4

1 Instituição Educacional Orçamentária do Estado de Educação Profissional Superior Krasnoyarsk State Medical University em homenagem. Professor V.F. Voino-Yasenetsky

2 Hospital Clínico Regional

3 Centro de Pesquisa Hematológica da Instituição Orçamentária do Estado Federal do Ministério da Saúde da Rússia

4 Centro Médico e Cirúrgico Nacional da Instituição Orçamentária do Estado Federal em homenagem a NI Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia

A leucemia linfocítica crônica de células B é uma doença heterogênea nas manifestações clínicas e nas características biológicas. No momento do diagnóstico da doença, quase 70% dos pacientes têm mais de 65 anos, a maioria deles nesta época apresenta diversas doenças concomitantes. O efeito do tratamento depende da sensibilidade individual das células tumorais, da toxicidade da quimioterapia e da patologia concomitante. O objetivo da terapia é garantir a melhor qualidade de vida ao paciente, e iniciar o tratamento somente quando o paciente desenvolver sintomas da doença. Embora a leucemia linfocítica crónica (LLC) continue a ser uma doença incurável, a última década assistiu a avanços significativos na compreensão da fisiopatologia e nas abordagens ao tratamento da LLC. Este artigo descreve questões de diagnóstico e métodos modernos de tratamento desta doença.

Leucemia linfocítica crônica

critério de diagnóstico

fatores de prognóstico desfavorável

1. Bessmeltsev S.S. O lugar e o papel da fludarabina no tratamento de pacientes com linfoma não-Hodgkin // Russian Medical Journal. – 2002. – T. 10, nº 24. – P. 1119-1125.

2. Volkova M. A. Oncohematologia clínica, um guia para médicos. – 2ª ed. – M.: Medicina, 2007. – 1120 p.

3. Vorobyov A.I., Brilhante M.D. Guia de Hematologia. – M.: Medicina, 1985. T.2 – 368 p.

4. Zagoskina T.P. Avaliação comparativa da eficácia de regimes contendo fludarabina e imunoquimioterapia para leucemia linfocítica crônica // Arquivo terapêutico. – 2010. – T. 82, nº 1. – P. 35-39.

6. Stadnik E.A. Terapia medicamentosa moderna e fatores prognósticos para leucemia linfocítica crônica. Revisão de literatura e dados próprios // Boletim de Medicina Siberiana. – 2008. – Nº 3. Apêndice. – págs. 41-52.

7. Badoux X.C. Ciclofosfamida, fludarabina, alemtuzumabe e rituximabe como terapia de resgate para pacientes fortemente pré-tratados com leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 2011. – Vol. 118, nº 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona como terapia inicial de leucemia linfocítica crônica: alta taxa de resposta e erradicação da doença // Clin. Câncer Res. – 2008. – Vol. 14, nº 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona no tratamento de leucemia linfocítica crônica resistente ou recidivante // Br. J. Hematol. – 2002. – Vol. 119, nº 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona: um novo regime de quimioimunoterapia altamente ativo para leucemia linfocítica crônica // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, nº 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Estudo randomizado de fase 2 de fludarabina com tratamento simultâneo versus sequencial com rituximabe em pacientes sintomáticos e não tratados com leucemia linfocítica crônica de células B: resultados de Câncer e Leucemia Grupo B 9712 (CALGB 9712) // Sangue. – 2003. – Vol. 101. Nº 1. – Pág. 6-14.

12. Byrd J.C. Visando BTK com Ibrutinibe na Leucemia Linfocítica Crônica Recidivante // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. Nº 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Acompanhamento de três anos de pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com LLC e SLL recebendo ibrutinibe como agente único // Sangue. – 2015. – Vol. 125, nº 16. – P. 2497-2506.

14. Opções quimioterápicas na leucemia linfocítica crônica: uma meta-análise dos ensaios randomizados de LLC. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. No. 10 - P. 861-868.

15. Dewald G.W. Anomalias cromossômicas detectadas por hibridização in situ por fluorescência interfásica: correlação com características biológicas significativas da leucemia linfocítica crônica de células B // Br. J. Hematol. – 2003. – Vol. 121, nº 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Aberrações genômicas e sobrevivência em leucemia linfocítica crônica // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, nº 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst B. Quimioimunoterapia com fludarabina (F), ciclofosfamida (C) e rituximabe (R) (FCR) versus bendamustina e rituximabe (BR) em pacientes previamente não tratados e fisicamente aptos (pts) com leucemia linfocítica crônica avançada (LLC) : resultados de uma análise provisória planejada do The CLL10 Trial, um estudo internacional randomizado do grupo de estudo alemão CLL (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, nº 21. – P. 526.

18. Eichhorst V. Terapia de primeira linha com fludarabina comparada com clorambucil não resulta em um grande benefício para pacientes idosos com leucemia linfocítica crônica avançada // Sangue. – 2009. – Vol. 114, nº 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer M. Bendamustina em combinação com rituximabe para pacientes previamente não tratados com leucemia linfocítica crônica: um ensaio multicêntrico de fase II do Grupo Alemão de Estudo de Leucemia Linfocítica Crônica // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, nº 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Quimioimunoterapia com fludarabina em dose baixa e ciclofosfamida e rituximabe em dose alta em pacientes previamente não tratados com leucemia linfocítica crônica // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, nº 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interações entre comorbidade e tratamento de leucemia linfocítica crônica: resultados de ensaios de grupo de estudo de leucemia linfocítica crônica alemã // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, nº 6. – R. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab mais clorambucil em pacientes com LLC e condições coexistentes // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, nº 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. Como trato a LLC antecipadamente // Sangue. – 2010. – Vol. 115. – S. 187-197.

24. HillmenR. Rituximabe mais clorambucil como tratamento de primeira linha para leucemia linfocítica crônica: análise final de um estudo aberto de fase II // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, nº 12. – R. 1236-1241.

25. Hisada M. Tumores sólidos após leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 2001. – Vol. 98, nº 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Características clínicas da B-CLL familiar no Registro Familiar do Instituto Nacional do Câncer // Leuk. Linfoma. – 2001. – Vol. 42, nº 1. – 2. – R. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabina: um novo agente com grande atividade contra a leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Estudo randomizado de fase III de bendamustina em comparação com clorambucil em pacientes previamente não tratados com leucemia linfocítica crônica // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, nº 26. – P. 4378-4384.

29. Status de mutação de Kröber A. V (H), nível de expressão de CD38, aberrações genômicas e sobrevivência em leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 2002. – Vol. 100. – S. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Estudo de fase II de fludarabina combinada com interferon-alfa-2a seguido de terapia de manutenção com interferon-alfa-2a em pacientes com linfoma não-hodgkin de baixo grau // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, nº 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infecções em leucemia linfocítica crônica: fatores de risco e impacto na sobrevivência e tratamento // Leuk. Linfoma. – 1994. – Vol. 13, nº 3-4. – R. 203-214.

32. OpezzoR. A relação de expressão LPL/ADAM29 é um novo indicador de prognóstico na leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K. R. Alemtuzumab em pacientes com leucemia linfocítica crônica previamente tratados que também receberam fludarabina // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, nº 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A. W. Suscetibilidade substancial da leucemia linfocítica crônica à inibição de BCL2: Resultados de um estudo de fase I de navitoclax em pacientes com doença recidivante ou refratária // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, nº 5. – R.488-496.

35. Seiffert M. Explorando a diversidade biológica e aberrações genômicas na leucemia linfocítica crônica // Leuk. Linfoma. – 2012. – Vol. 53. – R. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risco de segundo câncer após leucemia linfocítica crônica // Int. J. Câncer. – 2007. – Vol. 121, nº 1. – R. 151-156.

37. ShustikS. Tratamento da leucemia linfocítica crônica precoce: clorambucil intermitente versus observação // J. de hematologia e oncologia. – 1988. – Vol. 6, nº 1. – R. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, um inibidor potente e seletivo de BCL-2, atinge atividade antitumoral enquanto poupa plaquetas // Nat.Med. – 2013. – Vol.19, nº 2. – R. 202-208.

39. A expressão de Thunberg U. CD38 é um mau preditor para o status mutacional do gene VH e prognóstico na leucemia linfocítica crônica // Sangue. – 2001. – Vol. 97. – S. 1892-1894.

40. Thurmes P. Condições comórbidas e sobrevivência em pacientes não selecionados e recém-diagnosticados com leucemia linfocítica crônica // Leuk. Linfoma. – 2008. – Vol. 49, nº 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumabe como imunoterapia CD20 de agente único em leucemia linfocítica crônica refratária à fludarabina // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 28, nº 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Leucemia linfocítica crônica familiar: uma pesquisa e revisão de estudos publicados // Br. J. Hematol. – 2000. – Vol. 109, nº 4. – P. 794-799.

A leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma de pequenos linfócitos é uma doença linfoproliferativa, cujo substrato morfológico são células linfóides clonais tumorais com o tamanho e a morfologia de um linfócito maduro e um imunofenótipo correspondente a linfócitos B em fases tardias de diferenciação.

Na Europa e na América do Norte, a LLC é o tipo mais comum de leucemia. Nestes países, é responsável por cerca de 30% de todas as leucemias. A incidência anual é de 3-3,5 por 100.000 habitantes, aumentando para 20 por 100.000 após os 70 anos. A LLC é extremamente rara entre os uzbeques. Não mais do que um novo caso por ano é relatado anualmente entre residentes japoneses.

A LLC é mais comum em homens, a proporção de homens afetados para mulheres é de 2:1, a idade média é de 72 anos. Quase 70% dos pacientes têm mais de 65 anos, a maioria deles nesta época apresenta diversas doenças concomitantes. É especialmente importante considerar isto quando, após a quimioterapia, surgem inúmeras complicações e o agravamento de doenças crónicas. A idade média dos pacientes que morreram de LLC é de 79 anos. As complicações infecciosas são a principal causa de morte em pacientes com LLC. A mortalidade por infecções é responsável por 30-50% de todos os casos fatais.

Apesar do progresso significativo na terapia, a LLC continua sendo uma doença incurável. O objetivo atual do tratamento é aumentar a sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão (PFS), minimizando a toxicidade. Isto é especialmente importante em pessoas idosas com problemas de saúde subjacentes.

LLC é a forma mais comum de leucemia em parentes de sangue. A idade média de diagnóstico entre os casos familiares é de 58 anos.

Um estudo da evolução da doença em 16.367 pacientes com LLC de 1973 a 1996 revelou um aumento de 1,2 vezes na frequência de segundos tumores. Um maior risco de desenvolver melanoma, linfoma de Hodgkin e leucemia mieloide aguda foi encontrado entre os pacientes tratados com medicamentos alquilantes, e não aumentou entre os pacientes não tratados e aqueles tratados apenas com fludarabina.

Os critérios para o diagnóstico de LLC são a detecção de linfócitos B no sangue periférico em quantidades superiores a 5 × 10 9 /l, a presença de pelo menos 30% de linfócitos no aspirado de medula óssea e a detecção de marcadores específicos por fluxo citometria. As células CLL coexpressam o antígeno CD5 e os marcadores de células B CD19, CD20, CD23. O nível de imunoglobulinas de superfície CD20 e CD79b nas células tumorais é menor do que nos linfócitos B normais.

O linfoma de pequenos linfócitos é diagnosticado na presença de linfadenopatia, esplenomegalia, citopenia, desde que o número de linfócitos B no sangue não exceda 5 × 10 9 /l. Um pré-requisito para fazer um diagnóstico é uma biópsia de linfonodo.

O curso clínico da LLC é extremamente heterogêneo. O prognóstico da doença depende da presença ou ausência de sinais clínicos, morfológicos e genéticos moleculares desfavoráveis. A heterogeneidade das manifestações clínicas e laboratoriais serviu de base para a classificação da LLC desenvolvida por A. I. Vorobyov. e Diamond M.D. Existem oito formas da doença: 1) benigna, 2) tumoral, 3) progressiva, 4) esplênica, 5) medula óssea, 6) abdominal, 7) pró-linfocítica e 8) linfoplasmocítica.

Os marcadores prognósticos clínicos e laboratoriais incluem leucocitose do sangue periférico no momento do início da terapia, tempo de duplicação dos linfócitos, estágio clínico da doença, tipo de lesão da medula óssea, sexo, idade, estado ECOG do paciente e estado somático geral. A biologia do tumor é refletida por aberrações cromossômicas determinadas por FISH, o status mutacional dos genes VH, o nível de expressão de CD 38, ZAP 70. As alterações cromossômicas mais comuns são del 13q14 (40-60%), trissomia do cromossomo 12 ( 15-30%), del 17p13 (10%) .

A análise do cariótipo, das manifestações clínicas e da duração da doença mostrou que com a deleção isolada do 13q há um quadro estável e de progressão lenta com boa resposta à terapia. O valor prognóstico da trissomia 12 ainda é objeto de debate. A presença de 17p está frequentemente associada a uma mutação no gene supressor de tumor TP53 e está associada a um curso desfavorável da doença. A sobrevida média de pacientes com trissomia 12 é de 114 meses, com deleção 11q - 79 meses, e com deleção 17p - 32 meses.

O estado mutacional dos genes JgVH na LLC reflete as características biológicas mais significativas da doença. Vários estudos descobriram que a sobrevivência média com a terapia moderna varia de 79 a 119 meses na ausência de mutações, enquanto na presença de mutações é de 200 a 300 meses.

O primeiro marcador que se correlaciona com o estado mutacional foi o CD38+. O nível limite de expressão de CD38+ em linfócitos no sangue periférico na LLC é de 30%. A sobrevida média no grupo CD38 positivo foi de 109 meses, no grupo CD38 negativo - 293 meses. Foi revelada uma relação direta entre a ausência de mutações no gene IgVH e a expressão da tirosina quinase ZAP-70, lipoproteína lipase (LPL) e metaloprotease (ADAM29). Além dos fatores acima, há pelo menos uma dúzia de outros fatores prognósticos, que incluem mutação do gene BCL6, expressão do gene BCL2, nível de lactato desidrogenase (LDH), β2-microglobulina no soro sanguíneo, expressão de citocinas (IL-4, IL -6) e fator fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

A escolha da terapia e o momento de início do tratamento dependem da idade, da patologia concomitante e da presença de fatores prognósticos desfavoráveis.

Por sua vez, a eficácia da terapia depende em grande parte do cumprimento da dose e do regime de quimioterapia. O objetivo da terapia para LLC é alcançar a remissão. Os critérios clínicos e hematológicos para resposta ao tratamento na LLC-B não permitem avaliar a profundidade da remissão, ou seja, o número de linfócitos B-CLL restantes no sangue e na medula óssea do paciente. Foi demonstrado que quanto menor o nível de células tumorais B-CLL restantes, determinado por citometria de fluxo ou reação em cadeia da polimerase (PCR), melhor será o prognóstico da doença (mais PFS e OS). Os métodos semiquantitativos para determinar a doença residual mínima (DRM) provaram ser inadequados para uso clínico. Atualmente, a citometria de fluxo de quatro cores tornou-se o método mais acessível e amplamente utilizado para determinar a DRM.

Os primeiros medicamentos para o tratamento da leucemia linfóide crônica foram os sais de uretano e arsênico. A partir de 1905 e durante os 50 anos seguintes, a radioterapia local foi o principal método de tratamento. No momento, a radioterapia praticamente não é utilizada. Em 1953 surgiram os medicamentos alquilantes, sendo o primeiro deles a embiquina, atualmente é utilizado o clorambucil. De acordo com os resultados do estudo, não houve diferenças na sobrevivência entre a administração precoce e tardia de clorambucil. Após o clorambucil, novos fármacos alquilantes foram sintetizados; até o momento, apenas a ciclofosfamida (C) foi utilizada. O terceiro passo mais importante no tratamento da LLC foi a criação de análogos de purinas. A fludarabina (F) foi uma das primeiras a ser sintetizada. Quase simultaneamente, foram obtidos outros análogos de purinas - pentostatina, cladribina.

Os primeiros ensaios clínicos foram realizados em pacientes previamente tratados e demonstraram a alta eficácia da fludarabina. Em 45% dos pacientes refratários a toda terapia obteve-se remissão: em 13% - remissão completa (RC) com duração de 21 meses, em 32% - remissão parcial (RP) com duração de 13 meses. O Grupo de Trabalho Internacional sobre LLC, que estudou 695 pacientes, avaliou a eficácia do CHOP, SAR e fludarabina em pacientes nos estágios B e C. RC e PR foram alcançados em 66% dos pacientes tratados com SAR, em 77% tratados com CHOP, e em 81% após tratamento com fludarabina. O número de PRs foi de 13, 28 e 37%, respectivamente. A sobrevida média foi de 70 meses com tratamento SAP, 68 meses com tratamento CHOP e 74 meses com fludarabina.

Desde o final da década de 90, um anticorpo monoclonal para o antígeno CD20, o rituximabe (R), tem sido ativamente utilizado na prática clínica. Em pacientes não tratados anteriormente, a resposta global (OR) da monoterapia com rituximabe é de 51-86%, a taxa de RC é de 4-19%. No grupo que recebeu tratamento precoce, foi obtida resposta global em 25-45% dos pacientes e RP em apenas 3%.

Os resultados da segunda fase de um estudo randomizado de eficácia da fludarabina com rituximabe (RF) em diversos regimes comprovaram que o uso combinado de FR em pacientes previamente não tratados permite alcançar remissões clínicas e hematológicas completas e parciais em 90% dos casos, de dos quais 47% são CR. Quando tratados com fludarabina durante 6 meses, seguido de rituximab durante 2 meses, apenas foram obtidas 77% de remissões, das quais 28% foram RC. Num acompanhamento médio de 23 meses, ambos os grupos não atingiram a sobrevida mediana livre de doença ou a sobrevida global.

Combinações de fludarabina com mitoxantrona (M) (77% das remissões, das quais 20% foram RC), epirrubicina (92% das remissões, 40% de RC) e ciclofosfamida (88-100% das remissões, 35-50% de RC ) foram altamente eficazes.

