tecidos moles, infecções abdominais.

Dosagem

Por via oral 0,5 g 3 vezes ao dia, por via intravenosa ou intramuscular 1 g 3 vezes ao dia (calculado de acordo com a amoxicilina).

Ticarcilina/clavulanato

Uma combinação do antipseudomonal carboxpenicilina ticarcilina e do inibidor da b-lactamase clavulanato.

Características da atividade antimicrobiana

O ácido clavulânico previne a inativação enzimática da ticarcilina sob a ação das b-lactamases. Ativo contra cocos gram-positivos (estreptococos, pneumococos sensíveis à penicilina, estafilococos sensíveis à oxacilina) e gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), listeria, H. influenzae, M. catarrhalis, anaeróbios (incluindo B. fragilis) , P. aeruginosa, algumas espécies de Enterobacteriaceae.

Resistência adquirida

Amplamente distribuído entre cepas hospitalares de Enterobacteriaceae e P. aeruginosa.

Principais indicações

Infecções hospitalares não graves e adquiridas na comunidade (aeróbicas-anaeróbicas) fora das unidades de cuidados intensivos:

• pulmonar - abscesso, empiema
• intra-abdominal, pélvico

Dosagem

Por via intravenosa (infusão) para adultos, 3,2 g 3-4 vezes ao dia.

Cefalosporinas

Todas as cefalosporinas são derivados do ácido 7-aminocefalosporânico.

Dependendo do espectro de atividade antimicrobiana, as cefalosporinas são divididas em 4 gerações.

As cefalosporinas de primeira geração são ativas principalmente contra microrganismos gram-positivos (estafilococos, estreptococos, pneumococos). Algumas enterobactérias gram-negativas (E. coli, P. mirabilis) são naturalmente sensíveis às cefalosporinas de primeira geração, mas a resistência adquirida a elas é alta. Os medicamentos são facilmente hidrolisados ​​pelas b-lactamases. O espectro das cefalosporinas orais e parenterais é o mesmo, embora a atividade seja ligeiramente maior para os medicamentos parenterais, entre os quais a cefazolina é a mais ativa.

As cefalosporinas de segunda geração são mais ativas contra bactérias gram-negativas em comparação com as cefalosporinas de primeira geração e são mais resistentes à ação das b-lactamases (a cefuroxima é mais estável que o cefamandol). Os medicamentos retêm alta atividade contra bactérias gram-positivas.

Os medicamentos orais e parenterais não diferem significativamente no seu nível de atividade. Um medicamento, a cefoxitina, é ativo contra microrganismos anaeróbicos.

As cefalosporinas de terceira geração são predominantemente ativas contra microrganismos gram-negativos e estreptococos/pneumococos. A atividade antiestafilocócica é baixa. As cefalosporinas antipseudomonas de terceira geração (ceftazidima, cefoperazona) são ativas contra P. aeruginosa e alguns outros microrganismos não fermentadores. As cefalosporinas de geração III têm maior estabilidade às b-lactamases, mas são destruídas pelas b-lactamases de espectro estendido e pelas b-lactamases cromossômicas de classe C (AmpC).

As cefalosporinas de geração IV combinam a alta atividade das cefalosporinas de geração I-II contra estafilococos e cefalosporinas de geração III contra microrganismos gram-negativos. Atualmente, as cefalosporinas de geração IV (cefepima) apresentam o mais amplo espectro de atividade antimicrobiana entre os antibióticos cefalosporínicos. As cefalosporinas de geração IV, em alguns casos, são ativas contra as cepas de Enterobacteriaceae que são resistentes às cefalosporinas de geração III.

A cefepima é completamente resistente à hidrólise pelas b-lactamases AmpC e resiste parcialmente à hidrólise pelas b-lactamases plasmídicas de espectro estendido e exibe alta atividade contra P. aeruginosa (comparável à ceftazidima).

Assim, nas cefalosporinas da geração I a IV, a atividade contra bactérias gram-negativas e pneumococos aumenta e a atividade contra estafilococos diminui ligeiramente da geração I para a III; Da 1ª à 4ª geração aumenta a resistência à ação das b-lactamases das bactérias gram-negativas.

Todas as cefalosporinas praticamente não têm atividade contra enterococos, pouca atividade contra anaeróbios gram-positivos e pouca atividade contra anaeróbios gram-negativos.

Todos os anos, milhões de pessoas enfrentam doenças infecciosas. Algumas doenças desaparecem muito rapidamente e não requerem o uso de antimicrobianos, enquanto outras podem ser tratadas exclusivamente com antibióticos betalactâmicos. Eles são caracterizados por baixa toxicidade e alta eficácia clínica.

Classificação geral dos antibióticos beta-lactâmicos

Os medicamentos antimicrobianos surgiram em 1928. Alexander Fleming, durante seus experimentos, notou que os estafilococos morrem devido à exposição ao mofo comum. No processo de muitos anos de pesquisa, os cientistas sintetizaram antibióticos beta-lactâmicos. Uma característica distintiva dos medicamentos antibacterianos desse tipo é a presença de um anel beta-lactâmico na fórmula molecular. Os antibióticos neste grupo incluem:

• Penicilinas. Eles são obtidos de colônias Bolores.
• Cefalosporinas. Substâncias que possuem estrutura semelhante às penicilinas, mas podem lidar com microrganismos resistentes à penicilina.
• Carbapenêmicos. Eles se distinguem por uma estrutura mais resistente às beta-lactamases.
• Monobactamos. Substâncias eficazes apenas contra bactérias gram-negativas.

Beta-lactâmicos deste tipo foram descobertos por Alexander Fleming. O bacteriologista deixou um pedaço de pão mofado próximo a uma colônia de estafilococos e percebeu que não havia microrganismos patogênicos próximos ao mofo. O antibiótico foi sintetizado em sua forma pura apenas em 1938. A penicilina é completamente segura para mamíferos, porque Não existe mureína em seu corpo, mas algumas pessoas têm intolerância congênita a essa substância. Os medicamentos antibacterianos podem ser divididos em naturais e sintetizados artificialmente.

As penicilinas semissintéticas são consideradas as mais eficazes, porque eles são destrutivos para a maioria das bactérias gram-positivas e gram-negativas. Eles atuam nas proteínas de ligação à penicilina dos microrganismos, que são o principal componente da parede celular. Após a administração, as penicilinas penetram rapidamente nos pulmões, rins, mucosa intestinal e órgãos reprodutores, Medula óssea e osso (durante a síntese de cálcio), líquido pleural e peritoneal.

Indicações de uso

As penicilinas são prescritas para infecção por bacilos gram-positivos e gram-negativos, cocos, espiroquetas, Pseudomonas aeruginosa e outras bactérias. Os antibióticos naturais são agora utilizados na terapia empírica, ou seja, quando o diagnóstico não está claramente estabelecido. Em outros casos, os médicos prescrevem penicilinas semissintéticas. Indicações de uso:

• infecção sanguínea;
• erisipela;
• osteomielite;
• infecções meningocócicas;
• pneumonia;
• pleurisia purulenta;
• difteria;
• amidalite;
• doenças infecciosas e inflamatórias dos ouvidos, boca, nariz;
• actinomicose;
• carbúnculo maligno.

Para problemas de funcionamento do fígado, rins e coração, os medicamentos são prescritos em dosagens reduzidas. A dose pediátrica máxima é de 300 mg/dia. Os antibióticos beta-lactâmicos não devem ser utilizados sem supervisão para o tratamento destas doenças, porque Deformação bactéria patogênica Eles rapidamente desenvolvem resistência a eles. Se esta regra não for seguida, o paciente corre o risco de sofrer danos graves.

Se você é hipersensível, as penicilinas não podem ser usadas para tratar infecções progressivas. Para pessoas com epilepsia diagnosticada, o medicamento não é injetado na área entre o periósteo e a membrana medula espinhal. Os efeitos colaterais quando as dosagens são observadas são muito raros. Os pacientes podem experimentar:

• distúrbios do trato gastrointestinal (TGI): náuseas, vômitos, diarréia, fezes moles;
• fraqueza, sonolência, aumento da irritabilidade;
• candidíase da cavidade oral ou vagina;
• disbacteriose;
• retenção de água no corpo e edema.

As penicilinas têm certas características que podem levar a efeitos indesejados. Os antibióticos não podem ser misturados na mesma seringa ou sistema de infusão com aminoglicosídeos, porque essas substâncias são incompatíveis propriedades físicas e químicas. Quando a ampicilina é combinada com alopurinol, o risco de desenvolver uma reação alérgica aumenta muito.

O uso de doses aumentadas de substâncias beta-lactâmicas deste tipo com diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e suplementos de potássio aumenta muito o risco de hipercalemia. No tratamento de infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa, o paciente deve abandonar temporariamente os anticoagulantes, antiplaquetários e trombolíticos. Se o paciente não fizer isso, ele apresentará aumento do sangramento.

