O artigo descreve uma abordagem moderna para o tratamento da DPOC e fundamenta a necessidade de terapia patogenética da doença. São apresentados dados que indicam o papel especial dos inibidores da fosfodiesterase-4 na influência do curso da inflamação na DPOC.
Usando o exemplo do primeiro medicamento de uma nova classe de roflumilaste (Daxas ®), foi demonstrado que o roflumilaste melhora a função pulmonar e reduz o risco de exacerbações em pacientes com formas moderadas, graves e muito graves de DPOC. A droga demonstra maior eficácia em pacientes com DPOC grave com exacerbações frequentes.

Introdução

Nos últimos anos, o problema da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) tem recebido atenção crescente. Isto se deve ao aumento não só da morbidade, mas também da mortalidade entre os pacientes com esta doença. O fator mais importante na formação da doença é o desenvolvimento de alterações morfofuncionais pronunciadas nos pulmões, causadas pela exposição a fatores exógenos e, em primeiro lugar, ao tabagismo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 80 milhões de pessoas sofrem de DPOC moderada ou grave. Em 2005, mais de 3 milhões de pessoas morreram de DPOC, representando 5% de todas as mortes. Se não forem tomadas medidas para reduzir os factores de risco, principalmente o tabagismo, então, de acordo com as previsões da OMS, nos próximos 10 anos, a mortalidade global por DPOC poderá aumentar em 30% e, em 2020, tornar-se-á a terceira principal causa de morte. Nos países da União Europeia, por exemplo, entre as doenças respiratórias, a DPOC ocupa o primeiro lugar em número de dias de trabalho perdidos por invalidez temporária. A perda de produtividade devido a exacerbações da DPOC é estimada em 28,5 mil milhões de euros por ano. O fardo económico da DPOC recai sobre o Estado e a sociedade, o paciente e a sua família.

Características da patogênese, quadro clínico, diagnóstico e classificação da DPOC

O processo patológico na DPOC consiste em inflamação na parede da árvore brônquica, no parênquima pulmonar e nos vasos pulmonares. As principais células envolvidas no desenvolvimento da inflamação são neutrófilos, linfócitos T (CD8+) e macrófagos. Estas células acumulam-se nos pulmões e desencadeiam uma cascata de reações inflamatórias que levam à limitação da condução brônquica e do fluxo de ar, bem como à inflamação sistémica fora dos pulmões. Mediadores inflamatórios como fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), metaloproteinases de matriz e interleucinas são liberados 1, 6, 8. A inflamação leva a alterações morfológicas nos pulmões (broncoconstrição, inchaço da mucosa brônquica, hipersecreção de muco, enfisema). Alterações obstrutivas irreversíveis que ocorrem durante o processo da doença em todos os componentes do sistema respiratório causam diminuição na eficácia do tratamento. A DPOC é caracterizada por efeitos sistêmicos, cuja abordagem de tratamento difere daquela de outras doenças pulmonares.

A DPOC, via de regra, é diagnosticada em estágios posteriores, portanto, os pacientes com DPOC se consideram pessoas saudáveis ​​​​por muito tempo, e os sintomas da doença (tosse, produção de escarro, falta de ar durante o exercício) são explicados por alguns outros motivos. . A DPOC não é apenas um problema médico grave, de difícil resolução devido às alterações morfológicas pronunciadas, mas também um problema social extremamente complexo devido ao elevado grau de desadaptação social desses pacientes (principalmente idosos) devido à ocorrência de graves falta de ar e uma limitação acentuada da atividade física.

O diagnóstico moderno da DPOC e a classificação da doença por gravidade baseiam-se no registro da obstrução brônquica e sua gravidade; A inflamação das vias aéreas já está presente nos estágios iniciais da doença e sua atividade aumenta à medida que a DPOC progride. Mas esta abordagem não reflete a complexidade e diversidade desta patologia. Na prática, os médicos muitas vezes vêem a DPOC como uma condição crónica estável com presença constante de sintomas, ligeira variação na patência das vias aéreas e progressão constante da obstrução brônquica. Porém, há muito tempo (mais de 50 anos) existe uma divisão dos pacientes em dois subtipos: pacientes com enfisema, falta de ar, sem cianose, com peso corporal reduzido (“puffers rosa”) e pacientes com bronquite crônica, cianose e edema, sinais de insuficiência cardíaca ventricular direita ("inchaços azuis") Em 1966, B. Burrows et al. descreveram as diferenças no quadro clínico, funcional, radiológico e morfológico desses dois subtipos de pacientes com DPOC e introduziram os termos enfisematoso e bronquite tipo de obstrução crônica das vias aéreas, que correspondiam aos fenótipos enfisematoso e bronquite da obstrução brônquica crônica. A identificação e subsequente integração de elementos-chave da síndrome da DPOC em subgrupos (fenótipos) clinicamente significativos e úteis permitirão uma terapia mais eficaz em pacientes com DPOC.

Em 2010, um painel de especialistas propôs a seguinte definição de fenótipo de DPOC: um traço característico ou combinação de traços que descreve diferenças entre pacientes com DPOC que estão associados a resultados clinicamente relevantes (sintomas, exacerbações, resposta à terapia, taxa de progressão da doença , ou morte). Pacientes correspondentes ao mesmo fenótipo apresentam resultados clínicos semelhantes e devem ter resposta semelhante ao tratamento. Assim, os fenótipos da DPOC refletem certas características dos pacientes, que são importantes, antes de tudo, para o tratamento e prognóstico da doença. A identificação de fenótipos individuais da DPOC pode melhorar a qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes com DPOC. Infelizmente, devido ao fato do conceito de fenotipagem da DPOC estar no início de seu desenvolvimento, ainda existem poucos estudos sobre a eficácia dos medicamentos modernos em pacientes com diferentes fenótipos de DPOC. Atualmente, a questão de identificar fenótipos de pacientes com DPOC como DPOC em combinação com asma brônquica, DPOC com rápida progressão de obstrução brônquica, início precoce de DPOC, fenótipo de paciente com exacerbações frequentes, DPOC em mulheres, “pacientes jovens” com DPOC, etc. .está sendo discutido.

O ECLIPSE (Avaliação da DPOC longitudinalmente para identificar o ponto final substituto preditivo). O estudo mostrou que os pacientes com DPOC apresentam fenótipos diferentes, entre os quais o mais desfavorável em termos de prognóstico é o fenótipo manifestado por exacerbações frequentes. As exacerbações da DPOC aumentam a taxa de declínio da função pulmonar, reduzem a atividade física e a qualidade de vida, aumentam o risco de morte e levam a custos significativos com cuidados médicos. As exacerbações da DPOC baseiam-se na intensificação do processo inflamatório, que também está presente em estado estável. Influenciar a frequência das exacerbações da DPOC é uma das formas de tratamento que visa melhorar o prognóstico da doença.

Assim, a própria natureza do processo inflamatório na DPOC e a lógica da pesquisa científica sugerem: é necessário desenvolver medicamentos que possam afetar a natureza específica da inflamação nesta doença e seus principais elos.

O papel da fosfodiesterase-4 na inflamação na DPOC

Apesar da complexidade e versatilidade da inflamação na DPOC, podem ser identificadas ligações importantes nela. Um desses elos é a fosfodiesterase tipo 4 (PDE-4), enzima que regula o metabolismo do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) em células pró-inflamatórias e imunes, além de catalisar a transição do AMPc para sua forma inativa - AMP. O alto teor de PDE-4 nas células pró-inflamatórias e estruturais tornou esta enzima uma das mais significativas para efeitos terapêuticos na inflamação crônica na DPOC. A fosfodiesterase consiste em 11 isoformas, mas a PDE-4 é a isoforma específica e predominante do AMPc que é expressa pelas células imunológicas e pró-inflamatórias e é o principal regulador do metabolismo do AMPc em quase todas as células pró-inflamatórias e estruturais envolvidas na inflamação crônica na DPOC. A inibição da PDE4 resulta em níveis aumentados de AMPc intracelular e atenuação da disfunção associada à DPOC de leucócitos, células musculares lisas vasculares pulmonares e das vias aéreas, células endoteliais e epiteliais das vias aéreas e fibroblastos.