Num estudo realizado com um grupo espanhol de 69 pacientes com menos de 65 anos de idade com LLC recentemente diagnosticada, a mitoxantrona foi adicionada à fludarabina e à ciclofosfamida. A resposta geral foi de 90%, a resposta completa negativa para MRD foi de 26%, a resposta completa positiva para MRD foi de 38%, a RP foi de 26%. Neutropenia grave (grau 3 ou 4) desenvolveu-se em 10% dos pacientes. Complicações infecciosas foram relatadas em 9% dos casos, respectivamente. A duração média da resposta foi de 37 meses. A CR não pôde ser alcançada em pacientes com deleção 17p.

Um estudo avaliou a combinação de fludarabina com diferentes doses de ciclofosfamida e mitoxantrona em 60 pacientes com LLC recidivante ou refratária. Uma resposta completa foi obtida em 30 pacientes (50%), dos quais 10 casos (17%) foram negativos para DRM e 17 (28%) com resposta parcial. A duração média da resposta foi de 19 meses. As principais complicações foram infecções – 8%, neutropenia, náuseas e vômitos. Durante o tratamento, a mortalidade por complicações infecciosas foi de 5%.

Alguns investigadores tentaram obter taxas de remissão mais elevadas adicionando dexametasona (D) à fludarabina e à ciclofosfamida. Um grande número de trabalhos é dedicado ao regime da febre aftosa, cuja utilização permite obter até 94% de respostas (47% CR), mesmo em pacientes previamente tratados com terapia intensiva. E ao utilizar este protocolo como terapia de primeira linha, a taxa de RC foi ainda maior (79%) com uma resposta global em 95% dos pacientes. É extremamente importante atentar para o fato de que quando a RC foi alcançada, foram registradas remissões moleculares em 82% dos casos e em 84% a RC persistiu por 2 anos. Os únicos efeitos colaterais desta combinação foram infecções oportunistas.

Um grupo de pesquisadores de Barcelona utilizou uma combinação de quimioterápicos fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona, rituximabe (R-FCM). Seis cursos de terapia foram realizados. Os pacientes que obtiveram resposta receberam rituximabe a cada 4 meses como terapia de manutenção. OO, PR na ausência de DRM, PR na presença de DRM, PR - foram 93%, 46%, 36% e 11%, respectivamente. Neutropenia grave se desenvolveu em 13% dos pacientes. Infecções maiores e menores foram relatadas em 8% e 5% dos pacientes, respectivamente. Estágios mais avançados, deleção 17p ou níveis séricos elevados de beta-2-microglobulina correlacionam-se com uma menor probabilidade de atingir RC.

Em 2010, foram publicados dados de cientistas russos que avaliaram a eficácia de vários regimes de tratamento para LLC, incluindo fludarabina (RFC, FCM, FC). O estudo incluiu 229 pacientes, dos quais 78 receberam o programa RFC, 72 - FCM, 79 - FC. Como resultado do uso da combinação RFC, foi obtido efeito terapêutico clinicamente significativo em 96% dos pacientes, RC em 80% dos pacientes primários e em 53% dos pacientes previamente tratados. Ao prescrever o programa FCM, foi observada resposta positiva em 93% dos pacientes, PR - em 75% dos pacientes primários e 42% dos pacientes previamente tratados. No tratamento da FC, o efeito global foi de 80%, a RC foi observada em 41% dos pacientes primários e em 14% dos pacientes previamente tratados. Uma análise comparativa da resposta à terapia mostrou que a eficácia da combinação RFC excede significativamente a eficácia dos programas FCM e FC sem aumentar a toxicidade, o que nos permite considerar o regime RFC como um programa de escolha no tratamento da LLC.

A terapia combinada com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) é atualmente o tratamento padrão de primeira linha para LLC. Contudo, devido à toxicidade, o regime FCR só deve ser utilizado em pacientes sem comorbidades significativas.

Não devemos esquecer que a LLC é uma doença dos idosos e muitas vezes a patologia concomitante e as complicações graves podem tornar-se um obstáculo à prescrição da terapia com RFC. Na escolha de um curso, é necessária uma abordagem equilibrada, porque neste momento esta doença não tem cura, devendo ser mantido um equilíbrio entre toxicidade e eficácia.

Uma das abordagens para o tratamento de pacientes idosos com LLC é a utilização de um curso de RFC em doses reduzidas (RFClite). Num estudo, a terapia RFC lite foi administrada a 50 pacientes com 58 anos de idade. A duração média da resposta foi de 22,3 meses (5,2-42,5). Neutropenia de grau III-IV foi observada em 13% dos casos durante os ciclos de PCT. Além disso, a terapia com leukeran (clorambucil) em combinação com rituximabe pode ser usada em pacientes idosos. O estudo deste regime incluiu 100 pacientes, idade média de 70 anos (43-86), acompanhamento mediano de 30 meses. A resposta global foi de 84%, o PR foi alcançado em 10%. A terapia com R-clorambucil aumenta as taxas de resposta em maior extensão do que o clorambucil sozinho, embora as remissões sejam alcançadas em menor grau do que com RFC.

Um grande número de trabalhos é dedicado à administração de interferons à quimioterapia, o que ajuda a aumentar a sobrevida livre de recidiva em pacientes com linfomas indolentes, que incluem linfoma de pequenos linfócitos. A taxa de resposta global em doentes que não tinham recebido anteriormente terapêutica para a doença subjacente foi de 75% e em doentes previamente tratados foi de 76%. O tempo médio para progressão da doença foi de 12 meses. A toxicidade grau III manifestou-se por neutropenia em 39% dos pacientes, anemia em 17%, trombocitopenia em 5%.

Desde 2008, o medicamento bendamustina, que possui atividade alquilante bifuncional e propriedades antimetabólicas de análogos de purinas, foi aprovado para uso nos Estados Unidos. O tratamento com bendamustina mostrou melhores taxas de resposta objetiva (68% versus 31%) e taxas de resposta completa (31% versus 2%) em comparação com clorambucil. Além disso, durante o tratamento com bendamustina, foi observado um aumento significativo na PFS em comparação com o clorambucil (21,6 versus 8,3 meses).

A bendamustina provou ser altamente eficaz em combinação com Rituximabe (protocolo CLL2M). A resposta global à terapia foi de 90,9%: 36 (32,7%) pacientes tiveram RP, 61 (55,5%) tiveram RP e 3 (2,7%) tiveram RP nodal. A estabilização da doença foi registrada em 10 (9,1%) pacientes. Entretanto, entre 7 pacientes com deleção 17p, apenas 3 (42,9%) alcançaram RP.

Este trabalho segue o estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase III CLL10 comparando a combinação BR com o padrão de tratamento de primeira linha FCR. Um total de 688 pacientes sem deleção 17p foram incluídos no estudo. Este trabalho confirmou a eficácia superior da terapia FCR, onde houve maiores taxas de RC, sobrevida livre de progressão e livre de eventos. A vantagem do programa BR foi o menor número de complicações infecciosas, o que é especialmente importante para pacientes frágeis e idosos.

Um problema sério no tratamento da LLC continua sendo a refratariedade à fludarabina, que está associada à resistência a outros citostáticos e a uma OS média baixa, não excedendo 1-2 anos.

Alemtuzumab (Campas), um anticorpo anti-CD52, tem sido utilizado no tratamento de formas resistentes de LLC. O alemtuzumabe induz resposta clínica em 40% dos pacientes com LLC refratária e em 80% dos pacientes quando usado na terapia de primeira linha. Ao contrário da maioria dos outros regimes para LLC, o alemtuzumab foi igualmente eficaz em pacientes com deleção do cromossoma 17p em comparação com outros subgrupos citogenéticos. A adição de alemtuzumab ao programa FCR contribuiu para alcançar uma resposta rápida em pacientes com LLC recidivante, mas foi acompanhada por um grande número de complicações infecciosas durante e após a terapia.

Nos últimos cinco anos, surgiu uma nova geração de anticorpos monoclonais anti-CD20. Bons resultados no tratamento da LLC têm sido obtidos com o uso do ofatumumabe. Ofatomumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano para o antígeno CD20 com a capacidade de inibir a ativação precoce dos linfócitos B. Em estudo internacional, 138 pacientes foram divididos em dois grupos: 59 pessoas resistentes à fludarabina e ao alemtuzumabe (FA-ref.), 79 resistentes à fludarabina (BF-ref.) e presença de contraindicações ao uso do alemtuzumabe. Grupo BF-ref. foi caracterizado por uma grande massa tumoral (gânglios linfáticos com mais de 5 cm). A taxa de resposta global foi de 58% no primeiro grupo e 47% no segundo. A regressão completa dos sintomas da doença e a melhoria da saúde geral foram alcançadas em 57% e 48% dos casos, respectivamente. A sobrevida livre de progressão mediana e a OS foram de 5,7 e 13,7 meses no FA-ref. grupo e 5,9 e 15,4 meses no AM-ref. grupo, respectivamente. Obinutuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado tipo II glicoprojetado que se liga especificamente à proteína do antígeno CD20 na superfície dos linfócitos B malignos.

O estudo aberto, randomizado, de 2 estágios e 3 grupos “CLL11” (Fase III) comparou a segurança e eficácia da combinação “obinutuzumabe + clorambucil” (G-Clb) com clorambucil sozinho (Clb; estágio 1a), e também avaliaram a eficácia da combinação de G-Clb versus rituximabe mais Clb (R-Clb; Estágio 2) em pacientes com LLC não tratada previamente e pelo menos uma comorbidade e/ou depuração de creatinina< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Recomenda-se que todos os pacientes primários jovens, somaticamente intactos e com deleção 17p procurem um doador para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. A utilização do transplante autólogo de células-tronco sanguíneas não se justificou devido ao desenvolvimento de um grande número de recidivas.

Apesar do surgimento de novos medicamentos, os pacientes com deleção (17p)/mutação TP53 representam um grupo com mau prognóstico. Uma direção promissora no tratamento de pacientes de alto risco é a terapia direcionada - o uso de medicamentos direcionados às quinases associadas ao BCR. Estes incluem fostamatinibe, um inibidor de Syk, PCI-32765 (ibrutinibe), um inibidor de Btk, e CAL-101 (idelalisibe), um inibidor de PI3K. Esses medicamentos demonstram eficácia bastante elevada. Uma característica da ação das drogas é a rápida regressão dos gânglios linfáticos em combinação com linfocitose transitória, que provavelmente se deve à mobilização de células dos tecidos para a corrente sanguínea. De acordo com as recomendações de um grupo de investigadores da Alemanha, se for detectada uma mutação (17p)/TP53 na primeira linha, é necessária a prescrição de PCI-32765 ou CAL-101 em combinação com rituximab. O uso do CAL-101 foi acompanhado pelo desenvolvimento de um grande número de complicações infecciosas, em alguns pacientes com desfecho fatal. Até o momento, devido ao aumento de complicações, alguns estudos foram encerrados.

De acordo com os resultados das observações de pacientes em uso de ibrutinibe por três anos, foi encontrada uma diminuição na toxicidade hematológica e no número de complicações infecciosas, enquanto foi observado um aumento na frequência da resposta geral à terapia e na duração das remissões.

Recentemente, foram realizadas pesquisas ativas sobre o uso de inibidores das proteínas da família Bcl-2 (AT-101), ABT-263 (navitoclax) e ABT-199 (venetoclax). Inicialmente, o uso do ABT-199 em monoterapia parecia promissor, mas posteriormente foi descoberto um importante efeito colateral - a trombocitopenia. Num protocolo de tratamento, uma dose única de ABT-199 em três pacientes com LLC refratária resultou em lise tumoral em 24 horas. Apesar dos bons resultados associados ao uso de novos medicamentos, o seu mecanismo de ação e os potenciais benefícios da sua combinação com medicamentos tradicionais ainda requerem um estudo mais cuidadoso.

A imunoterapia e a quimioterapia agravam a hipogamaglobulinemia presente em pacientes com LLC. Além disso, a quimioterapia leva à supressão de todas as ligações da resposta imune, que apresenta um risco aumentado de desenvolvimento de complicações infecciosas, que limitam significativamente as possibilidades de tratamento específico e servem na maioria dos casos como uma das ligações da tanatogênese. O prognóstico de recuperação depende de uma série de razões, como o curso da doença subjacente, o estado da linhagem granulocítica da hematopoiese, o agente causador da doença infecciosa, sua prevalência, localização da infecção, sensibilidade do causador agente da doença infecciosa aos medicamentos, bem como a presença de patologia concomitante. A fim de determinar o papel da comorbidade na sobrevivência dos pacientes, o Grupo Alemão de Pesquisa em Linfoma conduziu dois estudos multicêntricos, incluindo um total de 555 pacientes com LLC. Os pacientes foram divididos em três grupos dependendo da quimioterapia administrada: aqueles que receberam fludarabina com ciclofosfamida, monoterapia com fludarabina e clorbutina. Estudos comprovaram que a terapia de primeira linha mais eficaz é o uso combinado de fludarabina com ciclofosfamida, e a comorbidade é um fator prognóstico negativo independente. Assim, a SG dos pacientes que apresentavam duas ou mais doenças concomitantes foi de 71,7 versus 90,2 meses no grupo de pacientes com uma doença ou sem patologia concomitante. A PFS no primeiro e segundo grupos foi de 21% e 31,5%, respectivamente. Gostaríamos de prestar especial atenção a esta combinação de dados, nomeadamente à baixa sobrevivência global e livre de progressão dos doentes do primeiro grupo com índice de comorbilidade ≥2, uma vez que a elevada incidência de progressão da LLC neste grupo está associada a uma redução em doses de medicamentos anticâncer devido a patologia concomitante, a fim de minimizar complicações. O desejo de reduzir a mortalidade causada pela toxicidade medicamentosa levou a um aumento na frequência de recidivas e progressão da LLC, o que acabou afetando a sobrevida global dos pacientes e levou à sua redução.

Assim, o desenvolvimento de algoritmos de tratamento para a leucemia linfocítica crónica deve basear-se nos seguintes pontos principais: em primeiro lugar, devem ser utilizados os regimes antitumorais mais eficazes; em segundo lugar, no tratamento é necessário levar em consideração não apenas as características citogenéticas da LLC, mas também a idade dos pacientes e a patologia concomitante; em terceiro lugar, a terapia de acompanhamento deve ser melhorada para minimizar a mortalidade relacionada com o medicamento.

Link bibliográfico

Bakhtina V.I., Demko I.V., Kravchenko S.K., Protopopova E.B. LINFOLEUCEMIA CRÔNICA // Problemas modernos da ciência e da educação. – 2016. – Nº 3.;
URL: http://site/ru/article/view?id=24706 (data de acesso: 12/12/2019).

Chamamos a sua atenção revistas publicadas pela editora "Academia de Ciências Naturais"

Estágios da LLC de acordo comRai(1975)		Estágios da LLC de acordo comBinet(1981)
	Apenas linfocitose no sangue e na medula óssea. O nível de risco é baixo. A taxa média de sobrevivência é superior a 12,5 anos.		A sobrevida média é de 10 anos. Etapa. baixo risco.
	A linfocitose é combinada com linfonodos aumentados; O grau de risco é intermediário, a sobrevida média é de 8,5 a 9 anos.		Os gânglios linfáticos estão aumentados em 3 ou mais áreas + conteúdo de hemoglobina superior a 100 g/l, plaquetas - superior a 100x10 9 /l. Sobrevida média - 5 anos. O grau de risco é intermediário.
	Linfocitose + esplenomegalia ou aumento do fígado, independentemente do tamanho dos gânglios linfáticos; prognóstico - intermediário, sobrevida mediana - 6 anos
Estágio III	Linfocitose e diminuição do nível de hemoglobina inferior a 110 g/l + aumento de linfonodos, baço e fígado, ou sem ele; Nível de risco - alto, sobrevida mediana - menos de 3 anos
	Linfocitose mais trombocitopenia abaixo de 100 x10 9 /l, independentemente da anemia e do tamanho dos linfonodos, baço e fígado; alto risco, sobrevida média -1,5 anos

Diagnóstico laboratorial da LLC.

Hemograma periférico:

Leucocitose de 10x10 9 /l nos estágios iniciais da doença a 200x10 9 /l ou mais à medida que a doença progride. Deve-se notar que em 10% dos pacientes não é observada leucocitose.

Neutropenia relativa ou absoluta.

Linfocitose absoluta – mais de 5x10 9 /l, é possível o aparecimento de 3-5% de prolinfócitos. Linfocitose absoluta superior a 10x10 9 /l é um critério diagnóstico para LLC, porém, mesmo com nível de linfócitos superior a 5x10 9 /l, deve-se suspeitar de LPZ.

A morfologia dos linfócitos corresponde a linfócitos normais maduros. Um sinal característico da LLC é a presença de núcleos de linfócitos dilapidados (sombra de Botkin-Gumprecht) em esfregaços de sangue e MO. A detecção de células maiores com citoplasma amplo e nucléolos no núcleo (prolinfócitos) em quantidade superior a 50% indica leucemia prolinfocítica. A detecção de linfócitos com núcleos divididos, torcidos e de formato irregular, estrutura de cromatina áspera, fibrosa ou fibrosa, indica uma possível transformação em linfossarcoma.

A anemia é normocrômica, normo-/macrocítica (a macrocitose pode ser causada por deficiência de ácido fólico que ocorre no contexto de hemólise prolongada).A anemia na LLC se desenvolve devido a uma diminuição na cabeça de ponte da hematopoiese normal no BM devido ao deslocamento de brotos saudáveis ​​​​por linfócitos patológicos, ou devido ao acréscimo de complicações autoimunes do tipo AIHA ou aplasia parcial de hemácias com ausência completa de eritrocariócitos na MO e reticulócitos no sangue periférico.

Os reticulócitos costumam ser normais; na hemólise autoimune, observa-se reticulocitose; à medida que a doença progride, ocorre reticulocitopenia.

As plaquetas estão normais; com a progressão da doença e o desenvolvimento de complicações autoimunes - trombocitopenia.