Quase todos os antibióticos reduzem a eficácia dos contraceptivos orais, porque A circulação entero-hepática do estrogênio é perturbada. O metotrexato sob a influência das penicilinas será eliminado do corpo mais lentamente, o que afetará muito a produção ácido fólico. Os medicamentos beta-lactâmicos não devem ser tomados com sulfonamidas. Esta combinação de substâncias reduzirá o efeito bactericida das penicilinas e aumentará significativamente a probabilidade de desenvolver uma reação alérgica.

Representantes

Todas as penicilinas podem ser divididas em naturais e semissintéticas. O primeiro grupo inclui antibióticos de espectro estreito. Eles são capazes de lidar exclusivamente com bactérias gram-positivas e cocos. As penicilinas semissintéticas são obtidas em condições artificiais a partir de cepas específicas de fungos de mofo. Na medicina, distinguem-se os seguintes subgrupos e subtipos de penicilinas:

Os antibióticos estáveis ​​​​à penicilinase estão próximos das penicilinas naturais, mas são muito inferiores a elas em termos de atividade na maioria dos microrganismos. Resistente à hidrólise por beta-lactamases. Substâncias estáveis ​​à penicilinase são prescritas para tratar doenças causadas por cepas de estafilococos. Quando proteínas atípicas de ligação à penicilina aparecem em patógenos, o medicamento é substituído por medicamentos de outro grupo.

As aminopenicilinas têm um amplo espectro de ação. Eles são capazes de atuar sobre algumas espécies de enterobactérias que produzem muito poucas beta-lactamases. Em termos de eficácia e nível de impacto, as aminopenicilinas são comparáveis ​​às penicilinas naturais. O espectro antimicrobiano de substâncias foi ampliado para incluir Klebsiella, Proteus, Citrobacter e um grupo de anaeróbios, Bacteroides fragilis. As aminopenicilinas podem ser usadas para tratar pacientes com microflora que adquiriram resistência.

As carboxipenicilinas são eficazes contra quase todas as enterobactérias, exceto Klebsiella, Proteus vulgaris e Citrobacter. Antibióticos deste tipo não são prescritos para o tratamento de doenças causadas por microrganismos não fermentadores. As ureidopenicilinas são altamente ativas contra quase todas as bactérias gram-negativas: pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, microrganismos da família Enterobacteriaceae.

Cefalosporinas

Os medicamentos beta-lactâmicos deste tipo são caracterizados pela maior resistência às beta-lactamases, o que aumenta significativamente a sua atividade antimicrobiana. As cefalosporinas foram descobertas por Giuseppe Brozzu em 1948. O cientista descobriu que Cephalosporium acremonium produzia substâncias que destruíam os patógenos da febre tifóide. As cefalosporinas são eficazes contra infecções estreptocócicas e estafilocócicas.

Esses beta-lactâmicos atuam sobre os patógenos da mesma forma que as penicilinas. As cefalosporinas são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade pode chegar a 95%. Ao comer alimentos, o processo de absorção pode ficar mais lento. As cefalosporinas penetram em todos os órgãos e tecidos, com exceção de próstata. Em altas concentrações podem ser encontrados na bile e no fluido intraocular.

Indicações de uso

Os médicos prescrevem esses antibióticos beta-lactâmicos quando os agentes causadores da inflamação são isolados e sua sensibilidade aos medicamentos é determinada. As cefalosporinas de 5ª geração são eficazes não apenas para infecções de pele, mas também para danos nas articulações e ossos. Se a medicação for tomada de forma descontrolada, o paciente desenvolverá rapidamente resistência estável aos antibióticos. Indicações de uso:

• amigdalofaringite estreptocócica;
• pneumonia;
• infecções da derme e tecidos moles;
• Sinusite aguda;
• exacerbação da bronquite crônica;
• pielonefrite em mulheres grávidas e lactantes, cistite aguda e pielonefrite em crianças;
• meningite;
• infecções intra-abdominais;
• sepse.

Contra-indicações e efeitos colaterais

Se você tem hipersensibilidade a medicamentos betalactâmicos, é melhor não tomar cefalosporinas. Com administração intravenosa frequente, os pacientes desenvolvem febre e dores musculares. As cefalosporinas são incompatíveis com o álcool. Se uma pessoa tomar um medicamento beta-lactâmico desse grupo e depois beber álcool, sofrerá intoxicação grave do corpo. No uso a longo prazo antibióticos, podem ocorrer as seguintes reações adversas:

• urticária, eritema multiforme;
• candidíase da cavidade oral e vagina;
• aumento da atividade das transaminases, pseudocolelitíase, colestase;
• dor abdominal, náusea, vômito, diarréia, colite pseudomembranosa;
• febre baixa;
• convulsões em pacientes com doenças do trato urinário e renais.

Os antiácidos reduzem muito a absorção das cefalosporinas orais pelo trato gastrointestinal. O intervalo entre a ingestão desses medicamentos deve ser de pelo menos 2 horas. O uso simultâneo de antibióticos com agentes antiplaquetários e anticoagulantes aumenta o risco de sangramento gastrointestinal. Quando combinado com diuréticos de alça ou aminoglicosídeos, pacientes com insuficiência renal podem apresentar aumento da nefrotoxicidade da cefalosporina.

Representantes

Atualmente existem 5 grupos de cefalosporinas. A eficácia de cada nova geração de medicamentos é superior à anterior, mas algumas reações adversas específicas ocorrem com o uso prolongado de medicamentos recém-sintetizados. Por exemplo, as cefalosporinas de 5ª geração afetam negativamente o processo de hematopoiese. Os seguintes subgrupos desses antibióticos são oficialmente identificados:

Carbapenêmicos

40 anos após a descoberta das penicilinas, os cientistas perceberam que os casos de resistência aos antimicrobianos desse grupo eram cada vez mais frequentes nos pacientes. E como resultado de pesquisas ativas, o Imipenem foi descoberto em 1985. Este grupo de medicamentos inclui Cilastatina, Doripenem, Faropenem, Meropenem e Ertapenem. Atualmente, eles continuam a ser usados ​​na medicina para tratar diversas infecções.

Os carbapenêmicos têm um poderoso efeito bactericida. Eles perturbam a síntese das paredes celulares bacterianas. Os carbapenêmicos penetram muito rapidamente na membrana externa dos microrganismos gram-negativos e têm um efeito pós-antibiótico (PAE) pronunciado contra eles. Os antibióticos beta-lactâmicos desta classe estão bem distribuídos no corpo, afetando uniformemente todos os tecidos e secreções.

Indicações de uso

Antibióticos deste tipo são usados ​​exclusivamente por via parenteral. Praticamente não são utilizados em casa devido à forma de administração. Os carbapenêmicos são administrados a pacientes hospitalizados com diferentes tipos de infecções:

• meningite;
• Abscesso pulmonar;
• endocardite;
• sepse;
• envenenamento sanguíneo;
• inflamação do revestimento do coração e dos tecidos moles;
• febre;
• infecções intra-abdominais;
• infecções dos órgãos pélvicos;
• lesões infecciosas de ossos e articulações.

Contra-indicações e efeitos colaterais

A segurança deste grupo de substâncias foi confirmada por estudos realizados de 1985 a 1997. Os carbapenêmicos são excretados inalterados pelos rins; portanto, em caso de insuficiência renal, os médicos os prescrevem em dosagens reduzidas. Estes são contra-indicados antimicrobianos se você é alérgico à cilastina. Você também não deve usar antibióticos durante a gravidez. Não é aconselhável o uso de carbapenêmicos em pacientes com mais de 65 anos, pois eles podem causar convulsões. Produtos beta-lactâmicos deste tipo não devem ser usados ​​com outros beta-lactâmicos. Efeitos colaterais dos carbapenêmicos:

• erupção cutânea, urticária, edema de Quincke, broncoespasmo;
• flebite, tromboflebite;
• glossite, hipersalivação, náusea, vômito;
• tontura, confusão, tremores nos membros, convulsões;
• hipotensão (ocorre com administração intravenosa rápida).

Monobactâmicos

Uma característica distintiva destes antibióticos é a sua completa imunidade às lactamases produzidas pela flora aeróbica gram-negativa. Isto foi conseguido eliminando o anel aromático da fórmula monobactam. Os cientistas conseguiram sintetizá-los artificialmente em 1986. Aztreonam pertence a este grupo de antibióticos. Atualmente, é usado extremamente raramente, porque tem espectro de ação estreito e é facilmente destruído pelo contato com estafilococos, bacteróides e beta-lactamases de espectro estendido.

Os monobactamos são eficazes contra enterobactérias, incluindo cepas nosocomiais que demonstram resistência às cefalosporinas. Antibióticos deste tipo são rapidamente distribuídos por todos os tecidos do corpo. Os monobactâmicos penetram na placenta e passam para o leite materno. As substâncias praticamente não são metabolizadas no fígado, 70-75% são excretadas inalteradas pelos rins. Durante a operação normal sistema urinário A meia-vida dos antibióticos é de 2 horas. Em caso de cirrose, o medicamento começará a sair do corpo após 3-3,5 horas e em caso de insuficiência renal - após 9 horas.