A teofilina, usada desde a década de 1930, tem a capacidade de inibir a fosfodiesterase. O uso de inibidores não seletivos como a teofilina tem sido limitado por um grande número de interações medicamentosas e uma faixa de dose terapêutica estreita, resultando em eventos adversos cardiovasculares e gastrointestinais (GI) frequentes. Além disso, a teofilina, que é um inibidor fraco e não seletivo da fosfodiesterase, não é capaz de afetar a PDE-4 em concentrações terapêuticas. Uma intensa busca por novas moléculas que pudessem inibir a PDE-4 em concentrações terapêuticas levou ao desenvolvimento de inibidores seletivos da PDE-4, como o cilomilaste e o roflumilaste, que foram originalmente desenvolvidos como antiinflamatórios para o tratamento da DPOC e da asma brônquica. Ao contrário do roflumilaste, o cilomilaste demonstrou alguma seletividade para o subtipo 4D de fosfodiesterase, o que causou uma alta incidência de eventos adversos gastrointestinais (náuseas, vômitos) e, por fim, levou à descontinuação do medicamento. O roflumilaste tem atividade muito maior que o cilomilaste e, ao mesmo tempo, atua nos subtipos 4A-D da fosfodiesterase, o que resulta em menor número e frequência de eventos adversos. O roflumilaste é extensamente metabolizado no corpo humano para formar o principal metabólito farmacodinamicamente ativo, o N-óxido de roflumilaste. Como o roflumilaste e o N-óxido de roflumilaste estão envolvidos na inibição da atividade da fosfodiesterase (in vivo), a farmacocinética do roflumilaste e de seu metabólito roflumilaste N-óxido é linear no intervalo de doses de 250 mcg a 1000 mcg. A estimulação de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos (in vitro) mostrou que o roflumilaste e o N-óxido de roflumilaste atenuam a liberação de mediadores inflamatórios, como leucotrieno B4, espécies reativas de oxigênio, TNF-alfa, interferon-gama e granzima B. Em pacientes com DPOC roflumilaste reduz o nível de neutrófilos no escarro e também reduz a migração de neutrófilos e eosinófilos para as vias aéreas.

Em pacientes com DPOC estágio III (forma grave) ou estágio IV (forma extremamente grave), história de exacerbações e sintomas de bronquite crônica, o uso do inibidor da PDE-4 roflumilaste reduz a frequência de exacerbações durante o tratamento com glicocorticosteróides. Efeitos semelhantes são observados quando o roflumilaste é adicionado à terapia com broncodilatadores de ação prolongada. A revisão GOLD de 2010 adicionou os inibidores PDE4 como uma nova classe de medicamentos para o tratamento da DPOC. O documento enfatiza que o princípio de ação dos inibidores da PDE-4 se baseia na redução da inflamação específica na DPOC e nas suas manifestações clínicas. A inclusão do roflumilaste nas recomendações GOLD demonstra a significativa contribuição do medicamento para o tratamento desta doença. Nos países da União Europeia, Canadá e Rússia, o roflumilaste está registrado sob o nome comercial Daxas ®. O medicamento visa suprimir a inflamação específica na DPOC. Quatro grandes estudos randomizados e controlados por placebo demonstraram que o roflumilaste reduz significativamente as taxas de exacerbação e melhora a função pulmonar quando adicionado à terapia de primeira linha.

Efeito do roflumilaste nos marcadores inflamatórios

Em estudos realizados em modelos animais, o roflumilaste demonstrou capacidade de suprimir os principais mecanismos patogenéticos da DPOC: inflamação associada à exposição ao fumo do tabaco, disfunção mucociliar, alterações fibróticas e enfisematosas no tecido pulmonar, stress oxidativo e remodelação vascular pulmonar.

Para estudar a natureza e a gravidade da inflamação das vias aéreas durante a exacerbação da DPOC, foram realizadas análises imuno-histoquímicas de biópsias da membrana mucosa do brônquio lobar e análises citológicas de escarro em 11 pacientes durante uma exacerbação e em 12 pacientes antes de uma exacerbação. Verificou-se que durante uma exacerbação o número de neutrófilos aumenta significativamente (p<0,01). В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%). Содержание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без такового (57%) .

Níveis elevados de neutrófilos correlacionaram-se com um declínio mais rápido no volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) durante o período de acompanhamento de 15 anos. Nos pacientes com maior percentual de neutrófilos no escarro induzido, foi observada a taxa máxima de declínio nos parâmetros da função respiratória externa (FPR). Estes resultados parecem ser muito importantes para explicar como um medicamento anti-inflamatório que não é broncodilatador pode afetar a função ventricular.

Possibilidades de uso clínico do roflumilaste

Efeito nas exacerbações da DPOC e na função respiratória

A redução da frequência e gravidade das exacerbações é um dos principais objetivos do tratamento da DPOC, conforme identificado pelos especialistas do GOLD. As exacerbações da DPOC estão associadas ao aumento da atividade inflamatória, que ocorre após cada período agudo e prolonga o período de recuperação após uma exacerbação. O estudo anteriormente mencionado em pacientes com DPOC forneceu evidências claras de que as exacerbações estão associadas ao aumento da atividade inflamatória na forma de aumento de neutrófilos no escarro e nas biópsias brônquicas. Além disso, pacientes com exacerbações frequentes, mesmo em quadro estável, apresentam maior atividade inflamatória nas vias aéreas. O melhor preditor de exacerbações em todos os estágios da DPOC foi a presença de exacerbações no ano anterior. Além disso, foi demonstrado que é necessário identificar um subgrupo de pacientes com exacerbações frequentes (isto pode ser conseguido através da obtenção de uma anamnese) e tomar medidas especiais para prevenir exacerbações nesses pacientes.

Para estudar o efeito do roflumilaste nas exacerbações da DPOC, foram realizados dois estudos de grupos paralelos, randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos e de desenho semelhante, com duração de 12 meses - M2-111 e M2-112. Um total de 2.686 pacientes participaram. As diferenças no desenho do estudo foram que o M2-111 incluiu pacientes com DPOC de acordo com os critérios da American Thoracic Society (ATS) e o M2-112 incluiu pacientes com DPOC de acordo com os critérios GOLD. Numa análise retrospetiva para identificar subgrupos de doentes que obtiveram maior benefício com o tratamento com roflumilaste, descobriu-se que a tosse com produção de expectoração estava associada a maiores reduções nas taxas de exacerbação. Nesta categoria de pacientes, a frequência de exacerbações durante a terapia com roflumilaste diminuiu 26,2%, enquanto em pacientes com enfisema diminuiu 1,1%. Como resultado, pacientes com sintomas clínicos de bronquite crônica foram identificados como população-alvo para futuras pesquisas. Esta categoria de pacientes com DPOC também foi caracterizada por sinais funcionais de limitação grave da patência brônquica e história de exacerbações.

Uma análise conjunta de dois outros ensaios clínicos randomizados de 52 semanas, controlados por placebo, usando roflumilaste (500 mcg uma vez ao dia, 1.537 pacientes no grupo roflumilaste) ou placebo (1.554 pacientes) mostrou que a terapia com roflumilaste foi associada a uma melhora no VEF1 pré-dose do broncodilatador em média 48 ml em comparação com placebo (p<0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 - на 55 мл по сравнению с плацебо (p<0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 недели применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные свидетельствуют, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором. Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ - на 17% по сравнению с плацебо (p = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо (относительный риск 0,89, p = 0,02) .

A eficácia do roflumilaste em combinação com outros medicamentos

Roflumilaste e agonistas beta-2 de longa ação. Nos estudos de 52 semanas mencionados anteriormente, cerca de metade dos pacientes continuaram a tomar agonistas beta-2 de ação prolongada durante o tratamento. No grupo de tratamento com roflumilaste, a incidência de exacerbações foi reduzida independentemente de os pacientes estarem ou não em terapia de manutenção concomitante para DPOC. A análise dos efeitos do roflumilaste no subgrupo de pacientes que receberam beta-2 agonistas de ação prolongada revelou que a incidência de exacerbações foi reduzida em 21% em comparação com pacientes que receberam placebo (p = 0,0011) (fig. 1). Além disso, o tratamento com roflumilaste melhorou significativamente o VEF1 pré e pós-broncodilatador em comparação com o placebo em todos os pacientes, independentemente de estarem recebendo concomitantemente ou não agonistas beta-2 de ação prolongada.

Arroz. 1. Redução na frequência de exacerbações em pacientes com DPOC ao adicionar roflumilaste (Daxas ®) à terapia com beta-2 agonistas de longa ação (LABAs)

Dados de dois estudos de acompanhamento de 12 meses (n=1.542).

Arroz. 2. Melhora da função pulmonar em pacientes com DPOC ao adicionar roflumilaste (Daxas ®) à terapia com tiotrópio

*p<0,0001.
Alteração no VEF1 antes de tomar broncodilatador.
Dados de um estudo de 24 semanas (n=743).

Roflumilaste e anticolinérgicos M de ação prolongada. Os efeitos do roflumilaste foram estudados em um estudo de 24 semanas em pacientes com DPOC tratados com o broncodilatador anticolinérgico de ação prolongada tiotrópio. Roflumilaste, quando adicionado à terapia com tiotrópio, melhorou significativamente o VEF1 antes e depois do uso de broncodilatador em comparação com placebo (p.<0,0001) (рис. 2) . Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 недель лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Os efeitos benéficos do roflumilaste e dos broncodilatadores de ação prolongada são aditivos porque esses medicamentos possuem mecanismos de ação diferentes. Por outras palavras, a adição de roflumilaste à terapia permite efeitos benéficos adicionais além daqueles já alcançados com medicamentos de primeira linha para o tratamento de manutenção da DPOC.