Exame da medula óssea:

O exame de BM é obrigatório para fazer o diagnóstico de LLC. Dependendo do estágio da doença, o BM pode ser normo ou hipercelular. O conteúdo relativo de linfócitos no ponto esternal é de 30% e superior, até a infiltração linfóide monomórfica total. De acordo com a trepanobiópsia, as lesões do BM são de natureza focal ou difusa. Independentemente do estágio da doença, a infiltração difusa da MO com células linfóides é um sinal de mau prognóstico e está associada a uma curta expectativa de vida dos pacientes (menos de 4 anos) em comparação com a infiltração focal (cerca de 10 anos). No diagnóstico inicial de LLC, a trepanobiópsia não é obrigatória.

Métodos adicionais de pesquisa.

Química do sangue. As alterações específicas da LLC não são típicas. Na presença de hemólise: aumento dos níveis de bilirrubina indireta no soro sanguíneo, diminuição da haptoglobina. Em resposta à citólise excessiva, a atividade do LDH, o conteúdo de ácido úrico e os níveis de potássio podem aumentar.

Estudos imunológicos. Quase todos os pacientes apresentam hipogamaglobulinemia com diminuição na concentração de imunoglobulinas normais (IgM, IgG, IgA). A gênese autoimune da anemia é confirmada por um teste de Coombs direto positivo.

A imunofenotipagem de células sanguíneas e BM permite confirmar a composição celular do tumor. Na LLC, em 95% dos casos, um fenótipo de células B é determinado com a expressão dos antígenos de superfície das células B CD19, CD20, CD21, CD79a e antígenos de ativação CD5, CD23. Um marcador obrigatório da LLC de células B é a expressão do antígeno CD5. A expressão de CD23+ permite distinguir a LLC do linfoma leucêmico das células da zona do manto do linfonodo, que possui uma característica imunofenotípica de células B muito semelhante à LLC.

A B-CLL também é caracterizada por fraca expressão de IgM de superfície, menos frequentemente IgM + IgD com as mesmas cadeias leves. O aparecimento da expressão CD38+ na LLC é um sinal prognóstico desfavorável.

Citograma de linfonodos . Uma biópsia de linfonodo é realizada se for necessário descartar linfoma. . Esta deve ser uma biópsia aberta seguida de exame histológico e citológico. A biópsia por punção não é aconselhável, pois não pode excluir nem confirmar o diagnóstico de LPZ. Na LLC, o citograma linfonodal é caracterizado pela proliferação de uma população monomórfica de linfócitos morfologicamente maduros.

Estudos citogenéticos e de biologia molecular. Alterações cariotípicas na LLC são detectadas em 50–80% dos casos. Os tipos mais comuns de LLC de células B são: deleção 13q14 (64% dos casos), trissomia 12 (25%), deleção 11q (15%) e deleção 17p (8%). Em alguns casos, são detectadas deleção do braço longo do cromossomo 6 e translocações envolvendo a região 14q32. O estudo das características citogenéticas das células tumorais tem significado prognóstico: trissomia 12 e deleção de 11q – prognóstico desfavorável, deleção de 17p – prognóstico extremamente desfavorável, deleção isolada de 13q – prognóstico favorável.

Os exames de ultrassonografia e radiação (ultrassonografia da cavidade abdominal, radiografia de tórax e, se necessário, tomografia computadorizada) podem revelar aumento dos grupos centrais de linfonodos e hepatoesplenomegalia, o que é importante no estabelecimento do estágio da LLC.

Principais critérios diagnósticos para LLC:

o número absoluto de linfócitos no sangue periférico é superior a 10x10 9 /l;

a presença de mais de 30% de linfócitos na MO;

confirmação imunológica do clone de células B de células leucêmicas (CD5, CD23, CD19, CD20).

O diagnóstico de LLC é considerado estabelecido quando estão presentes simultaneamente o critério 1 e o critério 2 ou 3. Se o conteúdo de linfócitos no sangue periférico for inferior a 10x10 9 /l, a presença dos critérios 2 e 3 é suficiente para estabelecer o diagnóstico .

Diagnóstico diferencial de LLC realizado com doenças acompanhadas de linfadenopatia e linfocitose : outras LPDs, metástases de câncer para os gânglios linfáticos ou BM, bem como um grande grupo de infecções virais (rubéola, sarampo, citomegalovírus, HIV, herpes, mononucleose infecciosa) e algumas infecções bacterianas (toxoplasmose, tuberculose). O quadro clínico de linfadenopatia e linfocitose reativa e tumoral não é decisivo para o diagnóstico. Nesse sentido, o diagnóstico diferencial e o diagnóstico final baseiam-se nos resultados do exame histológico do linfonodo, trepanobiópsia, punção esternal, bem como em estudos sorológicos e culturais (para excluir doenças infecciosas).

Tratamento da LLC.

Com manifestações mínimas da doença sem sinais de progressão, você pode abster-se de terapia específica. A decisão de não tratar deve ser reconsiderada a cada 3-4 meses. Durante essa observação, é necessário decidir se a doença tem curso estável ou progressivo. As indicações para iniciar a terapia são:

a presença de “sintomas gerais”: fraqueza, sudorese, febre não infecciosa, perda de peso;

suscetibilidade a infecções bacterianas repetidas;

desenvolvimento de anemia ou trombocitopenia causada por infiltração de BM com linfócitos patológicos ou processo autoimune;

linfadenopatia ou esplenomegalia progressiva maciça, criando problemas de compressão ou manifestações de hiperesplenismo;

linfocitose no sangue periférico superior a 150x10 9 /l e síndrome de hiperviscosidade associada;

infiltração pronunciada (80% ou mais) da BM com linfócitos patológicos;

duplicação do número absoluto de linfócitos no sangue em menos de 12 meses;

a presença de aberrações cromossômicas complexas;

estágio avançado da doença: C a Binet, III-IV a Rai.

O espectro moderno de efeitos citostáticos nas células leucêmicas é bastante amplo. Inclui hormônios glicocorticóides, compostos alquilantes - clorambucil ou clorobutina e ciclofosfamida; análogos de purina - fludarabina ou “fludara”, pentostatina ou 2-desoxiformicina e cladribina ou 2-clorodesoxiadenosina; interferão; anticorpos monoclonais: anti-CD20 - rituximabe ou mabter e anti-CD52 - Campath1H.

Os medicamentos citostáticos são utilizados como terapia de primeira linha: fludarabina, clorobutina, ciclofosfamida. Esses medicamentos são prescritos tanto em monoterapia quanto em combinação (tabela). O principal medicamento no tratamento da LLC é a fludarabina. Combinações de medicamentos citostáticos e hormonais, bem como anticorpos monoclonais - Rituximab (MabThera) e Alemtuzumab (Campas ou Campath) são utilizadas como linhas terapêuticas subsequentes.

O rituximabe pode ser utilizado na terapia de primeira linha em combinação com fludarabina ou no regime FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe). Este regime é o mais eficaz e permite alcançar remissões completas a longo prazo em 70% dos pacientes com LLC.

Tabela - Regimes de tratamento para LLC

Fludarabina-ciclofosfamida (FC)
Fludarabina IV
Ciclofosfamida IV
O ciclo é repetido no dia 29, 6 ciclos. Combinação com Rituximabe (FCR) 375 mg/m2 no 1º ciclo, depois 500 mg/m2/ciclo
Monoterapia com fludarabina
Fludarabina IV
O ciclo é repetido no dia 29, 6 ciclos.
Clorbutina – pulsoterapia
Clorbutinper os
A clorbutina é repetida a cada 15 dias durante 12 meses (a dose pode ser reduzida se a resposta for boa para 0,1 mg/kg)

Para terapia de restrição, clorbutina (leuceran) é prescrita em doses padrão - 5 – 10 mg/dia 1 – 3 vezes por semana durante um longo período (durante anos). Com leucocitose superior a 100x10 9 /l, aumento significativo dos gânglios linfáticos e baço, está indicada terapia mais intensiva (FC, FCR, pulsoterapia com clorbutina).

Os glicocorticóides, em particular a prednisolona e a metilprednisolona, ​​desempenham um papel importante no tratamento de pacientes com LLC. As indicações para monoterapia com glicocorticóides podem incluir anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia. Quanto às várias combinações de prednisolona com outros citostáticos, elas são amplamente utilizadas. O efeito linfocitolítico da prednisolona, ​​bem como os seus muitos efeitos secundários, incluindo aumento do açúcar no sangue, aumento da osteoporose, psicose, aumento da sensibilidade a infecções e reactivação de tuberculose previamente tratada, são bem conhecidos dos médicos.

Além disso, para potencializar o tratamento em pacientes resistentes à terapia previamente considerada ou para fins táticos, podem ser adicionados anticorpos monoclonais IF-a ou quiméricos (mabthera e Campath-1H).

O TCTH alogênico para LLC é usado extremamente raramente, via de regra, em pacientes jovens (não mais de 55 anos) com curso agressivo da doença ou na presença de deleção 17p.

No tratamento de complicações autoimunes, o papel principal pertence aos hormônios corticosteróides. Nos casos em que o processo autoimune é persistente ou recorrente, a esplenectomia está indicada.

O tratamento das complicações infecciosas requer a indicação de antibióticos de amplo espectro o mais precocemente possível, principalmente em combinações e em altas doses terapêuticas devido à frequente resistência da microflora. É aconselhável prescrever imunoglobulina intravenosa.

Se os gânglios linfáticos e/ou baço estiverem significativamente aumentados, é utilizada terapia gama remota.

A linfocitoforese terapêutica é usada quando há ameaça de desenvolvimento de leucostase no contexto de hiperleucocitose superior a 200x10 9 /l. A necessidade de prevenir a diátese de ácido úrico também deve ser levada em consideração, principalmente com grande massa tumoral. Para tanto, é prescrito alopurinol.

A eficácia da terapia LLC é avaliada como remissão completa ou parcial, estabilização ou progressão do processo. Os critérios para remissão completa são: ausência de sinais clínicos da doença, contagem de linfócitos inferior a 4x10 9 /l, granulócitos superior a 1,5x10 9 /l, plaquetas superior a 100x10 9 /l, medula óssea normal.

Prognóstico da doença. A expectativa média de vida para LLC é de 15 anos. A progressão do processo tumoral leva na maioria das vezes à transformação da LLC em leucemia prolinfocítica, que se caracteriza por aumento da leucocitose, do número de prolinfócitos, anemia e trombocitopenia. Essas alterações são acompanhadas por linfadenopatia grave, esplenomegalia e desenvolvimento de refratariedade à terapia. Em 3–10% dos casos, é observada transformação na síndrome de Richter (linfossarcoma anaplásico de células grandes). É caracterizada por deterioração do estado geral dos pacientes, desenvolvimento de sintomas gerais como febre, perda de peso, sudorese, generalização do processo tumoral extramedular com aumento acentuado dos gânglios linfáticos e/ou localização extranodal de focos de crescimento tumoral . Foram descritos casos isolados de transformação de LLC em LLA e MM.

A leucemia linfocítica é uma lesão maligna que surge no tecido linfático. Caracteriza-se pelo acúmulo de linfócitos tumorais nos gânglios linfáticos, no sangue periférico e na medula óssea. A forma aguda da leucemia linfocítica foi recentemente classificada como uma doença “infantil” devido à sua suscetibilidade principalmente em pacientes de dois a quatro anos. Hoje, a leucemia linfocítica, cujos sintomas são caracterizados por especificidade própria, é observada com mais frequência em adultos.

descrição geral

A especificidade das neoplasias malignas em geral se resume a uma patologia acompanhada pela formação de células, cuja divisão ocorre de forma descontrolada com a consequente capacidade de invadir (ou seja, invadir) os tecidos a elas adjacentes. Ao mesmo tempo, também apresentam a possibilidade de metástase (ou movimento) para órgãos localizados a uma certa distância deles. Essa patologia está diretamente relacionada tanto à proliferação tecidual quanto à divisão celular que surgiu devido a um ou outro tipo de distúrbio genético.

Quanto à leucemia linfocítica especificamente, ela, como já observamos, é uma doença maligna, com proliferação de tecido linfóide ocorrendo nos gânglios linfáticos, medula óssea, fígado, baço e alguns outros tipos de órgãos. A patologia é diagnosticada predominantemente na raça caucasiana, ocorrendo anualmente cerca de três casos da doença para cada cem mil pessoas. A doença afecta principalmente pessoas idosas, sendo os homens duas vezes mais propensos a sofrer de leucemia linfocítica do que as mulheres. Além disso, a predisposição à doença também é determinada pela influência de fatores hereditários.

A classificação existente, que determina o curso e a especificidade da doença, distingue duas formas de leucemia linfocítica: leucemia aguda (linfoblástica) e leucemia crônica (leucemia linfocítica).

Leucemia linfocítica aguda: sintomas

Para diagnosticar essa forma da doença, utiliza-se o sangue periférico, no qual blastos característicos são encontrados em cerca de 98% do total de casos. O esfregaço de sangue é caracterizado por um “gap” leucêmico (ou “gap”), ou seja, apenas células maduras e blastos estão presentes, sem estágios intermediários. A forma aguda da leucemia linfocítica é caracterizada por anemia normocrômica, bem como. Um pouco menos comuns são outros sinais da forma aguda de leucemia linfocítica, nomeadamente leucopenia e leucocitose.

Em alguns casos, a consideração do quadro sanguíneo geral em combinação com os sintomas sugere a relevância da leucemia linfocítica aguda, mas a precisão diagnóstica só é possível quando se realiza um estudo envolvendo a medula óssea, em particular para caracterizar os seus blastos histologicamente, citogeneticamente e citoquimicamente.

Os principais sintomas da forma aguda de leucocitose são os seguintes:

• Os pacientes queixam-se de mal-estar geral, fraqueza;
• Perda de apetite;
• Mudança (perda) de peso;
• Aumento de temperatura desmotivado;
• Anemia, causando pele pálida;
• Falta de ar, tosse (seca);
• Dor de estômago;
• Náusea;
• Dor de cabeça;
• Um estado de intoxicação geral em uma ampla variedade de manifestações. A intoxicação define um tipo de condição em que ocorre uma perturbação do funcionamento normal do corpo devido à penetração ou formação de substâncias tóxicas no mesmo. Em outras palavras, trata-se de um envenenamento geral do corpo e, dependendo do grau de seu dano nesse contexto, são determinados os sintomas de intoxicação, que, como observado, podem ser muito diferentes: náuseas e vômitos, dor de cabeça, diarréia, dor abdominal dor - distúrbio do trato gastrointestinal; sintomas de distúrbios do ritmo cardíaco (arritmia, taquicardia, etc.); sintomas de disfunção do sistema nervoso central (tonturas, depressão, alucinações, diminuição da acuidade visual), etc. ;
• Dor na coluna e nos membros;
• Irritabilidade;
• Um aumento nos gânglios linfáticos periféricos durante o desenvolvimento da doença. Em alguns casos - linfonodos mediastinais. Os linfonodos mediastinais, por sua vez, são divididos em 4 grupos principais: linfonodos na região do mediastino superior até a bifurcação da traquéia; linfonodos retroesternais (na área atrás do esterno); linfonodos de bifurcação (linfonodos da região traqueobrônquica inferior); linfonodos do mediastino posterior inferior;
• Cerca de metade do número total de casos da doença é caracterizado pelo desenvolvimento de síndrome hemorrágica com suas hemorragias características - são petéquias. Petéquias são hemorragias de tipo pequeno, com foco principalmente na pele, em alguns casos nas mucosas, seus tamanhos podem variar, desde a cabeça de um alfinete até o tamanho de uma ervilha;
• A formação de focos de lesões extramedulares no sistema nervoso central provoca o desenvolvimento de neuroleucemia;
• Em casos raros, ocorre infiltração dos testículos - uma lesão em que aumentam de tamanho, predominantemente esse aumento é unilateral (portanto, a ocorrência de natureza leucêmica é diagnosticada em aproximadamente 1-3% dos casos).

Leucemia linfocítica crônica: sintomas

Neste caso, estamos falando de uma doença oncológica do tecido linfático, cuja manifestação característica é o acúmulo de linfócitos tumorais no sangue periférico. Quando comparada com a forma aguda da leucemia linfocítica, nota-se que a forma crônica é caracterizada por curso mais lento. Quanto aos distúrbios hematopoiéticos, eles ocorrem apenas na fase tardia da doença.

Os oncologistas modernos utilizam diversos tipos de abordagens que permitem determinar a precisão do cumprimento de um estágio específico da leucemia linfocítica crônica. A expectativa de vida dos pacientes que sofrem desta doença depende diretamente de dois fatores. Em particular, estes incluem o grau de perturbação do processo hematopoiético na medula óssea e o grau de prevalência característico de uma neoplasia maligna. A leucemia linfocítica crônica, de acordo com os sintomas gerais, é dividida nas seguintes etapas:

• Estágio inicial (A).É caracterizada por um ligeiro aumento na área dos gânglios linfáticos de um ou dois grupos. Durante um longo período de tempo, a tendência de leucocitose sanguínea não aumenta. Os pacientes permanecem sob supervisão médica, sem necessidade de terapia citostática. Trombocitopenia e anemia estavam ausentes.
• Estágio expandido (B). Nesse caso, a leucocitose assume forma crescente, os gânglios linfáticos aumentam em escala progressiva ou generalizada. Ocorrem infecções recorrentes. Para o estágio avançado da doença, é necessária terapia ativa apropriada. Trombocitopenia e anemia também estão ausentes.
• Estágio terminal (C). Isto inclui casos em que ocorre transformação maligna da forma crônica de leucocitose. A trombocitopenia ocorre independentemente da suscetibilidade a danos a um determinado grupo de linfonodos.

A designação da letra é frequentemente exibida em algarismos romanos, que também determinam a especificidade da doença e a presença de certos sintomas no paciente em um caso particular:

• I – neste caso, o número indica presença de linfadenopatia (ou seja, linfonodos aumentados);
• II – indício de aumento do tamanho do baço;
• III – indicação da presença de anemia;
• IV – indicação da presença de trombocitopenia.