Indicações de uso

Este antibiótico é usado exclusivamente por via parenteral. Dado o estreito espectro de ação do monobactam, os médicos, ao tratar infecções graves Aztreonam é prescrito junto com medicamentos beta-lactâmicos antimicrobianos que são eficazes contra cocos gram-positivos e anaeróbios. As indicações para o uso de antibióticos deste tipo são as seguintes:

• infecções do trato respiratório inferior;
• infecções intra-abdominais;
• sepse;
• infecções do trato urinário;
• lesões infecciosas da pele, ossos, tecidos moles.

Este tipo de medicamento beta-lactâmico é administrado com cautela a idosos com mais de 65 anos de idade, porque eles experimentam um declínio na função renal relacionado à idade. Nesses casos, será necessário ajuste adicional da dose. No caso de cirrose, a concentração do antibiótico é reduzida em 25% devido ao aumento da meia-vida. Os monobactâmicos podem afetar as contagens sanguíneas, causando reação positiva Coombs.

Contra-indicações e efeitos colaterais

Os antibióticos não são prescritos para intolerâncias ou alergias individuais. Com maior sensibilidade à penicilina, os pacientes podem usar monobactâmicos em pequenas quantidades, mas se reagirem às cefalosporinas, também é melhor excluir esse tipo de betalactâmicos. Quando administrado um antibiótico, os pacientes podem apresentar os seguintes efeitos indesejáveis:

• icterícia, hepatite;
• tontura, dores de cabeça, confusão, insônia;
• erupção cutânea, urticária;
• dor e inchaço no local da injeção.

Não é recomendado o uso de monobactâmicos em combinação com carbapenêmicos devido ao possível antagonismo. Aztreonam não deve ser misturado na mesma seringa ou conjunto de infusão com outros medicamentos. Nas crianças, as reações adversas ao usar antibióticos desse tipo são mais pronunciadas. Se ocorrerem, a criança ou seus pais devem consultar imediatamente um médico.

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Atenção! As informações apresentadas no artigo são apenas para fins informativos. Os materiais do artigo não exigem autotratamento. Somente um médico qualificado pode fazer um diagnóstico e fazer recomendações de tratamento com base em caracteristicas individuais paciente específico.

Os antibióticos beta-lactâmicos são medicamentos antimicrobianos que atuam contra muitos micróbios gram-negativos e gram-positivos, anaeróbicos e aeróbicos.

Classificação:

• penicilinas;
• cefalosporinas;
• antibióticos β-lactâmicos não tradicionais.

O efeito terapêutico dessas drogas é proporcionado pelo anel β-lactâmico, sob a influência do qual a enzima transpeptidase envolvida na síntese da membrana celular é inativada ou a ação das enzimas proteicas de ligação à penicilina é interrompida. Em qualquer caso, as bactérias em crescimento são destruídas. Os β-lactâmicos não afetam os micróbios que estão em repouso.

A atividade de exposição é influenciada pela capacidade dos β-lactâmicos de penetrar na membrana externa das bactérias: se os micróbios gram-positivos os atravessam facilmente, a camada de lipopolissacarídeo de alguns microrganismos gram-negativos protege contra a penetração da droga, portanto não todas as bactérias gram-negativas são suscetíveis aos efeitos dos antibióticos β-lactâmicos.

Outra barreira é a presença da enzima lactamase nos micróbios, que hidrolisa o antibiótico, inativando-o. Para evitar que isso aconteça, o medicamento contém um inibidor da β-lactamase: ácido clavulânico, sulbactam ou tazobactam. Esses antibióticos são chamados de β-lactâmicos combinados ou protegidos.

Características das penicilinas naturais:

1. Eles têm um espectro estreito de efeitos antimicrobianos.
2. Suscetível a beta-lactamases.
3. Eles se desintegram sob a influência do ácido clorídrico do estômago (administrado apenas por via intramuscular).
4. Eles são rapidamente destruídos e excretados do corpo, por isso são necessárias injeções do medicamento a cada 4 horas.Para prolongar o efeito das penicilinas naturais, foram criados seus sais pouco solúveis, por exemplo, a bicilina.
5. Inativo contra riquétsias, fungos, amebas, vírus, patógenos da tuberculose.

Usado para tratar:

• infecções do trato respiratório superior;
• infecções de feridas;
• sepse;
• infecções de pele e tecidos moles;
• osteomielite;
• infecções órgãos geniturinários, incluindo sífilis e gonorreia.

Penicilinas semissintéticas: breves características

Os β-lactâmicos estáveis ​​à penicilinase atuam contra micróbios resistentes à penicilina.

As aminopenicilinas têm um efeito antimicrobiano mais amplo do que as penicilinas naturais. Eles não são destruídos no estômago, portanto podem ser usados ​​na forma de comprimidos. As aminopenicilinas, bem como o antibiótico combinado ampiox (ampicilina com oxacilina) são amplamente utilizados para infecções microbianas do trato respiratório superior.

Carboxipenicilinas e ureidopenicilinas (penicilinas anti-pseudomonas), devido à sua exposição às β-lactamases e ao rápido desenvolvimento de resistência bacteriana a elas, raramente são utilizadas, principalmente para combater Pseudomonas aeruginosa.

Grupo de cefalosporinas

A medicina moderna usa 5 gerações de antibióticos cefalosporínicos β-lactâmicos:

Breve descrição do grupo

As cefalosporinas de primeira geração têm a menor amplitude de atividade antimicrobiana entre outras cefalosporinas e atuam sobre bactérias gram-positivas.

Usado para tratar infecções causadas por estreptococos e estafilococos. A cefazolina também é usada como profilático antes da cirurgia.

Os medicamentos de segunda geração também são ativos contra bactérias gram-negativas e microrganismos anaeróbios.

Dados agentes antimicrobianos tratar infecções intra-abdominais, doenças ginecológicas, infecções aeróbicas e anaeróbicas de tecidos moles, complicações purulentas do diabetes.

Ineficaz para infecções nosocomiais (nosocomiais).

As mais utilizadas são as cefalosporinas de terceira geração. Eles combatem eficazmente bactérias gram-negativas e são indicados para infecções adquiridas na comunidade causadas por Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. As doenças nosocomiais são tratadas eficazmente com Ceftriaxona e Cefotaxima. Para aumentar a eficácia do tratamento, as cefalosporinas de terceira geração são prescritas juntamente com antibióticos aminoglicosídeos.

Os principais alvos das cefalosporinas IV são enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. Eles são usados ​​​​para doenças infecciosas graves dos órgãos internos e do sistema músculo-esquelético.

A lista de antibióticos de quinta geração limita-se ao Ceftobiprol medocaril, cuja principal vantagem é a capacidade de combater o Staphylococcus aureus resistente à meticilina.

Queridos amigos, olá!

Hoje continuaremos a conversa sobre antibióticos que iniciamos anteriormente.

Já discutimos quais medicamentos são classificados como antibióticos, como agem, o que são, por que os micróbios se tornam resistentes a eles e qual deveria ser a terapia antibiótica racional.

Hoje falaremos sobre dois grupos populares de antibióticos, considerando suas características gerais, indicações de uso, contra-indicações e os mais comuns efeitos colaterais.

Então vamos!

Primeiro, vamos descobrir o que é...

Beta-lactâmicos

Os beta-lactâmicos são um grupo de antibióticos cuja fórmula química contém um anel beta-lactâmico.

Se parece com isso:

O anel beta-lactâmico liga o antibiótico a uma enzima microbiana necessária para a síntese da parede celular.

Após a formação desta união, sua síntese torna-se impossível. Como resultado, os limites da casa bacteriana são destruídos, o líquido do meio ambiente começa a penetrar na célula e a bactéria morre sem sequer ter tempo de chamar um notário. 🙂

Mas da última vez já dissemos que as bactérias são caras bastante criativos e que amam muito a vida. Eles não ficam nem um pouco entusiasmados com a perspectiva de estourar como bolha de sabão do inchaço de você mesmo, seu amado, quando parede celular será destruído pelo antibiótico.

Para evitar isso, eles inventam vários truques. Uma delas é a produção de enzimas (beta-lactamases ou penicilinases), que se combinam com o anel beta-lactâmico do antibiótico e o tornam inativo. Como resultado, o antibiótico não pode levar a cabo o seu acto terrorista.

Mas no mundo microbiano tudo acontece como nos humanos: existem bactérias que são mais criativas e menos criativas, ou seja, Alguns têm maior capacidade de produzir beta-lactamases, outros têm menor capacidade. Portanto, o antibiótico atua em algumas bactérias e não em outras.

Agora que expliquei essas coisas extremamente importantes para você, você pode prosseguir diretamente para a análise dos grupos de antibióticos.

Os beta-lactâmicos mais comuns prescritos pelos médicos são penicilinas e cefalosporinas.

Penicilinas

As penicilinas são divididas em naturais e semissintéticas.