Roflumilaste e glicocorticosteróides inalados(IGCS). Nos estudos M2-111 e M2-112, os pacientes foram autorizados a continuar o tratamento com CI em uma dose não superior ao equivalente a 2.000 mcg de dipropionato de beclometasona se tivessem usado CI em dose constante por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo. Assim, cerca de 60% de todos os pacientes (1.622 pacientes) tomaram CI simultaneamente com os medicamentos do estudo. Numa análise conjunta dos dados destes estudos, verificou-se que o roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas a graves da DPOC em doentes tratados com CI em 18,8%. Esses dados indicam diferenças nos mecanismos de ação antiinflamatória do roflumilaste e do CI. A maior capacidade do roflumilaste em reduzir o número de exacerbações em pacientes que receberam CI pode ser parcialmente explicada pelo fato de o CI ter sido tomado por pacientes com DPOC mais grave. Esses pacientes apresentam maior risco de exacerbação, conforme evidenciado pela maior incidência de exacerbações no grupo placebo em pacientes que receberam CI (0,89 eventos por ano) do que naqueles que não receberam CI (0,46 eventos por ano). Assim, nesta categoria de pacientes, o efeito da terapia antiinflamatória na frequência das exacerbações pode ser mais pronunciado. Além disso, em doentes com DPOC (fenótipo de exacerbação elevada) que receberam CI, o roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas a graves em 30,2% em comparação com o placebo. A adição de roflumilaste aumenta a eficácia da terapia combinada em pacientes com DPOC.

Conclusão

Os dados actualmente disponíveis provenientes de grandes ensaios clínicos indicam o grande potencial do roflumilaste como o primeiro representante de uma classe fundamentalmente nova de medicamentos destinados ao tratamento da inflamação específica da DPOC. A análise dos resultados cumulativos mostrou que a maior eficácia do roflumilaste é observada em pacientes com DPOC grave com exacerbações frequentes. Roflumilaste (Daxas ®) melhora a função pulmonar e reduz o risco de exacerbações em pacientes com DPOC moderada, grave e muito grave. A redução das complicações não depende do tratamento concomitante com beta-2 agonistas, anticolinérgicos (terapia broncodilatadora padrão).
Esta eficácia é confirmada pela melhoria da função pulmonar, bem como pela diminuição da frequência de exacerbações quando o roflumilaste é adicionado à terapêutica de manutenção com broncodilatadores de ação prolongada e CI. Roflumilaste demonstrou melhorias estatisticamente significativas no VEF1 variando de 48 a 80 mL. O roflumilaste, ao contrário dos broncodilatadores, afeta a causa e não os sintomas diários da doença. O efeito da droga aparece dentro de algumas semanas. Tem um efeito duradouro. Em pacientes idosos, mulheres e não caucasianos, a atividade inibitória total da PDE4 aumentou. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. É por isso que não são recomendados ajustes de dose para estes grupos de pacientes.

Lista de literatura usada

1. Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD). Estratégia global para o diagnóstico, tratamento e prevenção da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). 2009 //www.goldcopd.org.
2. Medicina respiratória. Guia / Ed. A.G. Chuchalina. M.: GEOTAR-Media, 2007. T. 1. 626 p.
3. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Tabagismo e função pulmonar dos participantes do Lung Health Study após 11 anos // Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 2002. Vol. 166. Nº 5. S. 675-679.
4. Fundação Europeia do Pulmão. Carga da DPOC na Europa, 2009 // www. european-lung-foundation.org.
5. Leshchenko I.V. Questões-chave na terapia precoce da doença pulmonar obstrutiva crônica // Consilium medicum. 2008. T. 10. Nº 10. S. 46-50.
6. Pauwels RA, Rabe KF. Carga e características clínicas da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) // Lancet. 2004. Vol. 364. Nº 9434. S. 613-620.
7. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB. e outros. Epidemiologia e custos da doença pulmonar obstrutiva crónica // Eur. Respira. J. 2006. Vol. 27. Nº 1. S. 188-207.
8. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A. et al. Carga global da DPOC: revisão sistemática e meta-análise // Eur. Respira. J. 2006. Vol. 28. Nº 3. S. 523-532.
9. Domagala-Kulawik J., Hoser G., Dabrowska M. et al. Aumento da proporção de células CD8+ positivas para Fas no sangue periférico de pacientes com DPOC // Respir. Med. 2007. Vol. 101. Nº 6. S. 1338-1343.
10. Andreassen H., Vestbo J. Doença pulmonar obstrutiva crónica como doença sistémica: uma perspectiva epidemiológica // Eur. Respira. J. Supl. 2003. Vol. 46. ​​​​P.2s-4s.
11. Gan WQ., Man SF, Senthilselvan A., Sin DD. Associação entre doença pulmonar obstrutiva crônica e inflamação sistêmica: uma revisão sistemática e uma meta-análise // Tórax. 2004. Vol. 59. Nº 7. S. 574-580.
12. Avdeev S.N.. Fenótipos de doença pulmonar obstrutiva crônica: características da terapia // Consilium medicum. Pneumologia. 2010. T. 12. Nº 1. S. 23-28.
13. Burrows B., Fletcher CM, Heard BE. e outros. Os tipos enfisematoso e brônquico de obstrução crônica das vias aéreas. Um estudo clínico-patológico de pacientes em Londres e Chicago // Lancet. 1966. Vol. 1. Nº 7442. S. 830-835.
14. Vestbo J., Anderson W., Coxson HO. e outros. Avaliação da DPOC longitudinalmente para identificar pontos finais substitutos preditivos (ECLIPSE) // Eur. Respira. J. 2008. Vol. 31. Nº 4. S. 869-873.
15. Agusti A., Calverley PM, Celli B. e outros. Caracterização da heterogeneidade da DPOC na coorte ECLIPSE // Respir. Res. 2010. Vol. 11. P. 122.
16. Ovcharenko S.I., Kapustina V.A. Doença pulmonar obstrutiva crônica - um problema de saúde da mulher // Consilium medicum. 2011. T. 13. Nº 6. S. 55-58.
17. Spencer S., Calverley PM, Burge PS. e outros. Impacto da prevenção de exacerbações na deterioração do estado de saúde na DPOC // Eur. Respira. J. 2004. Vol. 23. Nº 5. S. 698-702.
18. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SP. e outros. Exacerbações agudas graves e mortalidade em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica // Tórax. 2005. Vol. 60. Nº 11. S. 925-931.
19. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA. e outros. Efeito da exacerbação na qualidade de vida em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica // Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 1998. Vol. 157. Não. 1. S. 1418-1422.
20. Hatzelmann A., Morcillo EJ, Lungarella G. et al. A farmacologia pré-clínica do roflumilaste - um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4 oral em desenvolvimento para doença pulmonar obstrutiva crônica // Pulm. Farmacol. Lá. 2010. Vol. 23. Nº 4. S. 235-256.
21. Soto FJ, Hanania NA. Inibidores seletivos da fosfodiesterase-4 em doença pulmonar obstrutiva crônica // Curr. Opinião. Pulma. Med. 2005. Vol. 11. Nº 2. S. 129-134.
22. Calverley PM, Sanchez-Toril F., McIvor A. e outros. Efeito do tratamento de 1 ano com roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica grave // ​​Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 2007. Vol. 176. Nº 2. S. 154-161.
23. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM. e outros. Redução do número de neutrófilos e eosinófilos no escarro pelo inibidor PDE4 roflumilaste em pacientes com DPOC // Tórax. 2007. Vol. 62. Nº 12. S. 10811087.
24. Wang D., Cui X. Avaliação da inibição da PDE4 para DPOC // Int. J. Chron. Obstruir. Pulmão. Dis. 2006. Vol. 1. Não. 4. S. 373-379.
25. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM. e outros. Redução das exacerbações pelo inibidor PDE4 roflumilaste - a importância de definir diferentes subgrupos de pacientes com DPOC // Respir. Res. 2011. Vol. 12. P. 18.
26. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM. e outros. Roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica sintomática: dois ensaios clínicos randomizados // Lancet. 2009. Vol. 374. Nº 6991. S. 685-694.
27. Rabe KF, Bateman ED, O.Donnell D. e outros. Roflumilaste - um tratamento antiinflamatório oral para doença pulmonar obstrutiva crônica: um ensaio clínico randomizado // Lancet. 2005. Vol. 366. Nº 9485. S. 563571.
28. Hanania NA, Brose M., Larsson T. et al. Eficácia do roflumilaste em pacientes recebendo tratamentos concomitantes para doença pulmonar obstrutiva crônica durante 12 meses // Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 2010. Vol. 181. Resumo A4435.
29. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL. e outros. Roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave tratada com broncodilatadores de ação prolongada: dois ensaios clínicos randomizados // Lancet. 2009. Vol. 374. Nº 9691. S. 695-703.
30. Calverley PM, Martinez FJ, Goehring UM. e outros. Definindo populações de pacientes com DPOC: experiência com roflumilaste. 7ª Conferência Multidisciplinar Internacional sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC7). Birmingham, Reino Unido: 30 de junho a 2 de julho, pôster 48. 2010. www.copdconferences.org.
31. Ito K., Ito M., Elliott W.M. e outros. Diminuição da atividade da histona desacetilase na doença pulmonar obstrutiva crônica // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. Nº 19. S. 1967-1976.
32. Calverley PM, Martinez FJ, Fabbri LM. e outros. O roflumilaste diminui as exacerbações em pacientes com DPOC grave não controlados pela terapia combinada inalada? O protocolo de estudo REACT // Int. J. Chron. Obstruir. Pulmão. Dis. 2012. Vol. 7. S. 375-382.