Detenhamo-nos mais detalhadamente nos principais sintomas que caracterizam a leucemia linfocítica crônica. Aqui tornam-se relevantes as seguintes manifestações, cujo desenvolvimento é gradual e lento:

• Fraqueza geral e mal-estar (astenia);
• Sensação de peso que ocorre no abdômen (especialmente no hipocôndrio esquerdo);
• Perda de peso acentuada;
• Linfonodos aumentados;
• Aumento da suscetibilidade a vários tipos de infecções;
• Suor excessivo;
• Diminuição do apetite;
• Fígado aumentado (hepatomegalia);
• Baço aumentado (esplenomegalia);
• Anemia;
• Trombocitopenia (sintoma que se caracteriza por uma diminuição da concentração de plaquetas no sangue abaixo de uma determinada norma);
• Neutropenia. Neste caso, queremos dizer um sintoma caracterizado por uma diminuição dos granulócitos neutrófilos no sangue. A neutropenia, que neste caso atua como sintoma da doença de base (a própria leucemia linfocítica), é uma doença acompanhada por uma alteração (diminuição) do número de neutrófilos (granulócitos neutrofílicos) no sangue. Os neutrófilos, em particular, são células sanguíneas que amadurecem na medula óssea durante um período de duas semanas. Devido a essas células, ocorre a posterior destruição de agentes estranhos que possam estar no sistema circulatório. Assim, num contexto de diminuição do número de neutrófilos no sangue, o nosso corpo torna-se mais suscetível ao desenvolvimento de certas doenças infecciosas. Da mesma forma, este sintoma está associado à leucemia linfocítica;
• A ocorrência de reações alérgicas frequentes.

Leucemia linfocítica crônica: formas da doença

Os sinais morfológicos e clínicos da doença determinam uma classificação detalhada da leucemia linfocítica crônica, o que também indica uma resposta adequada ao tratamento fornecido. As principais formas de leucemia linfocítica crônica incluem:

• Forma benigna;
• Forma clássica (progressiva);
• Forma tumoral;
• Forma esplenomegálica (com baço aumentado);
• Forma de medula óssea;
• Uma forma de leucemia linfocítica crônica com complicação na forma de citólise;
• Forma pró-linfocítica;
• Leucemia de células pilosas;
• Forma de células T.

Forma benigna. Provoca um aumento lento e perceptível apenas ao longo dos anos da linfocitose no sangue, que também é acompanhado por um aumento no número de leucócitos nele contidos. Vale ressaltar que nesta forma a doença pode durar um tempo considerável, até décadas. A capacidade de trabalho não é prejudicada. Na maioria dos casos, enquanto os pacientes estão sob observação, não são realizados punção esternal e exame histológico dos linfonodos. Esses estudos têm um impacto significativo na psique, embora nem eles nem os medicamentos citostáticos possam, devido a essas características do curso da doença, ser necessários para o resto da vida do paciente.

Forma clássica (progressiva). Começa de forma semelhante à forma anterior, porém o número de leucócitos aumenta mês a mês, sendo observado também o crescimento dos gânglios linfáticos, que na consistência podem ser pastosos, levemente elásticos e macios. A terapia citostática é prescrita em caso de aumento perceptível das manifestações da doença, bem como no caso de crescimento de linfonodos e leucocitose.

Forma tumoral. A peculiaridade aqui é o aumento significativo da consistência e densidade dos gânglios linfáticos, enquanto a leucocitose é baixa. Há um aumento das amígdalas quase a ponto de se fecharem entre si. O baço aumenta para níveis moderados, em alguns casos o aumento pode ser significativo, até uma protrusão de alguns centímetros no hipocôndrio. A intoxicação, neste caso, é de natureza leve.

Forma de medula óssea.É caracterizada por pancitopenia de rápida progressão, substituição parcial ou total por linfócitos maduros no estágio de crescimento difuso da medula óssea. Não se observa aumento dos gânglios linfáticos; na grande maioria dos casos, o baço não sofre aumento, nem o fígado. Quanto às alterações morfológicas, caracterizam-se pela homogeneidade da estrutura que a cromatina nuclear adquire; em alguns casos, observa-se nela pictonicidade; raramente os elementos estruturais são determinados. Vale ressaltar que anteriormente essa forma era fatal, com expectativa de vida de até 2 anos com a doença.

Forma pró-linfocítica. A diferença reside principalmente na morfologia dos linfócitos. As características clínicas são caracterizadas pelo rápido desenvolvimento desta forma com aumento significativo do baço, bem como aumento moderado dos linfonodos periféricos.

Leucemia linfocítica crônica com paraproteinemia. O quadro clínico apresenta as características usuais das formas listadas acima, acompanhado de gamopatia monoclonal tipo G- ou M-.

Forma de célula peluda. Nesse caso, o nome determina as características estruturais dos linfócitos, que representam o desenvolvimento do processo de leucemia linfocítica crônica nesta forma. O quadro clínico apresenta aspectos característicos, que consistem em citopenia de uma forma ou de outra (moderada/grave). O baço está aumentado, os gânglios linfáticos são de tamanho normal. O curso da doença nesta forma varia, até a completa ausência de sinais de progressão ao longo de muitos anos. Observa-se granulocitopenia, em alguns casos provocando a ocorrência de complicações fatais de natureza infecciosa, bem como trombocitopenia, caracterizada pela presença de síndrome hemorrágica.

Formato T. Essa forma é responsável por cerca de 5% dos casos da doença. A infiltração afeta principalmente o tecido da pele e as camadas profundas da derme. O sangue é caracterizado por leucocitose em vários graus de gravidade, ocorrendo neutropenia e anemia.

Leucemia linfocítica: tratamento da doença

A peculiaridade do tratamento da leucemia linfocítica é que os especialistas concordam que não é apropriado realizá-lo precocemente. Isso se deve ao fato de que a maioria dos pacientes, nos estágios iniciais da doença, a vivencia de forma “latente”. Assim, você pode passar muito tempo sem a necessidade de tomar medicamentos, e também viver sem quaisquer restrições, estando em condições relativamente boas.

A terapia é realizada para a leucemia linfocítica crônica, e somente se houver uma razão para isso na forma de manifestações características e marcantes da doença. Assim, a viabilidade do tratamento surge se houver um rápido aumento no número de linfócitos, bem como com a progressão do linfonodomegalia, aumento rápido e significativo do baço, aumentando a anemia e a trombocitopenia.

O tratamento também é necessário se ocorrerem sinais característicos de intoxicação tumoral. Eles consistem em aumento da sudorese noturna, rápida perda de peso, fraqueza constante e febre.

Hoje eles são usados ​​​​ativamente para tratamento quimioterapia. Até recentemente, a clorobutina era usada para procedimentos, mas agora a maior eficácia do tratamento é alcançada com análogos de purina. A solução atual é bioimunoterapia, cujo método envolve o uso de anticorpos monoclonais. Sua introdução provoca a destruição seletiva das células tumorais, enquanto não ocorrem danos aos tecidos saudáveis.

Se não houver efeito necessário no uso desses métodos, o médico prescreve quimioterapia em altas doses, que envolve o transplante subsequente de células-tronco hematopoiéticas. Se o paciente tiver massa tumoral significativa, é utilizado radioterapia, atuando como terapia adjuvante no tratamento.

O aumento grave do baço pode exigir a remoção completa deste órgão.

O diagnóstico da doença requer contato com especialistas como terapeuta e hematologista.

RCHR (Centro Republicano para o Desenvolvimento da Saúde do Ministério da Saúde da República do Cazaquistão)
Versão: Protocolos clínicos do Ministério da Saúde da República do Cazaquistão - 2015

Leucemia linfocítica crônica (C91.1)

Oncohematologia

informações gerais

Pequena descrição

Recomendado
Conselho de profissional
RSE no RVC "Centro Republicano"
desenvolvimento da saúde"
Ministério da Saúde
e desenvolvimento social
República do Cazaquistão
datado de 9 de julho de 2015
Protocolo nº 6

Nome do protocolo:

Leucemia linfocítica crônica/linfoma de pequenos linfócitos- uma doença tumoral do sistema sanguíneo, caracterizada pela proliferação e acumulação no sangue, medula óssea e órgãos linfóides de linfócitos B morfologicamente maduros e imunologicamente incompetentes com um imunofenótipo característico (co-expressão de CD5 e CD23).
A leucemia linfocítica crônica (LLC) e o linfoma de pequenos linfócitos são manifestações diferentes da mesma doença. Em ambos os casos, o substrato principal são pequenos linfócitos B clonais. As únicas diferenças são que na LLC a maior parte dos linfócitos tumorais está concentrada na medula óssea e no sangue periférico, e no linfoma, a partir de pequenos linfócitos nos gânglios linfáticos.

Código do protocolo:

Código CID-10:
C91.1 - leucemia linfocítica crônica

Data de desenvolvimento do protocolo: 2015

Abreviações usadas no protocolo:
* - medicamentos adquiridos como parte de uma importação única
LLC - leucemia linfocítica crônica
NCCN - Rede Nacional Abrangente do Câncer
HSC - células-tronco hematopoiéticas
MRD - doença residual mínima
PCT - poliquimioterapia
TKI - inibidores da tirosina quinase
TMO - transplante de células-tronco de medula óssea
FISH - hibridização fluorescente in situ
HLA - sistema de antígeno leucocitário humano
HA - hipertensão arterial
PA - pressão arterial
ALaT - alanina aminotransferase
ASAT - aspartato aminotransferase
HIV - vírus da imunodeficiência humana
ELISA - imunoensaio enzimático
TC - tomografia computadorizada
LDH - lactato desidrogenase
SMD - síndrome mielodisplásica
MPO - mieloperoxidase
NE - naftil esterase
Hemograma completo – hemograma completo
PCR - reação em cadeia da polimerase
VHS - taxa de hemossedimentação
USDG - Ultrassonografia Doppler
Ultrassom - exame de ultrassom
FE - fração de ejeção
FGDS - fibrogastroduodenoscopia
FR - frequência respiratória
FC – frequência cardíaca
ECG - eletrocardiografia
EcoCG - ecocardiografia
NMRI - tomografia de ressonância magnética nuclear
PET/CT - tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada

Usuários do protocolo: terapeutas, clínicos gerais, oncologistas, hematologistas.

Escala de Nível de Evidência

Nível de evidência	Características dos estudos que fundamentaram as recomendações
A	Uma meta-análise de alta qualidade, uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (ECR) ou um grande ECR com probabilidade muito baixa de viés (++), cujos resultados possam ser generalizados para uma população apropriada.
EM	Revisão sistemática de alta qualidade (++) de estudos de coorte ou caso-controle, ou estudos de coorte ou caso-controle de alta qualidade (++) com risco muito baixo de viés, ou ECRs com risco baixo (+) de viés, o cujos resultados podem ser generalizados para uma população apropriada.
COM	Estudo de coorte ou caso-controle ou ensaio controlado sem randomização com baixo risco de viés (+). cujos resultados podem ser generalizados para a população relevante ou ensaios clínicos randomizados com risco de viés muito baixo ou baixo (++ ou +), cujos resultados não podem ser generalizados diretamente para a população relevante.
D	Descrição da série de casos ou
	Estudo não controlado ou
	Opinião de um 'expert

Classificação

Classificação clínica

Tabela 1. Classificação dos estágios da LLC segundo K. Rai. [citado de 2]

Estágio	Característica	Previsão	Taxa média de sobrevivência
	Apenas linfocitose superior a 15 × 109/l no sangue, superior a 40% na medula óssea	Bom	O mesmo que na população
	Linfocitose + linfonodos aumentados	Intermediário	9 anos
	Linfocitose + esplenomegalia e/ou hepatomegalia, independentemente do aumento dos linfonodos	Intermediário	6 anos
III	Linfocitose + hemoglobina inferior a 100 g/l, independentemente do aumento dos gânglios linfáticos e órgãos	Ruim	1,5 anos
	Linfocitose + plaquetas inferiores a 100×109/l, independentemente da presença de anemia, aumento de gânglios linfáticos e órgãos	Ruim	1,5 anos

Tabela 2. Classificação dos estágios da LLC segundo J. Binet. [citado de 2]

Estágio	Característica	Sobrevivência média
	Hemoglobina superior a 100 g/l, plaquetas superior a 100-109/l, gânglios linfáticos aumentados em 1-2 áreas	O mesmo que na população
	A hemoglobina é superior a 100 g/l, as plaquetas são superiores a 100. 109/l, gânglios linfáticos aumentados em três ou mais áreas	7 anos
	A hemoglobina é inferior a 100 g/l, as plaquetas são inferiores a 100. 109/l para qualquer número de áreas com linfonodos aumentados e independentemente do aumento do órgão	2 anos

Quadro clínico

Sintomas, claro

Critérios diagnósticos para diagnóstico :
· Linfocitose B monoclonal absoluta (linfócitos ≥5×109/l) em sangue periférico durante pelo menos 3 meses;
· Características citológicas dos linfócitos do sangue periférico: pequenos linfócitos citoplasmáticos estreitos com núcleos de cromatina condensados ​​​​sem nucléolos.
· Confirmação da clonalidade de linfócitos B por cadeias leves (λ ou κ) e identificação de imunofenótipo aberrante (CD19+/CD5+/CD23+/CD20dim+/CD79βdim+) por citometria de fluxo.
· Ao confirmar o diagnóstico de leucemia linfocítica crônica por citometria de fluxo de linfócitos do sangue periférico, não há necessidade de estudos citológicos e histológicos/imuno-histoquímicos da medula óssea e dos gânglios linfáticos.

Reclamações sobre:
· fraqueza;
· sudorese;
· fadiga;
· febre baixa;
· arrepiante;
dor nos ossos ou articulações;
· perda de peso;
· erupções cutâneas hemorrágicas em forma de petéquias e equimoses na pele;
· epistaxe;
· menorragia;
aumento de sangramento
· gânglios linfáticos inchados
· dor e sensação de peso na parte superior esquerda do abdômen (baço aumentado);
· peso no hipocôndrio direito.

Anamnese você deve prestar atenção a:
· fraqueza a longo prazo;
· fadiga rápida;
· doenças infecciosas frequentes;
· aumento de sangramento;
· aparecimento de erupções cutâneas hemorrágicas na pele e mucosas;
· aumento dos gânglios linfáticos, fígado, baço.

Exame físico:
· palidez da pele;
· erupções cutâneas hemorrágicas - petéquias, equimoses;
falta de ar;
· taquicardia;
aumento do fígado;
· baço aumentado;
· gânglios linfáticos aumentados;
· inchaço do pescoço, face, braços - aparece com a pressão dos gânglios linfáticos intratorácicos aumentados da veia cava superior (o vaso que leva o sangue da metade superior do corpo ao coração).

Diagnóstico

Lista de medidas diagnósticas básicas e adicionais:

Exames diagnósticos básicos (obrigatórios) realizados em regime ambulatorial:



· Ultrassonografia de gânglios linfáticos periféricos, órgãos abdominais, incl. baço.

Exames diagnósticos adicionais realizados em nível ambulatorial:
· mielograma;





· ELISA para marcadores de HIV;
· ELISA para marcadores de vírus do grupo herpes;
β2 microglobulina;
teste direto de Coombs, haptoglobina
· Teste de Reberg-Tareev;
· análise geral de urina;
· coagulograma;

· Tipagem HLA;
· ECG;
· Ecocardiografia;
· PET/TC de corpo inteiro para suspeita de síndrome de Richter para determinar o linfonodo preferido para biópsia;
· Tomografia computadorizada dos segmentos torácico e abdominal com contraste.

A lista mínima de exames que devem ser realizados no encaminhamento para internação planejada:
· Hemograma completo (contagem de leucemia, plaquetas em esfregaço);
· tipo sanguíneo e fator Rh;
· exame bioquímico de sangue (proteínas totais, albumina, globulinas, níveis de IgA, IgM, IgG, ácido úrico, creatinina, uréia, LDH, ALT, AST, bilirrubina total e direta);
· Ultrassonografia dos órgãos abdominais e baço, linfonodos periféricos;
· Radiografia dos órgãos torácicos.

Exames diagnósticos básicos (obrigatórios) realizados em nível hospitalar:
· Hemograma completo (com contagem de plaquetas e reticulócitos);
· OAM;
· imunofenotipagem de sangue periférico em citômetro de fluxo (CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, ciclinaD1, cadeias leves, IgM);
· exame bioquímico de sangue (proteínas totais, albumina, globulinas, níveis de IgA, IgM, IgG, ácido úrico, creatinina, uréia, LDH, ALT, AST, bilirrubina total e direta);
· exame ultrassonográfico de linfonodos periféricos, órgãos abdominais, incl. baço;
Radiografia dos órgãos torácicos;
· mielograma;
· exame citogenético da medula óssea;
· exame de medula óssea pelo método FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· investigação genética molecular: estado mutacional de genes para regiões variáveis ​​de cadeias pesadas de imunoglobulinas (IGHV);
· estudo imunoquímico de soro sanguíneo e urina (cadeias leves livres de soro sanguíneo, eletroforese com imunofixação de soro sanguíneo e urina de 24 horas). Caso não seja possível realizar estudo imunoquímico, eletroforese de proteínas séricas;
· ELISA e PCR para marcadores de hepatites virais;
· ELISA para marcadores de HIV;
β2 microglobulina;
· Teste direto de Coombs, haptoglobina;
· ECG;
· ecocardiografia;
· Teste de Reberg-Tareev;
· coagulograma;
· tipo sanguíneo e fator Rh;
· Tipagem HLA.

Exames diagnósticos complementares realizados em nível hospitalar:
· pró-BNP (peptídeo natriurético atrial) no soro sanguíneo;
· exame bacteriológico de material biológico;
· exame citológico de material biológico;
· imunograma;
· exame histológico do material de biópsia (linfonodo, crista ilíaca);
· PCR para infecções virais (hepatites virais, citomegalovírus, vírus herpes simplex, vírus Epstein-Barr, vírus Varicela/Zoster);
Radiografia dos seios paranasais;
· radiografia de ossos e articulações;
· FGDS;
· Ultrassonografia Doppler de vasos;
· broncoscopia;
· colonoscopia;
· Monitoramento da pressão arterial 24 horas;
· Monitoramento de ECG 24 horas;
· espirografia.