Os naturais incluem benzilpenicilina, bicilina, fenoximetilpenicilina.

Atuam sobre uma gama muito limitada de bactérias: estreptococos, que causam escarlatina, erisipela; patógenos de gonorréia, meningite, sífilis, difteria.

BenzilpenicilinaÉ destruído pelo ácido clorídrico do estômago, por isso é inútil tomá-lo por via oral. É administrado apenas por via parenteral e, para manter a concentração necessária no sangue, é administrado a cada 4 horas.

Compreendendo todas as desvantagens da benzilpenicilina, os cientistas continuaram a trabalhar para melhorar este grupo e a economia. A bicilina entrou no mercado. Também é usado apenas por via parenteral, mas cria um depósito de antibiótico em tecido muscular, portanto tem ação de longo prazo. É administrado 1-2 vezes por semana e Bicilina-5 com ainda menos frequência: uma vez a cada 4 semanas.

Bem, então ele apareceu fenoximetilpenicilina - penicilina para uso oral.

Embora também não seja particularmente resistente a ácidos, é mais que a benzilpenicilina.

Mas ainda não tem efeito sobre o estafilococo, que é a causa de muitas infecções.

E tudo porque o estafilococo produz as mesmas enzimas beta-lactamases que tornam o antibiótico inativo. Portanto, todas as penicilinas naturais praticamente não têm efeito sobre ela.

Era preciso criar algo que destruísse também essa “besta”.

Portanto, foi desenvolvida uma penicilina semissintética - a oxacilina, que é resistente às beta-lactamases da maioria dos estafilococos.

Mas novamente surgiu um problema: a sua actividade contra outras bactérias revelou-se puramente simbólica. E como a identificação do patógeno causador de determinada doença raramente é realizada em nosso país (pelo menos em regime ambulatorial), o uso da oxacilina não se justifica de forma alguma.

Os anos se passaram. O trabalho com penicilinas continuou. Todo próxima droga Em alguns aspectos foi superior aos anteriores, mas os problemas permaneceram.

E, finalmente, a Ampicilina apareceu nas farmácias, ainda muito apreciada por muitos pacientes, e talvez até por médicos. Já era uma penicilina de amplo espectro: atuava sobre estreptococos e alguns estafilococos, E. coli, patógenos, meningites e gonorreias.

Em combinação com a oxacilina (o medicamento Ampiox), a sua eficácia aumentou.

E depois disso a amoxicilina entrou no mercado. Em comparação com a ampicilina, é 2 vezes melhor absorvida no intestino e sua biodisponibilidade não depende da ingestão alimentar. Além disso, penetra melhor no sistema broncopulmonar.

Permanecia apenas o problema do desenvolvimento de resistência bacteriana a estes medicamentos.

E então apareceram as penicilinas “protegidas”, anulando a estratégia dos micróbios. Incluído neles substâncias adicionais ligam-se às beta-lactamases das bactérias, neutralizando-as.

As mais populares no grupo das penicilinas “protegidas” são as preparações de amoxicilina com ácido clavulânico ( Augmentin, Amoxiclav, Panclave, Flemoklav e etc.).

É assim que eles funcionam.

O ácido clavulânico oferece às beta-lactamases uma “mão e coração”, ou seja, se conecta com eles. Tornam-se “macios e fofinhos” e esquecem-se completamente da sua grande missão de tornar o antibiótico inativo.

Enquanto o ácido clavulânico “mata” as beta-lactamases, a amoxicilina, por sua vez, liga-se silenciosa e silenciosamente à enzima microbiana envolvida na síntese da parede celular. A parede celular é destruída. Através dele, o fluido do ambiente entra na célula e... voila... a bactéria morre em seu auge de ascite e autoedema.

Indicações para o uso de penicilinas

Amigos, para não amontoar tudo, aqui estou citando as indicações para as quais este grupo é mais utilizado.

Então, aqui estão as indicações para o uso das penicilinas:

• Infecções do trato respiratório e órgãos otorrinolaringológicos: dor de garganta, bronquite, pneumonia.
• Infecções do trato urinário:, pielonefrite.
• Condição após extração dentária.
• Úlcera gástrica, uma vez que a amoxicilina está incluída nos regimes de erradicação do Helicobacter Pylori.

Os efeitos colaterais mais comuns das penicilinas:

• Reações alérgicas.
• Candidíase, disbiose intestinal.
• Disfunção (amoxicilina + ácido clavulânico).
• Náuseas, vômitos (mais frequentemente ao tomar amoxicilina com ácido clavulânico).

Quando for vendida amoxicilina com ácido clavulânico, recomenda-se tomá-la com alimentos.

Principais contraindicações ao uso de penicilinas

Citarei apenas uma contra-indicação absoluta:

Hipersensibilidade às penicilinas e outros antibióticos beta-lactâmicos.

Grávidas, amamentando, crianças (somente conforme prescrito por um médico!)

• Para crianças - em dosagens adequadas à idade.
• Mulheres grávidas podem.
• Para as mães que amamentam, tenha cuidado: o bebê pode desenvolver erupção na pele e candidíase.

Cefalosporinas

Eles também pertencem aos antibióticos beta-lactâmicos e também têm efeito bactericida. Comparadas às penicilinas, são mais resistentes às beta-lactamases, por isso muitos médicos dão preferência a esse grupo em suas prescrições.

Além disso, atuam sobre as bactérias que não são sensíveis ou pouco sensíveis às penicilinas. Em particular, eles lidam com estafilococos, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, etc.

Cefalosporinas foram isoladas de um fungo Cefalosporium acremonium em meados do século 20 e, como as penicilinas, por acidente.

Agora são conhecidas 5 gerações de cefalosporinas. Por que eles abriram tantos deles, você pergunta?

Sim, tudo pelo mesmo motivo: obter a cefalosporina ideal que atendesse a todas as necessidades de médicos e pacientes.

Mas não há limite para a perfeição e penso que este trabalho nunca terá fim.

Veja exemplos de cefalosporinas de diferentes gerações:

As gerações diferem umas das outras no espectro de ação e no nível de atividade antimicrobiana.

Por exemplo, as primeiras gerações agem bem em bactérias gram-positivas e são bastante fracas em bactérias gram-negativas.

E os mais recentes representantes das cefalosporinas são ativos contra uma ampla gama de bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Aliás, você lembra o que são bactérias gram-positivas e gram-negativas?

Então adicionarei uma gota de microbiologia à nossa conversa.

O que são bactérias gram-positivas e gram-negativas?

Há muito tempo, no século XIX, vivia na Dinamarca um biólogo chamado Gram. E então, um dia, um lindo dia para toda a ciência médica, ele conduziu um experimento, colorindo um grupo de bactérias de uma maneira especial.

Antes dele, muitos cientistas tentaram de alguma forma sistematizar essa companhia de microrganismos hostis aos humanos, mas nada de bom resultou disso.

E então... Está feito! Como resultado, uma parte das bactérias ficou roxa brilhante (foram chamadas de gram-positivas pelo autor), enquanto outras permaneceram incolores (gram-negativas), sendo necessário um corante adicional para colorir estas últimas. Nas fotos, as bactérias gram-positivas são representadas em roxo ou azul, e as bactérias gram-negativas em rosa:

Descobriu-se que os micróbios gram-positivos têm uma parede celular mais espessa que absorve bem o corante.

As bactérias Gram-negativas têm parede celular mais fina, mas contêm lipopolissacarídeos, que lhe conferem força especial e a protegem da penetração de antibióticos, saliva, suco gástrico e lisozima. Portanto, as bactérias gram-negativas são mais resistentes aos antibióticos.

Veja os representantes de ambos:

Mas voltemos à conversa sobre as cefalosporinas.

Eles também diferem na biodisponibilidade. Por exemplo, para cefixima (Suprax) é de 40-50% e para cefalexina chega a 95%.

Seu comportamento no corpo também é diferente. Por exemplo, os medicamentos de 1ª geração não atravessam bem a barreira hematoencefálica, por isso não são utilizados para a meningite, enquanto os medicamentos de 3ª geração têm mais sucesso nesta matéria do que os seus homólogos farmacêuticos. grupo.

Portanto, a escolha da cefalosporina depende diretamente do patógeno, da situação clínica e da gravidade da doença.

Indicações para o uso de cefalosporinas

As cefalosporinas de 1ª geração são mais frequentemente utilizadas nos seguintes casos:

• Infecções causadas por estafilococos ou estreptococos (se as penicilinas forem ineficazes).
• Infecções não complicadas da pele e dos tecidos moles de gravidade leve a moderada.

Cefalosporinas de 2ª geração:

• Infecções do trato respiratório e órgãos otorrinolaringológicos - em caso de ineficácia das penicilinas ou hipersensibilidade a elas.
• Infecções de pele e tecidos moles.
• Infecções ginecológicas.
• Infecções urinárias não complicadas.

Cefalosporinas de 3ª geração:

• Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles.
• Infecções graves do trato urinário.
• Infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa.
• Infecções nosocomiais.
• Meningite, sepse.