(1) Departamento de Alergologia Clínica, Academia Médica Russa de Educação de Pós-Graduação, Moscou
(2) Hospital Clínico Municipal nº 52, Moscou

O artigo destaca a prevalência da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), discute as características da patogênese e das manifestações clínicas da doença. Os métodos modernos de diagnóstico e tratamento da DPOC são discutidos em detalhes. São descritos os mecanismos de ação do inibidor da fosfodiesterase-4 roflumilaste, são revisados ​​os resultados dos estudos clínicos, dados sobre sua eficácia e segurança.
Palavras-chave: DPOC, inibidor da fosfodiesterase-4, roflumilaste, tratamento.

Informações sobre autores:
Terekhova Ekaterina Petrovna – Candidata em Ciências Médicas, Professora Associada do Departamento de Alergologia Clínica, Instituição Educacional Orçamentária do Estado de Educação Profissional Adicional, Academia Médica Russa de Educação de Pós-Graduação, Ministério da Saúde da Rússia
Terekhov Dmitry Valentinovich – PhD, alergista-imunologista, City Clinical Hospital No. 52, Moscou

Inibidor PDE-4 roflumilaste para o tratamento da DPOC

E.P. Terekhova (1), D.V. Terekhov (2)

(1) Departamento de Alergologia Clínica, Academia Russa de Medicina para Educação de Pós-Graduação, Moscou
(2) Hospital Clínico Municipal nº 52, Moscou

O artigo discute a prevalência da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), características de sua patogênese e sintomas. O artigo destaca métodos de diagnóstico e tratamento para DPOC. São apresentados os mecanismos de ação do inibidor da fosfodiesterase-4 (PDE-4) roflumilaste, bem como os resultados dos ensaios clínicos com roflumilaste, dados sobre sua eficácia e segurança.
Palavras-chave: DPOC, inibidor PDE-4, roflumilaste, tratamento.

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma doença evitável e tratável, caracterizada por limitação persistente do fluxo aéreo que geralmente é progressiva e associada a uma resposta inflamatória crônica significativa dos pulmões a partículas ou gases patogênicos. Em alguns pacientes, as exacerbações e comorbidades podem influenciar a gravidade geral da DPOC.

Tradicionalmente, a DPOC combina bronquite crônica e enfisema. A bronquite crônica é geralmente definida clinicamente como a presença de tosse que produz expectoração por pelo menos 3 meses durante os próximos 2 anos. O enfisema é definido morfologicamente como a presença de dilatação persistente das vias aéreas distais aos bronquíolos terminais, associada à destruição das paredes alveolares, não associada à fibrose. Em pacientes com DPOC, ambas as condições estão mais frequentemente presentes e, em alguns casos, é bastante difícil distinguir clinicamente entre elas nos estágios iniciais da doença.

A DPOC é atualmente um problema global e é a doença respiratória crónica subcontrolada mais comum. A prevalência da DPOC varia amplamente entre os países, o que se deve em parte à prevalência do tabagismo. A DPOC é diagnosticada em 210 milhões de pessoas em todo o mundo e causa 3 milhões de mortes anualmente (5% de todas as mortes no mundo). Segundo a OMS, a DPOC é atualmente a 4ª principal causa de morte no mundo. Até 2030, prevê-se que a DPOC se torne a terceira principal causa de morte no mundo.

A DPOC causa um grande encargo económico, com custos aumentando à medida que a doença progride. Os custos associados à DPOC grave são 17 vezes superiores aos associados à DPOC leve. Altos custos estão associados tanto ao tratamento de exacerbações quanto à hospitalização de pacientes. Os custos indiretos incluem a perda de produtividade devido aos sintomas da doença. Na Rússia, o fardo económico da DPOC, tendo em conta os custos indiretos, incluindo o absentismo (absenteísmo) e o presenteísmo (trabalho menos eficaz devido a problemas de saúde), é de 24,1 mil milhões de rublos.

Fatores de risco

Os principais fatores de risco para DPOC são apresentados na tabela. 1. O principal fator de risco em 80–90% dos casos de DPOC é o tabagismo. Outros fatores de risco incluem a poluição do ar interior e exterior. Nos países em desenvolvimento, a queima de combustíveis derivados da biomassa, incluindo madeira para aquecimento, é um grande problema. A poluição do ar exterior, proveniente das emissões dos automóveis e da queima de outros combustíveis fósseis, representa um risco ligeiramente menor de desenvolvimento de DPOC. A inalação de poeiras industriais e produtos químicos, como pó de carvão, vapores químicos e partículas em suspensão no ar, aumenta significativamente o risco de DPOC em trabalhadores expostos.

Patogênese

A inflamação crônica desempenha um papel fundamental na patogênese da DPOC. A inflamação das vias aéreas já está presente nos estágios iniciais da patogênese da DPOC e aumenta à medida que aumenta a gravidade da doença. A inflamação é de natureza sistêmica, levando a alterações morfológicas nos pulmões - broncoconstrição, inchaço da mucosa brônquica, hipersecreção de muco, enfisema, que juntos levam à permeabilidade limitada das vias aéreas. As principais células envolvidas no processo inflamatório são neutrófilos, linfócitos T (CD8+) e macrófagos. Estas células acumulam-se nos pulmões e desencadeiam uma cascata de reações inflamatórias que levam à limitação da condução brônquica e do fluxo de ar, bem como à inflamação sistémica fora dos pulmões. Mediadores inflamatórios como fator de necrose tumoral-a (TNFa), metaloproteinases de matriz (MMP-9) e interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) são liberados. Sob a influência de citocinas pró-inflamatórias na DPOC, ocorrem danos ao sistema cardiovascular, músculos esqueléticos (apoptosmiócitos), síndrome anêmica, osteopenia, estados depressivos e distúrbios nutricionais. Outra característica da DPOC associada à inflamação é a progressão constante da doença, levando ao aumento do principal sintoma da doença - a insuficiência respiratória crônica. Um papel importante no desenvolvimento da inflamação nas vias aéreas é desempenhado pela fosfodiesterase tipo 4 (PDE4), uma enzima que é expressa nas principais células inflamatórias envolvidas na patogênese da DPOC. PDE4 regula o metabolismo do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em células pró-inflamatórias e imunológicas. A ativação da adenilato ciclase por receptores na superfície celular leva à formação de AMPc a partir de ATP. A PDE-4 catalisa a conversão do AMPc na sua forma inativa, AMP. Ao inibir a enzima PDE-4, os inibidores de PDE-4 reduzem a atividade de destruição do AMPc, o que ajuda a manter altos níveis intracelulares de AMPc e a reduzir a atividade das funções celulares pró-inflamatórias. Os inibidores PDE-4 suprimem todas as fases da inflamação (síntese e produção de citocinas pró-inflamatórias, liberação de radicais livres, proliferação de fibroblastos, liberação de enzimas proteolíticas).

Clínica

Especialistas da Iniciativa Global para DPOC (GOLD) observam que a DPOC possui componentes pulmonares e extrapulmonares que se desenvolvem como resultado de uma combinação de fatores ambientais (inalação de substâncias irritantes e tóxicas) e predisposição genética.

A DPOC é uma doença lentamente progressiva. A tosse crônica, geralmente o primeiro sintoma da DPOC, é frequentemente subestimada pelos pacientes, por ser considerada uma consequência esperada do tabagismo e/ou da exposição a fatores ambientais adversos. Normalmente, os pacientes produzem uma pequena quantidade de expectoração viscosa. Um aumento na produção de tosse e expectoração ocorre mais frequentemente nos meses de inverno, durante exacerbações infecciosas.

A falta de ar é o sintoma mais importante da DPOC. Muitas vezes é o motivo da procura de ajuda médica e o principal motivo que limita a atividade laboral do paciente. Inicialmente, a falta de ar é observada em um nível relativamente alto de atividade física. À medida que a doença progride, a falta de ar se intensifica e pode limitar as atividades diárias, ocorrendo posteriormente em repouso.

O quadro clínico da doença também depende seriamente do fenótipo da doença e vice-versa, o fenótipo determina as características das manifestações clínicas da DPOC. Por muitos anos, houve uma divisão dos pacientes em fenótipos enfisematosos e bronquites. O tipo bronquite é caracterizado pelo predomínio de sinais de bronquite (tosse, produção de expectoração). No tipo enfisematoso, ao contrário, o enfisema é a principal manifestação patológica, a falta de ar prevalece sobre a tosse.