Medidas diagnósticas realizadas na fase de atendimento médico de emergência:
· coleta de queixas e histórico médico;
· exame físico (determinação de FR, frequência cardíaca, avaliação da pele, determinação do tamanho do fígado, baço, linfonodos periféricos).

12.4 Estudos instrumentais:
· Ultrassonografia dos órgãos abdominais, gânglios linfáticos: aumento do tamanho do fígado, baço, linfadenopatia periférica.
· Tomografia computadorizada do segmento torácico: para identificar linfonodos intratorácicos aumentados.
· ECG: Condução prejudicada de impulsos no músculo cardíaco.
· EcoCG: excluir defeitos cardíacos, arritmias e outras doenças em pacientes acompanhadas de danos às partes do coração.
· FGDS: infiltração leucêmica da membrana mucosa do trato gastrointestinal, que pode causar lesões ulcerativas do estômago, duodeno e sangramento gastrointestinal.
· Broncoscopia: detecção da fonte do sangramento.

Indicações para consulta com especialistas:
· médico para diagnóstico e tratamento endovascular radiográfico - instalação de cateter venoso central a partir de acesso periférico (PICC);
· hepatologista - para diagnóstico e tratamento de hepatites virais;
· ginecologista - gravidez, metrorragia, menorragia, consulta na prescrição de anticoncepcionais orais combinados;
· dermatovenerologista - síndrome cutânea;
· infectologista - suspeita de infecções virais;
· cardiologista - hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca crônica, distúrbios do ritmo cardíaco e de condução;
· neurologista acidente vascular cerebral agudo, meningite, encefalite, neuroleucemia;
· neurocirurgião - acidente vascular cerebral agudo, síndrome de luxação;
· nefrologista (eferentologista) - insuficiência renal;
· oncologista – suspeita de tumores sólidos;
otorrinolaringologista - para diagnóstico e tratamento de doenças inflamatórias dos seios paranasais e ouvido médio;
· oftalmologista - deficiência visual, doenças inflamatórias dos olhos e anexos;
· proctologista - fissura anal, paraproctite;
· psiquiatra - psicose;
· psicólogo – depressão, anorexia, etc.;
· reanimador - tratamento de sepse grave, choque séptico, síndrome de lesão pulmonar aguda com síndrome de diferenciação e condições terminais, instalação de cateteres venosos centrais.
· reumatologista - síndrome de Sweet;
· cirurgião torácico - pleurisia exsudativa, pneumotórax, zigomicose pulmonar;
· transfusiologista - para seleção do meio de transfusão em caso de teste indireto de antiglobulina positivo, transfusões ineficazes, perda sanguínea maciça aguda;
· urologista - doenças infecciosas e inflamatórias do aparelho urinário;
· tisiatra - suspeita de tuberculose;
· cirurgião - complicações cirúrgicas (infecciosas, hemorrágicas);
· cirurgião maxilofacial - doenças infecciosas e inflamatórias do aparelho dentofacial.

Diagnóstico laboratorial

Pesquisa laboratorial:

• Análise geral de sangue: leucócitos, eritrócitos e plaquetas são contados. Este teste é um dos primeiros a ser realizado em pacientes com suspeita de doença sanguínea. Esta análise pode revelar a presença no sangue periférico de pelo menos 5,0x10/9 litros de linfócitos pequenos e morfologicamente maduros, cuja presença durante o diagnóstico diferencial não pode ser causada por outras doenças que ocorrem com linfocitose. Durante o tratamento inicial numa fase inicial da doença, o número de leucócitos pode oscilar entre 10-20x10/l, sendo a maior parte (mais de 60%) pequenos linfócitos com um pequeno conteúdo das suas formas transicionais (linfoblastos, prolinfócitos).
• Química do sangue: Há aumento da atividade da LDH, hipogamaglobulinemia e sinais de hemólise.
• Estudo morfológico: no aspirado de medula óssea há infiltração de linfócitos e deve ser de pelo menos 30%.
• Imunofenotipagem: As células linfóides na LLC são predominantemente linfócitos monoclonais e B, expressando CD19, CD20, CD23 e CD5, embora contenham baixos níveis de slg na superfície celular. O antígeno de células T (por exemplo, CD2, CD3) está ausente.

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico diferencial.
· Utilizando as características fenotípicas das células na LLC, é possível fazer um diagnóstico diferencial com outras doenças que ocorrem com um número aumentado de linfócitos atípicos circulantes (leucemia plasmática, pró-linfocítica, de células pilosas e variante de células pilosas, bem como leucemia não- Linfoma de Hodgkin na fase de leucemia).
· Leucemia prolinfocítica. O substrato morfológico é representado por células com núcleo grande e redondo e nucléolos proeminentes. Na LPP, a maioria das células mononucleares do sangue periférico apresenta características morfológicas dos prolinfócitos; no PPL transformado a partir de CLL, está presente uma população polimórfica de linfócitos. As células de pacientes com PLL carregam imunoglobulinas diferentes daquelas da LLC-B. Eles podem ser CD5 e expressar o antígeno CD20. Uma alta frequência de mutação somática do gene V(H) foi descrita em PLL.
· Leucemia de células pilosas. Pacientes com LCH são caracterizados pela presença de células com citoplasma viloso, trombocitopenia (menos de 100 x 109 /l), anemia, neutropenia (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Linfoma linfoplasmocitário. O tumor é representado por uma proliferação difusa de linfócitos pequenos e plasmocitoides e plasmócitos com número variável de imunoblastos. O volume de infiltração é geralmente menor do que na LLC-B e contém células plasmáticas e células plasmocitóides, além de pequenos linfócitos. As células tumorais possuem imunoglobulinas de superfície e citoplasmáticas, geralmente da classe IgM, menos - IgD, e necessariamente expressam antígenos que caracterizam as células B (CD 19, CB20, CD22, CD79a). As células CD5 são negativas e não contêm CD10, CD23, CD43+ "~; CD25 ou CDllc em alguns casos. A ausência de CD5 e CD23, alto teor de slg e CD20, a presença de imunoglobulinas citoplasmáticas são utilizadas para diagnóstico diferencial com LLC. Com uma combinação de infiltração de pequenas células B do cérebro ósseo e gamopatia monoclonal IgM com qualquer concentração de proteína monoclonal confirma o diagnóstico de linfoma linfoplasmocitário.
· Linfoma de células da zona marginal. O linfoma extranodal de células B da zona marginal é definido como linfoma extranodal de pequenos linfócitos B heterogêneos contendo células (semelhantes a centrócitos) da zona marginal, células monocitóides, pequenos linfócitos em proporções variadas, imunoblastos dispersos, semelhantes a centroblastos e células plasmáticas (40 %). As células tumorais expressam slg (IgM>IgG>IgA), em menor proporção IgD e de 40 a 60% de Ig citoplasmática, indicando diferenciação plasmocitoide. As células carregam antígenos de células B (CD19, CD20, CD22, CD79a) e são negativas para CD5 e CD1O. Estudos imunofenotípicos são geralmente realizados para confirmar o tumor e excluir LLC-B (CD5+), linfoma da zona do manto (CD5+) e linfoma do folículo central (CD1O, CD43, CD11c e clg).
· Linfoma de células da zona do manto. As células que formam o tumor consistem em linfócitos de tamanho pequeno a médio, cujos núcleos são de formato irregular com nucléolo pouco visível e definem uma borda estreita de citoplasma pálido. Entre as células tumorais, são detectados centroblastos ou imunoblastos. As células tumorais da zona do manto são CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 positivas, carregam imunoglobulinas de superfície (slg +), mas CD10 e CD23 são negativas. Em 50-82% dos pacientes com linfoma de células do manto, observa-se infiltração da medula óssea por células tumorais, que pode ser de natureza nodular, paratrabecular ou intersticial. As alterações citogenéticas nas células tumorais da zona do manto são caracterizadas pela presença da translocação t(ll;14)(ql3;q32).
· Linfoma folicular. Os FLs são compostos por células morfológica e imunofenotipicamente semelhantes às células normais do centro germinativo e são um dos tipos mais comuns de linfomas. O quadro histológico do linfonodo é caracterizado por um tipo de crescimento nodular ou folicular de células tumorais. A presença de infiltração difusa do linfonodo piora o prognóstico da doença.

Tratamento no exterior

Receba tratamento na Coréia, Israel, Alemanha, EUA

Obtenha conselhos sobre turismo médico

Tratamento

Objetivos do tratamento:
· alcançar e manter a remissão.

Táticas de tratamento:

Tratamento não medicamentoso:
Modo: segurança geral.
Dieta: pacientes neutropênicos não são recomendados a seguir uma determinada dieta ( nível de evidência B).

Tratamento medicamentoso

Indicações para iniciar o tratamento:

· Presença de sintomas B que pioram a qualidade de vida;
· Anemia e/ou trombocitopenia causada por infiltração da medula óssea por células leucêmicas (estádio avançado da doença: C segundo Binet, III-IV segundo Rai);
· Linfadenopatia maciça ou esplenomegalia criando problemas de compressão;
· Duplicação do número absoluto de linfócitos no sangue em menos de 6 meses (apenas em pacientes com linfocitose superior a 30×109/l);
· Anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia, resistente à terapia padrão.
· As indicações para início da terapia devem ser avaliadas criticamente.
· Em caso de complicações autoimunes (anemia hemolítica, trombocitopenia), caso não haja indicações adicionais para início da terapia com LLC, o tratamento é realizado de acordo com os protocolos de tratamento de anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia autoimune.

Tratamento de estágios iniciais de LLC sem sinais de progressão (estágios A e B segundo Binet, estágios 0-II segundo Rai com sintomas, estágios III-IV segundo Rai).

A terapia para os estágios iniciais da LLC não melhora a sobrevida. A tática padrão nos estágios iniciais é a estratégia “observar e esperar”. Um exame clínico e laboratorial de controle com exame obrigatório do UAC desenvolvido deve ser realizado a cada 3-6-12 meses.

Tratamento de estágios avançados de LLC estágios A e B segundo Binet com sinais de atividade, estágio C segundo Binet; estágios 0-II segundo Rai com sintomas, estágios III-IV segundo Rai (nível de evidência B).

· Neste grupo de pacientes há indicação de quimioterapia. A escolha do tratamento depende do estado somático do paciente e da presença de doenças concomitantes.
· Em pacientes com menos de 70 anos sem doenças concomitantes, a terapia de primeira linha é FCR (Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximabe), BR (Bendamustina + Rituximabe). Pentostatina e a cladribina podem ser usadas como terapia de primeira linha para LLC, mas a combinação FCR é preferida. O uso de Bendamustina como parte da terapia de primeira linha é uma opção de tratamento menos tóxica em comparação com FCR, mais eficaz que Clorambucil (sobrevida média livre de eventos 21,6 meses vs 8,3 meses; p<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· Em pacientes com mais de 70 anos de idade e/ou com comorbidades graves, a terapia padrão de primeira linha é Clorambucil. As alternativas mais comuns podem ser Bendamustina, Rituximabe em monoterapia ou cursos com doses reduzidas de análogos de purina.

Tratamento da LLC com del(17p) e del(11q)(Nível de evidência B) .
· O momento de iniciar a quimioterapia em pacientes com LLC não depende dos resultados dos estudos citogenéticos e de genética molecular. No entanto, se houver indicações de tratamento, as táticas de tratamento em alguns casos com anomalias cromossômicas prognosticamente desfavoráveis ​​podem mudar.
· Para pacientes com defeito cromossômico del (17p) ou mutação p53, o medicamento de escolha é o Ibrutinibe.
O ibrutinibe é o primeiro medicamento que tem como alvo específico a tirosina quinase de Bruton, uma proteína que desempenha um papel importante na maturação e no funcionamento dos linfócitos B e está envolvida na patogênese das malignidades hematológicas das células B. Como inibidor da tirosina quinase de Bruton, o ibrutinib mata as células B tumorais e, ao contrário de outros tratamentos quimioterápicos, tem pouco efeito nas células T saudáveis. Isto significa que o seu efeito no sistema imunitário do paciente não é tão negativo como na terapia atual, o que melhora o bem-estar do paciente durante o tratamento e acelera o processo de recuperação.
· Pacientes jovens com um doador HLA idêntico devem ser encaminhados para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas após obterem resposta à terapia.

Tratamento de variantes de LLC recidivantes e refratárias(Nível de evidência C) .
O medicamento de escolha para o tratamento da LLC recidivante e refratária é o Ibrutinibe. A eficácia foi demonstrada no estudo Resonate (estudo randomizado, multicêntrico, aberto, de Fase 3 de Ibrutinibe (PCI-32765) versus Ofatumumabe em pacientes com leucemia/linfoma linfocítico crônico de pequenos linfócitos recidivantes ou refratários).
O ibrutinib é utilizado na dose de 420 mg (3 cápsulas de 140 mg).

Indicações para tratamento com ibrutinibe:
· Estado ECOG 0-1.
· O diagnóstico de LLC foi estabelecido de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre o Estudo da LLC, 2008;
· Disponibilidade de indicações para início da terapia (ver acima).
· O paciente deve ter sido submetido a pelo menos um ciclo de terapia para LLC que incluísse análogos de purina ou ter sido diagnosticado com del(17p).

Contra-indicações para tratamento com ibrutinibe:
· Linfoma e leucemia com danos ao sistema nervoso central.
· Não há documentação de citogenética e/ou FISH nos prontuários dos pacientes antes da primeira dose do medicamento ou o diagnóstico de LLC não foi verificado por imunofenotipagem.
· História de transformação ou leucemia prolinfocítica ou síndrome de Richter.
· Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).
· Tratamento prévio com ofatumumab ou ibrutinib.
· Dentro de 6 meses após o autotransplante anterior antes da primeira dose do medicamento.
· Dentro de 6 meses após um transplante alogênico anterior de células-tronco ou qualquer evidência de doença do enxerto contra hospedeiro ou necessidade de medicamentos imunossupressores dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
· História de doença maligna prévia, com exceção de alguns tipos de câncer de pele e tumores malignos que foram tratados e não apresentam sinais de doença ativa há mais de 3 anos.
· Estado sorológico confirmando a presença de hepatite B ou C ativa.
· O paciente não consegue engolir cápsulas ou tem uma doença que afeta as funções do trato gastrointestinal.
Infecções fúngicas, virais e bacterianas sistêmicas ativas não controladas
· É necessária terapia anticoagulante com varfarina.

Apoio transfusional.
As indicações para terapia transfusional são determinadas principalmente pelas manifestações clínicas individualmente para cada paciente, levando em consideração a idade, doenças concomitantes, tolerabilidade à quimioterapia e o desenvolvimento de complicações nas etapas anteriores do tratamento.
Os indicadores laboratoriais para determinação das indicações têm valor auxiliar, principalmente para avaliar a necessidade de transfusões profiláticas de concentrado de plaquetas.
As indicações para transfusões também dependem do tempo após o curso de quimioterapia - é levada em consideração a diminuição prevista dos indicadores nos próximos dias.
Massa/suspensão de glóbulos vermelhos (nível de evidência)D):
· Os níveis de hemoglobina não necessitam de ser aumentados desde que as reservas normais e os mecanismos compensatórios sejam suficientes para satisfazer as necessidades de oxigénio dos tecidos;
· Existe apenas uma indicação para transfusão de meios contendo hemácias para anemia crônica - anemia sintomática (manifestada por taquicardia, falta de ar, angina de peito, síncope, depressão de novo ou elevação de ST);
· Um nível de hemoglobina inferior a 30 g/l é uma indicação absoluta para transfusão de glóbulos vermelhos;
· Na ausência de doenças descompensadas do sistema cardiovascular e pulmonar, os níveis de hemoglobina podem ser indicações para transfusão profilática de hemácias na anemia crônica:

Concentrado de plaquetas (nível de evidência)D):
· Se o nível de plaquetas diminuir para menos de 10 x10 9 /l ou aparecerem erupções cutâneas hemorrágicas (petéquias, hematomas), é realizada uma transfusão profilática de plaquetas por aférese.
· A transfusão profilática de plaquetas por aférese em pacientes com febre, pacientes que estão planejados para intervenção invasiva, pode ser realizada em nível superior - 10 x10 9 /l.
· Na presença de síndrome hemorrágica do tipo petequial (sangramento nasal, gengival, menorragia, metrorragia, sangramento de outras localizações), a transfusão de concentrado de plaquetas é realizada para fins terapêuticos.

Plasma fresco congelado (nível de evidência)D):
· As transfusões de PFC são realizadas em pacientes com sangramento ou antes de intervenções invasivas;
· Pacientes com INR ³ 2,0 (para intervenções neurocirúrgicas ³ 1,5) são considerados candidatos à transfusão de PFC no planejamento de procedimentos invasivos. Para intervenções planejadas, é possível prescrever fitomenadiona pelo menos 30 mg/dia por via intravenosa ou por via oral pelo menos 3 dias antes da intervenção.

Tabela 2. Principais regimes de tratamento da LLC nos diversos grupos clínicos (nível de evidência B).