Cefalosporinas de 4ª geração:

• Infecções nosocomiais.
• Infecções graves do trato respiratório.
• Infecções graves da pele, tecidos moles, ossos e
• Sepse.

Cefalosporinas de 5ª geração:

• Infecções complicadas da pele e seus anexos, incluindo pé diabético infectado.

Contra-indicações gerais ao uso de cefalosporinas

• história de cefalosporinas.
• Ao prescrever cefalosporinas de 1ª geração, ocorre alergia às penicilinas, pois em alguns casos é observada alergia cruzada: ou seja, uma pessoa com reação alérgica às penicilinas também pode administrá-la às cefalosporinas de 1ª geração.

Efeitos colaterais mais comuns

• Reações alérgicas. Mas sua frequência é menor do que quando se usam penicilinas.
• Náuseas, vômitos, diarréia (para medicamentos orais).
• Nefrotoxicidade.
• Aumento do sangramento.
• Candidíase da cavidade oral e vagina.

ATENÇÃO!

Os antiácidos reduzem a absorção de cefalosporinas orais em trato gastrointestinal, portanto, devem passar pelo menos 2 horas entre a ingestão do antiácido e da cefalosporina.

Grávidas, amamentando, crianças (estritamente conforme prescrito por um médico!)

• Mulheres grávidas podem.
• Amamentar com cuidado.
• Este grupo também é amplamente utilizado na prática pediátrica.

Provavelmente terminaremos nossa conversa por hoje.

Não é uma tarefa fácil separar os antibióticos.

Da próxima vez continuaremos este tópico.

Se você quiser adicionar, comentar ou perguntar algo, escreva na caixa de comentários abaixo.

E eu digo adeus a você.

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Com amor para você, Marina Kuznetsova

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Para cotação: Sidorenko S.V., Yakovlev S.V. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTAM // Câncer de mama. 1997. Nº 21. S. 2

O artigo apresenta análise detalhada o maior grupo agentes antibacterianos- antibióticos beta-lactâmicos, sua classificação e características microbiológicas. São fornecidas recomendações para seu uso na prática clínica.

O artigo apresenta uma análise detalhada do mais numeroso grupo de agentes antibacterianos, os antibióticos b-lactâmicos, sua classificação e características microbiológicas. Recomendações de seu uso clínico são fornecidas

S.V. Sidorenko, Departamento de Microbiologia e Quimioterapia Clínica, Academia Médica Russa de Educação de Pós-Graduação
S.V. Yakovlev, departamento hematologia clínica e terapia intensiva da Academia Médica de Moscou em homenagem. I. M. Sechenova
S.V. Sidorenko, Departamento de Microbiologia e Quimioterapia Clínica, Academia Médica Russa de Treinamento de Pós-Graduação
S.V. Yakovlev, Departamento de Hematologia Clínica e Terapia Intensiva, I.M. Academia Médica Sechenov de Moscou

1. Classificação e características microbiológicas dos antibióticos betalactâmicos (BLA)

Os BLAs são a base da quimioterapia moderna, pois ocupam um lugar de liderança ou importante no tratamento da maioria das doenças infecciosas. Em termos de número de medicamentos utilizados na clínica, este é o maior grupo entre todos os antibacterianos. A sua diversidade é explicada pelo desejo de obter novos compostos com um espectro mais amplo de atividade antibacteriana, melhores características farmacocinéticas e resistência a novos mecanismos emergentes de resistência microbiana. A classificação dos UAVs modernos (com base em sua estrutura química) e dos medicamentos registrados na Federação Russa é apresentada na Tabela 1.
1.1. Mecanismos de ação dos UAVs e resistência dos microrganismos a eles

Um fragmento comum na estrutura química do BLA é o anel beta-lactâmico; a atividade microbiológica dessas drogas está associada à sua presença. Uma representação esquemática dos mecanismos de ação dos UAVs e da resistência dos microrganismos a eles é mostrada na figura.

Devido à sua capacidade de se ligar à penicilina (e outros BLAs), essas enzimas receberam um segundo nome - proteínas de ligação à penicilina(PSB). As moléculas de PSB estão fortemente ligadas à membrana citoplasmática da célula microbiana; elas formam ligações cruzadas.
A ligação do BLA ao PBP leva à inativação deste último, à cessação do crescimento e subsequente morte da célula microbiana. Assim, o nível de atividade de BLAs específicos contra microrganismos individuais é determinado principalmente pela sua afinidade pelos PBPs. O que é importante para a prática é que quanto menor a afinidade das moléculas interagentes, mais altas concentrações antibióticos são necessários para inibir a função enzimática.
Tabela 1. Classificação de UAVs modernos

Contudo, para interagir com o PBP, o antibiótico deve penetrar ambiente externo através das estruturas externas do microrganismo. Em microrganismos Gram-positivos, a cápsula e o peptidoglicano não constituem uma barreira significativa à difusão do BLA. Uma barreira quase intransponível à difusão do BLA é a camada lipopolissacarídica das bactérias gram-negativas. A única forma de difusão do BLA é através dos canais de porina da membrana externa, que são estruturas em forma de funil de natureza proteica e são a principal via de transporte de nutrientes para o interior da célula bacteriana.
O próximo fator que limita o acesso do BLA ao alvo de ação são as enzimas beta-lactamases, que hidrolisam os antibióticos. As beta-lactamases provavelmente apareceram pela primeira vez em microrganismos simultaneamente com a capacidade de produzir BLA como fatores que neutralizam o efeito de substâncias antibióticas sintetizadas. Como resultado da transferência de genes entre espécies, as beta-lactamases se espalharam entre vários microrganismos, inclusive os patogênicos. Nos microrganismos gram-negativos, as beta-lactamases estão localizadas no espaço periplasmático; nos microrganismos gram-positivos, elas se difundem livremente no ambiente.
As propriedades praticamente importantes das beta-lactamases incluem:
Perfil de substrato(a capacidade de hidrolisar preferencialmente certos BLAs, por exemplo penicilinas ou cefalosporinas, ou ambos igualmente).
Localização de genes codificadores(plasmídeo ou cromossômico). Essa característica determina a epidemiologia da resistência. Com a localização plasmidial dos genes, ocorre uma rápida disseminação intra e interespecífica da resistência; com a localização cromossômica, observa-se a disseminação de um clone resistente.
Tipo de expressão(constitutivo ou induzível). No constitutivo No tipo indutível, os microrganismos sintetizam beta-lactamases a uma taxa constante; no tipo indutível, a quantidade da enzima sintetizada aumenta acentuadamente após o contato com o antibiótico (indução).
Sensibilidade a inibidores. Os inibidores incluem substâncias de natureza beta-lactâmica que possuem atividade antibacteriana mínima, mas são capazes de se ligar irreversivelmente às beta-lactamases e, assim, inibir sua atividade (inibição suicida). Como resultado, com o uso simultâneo de BLA e inibidores as beta-lactamases protegem os antibióticos da hidrólise. As formas farmacêuticas que combinam antibióticos e inibidores de beta-lactamase são chamadas de beta-lactâmicos combinados ou protegidos. Três inibidores foram introduzidos na prática clínica: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam. Infelizmente, nem todas as beta-lactamases conhecidas são sensíveis à sua ação.
Dentre a variedade de beta-lactamases, é necessário distinguir vários grupos que possuem maior importância prática(Mesa 2). Informações mais detalhadas sobre a classificação moderna das betalactamases e seu significado clínico podem ser encontradas nas revisões.

Como o peptidoglicano (o alvo da ação do BLA) é um componente obrigatório da célula microbiana, todos os microrganismos são, de uma forma ou de outra, sensíveis aos antibióticos desta classe. Contudo, na prática, a actividade real dos BLAs é limitada pelas suas concentrações no sangue ou no local da infecção. Se os PBPs não forem inibidos em concentrações de antibióticos realmente alcançáveis ​​no corpo humano, então o microrganismo é considerado naturalmente resistente. No entanto, apenas os micoplasmas apresentam verdadeira resistência natural ao BLA, uma vez que carecem de peptidoglicano, alvo dos antibióticos.
Além do nível de sensibilidade (ou resistência) natural, a eficácia clínica do BLA é determinada pela presença de resistência adquirida nos microrganismos. A resistência adquirida é formada quando um dos parâmetros que determinam o nível de sensibilidade natural do microrganismo muda. Seus mecanismos podem ser:
EU. Afinidade reduzida do PBP por antibióticos.
II. Permeabilidade reduzida das estruturas externas do microrganismo.
III. O surgimento de novas beta-lactamases ou mudanças na natureza da expressão das existentes.
Esses efeitos são o resultado de vários eventos genéticos: mutações em genes existentes ou aquisição de novos.