Atualmente, outros fenótipos da doença também são identificados. Em primeiro lugar, isto se aplica ao chamado fenótipo de sobreposição (uma combinação de DPOC e asma brônquica (AB). Apesar de ser necessário diferenciar cuidadosamente os pacientes com DPOC e asma brônquica e uma diferença significativa na inflamação crônica nestes doenças, em alguns pacientes a DPOC e a asma podem estar presentes ao mesmo tempo. Este fenótipo pode se desenvolver em pacientes que fumam e sofrem de asma brônquica. Junto com isso, como resultado de estudos em larga escala, foi demonstrado que cerca de 20- 30% dos pacientes com DPOC podem apresentar obstrução brônquica reversível e eosinófilos aparecem na composição celular durante a inflamação. Alguns desses pacientes também podem ser classificados como fenótipo “DPOC + asma”. Esses pacientes respondem bem à corticoterapia.

Outro fenótipo relatado recentemente é o de pacientes com exacerbações frequentes (2 ou mais exacerbações por ano, ou 1 ou mais exacerbações que levam à hospitalização). A importância desse fenótipo é determinada pelo fato de o paciente sair de uma exacerbação com indicadores funcionais pulmonares reduzidos, e a frequência das exacerbações afeta diretamente a expectativa de vida dos pacientes e requer uma abordagem individualizada do tratamento.

Pacientes com DPOC apresentam inúmeras manifestações extrapulmonares da doença, devido ao efeito sistêmico da inflamação crônica característico da DPOC. Em primeiro lugar, isto diz respeito à disfunção dos músculos esqueléticos periféricos, o que contribui significativamente para a redução da tolerância ao exercício. A inflamação crônica persistente desempenha um papel importante nos danos ao endotélio vascular e no desenvolvimento de aterosclerose em pacientes com DPOC, o que, por sua vez, contribui para o crescimento de doenças cardiovasculares (hipertensão arterial, doença coronariana, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica) em pacientes com DPOC e aumenta o risco de letalidade. Uma mudança no estado nutricional é claramente evidente. Por sua vez, o estado nutricional reduzido pode servir como fator de risco independente para a morte dos pacientes. A inflamação sistêmica também contribui para o desenvolvimento da osteoporose. Pacientes que sofrem de DPOC apresentam sinais mais pronunciados de osteoporose em comparação com pessoas da mesma faixa etária sem DPOC. Recentemente, chamou-se a atenção para o fato de que, além da policitemia, a anemia ocorre em 10–20% dos pacientes com DPOC. A sua causa não é totalmente compreendida, mas há razões para acreditar que seja o resultado do efeito sistémico da inflamação crónica na DPOC.

Os distúrbios neuropsiquiátricos, manifestados por perda de memória, depressão, aparecimento de “medos” e distúrbios do sono, têm impacto significativo no quadro clínico da doença.

Diagnóstico

O diagnóstico de DPOC deve ser suspeitado em qualquer paciente que apresente tosse, produção de expectoração ou falta de ar e/ou história de exposição a fatores de risco compatíveis com a doença.

O diagnóstico da DPOC deve incluir as seguintes áreas:
– identificação de fatores de risco;
– objetivação dos sintomas de obstrução;
– monitoramento da função respiratória dos pulmões.

Conclui-se que o diagnóstico da DPOC se baseia na análise de uma série de estágios:
– criar um retrato verbal do paciente com base nas informações obtidas em uma conversa com ele (coleta cuidadosa das queixas do paciente, bem como de sua história de vida e histórico médico);
– exame objetivo (físico);
– resultados de estudos laboratoriais e instrumentais: o diagnóstico de DPOC deve ser sempre confirmado por dados espirométricos – valores pós-broncodilatador de VEF1/CVF<70% – обязательный признак ХОБЛ, который существует на всех стадиях заболевания .

Tratamento

O principal objetivo do tratamento é prevenir a progressão da doença. Desenvolvida por especialistas GOLD, a Estratégia Global para o Diagnóstico, Tratamento e Prevenção da DPOC propõe quatro componentes principais do tratamento da DPOC:

1. Avaliação e controlo dinâmico da doença.
2. Eliminação de fatores de risco.
3. Tratamento da DPOC estável.
4. Tratamento de exacerbações.

Os objetivos primários do tratamento incluem objetivos de curto prazo destinados a melhorar o controle contínuo e objetivos de longo prazo destinados a reduzir os riscos de eventos futuros (Tabela 2).

Principais áreas de tratamento:
I. Efeitos não farmacológicos
reduzindo a influência dos fatores de risco;
programas educacionais.
II. Tratamento medicamentoso
Os métodos de influência não farmacológicos são apresentados na tabela. 3. Em pacientes com doença grave, a reabilitação pulmonar deve ser utilizada como medida necessária.

Tratamento medicamentoso

A escolha do volume da terapia farmacológica é baseada na gravidade dos sintomas clínicos, no valor do VEF1 pós-broncodilatador e na frequência das exacerbações da doença. A terapia medicamentosa para pacientes com DPOC inclui os seguintes grupos de medicamentos:

Broncodilatadores– os broncodilatadores são a base no tratamento da DPOC. Os medicamentos são prescritos “conforme necessário” ou sistematicamente. É dada preferência aos broncodilatadores de ação prolongada (brometo de tiotrópio, formoterol e salmeterol, indacaterol).

Glicocorticosteróides inalados (ICS)– têm um efeito positivo nos sintomas da doença, na função pulmonar, na qualidade de vida, reduzem a frequência das exacerbações sem afetar a diminuição gradual do VEF1 e não reduzem a mortalidade geral.

Combinações de CI com broncodilatadores de ação prolongada– A terapia combinada com CI e β2-agonistas de ação prolongada pode reduzir a mortalidade em pacientes com DPOC. A terapia combinada com CI e β2-agonistas de ação prolongada aumenta o risco de desenvolver pneumonia, mas não apresenta outros efeitos colaterais. A adição de brometo de tiotrópio à combinação de um agonista b2 de ação prolongada com CI melhora a função pulmonar, a qualidade de vida e pode prevenir exacerbações recorrentes.

Inibidores da fosfodiesterase tipo 4. A ampla gama de atividade anti-inflamatória dos inibidores da PDE-4 iniciou pesquisas para a criação de novos medicamentos eficazes, e apenas o roflumilaste foi o único inibidor da PDE-4 que conseguiu chegar ao mercado farmacológico devido à sua boa relação eficácia/tolerabilidade. Roflumilaste reduz a frequência de exacerbações moderadas e graves em pacientes com fenótipo de bronquite de DPOC grave e extremamente grave e histórico de exacerbações. A introdução do roflumilaste na terapia complexa da DPOC visa resolver o problema associado à progressão da doença. São as exacerbações da DPOC que são acompanhadas por um aumento na gravidade da doença e na mortalidade e podem acelerar a progressão da doença.

O roflumilaste foi registrado na Europa em 2010 sob o nome comercial Daxas (comprimidos de 500 mg tomados uma vez ao dia) e em 2011 nos EUA (nome comercial Daliresp). Na Rússia, o medicamento foi registrado com o nome comercial Daxas em setembro de 2011. O medicamento foi recomendado para o tratamento de pacientes com DPOC com obstrução grave, sintomas de bronquite crônica e histórico de exacerbações, ou seja, para aqueles pacientes cuja doença é não controlado adequadamente por terapia com broncodilatadores de ação prolongada.

Após uma dose única de uma dose padrão de roflumilaste (500 mg), o medicamento é rapidamente absorvido, a concentração máxima no plasma sanguíneo é atingida em 1 hora. O roflumilaste é então metabolizado pelo citocromo P450 em seu metabólito ativo, o N-óxido de roflumilaste. . Esse metabólito tem atividade semelhante à do roflumilaste e determina 90% da eficácia do medicamento por via oral. Após uma dose única, o roflumilaste permanece em circulação durante 3–4 dias e o roflumilaste N-óxido durante 6 dias.

Metilxantinas– na DPOC, a teofilina tem um efeito broncodilatador moderado em comparação com o placebo. A teofilina em baixas doses reduz o número de exacerbações em pacientes com DPOC, mas não aumenta a função pulmonar pós-broncodilatador.

Antioxidantes– medicamentos como a N-acetilcisteína podem apresentar propriedades antioxidantes e desempenhar um papel no tratamento de pacientes com exacerbações recorrentes da DPOC. Em pacientes com DPOC que não recebem corticosteróides inalados, o tratamento com carbocisteína e N-acetilcisteína pode reduzir o número de exacerbações.

Esquemas de terapia farmacológica para pacientes com DPOC, compilados levando em consideração uma avaliação abrangente da gravidade da DPOC (frequência das exacerbações da doença, gravidade dos sintomas clínicos, estágio da DPOC, determinado pelo grau de obstrução brônquica), são apresentados em Mesa. 4.

Eficácia do roflumilaste em estudos clínicos

Considerando que na hora de decidir sobre a formação de determinadas recomendações predomina atualmente o princípio da medicina baseada em evidências, devemos contar com estudos clínicos bem organizados.