Grupo de pacientes	Primeira linha de terapia	Terapia para recaída/refratária
Pacientes com menos de 70 anos e sem comorbidades graves	Quimioimunoterapia; Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximabe (FCR); Fludarabina+Rituximabe (FR); Obinutuzumabe + Clorambucil.	Ibrutinibe; Idelalisibe + rituximabe; Quimioimunoterapia; FCR; PCR; Bendamustina ± rituximabe; Fludarabina+Alemtuzumabe; OFAR (Oxaliplatina, Fludarabina, Citarabina, Rituximabe); Ofatumumabe; Lenalidomida ± rituximabe; Alemtuzumabe ± rituximabe;
Pacientes com mais de 70 anos ou com comorbidades graves	Obinutuzumabe + Clorambucil; Rituximabe + Clorambucil; Rituximabe; Fludarabina±Rituximabe; Cladribina; Clorambucil.	Ibrutinibe; Idelalisibe + rituximabe; Quimioimunoterapia; FCR com redução de dose; PCR com redução de dose; Bendamustina ± rituximabe; Alta dose de Metilprednisolona ± Rituximabe Rituximabe + Clorambucil; Ofatumumabe; Lenalidomida ± rituximabe; Alemtuzumabe ± rituximabe; Rituximabe.
Pacientes debilitados com doenças concomitantes graves	Clorambucil±Prednisolona; Rituximabe (monoterapia).	Resposta a longo prazo (mais de 3 anos) – semelhante à terapia de primeira linha; Resposta curta (menos de 2 anos) - Bendamustina ± Rituximabe.
Pacientes com menos de 70 anos e sem comorbidades gravesdel(11q)	Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximabe (FCR); Bendamustina+Rituximabe (BR); Fludarabina+Rituximabe (FR); Pentostatina+Ciclofosfamida+Rituximabe (PCR); Bendamustina+Rituximabe (BR); Obinutuzumabe + Clorambucil.	Ibrutinibe; Idelalisibe + rituximabe; Quimioimunoterapia; FCR; PCR; Bendamustina ± rituximabe; Fludarabina+Alemtuzumabe; R-CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona); OFAR (Oxaliplatina, Fludarabina, Citarabina, Rituximabe); Ofatumumabe; Lenalidomida ± rituximabe; Alemtuzumabe ± rituximabe; Alta dose de Metilprednisolona ± Rituximabe
Pacientes com mais de 70 anos ou com comorbidades graves com del(11q)	Obinutuzumabe + Clorambucil; Rituximabe + Clorambucil; Bendamustina (70 mg/m2 em 1 ciclo, aumentando para 90 mg/m2) + Rituximabe (BR); Ciclofosfamida + Prednisolona ± Rituximabe; FCR em doses reduzidas; Rituximabe; Clorambucil.	Ibrutinibe; Idelalisibe + rituximabe; Quimioimunoterapia; FCR com redução de dose; PCR com redução de dose; Bendamustina ± rituximabe; Altas doses de Metilprednisolona±Rituximabe; Rituximabe + clorambucil; Ofatumumabe; Lenalidomida ± rituximabe; Alemtuzumabe ± rituximabe; Ritximabe.

Tabela 3. Terapia de acompanhamento (nível de evidência B) .

Problema	Opções de solução
Infecções respiratórias recorrentes que requerem antibióticos intravenosos ou hospitalização	Quando o nível de Ig G no soro diminui para menos de 500 mg/dl mensalmente, as proteínas da imunoglobulina plasmática humana são 0,3-0,5 g/kg
Aumento do risco de infecções virais (herpes, citomegalovírus) e pneumonia por Pneumocystis após terapia com análogos de purina, Alemtuzumab	Ao tratar com análogos de purina e/ou Alemtuzamab, é necessária a prevenção de infecções associadas ao vírus herpes simplex (Aciclovir ou análogos) e pneumonia por Pneumocystis (Sulfametoxazol/Trimetoprim ou análogos). Quando tratado com Alemtuzumabe, existe um alto risco de reativação da infecção por citomegalovírus. O tratamento só é possível se a viremia do CMV for monitorizada através de PCR quantitativo a cada 2-3 semanas. A prevenção é feita com Ganciclovir (IV ou via oral).
Citopenias autoimunes	A anemia hemolítica autoimune é contraindicação ao uso de Fludarabina. Se se desenvolver durante a terapia com fludarabina, a administração do medicamento é imediatamente suspensa e a fludarabina é excluída do tratamento adicional. Em caso de trombocitopenia isolada inexplicável, pode ser realizado um exame citológico da medula óssea para excluir a sua natureza imunológica. Se houver suspeita de aplasia parcial de eritrócitos, é indicado um teste de medula óssea para parvovírus B19. O tratamento de citopenias autoimunes inclui corticosteróides, Rituximabe, proteínas plasmáticas humanas intravenosas, ciclosporina, esplenectomia e para trombocitopenia imune - Eltrombopag ou Romiplostim.
Vacinação	A vacinação anual contra influenza pode ser administrada a pacientes não antes de 6 meses após o término da terapia com Rituximabe, Alemtuzumabe ou análogos de purina, sujeito à recuperação das células B. A vacinação contra a hepatite B na presença de depleção de células B não é realizada. A vacinação com vacina pneumocócica é recomendada a cada 5 anos. Evite a vacinação com qualquer vacina viva, incluindo HerpesZoster

Tabela 4. Esquemas básicos de quimioterapia para leucemia linfocítica crônica.

Drogas	Modo de administração
Monoterapia com ibrutinibe
Ibrutinibe	420 mg/dia (3 cápsulas de 140 mg)
Monoterapia com clorambucil
Clorambucil	10 mg/m2/dia por via oral x 7 dias 2 mg/dia diariamente até uma dose de 300-350 mg, depois terapia de manutenção 10-15 mg 1-2 vezes por mês
Monoterapia com bendamustina
Bendamustina	100 mg/m2 IV por 30 min dias 1-2 uma vez por mês X 6 ciclos
Monoterapia com fludarabina
Fludarabina	25 mg/m2/dia IV 5 dias 1 vez por mês X 6 ciclos
Monoterapia com rituximabe
Rituximabe	375 mg/m2 IV uma vez por semana No. 4, repetir a cada 6 meses x 4 ciclos
Clorambucil + Prednisolona	1 vez a cada 2 semanas
Clorambucil	30 mg/m2 por via oral - 1 dia
Prednisolona	80 mg por via oral dias 1-5
Bendamustina+Rituximabe (BR)	Uma vez a cada 4 semanas X 6 cursos
Bendamustina	90 mg/m2 IV por 30 min dias 1-2 uma vez por mês X 6 ciclos
Rituximabe
Fludarabina+Prednisolona	Uma vez a cada 4 semanas
Fludarabina	30 mg/m2/dia IV nos dias 1-5
Prednisolona	30 mg/m2/dia por via oral 1-5 dias
Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximabe (FCR)	Uma vez a cada 4 semanas X 6 cursos
Fludarabina	25 mg/m2 IV nos dias 1-3
Ciclofosfamida	250 mg/m2 IV nos dias 1-3
Rituximabe	375 mg/m2 IV no dia 1, claro 1, 500 mg/m2 IV no dia 1, claro 2-6
Ciclofosfamida + Vincristina + Prednisolona (CVP)	Uma vez a cada 3 semanas até 18 meses
Ciclofosfamida	300 mg/m2 por via oral 1-5 dias
Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2 mg) IV 1 dia
Prednisolona	100 mg/m2 por via oral 1-5 dias
Ibrutinibe	Longo prazo
Ibrutinibe	420 mg (3 cápsulas de 140 mg cada) 1 vez por dia

Tratamento medicamentoso prestado em regime ambulatorial:
− lista de medicamentos essenciais com indicação da forma de liberação (com 100% de probabilidade de uso):

Medicamentos antineoplásicos e imunossupressores:
· bendamustina, frasco de 100 mg;
· vincristina, frasco de 1 mg;
· dexametasona, ampola de 4 mg;

ibrutinibe, 140 mg, cápsula;
Ampola de prednisolona 30 mg, comprimido de 5 mg;
· rituximabe, frasco

· clorambucil, 2 mg, comprimido;

· cisplatina, frasco de 100 mg;
· citarabina, frasco de 100 mg;
· etoposídeo, 100 mg solução injetável.

Medicamentos que enfraquecem o efeito tóxico dos medicamentos anticâncer:
· filgrastim, solução injetável 0,3 mg/ml, 1 ml;

Agentes antibacterianos:
Azitromicina, comprimido/cápsula, 500 mg;
· amoxicilina/ácido clavulânico, comprimido revestido por película, 1000 mg;
· moxifloxacina, comprimido, 400 mg;
Ofloxacina, comprimido, 400 mg;
· comprimido de ciprofloxacina, 500 mg;
· metronidazol, comprimido, 250 mg, gel dental 20g;
· eritromicina, comprimido 250 mg.

Medicamentos antifúngicos:
· anidulafungina, pó liofilizado para solução injetável, 100 mg/frasco;



· clotrimazol, solução para uso externo 1% 15ml;

Fluconazol, cápsula/comprimido 150 mg.

Medicamentos antivirais:
· aciclovir, comprimido, 400 mg, gel em bisnaga 100.000 unidades 50 g;


Fanciclovir, comprimidos, 500 mg.

Medicamentos usados ​​para pneumocistose:
· sulfametoxazol/trimetoprim, comprimido 480 mg.

Soluções utilizadas para corrigir distúrbios no equilíbrio hídrico, eletrolítico e ácido-base:

· dextrose, solução para perfusão 5% 250ml;
· cloreto de sódio, solução para perfusão 0,9% 500ml.

Medicamentos que afetam o sistema de coagulação sanguínea:
· heparina, solução injetável 5000 UI/ml, 5 ml; (para lavar o cateter)

· rivaroxabana, comprimido;
ácido tranexâmico, cápsula/comprimido 250 mg;

Outros medicamentos:
· ambroxol, solução para administração oral e inalação, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, comprimido 25 mg;



· drotaverina, comprimido 40 mg;


Levofloxacina, comprimido, 500 mg;

Lisinopril, comprimido de 5 mg;
· metilprednisolona, ​​comprimido, 16 mg;

· omeprazol, cápsula 20 mg;

Prednisolona, ​​comprimido, 5 mg;
· esmectita dioctaédrica, pó para preparação de suspensão para administração oral 3,0 g;

· torasemida, comprimido 10 mg;


· clorexidina, solução 0,05% 100ml;

Tratamento medicamentoso prestado em nível de internação:
− lista de medicamentos essenciais com indicação da forma de liberação (com 100% de probabilidade de uso):

Medicamentos antineoplásicos e imunossupressores
· ciclofosfamida, frasco de 200 mg;
· doxorrubicina, frasco de 10 mg;
· vincristina, frasco de 1 mg;
Prednisolona, ​​ampola de 30 mg;
· rituximabe, frasco
· bendamustina, frasco de 100 mg;
Fludarabina, 25 mg concentrado para solução, frasco;
Prednisolona, ​​comprimido de 5 mg;
· etoposídeo, 100 mg solução injetável;
· cisplatina, frasco de 100 mg;
· dexametasona, ampola de 4 mg;
· citarabina, frasco de 100 mg.

− lista de medicamentos adicionais indicando a forma de liberação (menos de 100% de probabilidade de uso):

Medicamentos que enfraquecem o efeito tóxico dos medicamentos anticâncer
· filgrastim, solução injetável 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetrona, solução injetável 8 mg/4ml;
· uromitexano, frasco.

Agentes antibacterianos
· azitromicina, comprimido/cápsula, 500 mg, pó liofilizado para preparo de solução para infusão intravenosa, 500 mg;
· amicacina, pó para injeção, 500 mg/2 ml ou pó para solução injetável, 0,5 g;
· amoxicilina/ácido clavulânico, comprimido revestido por película, 1000 mg, pó para solução para administração intravenosa e intramuscular 1000 mg+500 mg;
· vancomicina, pó/liofilizado para solução para perfusão 1000 mg;
· gentamicina, solução injetável 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatina pó para solução para perfusão, 500 mg/500 mg;
· colistimetato de sódio*, liofilizado para preparação de solução para perfusão, 1 milhão de unidades/frasco;
· comprimido de metronidazol, 250 mg, solução para perfusão 0,5% 100 ml, gel dental 20 g;
Levofloxacina, solução para perfusão 500 mg/100 ml, comprimido 500 mg;
linezolida, solução para perfusão 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizado/pó para solução injetável 1,0 g;
· moxifloxacina, comprimido 400 mg, solução para perfusão 400 mg/250 ml
· ofloxacina, comprimido 400 mg, solução para perfusão 200 mg/100 ml;
· piperacilina, tazobactam pó para solução injetável 4,5 g;
tigeciclina*, pó liofilizado para solução injetável 50 mg/frasco;
Ticarcilina/ácido clavulânico, pó liofilizado para preparação de solução para perfusão 3000 mg/200 mg;
cefepima, pó para solução injetável 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazona, sulbactam pó para solução injetável 2 g;
· ciprofloxacina, solução para perfusão 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimido de 500 mg;
· eritromicina, comprimido 250 mg;
Liofilizado de ertapenem, para preparação de solução para injeções intravenosas e intramusculares 1 g.

Medicamentos antifúngicos
· anfotericina B*, pó liofilizado para solução injetável, 50 mg/frasco;
· anidulofungina, pó liofilizado para solução injetável, 100 mg/frasco;
voriconazol, pó para solução para perfusão 200 mg/frasco;
voriconazol, comprimido, 50 mg;
· itraconazol, solução oral 10 mg/ml 150,0;
· caspofungina, liofilizado para preparação de solução para perfusão 50 mg;
· clotrimazol, creme para uso externo 1% 30g, solução para uso externo 1% 15ml;
· micafungina, pó liofilizado para preparação de solução injetável 50 mg, 100 mg;
· fluconazol, cápsula/comprimido 150 mg, solução para perfusão 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamentos antivirais
· aciclovir, creme para uso externo, 5% - 5,0, comprimido - 400 mg, pó para solução para perfusão, 250 mg;
· valaciclovir, comprimido, 500 mg;
· valganciclovir, comprimido, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizado para solução para perfusão 500 mg;
Famciclovir, comprimidos, 500 mg nº 14.

Medicamentos usados ​​para pneumocistose
· sulfametoxazol/trimetoprim, concentrado para solução para perfusão (80mg+16mg)/ml, 5 ml, comprimido de 480 mg.

Medicamentos imunossupressores adicionais:
· dexametasona, solução injetável 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednisolona, ​​comprimido 16 mg, solução injetável 250 mg;
· prednisolona, ​​solução injetável 30 mg/ml 1 ml, comprimido 5 mg;

Soluções utilizadas para corrigir distúrbios do equilíbrio hídrico, eletrolítico e ácido-base, nutrição parenteral
· albumina, solução para perfusão 10%, 100 ml;
· albumina, solução para perfusão 20% 100 ml;
· água para preparações injetáveis, solução injetável 5 ml;
· dextrose, solução para perfusão 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10ml, 40% - 20ml;
· cloreto de potássio, solução para administração intravenosa 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconato de cálcio, solução injetável 10%, 5 ml;
· cloreto de cálcio, solução injetável 10% 5ml;
· sulfato de magnésio, solução injetável 25% 5 ml;
· manitol, solução injetável 15% -200,0;
· cloreto de sódio, solução para perfusão 0,9% 500ml;
· cloreto de sódio, solução para perfusão 0,9% 250ml;
· cloreto de sódio, cloreto de potássio, solução de acetato de sódio para perfusão em frasco de 200 ml, 400 ml;
· cloreto de sódio, cloreto de potássio, solução de acetato de sódio para perfusão 200ml, 400ml;
· cloreto de sódio, cloreto de potássio, solução de bicarbonato de sódio para perfusão 400ml;
L-alanina, L-arginina, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, cloridrato de L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofano , L-tirosina, L-valina, acetato de sódio tri-hidratado, glicerofosfato de sódio penti-hidratado, cloreto de potássio, cloreto de magnésio hexa-hidratado, glicose, cloreto de cálcio di-hidratado, mistura de emulsão de óleos de oliva e soja para inf.: recipientes de três câmaras 2 l
· hidroxietilamido (pentamido), solução para perfusão 6% 500 ml;
· complexo de aminoácidos, emulsão para infusão contendo mistura de óleos de oliva e soja na proporção de 80:20, solução de aminoácidos com eletrólitos, solução de dextrose, com teor calórico total de 1.800 kcal Recipiente de três seções de 1.500 ml .

Medicamentos utilizados em terapia intensiva (medicamentos cardiotônicos para tratamento de choque séptico, relaxantes musculares, vasopressores e anestésicos):
· aminofilina, solução injetável 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, solução injetável, 150 mg/3 ml;
· atenolol, comprimido 25 mg;
· besilato de atracúrio, solução injetável, 25 mg/2,5 ml;
· atropina, solução injetável, 1 mg/ml;
· diazepam, solução para uso intramuscular e intravenoso 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamina*, solução injetável 250 mg/50,0 ml;
· dopamina, solução/concentrado para preparação de solução injetável 4%, 5 ml;
· insulina simples;
· cetamina, solução injetável 500 mg/10 ml;
· morfina, solução injetável 1% 1 ml;
· norepinefrina*, solução injetável 20 mg/ml 4,0;
· brometo de pipecurônio, pó liofilizado para injeção 4 mg;
· propofol, emulsão para administração intravenosa 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· brometo de rocurônio, solução para administração intravenosa 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental sódico, pó para preparação de solução para administração intravenosa 500 mg;
· fenilefrina, solução injetável 1% 1ml;
· fenobarbital, comprimido 100 mg;
imunoglobulina humana normal, solução para perfusão;
· epinefrina, solução injetável 0,18% 1 ml.

Medicamentos que afetam o sistema de coagulação sanguínea
· ácido aminocapróico, solução 5% -100 ml;
· complexo coagulante anti-inibitório, pó liofilizado para preparo de solução injetável, 500 UI;
· heparina, solução injetável 5.000 UI/ml, 5 ml, gel em bisnaga 100.000 UI 50g;
· esponja hemostática, tamanho 7*5*1, 8*3;
· nadroparina, solução injetável em seringas pré-cheias, 2.850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5.700 UI anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparina, solução injetável em seringas 4.000 UI anti-Xa/0,4 ml, 8.000 UI anti-Xa/0,8 ml.