1.2. Características da atividade microbiológica dos VANTs e sua área de aplicação

Microrganismos Gram-positivos

A grande maioria dos BLAs apresenta alta atividade contra microrganismos gram-positivos, sendo a única exceção o grupo dos monobactâmicos.
Streptococcus spp. são caracterizados por um alto nível de sensibilidade aos UAVs. Ao mesmo tempo, as penicilinas naturais são as mais ativas, o que permite reconhecê-las como o meio de escolha no tratamento das infecções estreptocócicas. Existem certas diferenças no nível de atividade entre representantes individuais de penicilinas e cefalosporinas semissintéticas, mas não há razão para considerá-las clinicamente significativas.
Entre S. pyogenes, ainda não foi descoberta uma única cepa que seja resistente à penicilina e, consequentemente, a outros UAVs. Entre outros estreptococos, a frequência de resistência está sujeita a variações consideráveis. Em todos os casos, está associada à modificação da PBP; a produção de beta-lactamases não foi detectada em estreptococos. De maior importância prática é a distribuição de pneumococos resistentes à penicilina em certas regiões geográficas (Espanha, França, Hungria), a frequência graus variantes a estabilidade chega a 60%. Não houve estudos em grande escala e metodologicamente corretos sobre a propagação da resistência à penicilina entre os pneumococos na Federação Russa, mas os dados limitados não dão razão para considerar atualmente este fenômeno como um problema sério. Isso não significa,que a situação não pode mudar para pior num futuro próximo. Alguns relatórios indicaram uma tendência ao aumento das taxas de resistência à penicilina entre os estreptococos do grupo B e Viridans, mas os resultados gerais de tais cepas permanecem muito raros.
Tabela 2. Características das principais betalactamases

É muito difícil prever a sensibilidade ou resistência dos estreptococos resistentes à penicilina a outros BLAs. As cefalosporinas de geração III geralmente retêm atividade; os carbapenêmicos são quase sempre ativos. As penicilinas e cefalosporinas semissintéticas de primeira e segunda gerações são mais frequentemente inativas. Como a resistência dos estreptococos não está associada à produção de bata-lactamases, os medicamentos protegidos não apresentam vantagens. As questões de resistência cruzada ao BLA foram mais completamente estudadas para pneumococos. Atualmente, considera-se aconselhável, quando for detectada uma cepa de pneumococos resistente à penicilina, avaliar sua sensibilidade a outros BLAs pelo método de diluições seriadas.
Enterococcus spp. são caracterizados por uma sensibilidade significativamente menor ao BLA do que outros microrganismos gram-positivos, o que está associado a uma afinidade reduzida dos seus PBPs por estes antibióticos. Os enterococos são caracterizados por diferenças pronunciadas entre espécies na sensibilidade ao BLA, a maior sensibilidade é característica de E. faecalis. E. faecium e outros especies raras Os enterococos devem ser considerados naturalmente resistentes, pois sintetizam uma quantidade significativa de PBP, que tem baixa afinidade pelo BLA.
De todos os BLAs, as amino-, ureidopenicilinas naturais, parcialmente as cefalosporinas de geração IV e os carbapenêmicos têm atividade antienterocócica clinicamente significativa (contra E. faecalis). As cefalosporinas da primeira e terceira gerações não têm atividade real. Os medicamentos de escolha para o tratamento de infecções enterocócicas (E. faecalis) são as aminopenicilinas. É importante notar que os BLAs apresentam apenas atividade bacteriostática, o efeito bactericida ocorre apenas quando combinado com aminoglicosídeos.
Staphylococcus spp. (ambos S. aureus e coagulase-negativos) exibem alto nível sensibilidade natural ao BLA, os valores mais baixos da concentração inibitória mínima (CIM) são distinguidos pelas naturais e pelas aminopenicilinas. Nas séries de cefalosporinas da 1ª à 3ª geração há uma ligeira diminuição da atividade, mas não tem significado clínico. As exceções são as cefalosporinas orais cefixima e ceftibuten, praticamente desprovidas de atividade antiestafilocócica.
Os estafilococos foram os primeiros microrganismos, cuja disseminação da resistência adquirida levou a uma diminuição acentuada na eficácia da terapia tradicional.

Mecanismo de ação dos antibióticos beta-lactâmicos. Um componente obrigatório da membrana externa de microrganismos procarióticos (exceto micoplasmas) é o peptidoglicano, que é um polímero biológico que consiste em cadeias polissacarídicas paralelas. A estrutura do peptidoglicano adquire rigidez quando são formadas ligações cruzadas entre as cadeias de polissacarídeos. As ligações cruzadas são formadas através de pontes de aminoácidos; o fechamento das ligações cruzadas é realizado pelas enzimas carboxi e transpeptidases (PBP). Os antibióticos beta-lactâmicos são capazes de se ligar ao sítio ativo da enzima e inibir sua função. A atividade específica dos antibióticos é determinada pela presença de um anel beta-lactâmico. Os radicais colaterais determinam propriedades farmacocinéticas, resistência à ação das beta-lactamases e outras propriedades secundárias.

Após a introdução da penicilina na prática médica na década de 40, em menos de 10 anos, a frequência de resistência a este antibiótico em alguns hospitais atingiu 50%, e agora em quase todos os lugares, inclusive na Federação Russa, ultrapassa 60-70%. A resistência acabou por estar associada à produção de beta-lactamases plasmídicas e foi superada com relativa facilidade pela criação de penicilinas semissintéticas (meticilina e oxacilina), bem como de antibióticos cefalosporínicos resistentes à hidrólise enzimática. Amino-, carboxi- e ureidopenicilinas são destruídas por essas enzimas tão eficazmente quanto as penicilinas naturais; às vezes é observada hidrólise parcial de cefalosporinas de terceira geração. As beta-lactamases estafilocócicas são efetivamente inibidas por inibidores, o que garante alta atividade das penicilinas protegidas.
Porém, já em 1961, surgiram os primeiros relatos sobre o isolamento de estafilococos resistentes à meticilina (MRS), como Staphylococcus aureus e coagulase negativa. A resistência acabou por estar associada ao aparecimento de um novo PSB (PSB2a, ou PSB2") no microrganismo, que está ausente em cepas sensíveis e tem afinidade reduzida por todos os BLAs. Como na prática a oxacilina é geralmente usada para detectar resistência à meticilina (é mais estável durante o armazenamento), o termo é sinônimo de “resistência à oxacilina”.
Tabela 3. Características da atividade natural dos antibióticos betalactâmicos e frequência de resistência adquirida dos principais microrganismos clinicamente significativos

Em estudos in vitro, as cefalosporinas e os carbapenêmicos apresentam atividade bastante elevada contra algumas cepas de MRS. Formalmente, com base no valor da CIM ou no diâmetro da zona de inibição do crescimento, tais cepas devem ser avaliadas como sensíveis. No entanto, estudos clínicos demonstraram que na presença de resistência à meticilina, a eficácia de todos os BLAs é significativamente reduzida, independentemente da sua atividade in vitro. Dadas estas observações, o ponto de vista geralmente aceito sobre a interpretação dos resultados da avaliação da sensibilidade dos estafilococos aos antibióticos é o seguinte:
Quando a resistência à oxacilina é detectada em estafilococos, nenhum dos BLAs (independentemente da sua actividade in vitro) pode ser recomendado para tratamento.
A avaliação da suscetibilidade à oxacilina é um ponto chave no planejamento do tratamento das infecções estafilocócicas.
Por isso:

1. Para infecções causadas por cepas sensíveis à oxacilina e que não produzem betalactamases (o que é raro atualmente), as penicilinas naturais são os medicamentos de escolha.
2. Se o agente etiológico produzir betalactamases, mas permanecer sensível à oxacilina, este último antibiótico é a droga de escolha. Penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos protegidos apresentarão eficácia quase igual.
3. Se forem identificadas cepas resistentes à oxacilina, o uso de BLA deve ser excluído. Devido a alta frequência Devido à resistência associada de tais cepas a antibióticos de outros grupos (macrólidos, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, etc.), a lista de medicamentos alternativos é limitada. Em alguns casos, a rifampicina e o ácido fusídico podem manter a atividade; com exceções extremamente raras (são conhecidas cepas resistentes de S. haemoliticus), os antibióticos glicopeptídicos são ativos.

Microrganismos Gram-negativos

Cocos Gram-negativos

Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) e Moraxella têm uma alta sensibilidade natural aos UAVs. Sua membrana externa é permeável não apenas às cefalosporinas e penicilinas semissintéticas, mas também às naturais (com base nisso, os microrganismos listados diferem de outros gram-negativos). Tradicionalmente, as penicilinas naturais são consideradas os medicamentos de escolha para o tratamento de infecções causadas por esses microrganismos, mas as cefalosporinas (principalmente de terceira geração) não são inferiores a elas em termos de atividade microbiológica. As penicilinas semissintéticas são bastante ativas, exceto a oxacilina e a meticilina.
Existem diferenças marcantes na incidência de resistência adquirida associada à produção de beta-lactamases de classe A baseadas em plasmídeos entre cocos Gram-negativos. Na maioria das vezes, a produção de beta-lactamases plasmidiais de amplo espectro é detectada em Moraxella cattarhalis (até 60 - 80% das cepas); as enzimas hidrolisam penicilinas naturais e semissintéticas, cefalosporinas de primeira geração. Os demais BLAs (cefalosporinas de gerações II - III, penicilinas protegidas, carbapenêmicos e monobactâmicos) permanecem altamente ativos.
Há aumento na frequência de produção de betalactamases com propriedades semelhantes às descritas anteriormente em N. gonorrhoeae, o que reduz o papel da penicilina como droga de escolha no tratamento da gonorreia e coloca as cefalosporinas de terceira geração em primeiro lugar.
Em contraste com o acima exposto, em N. meningitidis a produção de beta-lactamases é detectada extremamente raramente, sendo descritas cepas com sensibilidade reduzida à penicilina, devido à modificação do PBP e à diminuição da permeabilidade da membrana externa. A importância da penicilina como droga de escolha no tratamento infecção meningocócica preservado .