Para estudar o efeito do roflumilaste nas exacerbações da DPOC, foram realizados dois estudos de grupos paralelos, randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos, de desenho semelhante; 2.686 pacientes (1.173 no Estudo M2-111 e 1.513 no Estudo M2-112) com DPOC (VEF1 pós-broncodilatador ≤50% do previsto; relação VEF1/CVF pós-broncodilatador ≤70%) foram randomizados para receber roflumilaste ou placebo uma vez ao dia por 12 meses. Uma análise conjunta dos dados revelou uma redução estatisticamente significativa na incidência de exacerbações da DPOC durante o tratamento com roflumilaste em 14,3% (intervalo de confiança (IC) de 95% -25,0 -0,02; p = 0,03).Numa análise retrospectiva de 2 estudos clínicos ensaios Estudos de fase III para identificar o subgrupo de pacientes que receberam maior benefício do tratamento com roflumilaste mostraram que a presença de um fenótipo de bronquite de DPOC (tosse crônica com expectoração) se correlaciona com uma maior redução na frequência de exacerbações. Nesta categoria de pacientes, a frequência de exacerbações durante a terapia com roflumilaste diminuiu 26,2%, enquanto em pacientes com enfisema e sem bronquite crônica apenas 1,1%.

Uma análise conjunta de dois outros estudos randomizados controlados por placebo de 52 semanas, M2-124 e M2-125, usando roflumilaste (500 mcg uma vez ao dia n = 1.537) ou placebo (n = 1.554), mostrou que a terapia com roflumilaste foi associada a um melhora no broncodilatador FEV1 pré-dose em uma média de 48 ml em comparação com placebo (p<0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1: на 55 мл по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором. Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 17% по сравнению с плацебо (p=0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо – относительный риск 0,89, p=0,02.

Um grupo de cientistas ingleses conduziu uma análise retrospectiva da eficácia do roflumilaste, medicamento que pode reduzir a frequência das exacerbações da DPOC, na dose de 500 mcg uma vez ao dia em pacientes com DPOC sintomática e obstrução grave das vias aéreas. Foram utilizados os resultados de dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, com duração de um ano, M2-124 e M2-125, com período de acompanhamento de 1 ano. Entre os 3.091 pacientes incluídos na análise, 62,5% foram diagnosticados com DPOC em estágio III e 29,2% foram diagnosticados com estágio IV de acordo com a classificação GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Com base no histórico de frequência de exacerbações, os pacientes foram classificados de acordo com o fenótipo da doença, com exacerbações frequentes (≥2 por ano) e pouco frequentes (0–1 por ano). Entre os pacientes com exacerbações frequentes no grupo roflumilaste após 1 ano, foram observadas exacerbações frequentes em 32% dos casos, e no grupo placebo - em 40,8% dos casos (HR (taxa de risco) 0,799; p = 0,0148). Entre os pacientes com exacerbações raras durante o tratamento com roflumilaste, foi observado um aumento na frequência de exacerbações em 17,5%, e durante o placebo – em 22,9% dos pacientes (RR – 0,768, p = 0,0018). As reduções nas exacerbações graves que levaram à hospitalização ou morte foram semelhantes em ambos os grupos e foram independentes da terapia concomitante com agonista beta-2 de ação prolongada ou terapia prévia com CI. Quando analisado tendo em conta a gravidade da obstrução brônquica, foi demonstrado que uma elevada frequência de exacerbações da DPOC foi mantida em 26,4% dos pacientes com DPOC estádio III no grupo roflumilaste e 38,9% no grupo placebo (p = 0,0042). Isto permite-nos concluir que, enquanto tomam roflumilaste, os pacientes com DPOC passam para um estado mais estável, com menor frequência de exacerbações.

A eficácia do roflumilaste em combinação com outros medicamentos

Broncodilatadores de longa ação

Nos estudos M2-124 e M2-125 de 52 semanas mencionados anteriormente, cerca de metade dos pacientes continuaram a tomar β2-agonistas de ação prolongada durante o tratamento. No grupo do roflumilaste, a incidência de exacerbações foi reduzida independentemente de os pacientes estarem ou não em terapia de manutenção concomitante para DPOC. A análise dos efeitos do roflumilaste em um subgrupo de pacientes em uso de β2-agonistas de ação prolongada revelou que a frequência das exacerbações foi reduzida em 21% em comparação com o placebo (p = 0,0011).Além disso, o tratamento com roflumilaste melhorou significativamente os valores de VEF1. antes e depois da utilização de broncodilatador em comparação com o placebo em todos os doentes, quer estivessem ou não a receber concomitantemente β2-agonistas de acção prolongada. Estes dados sugerem que os efeitos benéficos do roflumilaste na função pulmonar são aditivos aos dos broncodilatadores.

Os efeitos do roflumilaste foram estudados em um estudo de 24 semanas em pacientes com DPOC tratados com o broncodilatador anticolinérgico de ação prolongada tiotrópio. Roflumilaste, quando adicionado ao tratamento com tiotrópio, melhorou significativamente o VEF1 antes e depois do uso de broncodilatador em comparação com placebo (p.<0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4–8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Os efeitos benéficos do roflumilaste e dos broncodilatadores de ação prolongada são aditivos porque esses medicamentos possuem mecanismos de ação diferentes. Por outras palavras, a adição de roflumilaste à terapia permite efeitos benéficos adicionais além daqueles já alcançados com medicamentos de primeira linha para o tratamento de manutenção da DPOC.

Glicocorticosteróides inalados

Nos estudos M2-111 e M2-112, os pacientes foram autorizados a continuar o tratamento com CI em uma dose não superior ao equivalente a 2.000 μg de dipropionato de beclometasona se tivessem usado CI em dose constante por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo. Portanto, cerca de 60% de todos os pacientes (1.622 pacientes) tomaram CI simultaneamente com os medicamentos do estudo.

Numa análise conjunta dos dados destes estudos, verificou-se que o roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas e graves da DPOC em pacientes que receberam CI em 18,8%. Esses dados indicam diferenças nos mecanismos de ação antiinflamatória do roflumilaste e do CI. A maior capacidade do roflumilaste em reduzir o número de exacerbações em pacientes que receberam CI pode ser parcialmente explicada pelo fato de o CI ter sido tomado por pacientes com DPOC mais grave. Esses pacientes apresentam maior risco de exacerbação, conforme evidenciado por uma taxa mais elevada de exacerbações no grupo placebo em pacientes que receberam CI (0,89 eventos por ano) do que naqueles que não receberam CI (0,46 eventos por ano). Assim, nesta categoria de pacientes, o efeito da terapia antiinflamatória na frequência das exacerbações pode ser mais pronunciado. Além disso, em pacientes com DPOC com fenótipo de bronquite crônica que receberam CI, tomar roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas e graves em 30,2% em comparação com o placebo.

Outro mecanismo para reduzir a incidência de exacerbações da DPOC com o tratamento com roflumilaste pode ser o seu efeito sobre o vírus sincicial respiratório. Investigadores espanhóis publicaram os resultados de um trabalho experimental no qual demonstraram que o N-óxido de roflumilaste suprime este vírus em culturas de células epiteliais brônquicas e reduz as alterações citológicas a ele associadas.

Assim, uma série de vários estudos clínicos de roflumilaste estabeleceram uma série de padrões básicos do efeito terapêutico da droga:

Roflumilaste tem um efeito antiinflamatório pronunciado;
como resultado do efeito antiinflamatório do roflumilaste, a frequência das exacerbações da DPOC é reduzida e os períodos de remissão são prolongados;
roflumilaste é combinado com sucesso com tratamentos padrão para DPOC: β2-agonistas de ação prolongada e medicamentos anticolinérgicos, bem como CI, potencializando seu efeito;
sob a influência do roflumilaste, o VEF1 aumenta em média 50 ml;
O roflumilaste é mais eficaz no fenótipo de bronquite da DPOC com exacerbações frequentes.

Segurança do roflumilaste em estudos clínicos

O uso clínico de qualquer medicamento, principalmente um novo, envolve a avaliação do risco de efeitos colaterais indesejados durante seu uso. Em estudos clínicos, foram relatados eventos adversos em aproximadamente 16% dos pacientes que receberam roflumilaste e 5% dos pacientes que receberam placebo. As reações adversas mais comuns foram diarreia, perda de peso, náusea, dor abdominal e dor de cabeça; a maioria deles foi leve ou moderada, ocorrendo principalmente nas primeiras semanas de tratamento e desaparecendo com a continuação do tratamento (Tabela 5).

Conclusão

Os resultados de ensaios clínicos randomizados em uma ampla população de pacientes indicam a eficácia e segurança do Roflumilaste como terapia adicional aos CI e broncodilatadores de ação prolongada em pacientes com DPOC grave e histórico de exacerbações frequentes. A inclusão do Roflumilaste no regime de tratamento da DPOC representa uma mudança importante na farmacoterapia desta doença nos últimos anos. Há confiança de que isto nos permitirá dar um novo passo para prevenir a progressão da doença.