Outros medicamentos
· bupivacaína, solução injetável 5 mg/ml, 4 ml;
· lidocaína, solução injetável, 2%, 2 ml;
· procaína, solução injetável 0,5%, 10 ml;
· solução normal de imunoglobulina humana para administração intravenosa 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, cápsula 20 mg, pó liofilizado para preparação de solução injetável 40 mg;
· famotidina, pó liofilizado para preparação de solução injetável 20 mg;
Ambroxol, solução injetável, 15 mg/2 ml, solução para administração oral e inalação, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipina, comprimido/cápsula 5 mg;
· acetilcisteína, pó para solução para administração oral, 3 g;
· dexametasona, colírio 0,1% 8 ml;
Difenidramina, solução injetável 1% 1 ml;
· drotaverina, solução injetável 2%, 2 ml;
· captopril, comprimido 50 mg;
· cetoprofeno, solução injetável 100 mg/2ml;
lactulose, xarope 667 g/l, 500 ml;
· cloranfenicol, sulfadimetoxina, metiluracil, pomada de trimecaína para uso externo 40g;
Lisinopril, comprimido de 5 mg;
· metiluracila, pomada para uso tópico em bisnaga 10% 25g;
· nafazolina, gotas nasais 0,1% 10ml;
· nicergolina, liofilizado para preparação de solução injetável 4 mg;
· iodopovidona, solução para uso externo 1 l;
· salbutamol, solução para nebulizador 5 mg/ml-20 ml;
· esmectitedioctaédrica, pó para preparação de suspensão para administração oral 3,0 g;
· espironolactona, cápsula 100 mg;
· tobramicina, colírio 0,3% 5ml;
· torasemida, comprimido 10 mg;
· tramadol, solução injetável 100 mg/2ml, cápsulas 50 mg, 100 mg;
· fentanil, sistema terapêutico transdérmico 75 mcg/h (para tratamento de dor crônica em pacientes oncológicos);
· ácido fólico, comprimido, 5 mg;
· furosemida, solução injetável 1% 2 ml;
· cloranfenicol, sulfadimetoxina, metiluracil, pomada de trimecaína para uso externo 40g;
· clorexidina, solução 0,05% 100ml
· cloropiramina, solução injetável 20 mg/ml 1 ml.

Tratamento medicamentoso prestado na fase de emergência: não é realizado.

Outros tipos de tratamento:

Outros tipos de tratamento prestados em regime ambulatorial: não se aplica.

Outros tipos de serviços prestados a nível estacionário:
Indicações para transplante de células-tronco hematopoiéticas.
O transplante alogênico de medula óssea é a base do tratamento para variantes refratárias e/ou com mutações del(17p) e p53. O transplante autólogo não melhora os resultados em comparação com a quimioimunoterapia.

Outros tipos de tratamento prestados durante atendimento médico de emergência: não se aplica.

Intervenção cirúrgica:

Intervenção cirúrgica realizada em regime ambulatorial: não é realizado.

Intervenção cirúrgica realizada em ambiente hospitalar: Se ocorrerem complicações infecciosas e sangramento com risco de vida, os pacientes poderão ser submetidos a intervenções cirúrgicas para indicações de emergência.

Indicadores de eficácia do tratamento

Tabela 1. Critérios de resposta à terapia para leucemia linfocítica crônica (NCCN, 2014).

Parâmetro	Resposta completa	Resposta parcial	Progressão da doença	Estabilização da doença
Linfadenopatia	Não mais que 1cm	Redução em mais de 50%	Aumento em mais de 50%
Tamanhos do fígado e/ou baço	Tamanhos normais	Redução em mais de 50%	Aumento em mais de 50%	O tamanho muda de -49% para +49%
Sintomas constitucionais	Não	Qualquer	Qualquer	Qualquer
Leucócitos	Mais de 1,5x109/l	Mais de 1,5x109/l ou 50% de melhoria	Qualquer	Qualquer
Linfócitos B circulantes	Normal		Aumente mais de 50% do original	Mudanças de -49% para +49%
Plaquetas	Mais de 100x109/l	Mais de 100 x109/l ou um aumento de mais de 50% do original	Redução de mais de 50% do original	Mudanças de -49% para +49%
Hemoglobina	Mais de 110 g/l sem transfusões	Mais de 20 g/l do original	Menos de 20 g/l do original	Um aumento inferior a 110 g/l ou inferior a 50% do valor inicial ou uma diminuição inferior a 20 g/l

Medicamentos (princípios ativos) utilizados no tratamento

Esponja hemostática

Azitromicina

Alemtuzumabe

Albumina humana

Ambroxol

Amicacina

Ácido aminocapróico

Aminoácidos para nutrição parenteral+Outros medicamentos (Emulsões gordurosas + Dextrose + Multimineral)

Aminofilina

Amiodarona

Amlodipina

Amoxicilina

Anfotericina B

Anidulafungina

Complexo coagulante antiinibitório

Atenolol

Besilato de atracúrio

Atropina

Acetilcisteína

Aciclovir

Bendamustina

Bupivacaína

Valaciclovir

Valganciclovir

Vancomicina

Vincristina

Água para injeção

Voriconazol

Ganciclovir

Gentamicina

Heparina sódica

Hidroxietilamido

Dexametasona

Dextrose

Diazepam

Difenidramina

Dobutamina

Doxorrubicina

Dopamina

Drotaverina (Drotaverinum)

Ibrutinibe

Idelalisibe

Imipeném

Imunoglobulina humana normal (IgG+IgA+IgM) (Imunoglobulina humana normal (IgG+IgA+IgM))

Imunoglobulina humana normal

Itraconazol

Cloreto de potássio (cloreto de potássio)

Gluconato de cálcio

Cloreto de cálcio

Captopril (25mg)

Caspofungina

Cetamina

Cetoprofeno

Ácido clavulânico

Cladribina

Clotrimazol

Colistimetato de sódio

Complexo de aminoácidos para nutrição parenteral

Concentrado de plaquetas (CT)

Lactulose

Levofloxacina

Lidocaína

Lisinopril

Linezolida

Sulfato de magnésio

Manitol

Meropeném

Mesna

Metilprednisolona

Metiluracil (Dioxometiltetrahidropirimidina)

Metronidazol

Micafungina

Moxifloxacina

Morfina

Nadroparina cálcio

Acetato de sódio

Hidrocarbonato de sódio

Cloreto de Sódio

Nafazolina

Nicergolina

Norepinefrina

Obinutuzumabe

Oxaliplatina

Omeprazol

Ondansetrona

Ofatumumabe

Ofloxacina

Pentostatina

Brometo de pipecurônio

Plasma fresco congelado

Povidona – iodo

Prednisolona

Procaína

Propofol

Rivaroxabana

Rituximabe

Brometo de rocurônio

Salbutamol

Esmectita dioctaédrica

Espironolactona

Sulfadimetoxina

Sulfametoxazol

Tazobactam

Tigeciclina

Ticarcilina

Tiopental sódico

Tobramicina

Torasemida

Tramadol

Ácido tranexâmico

Trimecaína

Trimetoprima

Famotidina

Fanciclovir

Fenilefrina

Fenobarbital

Fentanil

Filgrastim

Fludarabina

Fluconazol

Ácido fólico

Furosemida

Clorambucil

Cloranfenicol

Clorexidina

Cloropiramina

Cefepima

Cefoperazona

Ciclofosfamida

Ciprofloxacina

Cisplatina

Citarabina

Enoxaparina sódica

Epinefrina

Eritromicina

Massa de glóbulos vermelhos

Suspensão de eritrócitos

Ertapeném

Etoposídeo

Grupos de medicamentos de acordo com ATC utilizados no tratamento

Hospitalização

Indicações para internação:

Indicações para internação de emergência:
· complicações infecciosas;
· hemólise autoimune;
· síndrome hemorrágica.

Indicações para internação planejada:
para verificar o diagnóstico

Prevenção

Ações preventivas: Não.

Gestão adicional:
A eficácia da terapia de consolidação ou manutenção na LLC não foi comprovada. Qualquer terapia de manutenção para LLC só é possível no âmbito de ensaios clínicos.

Informação

Fontes e literatura

1. Atas de reuniões do Conselho de Especialistas da RCHR do Ministério da Saúde da República do Cazaquistão, 2015
   1. Referências: 1. Rede Escocesa de Diretrizes Intercolegiais (SIGN). SIGN 50: um manual para desenvolvedores de diretrizes. Edimburgo: SINAL; 2014. (publicação SIGN nº 50). . Disponível no URL: http://www.sign.ac.uk. 2. Diretrizes de Prática Clínica da NCCN em Oncologia: Linfomas Não-Hodgkin, 2014 (http://www.nccn.org).3. Eichhorst B., Hallek M., Dreyling M. Leucemia linfocítica crônica: Diretrizes de prática clínica da ESMO para diagnóstico , tratamento e acompanhamento Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164 4. Parker A., ​​​​Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB. Uma meta-análise de rede de terapias para leucemia linfocítica crônica não tratada anteriormente Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1004-11. 6. Hematologia; Referência mais recente Sob a direção geral do Doutor em Ciências Médicas, Professor K.M. Abdulkadyrov. Moscou: Eksmo Publishing House; São Petersburgo: Sova Publishing House, 2004; 414-422. 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Viabilidade e segurança de um ensaio piloto randomizado de taxa de infecção: dieta neutropênica versus diretrizes padrão de segurança alimentar. J Pediatr Hematol Oncol. Março de 2006;28(3):126-33. 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia -Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Comparação randomizada de dietas cozidas e não cozidas em pacientes submetidos a terapia de indução de remissão para leucemia mieloide aguda. J Clin Oncol. 10 de dezembro de 2008;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigando o uso da dieta neutropênica: uma pesquisa com nutricionistas do Reino Unido. Dieta J Hum Nutr. 28 de agosto de 2014. 10. Boeckh M. Dieta neutropênica - boa prática ou mito? Transplante de Medula Sanguínea Biol. Setembro de 2012;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questionando o papel de uma dieta neutropênica após o transplante de células-tronco hematopoéticas. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2012; 18:1387–1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., e Jacobs, LA. O efeito da dieta neutropênica em ambiente ambulatorial: um estudo piloto. Fórum de Enfermeiras Oncol. 2006; 33: 337–343. 13. Raul C. Ribeiro e Eduardo Rego Gestão de APL em Países em Desenvolvimento: Epidemiologia, Desafios e Oportunidades para Colaboração Internacional Hematologia 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Leucemia linfocítica crônica Dis Mon. abril de 2012;58(4):153-67. 15. Diretrizes de Prática Clínica da NCCN em Oncologia: Linfomas Não-Hodgkin, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Inibidores da tirosina quinase de Bruton e seu potencial clínico no tratamento de doenças malignas de células B: foco no ibrutinibe. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. Um estudo de fase 3 de ibrutinibe (PCI-32765) versus ofatumumabe em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária (RESONATE™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Informação

Lista de desenvolvedores de protocolo com detalhes de qualificação:
1) Kemaykin Vadim Matveevich - Candidato em Ciências Médicas, JSC Centro Científico Nacional de Oncologia e Transplantologia, Chefe do Departamento de Oncohematologia e Transplante de Medula Óssea.
2) Anton Anatolyevich Klodzinsky - Candidato em Ciências Médicas, JSC Centro Científico Nacional de Oncologia e Transplantologia, hematologista do Departamento de Oncohematologia e Transplante de Medula Óssea.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - Doutor em Ciências Médicas, Professor do JSC "Universidade Médica de Educação Continuada do Cazaquistão", chefe do curso de hematologia.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE do RSE "Instituto de Pesquisa Cazaque de Oncologia e Radiologia", chefe do departamento de hemoblastose.
5) Karakulov Roman Karakulovich - Doutor em Ciências Médicas, Professor, Acadêmico do MAI RSE do Instituto de Pesquisa de Oncologia e Radiologia do Cazaquistão, pesquisador-chefe do departamento de hemoblastose.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Chefe do Departamento de Gestão Inovadora do RSE do RSE "Hospital da Administração do Centro Médico do Presidente da República do Cazaquistão", farmacologista clínico, pediatra.

Divulgação de não conflito de interesses: ausente.

Revisores:
1) Afanasyev Boris Vladimirovich - Doutor em Ciências Médicas, Diretor do Instituto de Pesquisa em Oncologia, Hematologia e Transplantologia Infantil em homenagem a R.M. Gorbacheva, Chefe do Departamento de Hematologia, Transfusiologia e Transplantologia, Instituição Orçamentária do Estado de Educação Profissional Superior, Primeira Universidade Médica do Estado de São Petersburgo. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbakova Gulnara Aibekovna - Doutor em Ciências Médicas, Professor, JSC National Scientific Medical Center, chefe do departamento.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Médica Médica, Mestre em Administração de Empresas, Hematologista freelance-chefe do Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social da República do Cazaquistão.

Indicação das condições para revisão do protocolo: revisão do protocolo após 3 anos e/ou quando novos métodos de diagnóstico e/ou tratamento com maior nível de evidência estiverem disponíveis.

Arquivos anexados

Atenção!

• Ao se automedicar, você pode causar danos irreparáveis ​​à sua saúde.
• As informações publicadas no site MedElement e nas aplicações móveis "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Doenças: Guia do Terapeuta" não podem e não devem substituir uma consulta presencial com um médico. Certifique-se de entrar em contato com um centro médico se tiver alguma doença ou sintoma que o preocupe.
• A escolha dos medicamentos e sua posologia devem ser discutidas com um especialista. Somente um médico pode prescrever o medicamento correto e sua dosagem, levando em consideração a doença e o estado do corpo do paciente.
• O site MedElement e os aplicativos móveis "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Doenças: Diretório do Terapeuta" são exclusivamente recursos de informação e referência. As informações publicadas neste site não devem ser utilizadas para alterar prescrições médicas sem autorização.
• Os editores do MedElement não são responsáveis ​​por quaisquer danos pessoais ou materiais resultantes do uso deste site.

Cerca de 30% dos pacientes (dois terços dos pacientes com estágio A no início) apresentam um curso lentamente progressivo de LLC e sua expectativa de vida está próxima da população em geral. Num pequeno grupo de pacientes com LLC latente, o tratamento nunca é necessário. A presença de tal grupo de pacientes justifica a tática de observação atenta até que apareçam indicações terapêuticas.
Recomendado. Início da terapia para LLC na presença das seguintes indicações de acordo com os critérios IwCLL 2008.
Um ou mais sintomas de intoxicação:
Perda de peso de 10% do peso corporal em 6 meses (se o paciente não tomou medidas para perder peso);
Fraqueza (ECOG ≥2, incapacidade);
Febre baixa sem sinais de infecção;
Suores noturnos que persistem por mais de um mês sem sinais de infecção.
Aumento da anemia e/ou trombocitopenia devido à infiltração da medula óssea.
Anemia autoimune e/ou trombocitopenia resistente à prednisolona.
Grande tamanho do baço (6 cm abaixo do arco costal), evidente aumento do órgão.
Linfadenopatia maciça e crescente.
O tempo de duplicação de linfócitos (LDT) é inferior a 6 meses.
Nível de força das recomendações I A.
Um comentário. Pacientes em estágio A com AIHA ou PTI devem receber tratamento para essas complicações (por exemplo, prednisolona) em vez de terapia antileucêmica. Se a complicação autoimune não responder bem à terapia com esteróides, a imunoquimioterapia direcionada à LLC pode ser usada. A hipogamaglobulinemia assintomática e a presença de secreção monoclonal por si só não são indicações de tratamento. A identificação de marcadores de prognóstico negativo, incluindo a deleção 17p, não é uma indicação para iniciar a terapia. Alguns pacientes com deleção em estágio A e 17p podem não necessitar de tratamento por um longo período (especialmente pacientes com genes IGVH somaticamente hipermutados).

3.2 Escolha de táticas de tratamento para LLC.

A escolha da terapia em pacientes com LLC baseia-se em três grupos de fatores:
Natureza da doença: gravidade das manifestações clínicas, presença de fatores prognósticos desfavoráveis ​​(deleção 17p, mutação TP53);
Condição do paciente: idade, estado somático, doenças concomitantes, expectativa de vida não associada à LLC;
Fatores associados ao tratamento: presença de contraindicações a um determinado medicamento, qualidade e duração da resposta ao tratamento anterior, natureza da toxicidade do tratamento anterior.
A leucemia linfocítica crônica é atualmente incurável e a maioria dos pacientes são idosos. A este respeito, a idade, o número e a gravidade das doenças concomitantes determinam os objetivos do tratamento em maior medida do que as características biológicas das células tumorais (exceto para a deleção 17p e mutações TP53). Portanto, a distribuição dos pacientes em grupos terapêuticos é baseada no seu estado somático e comorbidade. Existem três grupos terapêuticos. Em pacientes com bom estado somático e sem doenças concomitantes, é necessário lutar para alcançar a remissão completa, se possível com erradicação da doença residual mínima, pois somente tais táticas podem levar ao aumento da expectativa de vida. Em pacientes idosos com múltiplas comorbidades, é necessário esforçar-se para alcançar o controle eficaz do tumor, evitando toxicidade desnecessária. Em pacientes idosos com falência de órgãos, o objetivo do tratamento é paliativo. Existe uma escala objetiva para avaliar o número e a gravidade das doenças concomitantes - CIRS (Cumulative Illness Rating Score). Na prática clínica real, não é necessária a avaliação do índice cumulativo de comorbidades. Atualmente, o conceito de “comorbidade significativa” não pode ser definido de forma objetiva e reprodutível. Neste sentido, a distribuição dos pacientes em grupos terapêuticos é determinada pela decisão do médico.