Bacilos Gram-negativos

Ao caracterizar a atividade natural do BLA contra bastonetes gram-negativos (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, etc.), é necessário nos determos em algumas características desses microrganismos. Em primeiro lugar, uma vez que a sua membrana externa é pouco permeável às penicilinas naturais, estes antibióticos não têm importância no tratamento das infecções correspondentes.
A segunda é fundamentalmente propriedade importante bastonetes gram-negativos é a presença em seus cromossomos de genes que codificam beta-lactamases de classe A ou C. Beta-lactamases cromossômicas não foram identificadas em microrganismos do gênero Salmonella.
É a capacidade de sintetizar beta-lactamases cromossômicas e sua natureza (constitutiva ou induzível) que determina o nível de sensibilidade natural dos bacilos gram-negativos. para o UAV. Dependendo do tipo de expressão das beta-lactamases cromossômicas, os microrganismos podem ser divididos em vários grupos.
E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. pertencem ao primeiro grupo, a sua produção de beta-lactamases cromossómicas de classe C não é detectada ou é detectada em quantidades mínimas (constitutivamente nível baixo produtos). Eles têm sensibilidade natural a todos os BLAs, exceto às penicilinas naturais e semissintéticas estáveis ​​à penicilinase; a sensibilidade às cefalosporinas de primeira geração varia. Haemophilus spp. não são sensíveis às cefalosporinas de primeira geração.
No entanto, a atividade real das amino-, carboxi-, ureidopenicilinas e cefalosporinas de primeira geração é limitada pela disseminação da resistência adquirida associada à produção de beta-lactamases de amplo espectro. Frequência de sua detecção em E.coli. Proteus mirabilis na Federação Russa em alguns casos (especialmente com infecções hospitalares) chega a 50%. As penicilinas protegidas permanecem ativas contra essas cepas. Assim, dependendo da gravidade e da natureza da infecção (hospitalar ou comunitária), os medicamentos de escolha para o tratamento empírico das infecções causadas por microrganismos desse grupo podem ser penicilinas ou cefalosporinas protegidas de gerações II - III.
Deve-se notar que na shigelose e na salmonelose intestinal o verdadeiro significado clínico Dos beta-lactâmicos, apenas as aminopenicilinas têm, no entanto, o seu papel devido à disseminação de beta-lactamases de amplo espectro está diminuindo; as fluoroquinolonas são uma alternativa real. As cefalosporinas de geração III devem ser consideradas as drogas de escolha para o tratamento da salmonelose generalizada por BLA (beta-lactamases de espectro estendido que hidrolisam esses antibióticos ainda são raras).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversusTambém produzem constitutivamente uma pequena quantidade de beta-lactamases cromossômicas pertencentes à classe A. Apesar do baixo nível de produção, essas enzimas hidrolisam amino, carboxi e parcialmente ureidopenicilinas, bem como cefalosporinas de primeira geração. As beta-lactamases de P. vulgaris hidrolisam efetivamente as cefalosporinas de segunda geração. Assim, os microrganismos listados apresentam real sensibilidade natural às cefalosporinas das gerações III - IV, penicilinas protegidas, monobactamos e carbapenêmicos.
O principal mecanismo de resistência adquirida é a produção de beta-lactamases plasmídicas de amplo e estendido espectro. Estes últimos limitam a atividade não apenas das penicilinas semissintéticas, mas também das cefalosporinas das gerações III - IV. Muitas vezes ocorrem surtos de infecções hospitalares causadas por cepas de Klebsiella spp. e outros microrganismos produtores destas beta-lactamases, enquanto se observa intensa disseminação interespecífica de determinantes de resistência. O tratamento de tais infecções é complicado pelo facto de os métodos padrão para avaliar a sensibilidade aos antibióticos numa proporção significativa de casos (até 30%) não detectarem este mecanismo de resistência. Atualmente, a questão de quão eficazes são as penicilinas protegidas contra infecções causadas por cepas produtoras de beta-lactamases de espectro estendido não foi resolvida.
Em geral, para infecções adquiridas na comunidade causadas por este grupo de microrganismos, as cefalosporinas de terceira geração são altamente eficazes, mas é muito difícil prever a sua eficácia para infecções adquiridas em hospitais sem testes laboratoriais. A situação é complicada pelo fato de que a resistência aos carbapenêmicos já foi descrita em Klebsiella.
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii e P.rettgeri(patógenos nosocomiais típicos) são um dos grupos de BLAs mais difíceis de tratar. Estes microrganismos exibem produção indutível de beta-lactamases cromossómicas de classe C. Uma vez que a maioria dos BLAs são destruídos por estas enzimas, o nível de sensibilidade natural das bactérias é determinado pela capacidade dos antibióticos para induzir a síntese. Como as aminopenicilinas e as cefalosporinas de primeira geração são fortes indutores, os microrganismos são resistentes a elas. As cefalosporinas de segunda geração induzem em menor grau as beta-lactamases cromossômicas da classe C, seu nível de atividade é próximo do intermediário, mas não podem ser consideradas drogas de escolha para o tratamento de infecções causadas por esse grupo de microrganismos. Cefalosporinas de gerações III - IV, monobactâmicos, carboxi e ureidopenicilinas induzem em pequena extensão a síntese de beta-lactamases cromossômicas e, portanto, apresentam alta atividade. Os carbapenêmicos são fortes indutores, mas resistentes à ação de enzimas, o que se manifesta em sua alta atividade natural.
Dos mecanismos de resistência adquirida no grupo de microrganismos em consideração, as beta-lactamases plasmídicas de largo e alargado espectro, bem como a sobreprodução de beta-lactamases cromossómicas, são de primordial importância. O fenômeno da superprodução está associado a mutações nas regiões reguladoras do genoma, levando à desrepressão da síntese enzimática. A importância particular deste mecanismo de resistência é explicada pelo facto de se formar com uma frequência bastante elevada durante o tratamento com cefalosporinas de terceira geração em pacientes com pneumonia grave adquirida no hospital ou bacteremia causada por Enterobacter spp. e Serratia marcescens (seleção de mutantes hiperprodutores no contexto da eliminação de microrganismos sensíveis). Os únicos BLAs que retêm atividade contra cepas superprodutoras são as cefalosporinas e os carbapenêmicos da geração IV.
Múltiplo mecanismos possíveis a resistência no grupo de patógenos em consideração e a possibilidade de suas combinações tornam extremamente difícil o planejamento da terapia empírica. Hoje, mesmo os carbapenêmicos não podem ser considerados medicamentos com atividade absoluta (foram descritas cepas únicas de S. marcescens e Enterobacter que são resistentes aos carbapenêmicos como resultado da produção de carbapenemases).

Microrganismos não fermentadores

Os microrganismos que são naturalmente resistentes a muitos UAVs incluem Pseudomonas spp. (principalmente P. aeruginosa), Acinetobacter spp. e outras bactérias não fermentadoras, o que está associado à baixa permeabilidade de suas estruturas externas e à produção de beta-lactamases cromossômicas de classe C. As carboxi-lactamases têm atividade contra P. aeruginosa e ureidopenicilinas, algumas das cefalosporinas de terceira geração (ceftazidima, cefoperazona, cefpiramida), monobactamos e carbapenêmicos (o meropenem é ligeiramente superior ao imipenem). A resistência adquirida destes microrganismos pode estar associada a vários mecanismos: produção de beta-lactamases plasmídicas de largo e alargado espectro, metaloenzimas, produção excessiva de beta-lactamases cromossómicas e diminuição da permeabilidade; é frequentemente observada uma combinação de vários mecanismos. Na prática, isto leva ao surgimento e propagação de cepas resistentes a todos os UAVs. Entre as pseudomônadas, é possível desenvolver resistência isolada ao imipenem, associada à violação da estrutura da porina D2, que é uma via única de transporte desse antibiótico; essas cepas geralmente permanecem sensíveis ao meropenem.
Em certas condições (geralmente em unidades de terapia intensiva e reanimação) no contexto do uso de carbapenêmicos que possuem o mais amplo espectro de ação possível, como resultado da eliminação de microrganismos sensíveis, é possível selecionar espécies que produzem beta classe B -lactamases (enzimas metálicas) e, como resultado, apresentam resistência natural a esses antibióticos. Tais microrganismos incluem Stenotphomonas maltophillia e algumas espécies de Flavobacterium.