Literatura

1.Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD2013). www.goldcopd.com
2. Diretrizes clínicas federais para diagnóstico e tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica. Pneumologia. 2014; 3: 15–36.
3. Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica. Estratégia global para o diagnóstico, tratamento e prevenção da DPOC. 2009. www.goldcopd.com.
4. Organização Mundial da Saúde. Ficha informativa sobre DPOC nº 315. 2009. www.who.int/mediacentre/
folhas de fatos/fs315/en/index.html.
5. Organização Mundial da Saúde. Doenças respiratórias crônicas. Acessado em 2010. http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html
6. Wouters EFM. Análise econômica da pesquisa Confronting COPD: uma visão geral dos resultados.
7. Avdeev S.N. Diagnóstico e tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica. M.: AMOSFERA, 2013; 176.
8. Boschetto P., Quintavalle S., Miotto D. et al. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e exposições ocupacionais. J Medicina Ocupacional e Toxicologia. 2006; 1:11.
9. Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S. et al. A natureza da obstrução das pequenas vias aéreas na doença pulmonar obstrutiva crônica.N Engl J Med. 2004; 350:2645–2653.
10. Barnes PJ, Hansel TT. Perspectivas de novos medicamentos para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. t2004; 364:985–996.
11. Papi A., Bellettato CM, Braccioni F. et al. Infecções e inflamação das vias aéreas nas exacerbações graves da doença pulmonar obstrutiva crônica. Sou J RespirCrit Care Med. 2006; 173:1114–1121.
12. Perera W., Hurst J.R., Wilkinson T.M. e outros. Alterações inflamatórias, recuperação e recorrência na exacerbação da DPOC. Eur Respir J. 2007; 29:527–534.
13. Shmelev E.I., Shmeleva N. Possibilidades modernas de terapia antiinflamatória em pneumologia. Revista médica. 2012; 2:1–8.
14. Rabe K.F. Roflumilaste para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica.Expert Rev Resp Med. 2010; 4:543–555.
15. Hatzelmann A., Morcillo EJ, Lungarella G. et al. A farmacologia pré-clínica do roflumilaste – Um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4 oral em desenvolvimento para doença pulmonar obstrutiva crônica. Terapêutica Farmacêutica Pulmonar. 2010; 23:235–256.
16. Silver H., Blanchette CM, Roberts M. et al. Prevalência de comorbidades em pacientes hospitalizados por exacerbações da DPOC e impacto na mortalidade hospitalar e nos gastos hospitalares. Sou J RespirCrit Care Med. 2010; 181:A5943.
17. Calverley PMA, Sanchez-Toril F., McIvor A. et al. Efeito do tratamento de 1 ano com roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica grave. Sou J RespirCrit Care Med. 2007; 176:154–161.
18. Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring U.M. e outros. Definindo populações de pacientes na DPOC: Experiência com roflumilaste. DPOC7 2010; pôster 12. Disponível em: www.copdconferences.org
19. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring U.M. e outros. Roflumilaste na doença obstrutiva crônica sintomática: dois ensaios clínicos randomizados. Lanceta. 2009;374:685–694.
20. Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez EJ. e outros. Eficácia do roflumilaste no fenótipo exacerbador frequente da DPOC. Peito. 2013; 143:5:1302–1311.
21. Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo-Alonso J.L. e outros. Roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave tratada com broncodilatadores de longa ação: dois ensaios clínicos randomizados. Lanceta. 2009; 374:695–703.
22. Aisanov Z.R., Kalmanova EN, Stulova O.Yu. Inibidor da fosfodiesterase-4 roflumilaste no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica. Atmosfera. Pneumologia e Alergologia. 2011; 2:27–32.
23. Vizel A.A., Vizel I.Yu. Roflumilaste: a verdade nasce na disputa. Terapia de forma eficaz. Pneumologia e Otorrinolaringologia. 2013; 3:39:10–15.
24. Mata M., Martinez I., Melero J.A. et.al. Roflumilaste inibe a infecção pelo vírus sincicial respiratório em células epiteliais brônquicas diferenciadas humanas. PLoS Um. 2013; 8:7:69–70.

Para cotação: Príncipe N.P. Inibidores da fosfodiesterase-4 – antiinflamatórios no tratamento da DPOC // Câncer de Mama. 2013. Nº 29. S. 1460

Relevância. Atualmente, o problema da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) vem recebendo atenção especial. Isto se deve principalmente ao aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com DPOC. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, cerca de 80 milhões de pessoas sofrem de DPOC moderada ou grave; nos próximos 10 anos, a mortalidade global por DPOC poderá aumentar em 30% e, em 2020, tornar-se-á a terceira principal causa de morte. Uma nova definição, classificação e princípios de tratamento para pacientes com DPOC são apresentados nas recomendações da diretriz clínica internacional GOLD (Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), publicada no final de 2011.