3.2.1 Tratamento de primeira linha da LLC em pacientes jovens com bom estado somático.

Recomendado. A terapia padrão de primeira linha em pacientes jovens com bom estado somático é o regime FCR (fludarabina**, ciclofosfamida**, rituximab**).
Nível convincente de recomendações I B .
Um comentário. Esta recomendação baseia-se nos resultados de estudos que mostram a superioridade do regime FC sobre a monoterapia com fludarabina, bem como no ensaio randomizado CLL8, que pela primeira vez na história do tratamento da LLC mostrou aumento na sobrevida global dos pacientes. Atualizados em 2016, os resultados do estudo CLL8 mostraram que o grupo FCR teve uma taxa de sobrevivência de 69,4% num seguimento médio de 4,9 anos, em comparação com 62% no grupo FC (taxa de risco [HR] = 0,68, intervalo de confiança de 95% (IC) 0,535−0,858, p = 0,001). A mediana da sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com mutações do IGHV tratados com o regime FCR não foi alcançada. Os resultados de longo prazo do primeiro estudo de FCR, realizado no MD Anderson Cancer Center, mostram taxas de sobrevida global e livre de progressão em 6 anos de 77% e 51%, respectivamente, mas o FCR está associado a uma alta incidência de eventos adversos, especialmente citopenias e complicações infecciosas. Por exemplo, no estudo LLC8, foram observadas leucopenia e neutropenia de grau 3-4, de acordo com os critérios de toxicidade comuns (CTC), em 24 e 34% dos pacientes que receberam FCR, e 25% desenvolveram infecções de grau 3-4. A redução da toxicidade é possível reduzindo as doses dos medicamentos quimioterápicos (FCR-Lite), reduzindo o número de ciclos de FCR ou substituindo a fludarabina** e a ciclofosfamida** por bendamustina**. Para pacientes sem mutações IGVH e anormalidades citogenéticas associadas a um mau prognóstico (del(17p), del(11q)), é possível reduzir o número de cursos sem reduzir a eficácia do tratamento. De acordo com um estudo de fase II, o regime BR (bendamustina + rituximabe) é acompanhado por uma menor incidência de neutropenia e infecções CTC grau 3-4 (10,3% e 6,8% dos pacientes que recebem BR na terapia de primeira linha). O estudo CLL10 mostrou que o regime BR era menos tóxico que o regime FCR, embora fosse menos eficaz. 564 pacientes com bom estado físico (escore CIRS ≤6, depuração de creatinina 70 ml por minuto) sem deleção 17p foram randomizados para seis ciclos de FCR ou BR. A taxa de resposta global (OR) em ambos os grupos foi de 97,8%. As taxas de remissão completa foram maiores nos pacientes que receberam FCR (40,7% vs. 31,5%, p = 0,026). A erradicação da doença residual mínima foi alcançada em 74,1% dos pacientes no grupo FCR e 62,9% no grupo BR (p = 0,024). A mediana da GFS também foi mais longa no grupo FCR (53,7 vs 43,2 meses, taxa de risco = 1,589, IC 95% 1,25–2,079, p = 0,001). Os autores notaram pequenas diferenças nos grupos de pacientes antes do tratamento. A variante CLL sem mutações do IGHV foi identificada em 55% dos pacientes tratados com FCR e 68% tratados com BR (p = 0,003). Os pacientes com mais de 70 anos eram 14% no grupo FCR e 22% no grupo BR (p = 0,020), portanto havia mais pacientes no grupo BR com prognóstico menos favorável. Os pacientes que receberam FCR tiveram menor média de tratamentos (5,27 vs. 5,41, p = 0,017). Neutropenia e complicações infecciosas de gravidade grau 3–4 de acordo com CTC foram registradas significativamente mais frequentemente no grupo FCR (87,7% versus 67,8%, com tratamento; não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (3,9% versus 2,1%). Os resultados mostram uma maior eficácia do FCR em termos de taxas de remissão completa, taxas de erradicação da doença residual mínima e sobrevivência livre de progressão. Neste sentido, o FCR continua a ser o tratamento padrão na primeira linha em pacientes com bom estado físico. O regime FCR em idosos está associado a um maior risco de desenvolver neutropenia grave e complicações infecciosas, portanto, para pacientes idosos com bom estado físico e alto risco de infecções, o regime BR deve ser considerado como uma terapia alternativa de primeira linha, embora seja é inferior em eficácia ao FCR. Além disso, o estudo CLL10 mostrou que a eficácia dos regimes BR e FCR em pacientes com mais de 65 anos de idade é comparável.Um estudo multicêntrico russo mostrou que o regime BR é razoavelmente seguro e altamente eficaz na primeira linha tratamento em doentes com LLC quando prescrito bendamustina** numa dose de 90 mg/m2 com uma combinação de rituximab** numa dose de 375 mg/m2 no ciclo 1 e 500 mg/m2 nos ciclos 2 – 6.
Não recomendado. Uso do anticorpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumabe em combinação com FC.
Um comentário. Esta combinação está associada a alta toxicidade, citopenia e complicações infecciosas. No ensaio clínico internacional HOVON de fase III, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e alemtuzumab subcutâneo (FCA) resultou numa maior incidência de infecções oportunistas em comparação com o regime FC sem aumento na mortalidade relacionada com o tratamento. Um estudo de fase III realizado por um grupo francês comparando FCR e FCA como terapia de primeira linha foi concluído prematuramente devido à alta toxicidade no grupo FCA. A combinação de FC com alemtuzumabe não deve ser utilizada em pacientes de primeira linha.
3.2.2 Tratamento da LLC em pacientes idosos com comorbidade significativa.
O tratamento para este grupo de pacientes inclui clorambucil** em combinação com rituximab**, regimes de dose reduzida com fludarabina** e bendamustina** em combinação com rituximab.
Não recomendado. Monoterapia com fludarabina**.
Um comentário. Este tratamento não é recomendado atualmente. A monoterapia com fludarabina no formato de 5 dias é menos eficaz em comparação com o regime FC e tem um efeito imunossupressor mais pronunciado. O estudo CLL5 do grupo alemão mostrou que a monoterapia com clorambucil era mais segura do que a monoterapia com fludarabina. Além disso, os pacientes que receberam fludarabina tiveram maior probabilidade de ter segundos tumores (26% vs. 15%, p = 0,07), incluindo tumores de pele (11% vs. 2%, p = 0,07) e síndrome de Richter (9% vs. 2%, p = 0,05).
Recomendado. Clorambucil** com rituximabe**.
Nível de força das recomendações I A .
Um comentário. A adição de um anticorpo monoclonal anti-CD20 ao clorambucil melhora os resultados do tratamento com toxicidade aceitável. Dois estudos não randomizados de P. Hillmen e R. Foa, cujas amostras de pacientes diferiram em comorbidade, mostraram que a adição de rituximabe ao clorambucil aumenta a sobrevida mediana livre de progressão de 18 para 24 meses, exceto para pacientes com del11q , em quem a SLD foi de 12 meses.
Outras combinações com clorambucil** também estão sendo estudadas. Um avanço fundamental é a adição do anticorpo monoclonal anti-CD 20 tipo II, obinutuzumabe, ao clorambucil. Esta combinação foi estudada no estudo CLL11. O estudo incluiu 781 pacientes com doenças concomitantes (6 pontos na escala CIRS e/ou depuração de creatinina< 70 мл в минуту). Пациентов рандомизировали на три группы: монотерапия хлорамбуцилом (Clb), комбинация хлорамбуцила с ритуксимабом (R-Clb) и комбинация хлорамбуцила с обинутузумабом (GA101 ). Частота инфузионных реакций и особенно тяжелых инфузионных реакций была выше при применении G-Clb в сравнении с R-Clb (реакции 1–4-й и 3–4-й степени по СТС: 66 и 20% по сравнению с 38 и 4%, соответственно). Это связано с более быстрым разрушением клеток ХЛЛ и активацией нормальных иммунных клеток. Инфузии препарата следует проводить при наличиии доступа к средствам экстренной медицинской помощи с адекватным мониторингом. У пациентов с большой массой опухоли оправдана предфаза в виде 1 – 2 курсов монотерапии хлорамбуцилом, направленной на уменьшение массы опухоли. Адекватная профилактика инфузионных реакций (премедикация антигистаминными препаратами и дексаметазоном в/в, введение первой дозы в два этапа, профилактический отказ от антигипертензивных препаратов) позволяет справляться с инфузионными реакциями. В большинстве случаев они возникают только при первой инфузии обинутузумаба, так как гиперлимфоцитоз обычно полностью разрешается за неделю.
Também é importante que as citopenias, especialmente a neutropenia, tenham sido observadas com mais frequência em grupos de pacientes que receberam regimes de G-Clb e R-Clb em comparação com a monoterapia com clorambucil (neutropenia grau 3-4 de acordo com o CTC: 33 e 28% versus 10%), mas isso não levou a um aumento na incidência de complicações infecciosas (complicações infecciosas de grau 3–4 de acordo com o CTC: 12, 14 e 14%). A maior taxa de resposta e remissões completas foi observada no grupo G-Clb (OR - 77,3%, CR - 22,3%). No grupo R-Clb, OO e CR foram 65,6 e 7,3%, no grupo clorambucil 31,4 e 0%. O regime G-Clb permite a erradicação da DRM no sangue periférico e na medula óssea em 37,6 e 19,5% dos pacientes, respectivamente. A PFS mediana em pacientes que alcançaram remissão completa negativa para MRD no grupo de obinutuzumabe mais clorambucil atingiu 56,4 meses. A PFS mediana em pacientes que receberam monoterapia com clorambucil foi de apenas 11,1 meses, em pacientes do grupo R-Clb foi de 16,3 meses (p< 0,0001). Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом позволяет увеличить БПВ до 28,7 месяца (р.
A combinação de ofatumumabe e clorambucil (O-Clb), outro anticorpo anti-CD20, foi estudada no estudo OMB110911. A monoterapia com clorambucil foi comparada com a combinação de ofatumumabe e clorambucil (O-Clb). O estudo incluiu 447 pacientes primários com LLC que apresentavam contraindicações à fludarabina. Em comparação com a monoterapia com clorambucil, as taxas de OR e RC foram significativamente mais elevadas com a adição de ofatumumab (OR 82%, incluindo 12% de RC, vs. 69%, incluindo 1%, respetivamente, p.< 0,001); медиана БПВ также была выше в группе O-Clb (22,4 месяца против 13,1, р.
Recomendado. Uso de regimes de dose reduzida com fludarabina.
Nível de força das recomendações I A .
Um comentário.É possível utilizar o esquema FCR-Lite em pacientes idosos - dose reduzida de fludarabina** e ciclofosfamida** (F - 20 mg/m² em vez de 25 mg/m², C - 150 mg/m² em vez de 250 mg/m² m²) e uma dose mais elevada de rituximab** (nos dias 1 e 15 de cada ciclo) seguida de rituximab durante 3 meses como terapêutica de manutenção até progressão. As taxas de resposta global e completa em 65 pacientes foram de 94% e 73%, respectivamente, e a PFS mediana foi de 5,8 anos: um resultado mais favorável em comparação com os resultados do regime FCR. A incidência de citopenias e complicações infecciosas de grau 3-4 de acordo com o CTC foi de 11 e 6%, respectivamente, o que é inferior a taxas semelhantes quando se utiliza o regime FCR padrão. No entanto, este estudo não descreve completamente o grupo de pacientes idosos: a idade média dos pacientes foi de apenas 58 anos.
É possível reduzir o número de ciclos FGR. Um grupo de investigação francês estudou o regime FC4R6, no qual a fludarabina e a ciclofosfamida foram administradas em doses padrão, mas apenas 4 ciclos foram administrados. O rituximabe foi administrado 6 vezes: nos primeiros 2 ciclos duas vezes (nos dias 1 e 15) e depois 1 injeção nos ciclos 3 e 4. A taxa de OR foi de 93,6%, a taxa de CR foi de 19,7%, a ausência de DRM foi registrada em 36,7% dos pacientes da população de pacientes com bom estado somático têm mais de 65 anos de idade. A sobrevida global de 36 meses foi alcançada em 87,4% dos pacientes. A adição de lenalidomida em aumentos de dose de 5 a 15 mg ao regime FCR-Lite (FCR-L ou FCR2) descrito acima foi estudada com sucesso em 20 pacientes sem tratamento prévio. Após apenas quatro ciclos de FCR2 com administração rotineira de pegfilgrastim, a incidência de OR e CR atingiu 95 e 75%, neutropenia e complicações infecciosas de grau 3-4 de acordo com CTC foram registradas em 52 e 8% dos casos, respectivamente. De acordo com um ensaio randomizado russo, o uso do regime FCR-Lite aumentou a sobrevida média livre de progressão de pacientes idosos com LLC para 37,1 meses (em comparação com 26 meses com o regime Chl-R).
Vários regimes de FCR com dose reduzida foram considerados aceitáveis ​​e menos tóxicos, mas podem ser menos eficazes do que o regime de FCR padrão. Os grupos de pacientes participantes desses estudos não caracterizam com precisão a população de pacientes idosos. Esses pacientes eram mais jovens e apresentavam melhor estado físico do que pacientes mais velhos com comorbidades significativas que participaram do estudo LLC11.
Recomendado. Uso de uma combinação de bendamustina** com rituximabe**.
Nível de força das recomendações I A .
Um comentário. Os regimes BR e Clb-R em pacientes idosos foram comparados no estudo MABLE – 357 pacientes (tanto primários como recidivantes) foram randomizados para regimes BR e Clb-R numa proporção de 1:1. O estudo mostrou uma maior taxa de remissões completas no grupo BR, bem como um aumento no LFS (39,6 meses vs. 29,9, respectivamente, p = 0,003).A amostra de pacientes neste estudo difere da amostra CLL11 (mediana CIRS = 3). É importante também que a amostra seja mista, sejam incluídos tanto pacientes primários quanto aqueles com recidiva.
Em 2015, foram publicados dados do estudo Resonate-2, que comparou a monoterapia com ibrutinibe e clorambucil no tratamento de primeira linha da LLC em pacientes idosos. O estudo incluiu 272 pacientes com mais de 65 anos de idade. A maioria dos incluídos não eram candidatos a regimes semelhantes ao FCR, mas apenas alguns tinham comorbidades graves (apenas 44% tinham depuração de creatinina< 70 мл/мин и 33% CIRS6). Медиана возраста больных составила 73 года (70% пациентов были старше 70 лет), 45% пациентов имели III или IV стадию по Rai, 20% – делецию 11q22,3. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба по сравнению с хлорамбуцилом по всем показателям. Продемонстрировано увеличение БПВ на фоне приема ибрутиниба до 92,5% в течение 24 месяцев (в группе хлорамбуцила медиана БПВ составила 15 месяцев), а также снижение риска смерти на 84%. Терапия ибрутинибом в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре. При медиане срока наблюдения за больными, получавшими ибрутиниб 24 месяца, прогрессия наблюдалась всего у трех пациентов.
O ibrutinibe foi aprovado pelas autoridades de saúde dos EUA para o tratamento de primeira linha de pacientes com LLC e está incluído nas diretrizes da NCCN como tratamento de primeira linha para pacientes idosos. Em maio de 2016, o Ibrutinibe foi registrado para uso no tratamento de primeira linha de pacientes adultos com LLC na Rússia.
3,2,3 Tratamento de pacientes idosos com LLC.
O grupo de pacientes idosos inclui pacientes com baixa expectativa de vida devido à idade, falência de órgãos e doenças graves concomitantes. A escolha da terapia neste grupo é determinada pela situação clínica atual. É ideal realizar as opções de tratamento menos tóxicas. O objetivo do tratamento é paliativo.

3.3 Terapia de manutenção para LLC.

Até o momento, vários estudos foram publicados sobre o uso de anticorpos CD20 como terapia de manutenção na LLC. Os dados de eficácia sugerem que quando a remissão parcial é alcançada ou uma população residual de células LLC é detectada no sangue ou na medula óssea, a terapia de manutenção com rituximabe pode prolongar o tempo até a recidiva. Dados recentemente apresentados do ensaio francês FC4R6 sugerem que a terapia de manutenção com rituximabe aumenta a SLD, mas não a SG, e leva a um aumento significativo de neutropenia e infecções. O Conselho de Especialistas da Sociedade Russa de Hematologia não chegou a um consenso sobre esta questão.

3.4 Escolha da terapia de segunda linha e subseqüente para LLC.

A escolha da terapia para recaídas depende dos seguintes fatores:
Terapia de primeira linha;
Tempo de recaída;
O quadro clínico é de recidiva.
Em doentes com recidiva precoce, seguir as recomendações apresentadas na secção “Tratamento da LLC de alto risco”.
Nos pacientes com recidiva tardia, a escolha depende da terapia de primeira linha. Cursos repetidos contendo fludarabina são possíveis desde que não tenha sido observada toxicidade significativa durante esta terapia de primeira linha - citopenias prolongadas graves, resultando em interrupções de tratamento de muitos meses e no desenvolvimento de complicações infecciosas graves. Como terapia de segunda linha, você pode retornar ao mesmo regime. Se previamente tratado com um programa FC, o FCR pode ser usado como segunda linha. Em pacientes com citopenias, o regime R-HDMP (rituximabe mais esteróides em altas doses) pode ser eficaz. Os estudos de Fase II forneceram evidências convincentes da eficácia do regime BR (bendamustina + rituximabe). Pacientes previamente tratados com clorambucil podem se beneficiar dos regimes de bendamustina, BR e FCR-Lite.
Os resultados de três estudos indicam a alta eficácia do ibrutinib no tratamento da LLC recidivante. A eficácia da monoterapia com ibrutinibe em pacientes com recidivas é de 71–90%. A eficácia da combinação de bendamustina, rituximabe e ibrutinibe (iBR) é significativamente superior à eficácia do regime BR em pacientes sem deleção 17p. A mediana de SLD em pacientes tratados com o regime BR foi de 13,3 meses, enquanto no grupo iBR a a mediana não foi alcançada (a DFS de 2 anos foi de 75%). Uma comparação indireta dos resultados de dois ensaios diferentes conduzidos por um grupo internacional de investigadores indica uma eficácia comparável da monoterapia com ibrutinib e do regime iBR em pacientes com LLC recidivante. Esses dados requerem confirmação em um ensaio randomizado, mas destacam ainda mais a alta eficácia do medicamento. O ibrutinibe é comparativamente eficaz no grupo de pacientes de alto risco, em pacientes com marcadores de mau prognóstico (refratária aos análogos de purina, aberrações cromossômicas desfavoráveis). Uma descoberta importante destes estudos é que quanto mais cedo a terapia com ibrutinibe for iniciada, mais eficaz ela será. Dados recentes do ensaio HELIOS mostram que a PFS2 (sobrevivência livre de progressão após novo tratamento) é melhor com iBR do que com BR. Ao mesmo tempo, o ibrutinibe apresenta menos toxicidade do que possíveis combinações de outros medicamentos recomendados para o tratamento da LLC. Assim, a monoterapia com ibrutinib ou combinações com quimioterapia podem ser utilizadas eficazmente para tratar pacientes com leucemia linfocítica crónica recidivante/linfoma de pequenos linfócitos.
A escolha da terapia de terceira linha e subsequentes não é regulada por estas recomendações.

3.5 Indicações para radioterapia na LLC.

Não recomendado. O uso da radioterapia como único método de tratamento primário para LLC.