Microrganismos anaeróbicos

Bacteroides fragilis e microrganismos relacionados exibem uma resistência natural bastante elevada ao BLA. A maioria dos outros anaeróbios são altamente sensíveis ao BLA, incluindo as penicilinas naturais. Clostridium difficile é resistente a todos os BLAs.
A resistência de B. fragilis é determinada principalmente pela produção por esses microrganismos de beta-lactamases cromossômicas de classe A. Devido à sua resistência à hidrólise, os antibióticos cefamicina (cefotetano, cefoxitina e cefmetazol) apresentam atividade antianaeróbica clinicamente significativa. Betalactâmicos e carbapenêmicos protegidos também são altamente ativos; casos de resistência adquirida a eles são extremamente raros.
Antes de considerar o uso clínico do BLA, deve-se notar que se para infecções adquiridas na comunidade o nível e os mecanismos de resistência adquirida de agentes etiológicos podem ser previstos com bastante precisão para grandes regiões geográficas com base em estudos especiais, então para infecções adquiridas em hospitais infecções, estes indicadores podem ser únicos para hospitais individuais, mesmo dentro de uma cidade. Portanto, se para as infecções adquiridas na comunidade a justificativa para uma terapia empírica eficaz parece bastante verdadeiro desafio, então, com infecções hospitalares, a probabilidade de eficácia da terapia empírica diminui drasticamente e, conseqüentemente, a importância dos exames laboratoriais aumenta.

2. Aplicação clínica de UAVs

Penicilinas naturais

São os medicamentos de escolha no tratamento de doenças estreptocócicas, pneumocócicas, meningocócicas e infecções gonocócicas. Nos últimos anos, tem havido um aumento na frequência de cepas de pneumococos e gonococos resistentes à benzilpenicilina e, portanto, no tratamento empírico de doenças causadas por esses microrganismos, recomenda-se o uso de outros medicamentos (cefalosporinas de III geração, macrolídeos) ; A benzilpenicilina pode ser usada se S. pneumoniae e N. gonorrhoeae forem sensíveis a ela.
A benzilpenicilina está disponível na forma de sais de sódio e potássio para administração parenteral (o antibiótico é destruído pelo ácido gástrico quando tomado por via oral). O sal de potássio da benzilpenicilina contém uma grande quantidade de potássio (1,7 mEq por 1 milhão de unidades) e, portanto, grandes doses desta forma farmacêutica de penicilina são indesejáveis ​​em pacientes com insuficiência renal. A benzilpenicilina é rapidamente eliminada do organismo, sendo necessária a administração frequente do medicamento (4 a 6 vezes ao dia, dependendo da gravidade da infecção e da dose). Grandes doses de benzilpenicilina (20 a 30 milhões de unidades por dia) são usadas para tratar infecções graves causadas por microrganismos sensíveis a ela: meningite, endocardite infecciosa, gangrena gasosa. Doses médias do medicamento (10 a 18 milhões de unidades por dia) são utilizadas no tratamento de pneumonia por aspiração ou abscesso pulmonar causado por estreptococos do grupo A ou cocos anaeróbicos, bem como em combinação com aminoglicosídeos no tratamento de infecção enterocócica (endocardite). Pequenas doses de benzilpenicilina (4 a 8 milhões de unidades por dia) são utilizadas no tratamento da pneumonia pneumocócica.
A benzilpenicilina em grandes doses também pode ser prescrita para infecções por Listeria, mas a ampicilina é preferível neste caso. Não é recomendado o uso de benzilpenicilina em doses diárias superiores a 30 milhões de unidades devido ao risco de desenvolver manifestações tóxicas de origem central sistema nervoso(convulsões).
Preparações de penicilina de ação prolongada (penicilina benzatina ou bicilina) são usadas para prevenir o reumatismo e tratar a sífilis.
A fenoximetilpenicilina não é destruída pelo ácido clorídrico do estômago, é prescrita por via oral. Comparado às benzilpenicilinas, é menos ativo contra a gonorreia. Utilizado na prática ambulatorial, via de regra, em crianças para o tratamento de infecções leves do trato respiratório superior (amigdalite, faringite), cavidade oral, pneumonia pneumocócica.

Penicilinas estáveis ​​à penicilinase

O espectro de ação antimicrobiana dessas drogas é semelhante ao das penicilinas naturais, mas são inferiores a elas na atividade antimicrobiana. A única vantagem é a estabilidade contra as betalactamases estafilocócicas e, portanto, essas penicilinas semissintéticas são consideradas as drogas de escolha no tratamento de doenças comprovadas ou suspeitas. infecção estafilocócica(pele e tecidos moles, ossos e articulações, endocardite e abscesso cerebral). Atualmente, a meticilina não é recomendada para uso na prática clínica, pois leva ao desenvolvimento de nefrite intersticial em 2–10% dos pacientes. A oxacilina, que não é inferior em atividade antimicrobiana à meticilina, é melhor tolerada. Quando a oxacilina é administrada por via oral, não são criadas concentrações muito elevadas no sangue, por isso deve ser usada apenas por via parenteral, sendo que para uso oral é preferível usar cloxacilina ou dicloxacilina. A alimentação reduz a absorção desses medicamentos, por isso são preferencialmente tomados antes das refeições. A oxacilina, a cloxacilina e a dicloxacilina são excretadas na urina e na bile, portanto em pacientes com insuficiência renal não há desaceleração significativa na eliminação desses medicamentos e podem ser prescritos em doses inalteradas.

Aminopenicilinas

Ampicilina e amoxicilina são caracterizadas pelo mesmo espectro de atividade antimicrobiana. A ampicilina é usada por via parenteral e oral, a amoxicilina é usada apenas por via oral. A ampicilina é pouco absorvida quando administrada por via oral (a biodisponibilidade é de 20 a 40%) e, portanto, não são criadas concentrações muito altas no sangue e nos tecidos; além disso, a ingestão de alimentos reduz significativamente a absorção de ampicilina. A amoxicilina é absorvida significativamente melhor (a biodisponibilidade é de 80 a 70%), independentemente da ingestão de alimentos, e concentrações mais altas e mais estáveis ​​são criadas no sangue e nos tecidos.
A amoxicilina é eliminada do corpo mais lentamente e, portanto, requer doses menos frequentes (a cada 8 horas) em comparação com a ampicilina (a cada 6 horas). Além disso, a amoxicilina tem menos probabilidade de causar disbiose intestinal e diarréia. Devido a essas vantagens, na prescrição do medicamento por via oral para o tratamento de infecções leves, é preferível o uso de amoxicilina.
A ampicilina é usada principalmente por via parenteral no tratamento de infecções agudas não complicadas do trato respiratório e urinário adquiridas na comunidade, em combinação com aminoglicosídeos no tratamento de infecções graves causadas por enterococos (endocardite, sepse), meningococos, Haemophilus influenzae e listeria (meningite). A ampicilina oral é prescrita para o tratamento da disenteria bacteriana.
A amoxicilina é considerada medicamento de primeira linha na prática ambulatorial para o tratamento de infecções agudas dos órgãos otorrinolaringológicos (sinusite, otite média), trato respiratório inferior (bronquite bacteriana aguda, pneumonia bacteriana adquirida na comunidade), trato urinário (cistite aguda, pielonefrite aguda, bacteriúria assintomática), algumas infecções intestinais ( febre tifóide, salmonelose), bem como durante intervenções odontológicas como medida preventiva endocardite bacteriana.
As aminopenicilinas não são aconselháveis ​​para o tratamento de infecções respiratórias ou urinárias crônicas ou hospitalares, pois há aumento na frequência cepas resistentes micróbios a essas drogas. Nesse caso, é preferível usar medicamentos combinados de aminopenicilinas com inibidores de beta-lactamases - co-amoxiclav (amoxicilina + ácido clavulânico) ou ampicilina + sulbactam.

Penicilinas antipseudomonas

Dependendo da estrutura química, distinguem-se carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina) e ureidopenicilinas (piperacilina, azlocilina, mezlocilina). A atividade antimicrobiana das carboxipenicilinas e ureidopenicilinas é a mesma, com exceção de Klebsiella spp. (estes últimos são mais ativos). Característica distintiva O espectro antimicrobiano destas penicilinas é a atividade contra P. aeruginosa. Com base no seu efeito sobre Pseudomonas aeruginosa, esses medicamentos são organizados na seguinte ordem:
azlocilina = piperacilina > mezlocilina = ticarcilina > carbenicilina.

As principais indicações para prescrição de carboxipenicilinas e ureidopenicilinas são infecções hospitalares graves de diversas localizações (trato respiratório, trato urinário, intra-abdominal, ginecológico) causadas por microrganismos sensíveis. Na maioria das vezes, esses medicamentos (em combinação