Processos inflamatórios graves causados ​​pela exposição a fatores exógenos, principalmente ao tabagismo, desempenham um papel fundamental na formação da DPOC. A fumaça do tabaco é uma fonte poderosa de oxidantes e contém um grande número de radicais orgânicos altamente reativos, incluindo radicais hidroxila, óxido nítrico e peróxido de hidrogênio. A exposição aos radicais livres leva a danos irreversíveis às estruturas do parênquima dos pulmões e do trato respiratório devido à inativação dos inibidores da protease e ao aumento da atividade da elastase. Nesse caso, a elastina, as proteínas da membrana extracelular e o surfactante são destruídos. Assim, os oxidantes formam um desequilíbrio no sistema proteólise-antiproteólise e perturbam a resposta imune local.
De acordo com o Centro Russo para o Estudo da Opinião Pública, a Rússia está em primeiro lugar no mundo não apenas no consumo de tabaco per capita, mas também na taxa de crescimento do consumo de tabaco. Consequentemente, a incidência da DPOC na Rússia aumentará ou, pelo menos, permanecerá no mesmo nível muito elevado. De acordo com a apresentação do Acadêmico da Academia Russa de Ciências Médicas A.G. Segundo Chuchalin, em nosso país a DPOC ocorre com diminuição significativa da qualidade de vida, e a expectativa média de vida dos pacientes com DPOC é significativamente menor do que nos países desenvolvidos. Deve-se notar que o efeito dos mediadores inflamatórios e dos produtos do estresse oxidativo não se limita ao tecido pulmonar; os músculos esqueléticos também são afetados, enquanto o paciente perde massa e força muscular, e os sistemas cardiovascular e hematopoiético também sofrem.
Assim, a DPOC é uma doença inflamatória crônica dos pulmões, as principais células envolvidas no seu desenvolvimento são neutrófilos, linfócitos T (CD8+) e macrófagos. Essas células desencadeiam uma cascata de reações inflamatórias na parede da árvore brônquica, no parênquima pulmonar e na vasculatura pulmonar, que levam à limitação da condução brônquica e do fluxo aéreo, bem como à inflamação sistêmica fora dos pulmões. São liberados fator de necrose tumoral-α (TNF-α), metaloproteinases de matriz e interleucinas 1, 6, 8. A inflamação leva a alterações morfológicas nos pulmões (broncoconstrição, inchaço da mucosa brônquica, hipersecreção de muco, enfisema). Alterações obstrutivas irreversíveis que ocorrem durante o processo da doença em todos os componentes do sistema respiratório causam menor eficácia do tratamento.
Heterogeneidade de pacientes com DPOC. Deve-se notar que os pacientes com DPOC constituem um grupo muito diversificado que responde de forma diferente ao tratamento e tem prognósticos diferentes. A primeira tentativa de dividir os pacientes com DPOC em grupos de acordo com as características da doença e do quadro clínico foi feita na década de 1960, quando foram identificados 2 tipos da doença: bronquite e enfisematosa. Um estudo mais aprofundado do quadro clínico e morfológico da DPOC revelou sua heterogeneidade, variando desde o quadro morfológico até o prognóstico da doença. Assim, podemos falar de um grande número de fenótipos de DPOC. No GOLD 2011, a base para dividir os pacientes em grupos e, portanto, escolher um regime de tratamento para eles baseou-se não apenas no grau de comprometimento da função pulmonar de acordo com a espirometria (volume expiratório forçado em 1 s (VEF1)), como era anteriormente o caso, mas e outros parâmetros importantes: a gravidade dos sintomas da doença e a frequência das exacerbações na história.
Recentemente, um grupo de especialistas propôs uma definição de fenótipo da DPOC: é uma característica ou combinação de tais características que descreve diferenças entre pacientes com DPOC que estão associadas a resultados clinicamente relevantes (sintomas, exacerbações, resposta à terapia, taxa de progressão da doença , ou morte). Pacientes correspondentes ao mesmo fenótipo apresentam resultados clínicos semelhantes e devem ter resposta semelhante ao tratamento. Assim, os fenótipos da DPOC refletem certas características dos pacientes que são importantes principalmente para o tratamento e prognóstico da doença. A identificação de fenótipos individuais da DPOC pode melhorar a qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes com DPOC.
O estudo ECLIPSE (Avaliação da DPOC longitudinalmente para identificar ponto final substituto preditivo) foi dedicado à identificação de fenótipos clinicamente significativos de DPOC com graus de gravidade II-IV e parâmetros que predizem a progressão da doença. Mostrou que a DPOC tem de facto vários fenótipos, entre os quais o mais desfavorável em termos de prognóstico é o fenótipo “manifestado por exacerbações frequentes”. As exacerbações da DPOC aumentam a taxa de declínio da função pulmonar, reduzem a atividade física e a qualidade de vida, aumentam o risco de morte e levam a custos significativos de saúde. Alguns dos fenótipos clínicos da DPOC já possuem base de evidências, outros ainda estão em estudo.
Fenótipo da DPOC com exacerbações frequentes. Este fenótipo é determinado pela presença de 2 ou mais exacerbações no último ano. O estudo observacional ECLIPSE de 3 anos, que incluiu 2.138 pacientes com DPOC, não só confirmou a correlação direta da frequência das exacerbações com a gravidade da obstrução brônquica, mas também demonstrou a validade de distinguir o fenótipo da DPOC com exacerbações frequentes. Mesmo com comprometimento moderado da função pulmonar, uma proporção significativa de pacientes (22%) já apresenta exacerbações frequentes (≥2). Os dados permitiram concluir que o fenótipo com exacerbações frequentes é estável: foram observadas 2 ou mais exacerbações de DPOC no 3º ano de observação em 71% dos pacientes com exacerbações frequentes no 1º e 2º anos de observação. A base para isso é uma maior intensificação do processo inflamatório, que também está presente em estado estável.
Assim, as exacerbações frequentes anteriores (≥2) são o preditor mais importante de novas exacerbações. Influenciar a frequência das exacerbações da DPOC é uma das opções de tratamento que visa melhorar o prognóstico desta doença.
Assim, a própria natureza do processo inflamatório na DPOC e a lógica da investigação científica sugerem que é necessário desenvolver medicamentos que possam afetar a natureza específica da inflamação nesta doença e as suas principais ligações.
Um exemplo notável da alta eficácia da terapia orientada ao fenótipo é o roflumilaste, um medicamento antiinflamatório inovador criado especificamente para o tratamento da DPOC. Este inibidor da fosfodiesterase tipo 4 (PDE-4) é indicado principalmente para pacientes com DPOC grave e muito grave, bronquite crônica e história de exacerbações frequentes.
O papel da fosfodiesterase-4 na inflamação na DPOC. Um dos principais componentes da inflamação na DPOC é a PDE. A capacidade de inibir a PDE tem sido usada desde a década de 1930. a droga teofilina. No entanto, o uso de inibidores não seletivos como a teofilina tem sido limitado por um grande número de interações medicamentosas e uma faixa de dose terapêutica estreita, levando a frequentes eventos adversos cardiovasculares e gastrointestinais (GI). Um estudo mais aprofundado da PDE levou à identificação de 11 isoformas, entre as quais a PDE-4 desempenha um papel fundamental na patogênese da DPOC. PDE-4 é a isoforma predominante expressa por células imunológicas e pró-inflamatórias e regula o metabolismo do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em praticamente todas as células pró-inflamatórias e estruturais envolvidas na inflamação crônica na DPOC. A inibição da PDE4 resulta em níveis aumentados de AMPc intracelular e uma redução na disfunção associada à DPOC de leucócitos, células musculares lisas vasculares pulmonares e das vias aéreas, células endoteliais e epiteliais das vias aéreas e fibroblastos. A teofilina, sendo um inibidor fraco e não seletivo da PDE, não é capaz de afetar a PDE-4 em suas concentrações terapêuticas. Uma intensa busca por novas moléculas que pudessem inibir a PDE-4 em concentrações terapêuticas levou ao desenvolvimento de inibidores seletivos da PDE-4, como o cilomilaste e o roflumilaste, que foram originalmente desenvolvidos como antiinflamatórios para o tratamento da DPOC e da asma brônquica.
Efeito do medicamento Daxas (roflumilaste) nos marcadores inflamatórios na DPOC. Em estudos realizados em modelos animais, o roflumilaste demonstrou capacidade de suprimir os principais mecanismos patogenéticos da DPOC: inflamação associada à exposição ao fumo do tabaco, disfunção mucociliar, alterações fibróticas e enfisematosas no tecido pulmonar, stress oxidativo e remodelação vascular pulmonar.
Em contraste com o roflumilaste, o cilomilaste demonstrou alguma seletividade para o subtipo 4D de PDE, o que causou uma elevada incidência de acontecimentos adversos gastrointestinais (náuseas, vómitos) e, em última análise, levou à sua descontinuação. O roflumilaste (Daxas) tem atividade muito maior, afeta todos os subtipos de PDE-4 e causa significativamente menos eventos adversos. Assim, o roflumilaste apresenta maior potencial farmacológico para influenciar processos inflamatórios e é mais seguro em comparação ao cilomilaste. O roflumilaste é extensamente metabolizado para formar o principal metabólito farmacodinamicamente ativo, o N-óxido de roflumilaste. A farmacocinética do roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é linear no intervalo de doses de 250 a 1000 mcg. A estimulação de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos (in vitro) mostrou que o roflumilaste e o N-óxido de roflumilaste atenuam a liberação de mediadores inflamatórios, como leucotrieno B4, espécies reativas de oxigênio, TNF-α, interferon gama e granzima B. Em pacientes com DPOC, o roflumilaste reduz o nível de neutrófilos no escarro e também reduz a migração de neutrófilos e eosinófilos para as vias aéreas. O efeito antiinflamatório do roflumilaste se deve a:
. diminuição do número de neutrófilos (supressão de quimiotaxia e adesão);
. diminuição da atividade dos neutrófilos e produção de fatores que causam danos ao trato respiratório (elastase de neutrófilos, espécies reativas de oxigênio) e remodelamento da matriz do tecido conjuntivo dos brônquios (metaloproteinase de matriz-9);
. diminuição da atividade de macrófagos e linfócitos T, que iniciam a inflamação nas vias aéreas na DPOC;
. redução da gravidade das manifestações sistêmicas de inflamação (supressão da síntese de TNF-a e de várias quimiocinas).
Efeito do medicamento Daxas (roflumilaste) na função pulmonar (RPF) na DPOC. Ao contrário da teofilina, Daxas (roflumilaste) não é um broncodilatador, ou seja, após sua administração, os indicadores espirométricos não aumentam. Em estudos com roflumilaste, o VEF1 dos pacientes não se alterou nas primeiras 6 horas após a administração dos medicamentos. Porém, com a administração regular de inibidores da PDE-4, o VEF1 nos pacientes aumenta gradualmente, atingindo um máximo após 2-4 semanas. tratamento. Esta circunstância indica que os inibidores da PDE-4 afetam indiretamente a patência brônquica - devido ao seu efeito antiinflamatório. Níveis elevados de neutrófilos também se correlacionaram com um declínio mais rápido do VEF1. Os pacientes com maior percentual de neutrófilos no escarro induzido apresentaram a taxa máxima de declínio nos parâmetros da função respiratória. Estes resultados parecem ser muito importantes para explicar como um medicamento anti-inflamatório que não é um broncodilatador pode influenciar a taxa de declínio da função respiratória.
Efeito do medicamento Daxas (roflumilaste) na redução da frequência e gravidade das exacerbações da DPOC. Um dos principais objetivos do tratamento da DPOC, conforme identificado pelos especialistas na Estratégia Global para o Diagnóstico, Tratamento e Prevenção da DPOC, é reduzir a frequência e a gravidade das exacerbações da doença. Para estudar o efeito do roflumilaste nas exacerbações da DPOC, foram realizados 2 estudos de grupos paralelos, randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos e de desenho semelhante, com duração de 12 meses - M2-111 e M2-112. Neles foram incluídos 2.686 pacientes, e a diferença é que o primeiro deles incluiu pacientes com DPOC de acordo com os critérios da American Thoracic Society, e o segundo - de acordo com os critérios GOLD. Numa análise retrospetiva para identificar subgrupos de doentes que obtiveram maior benefício com o tratamento com roflumilaste, descobriu-se que a tosse com produção de expectoração estava associada a maiores reduções nas taxas de exacerbação. Nesta categoria de pacientes, a frequência de exacerbações durante a terapia com roflumilaste diminuiu 26,2%, enquanto em pacientes com enfisema - 1,1%. Como resultado, pacientes com sintomas clínicos de bronquite crônica foram identificados como população-alvo para futuras pesquisas. Esta categoria de pacientes com DPOC também foi caracterizada por sinais funcionais de limitação grave da patência brônquica e história de exacerbações (fig. 1).
Além disso, o uso de roflumilaste reduziu significativamente a incidência de exacerbações moderadas e graves da DPOC em 17% em comparação com placebo (p=0,0003). Isto foi acompanhado por um aumento no tempo até à exacerbação no grupo do roflumilaste em comparação com o grupo do placebo – um risco relativo de 0,89 (p = 0,02). A capacidade do roflumilaste em reduzir o risco de exacerbações da DPOC é melhor demonstrada em pacientes com DPOC mais grave. No estudo M2-112 em pacientes com DPOC em estágio IV, a diferença no número de exacerbações entre os grupos roflumilaste e placebo foi de 36% (p = 0,02).
O roflumilaste também é particularmente eficaz no fenótipo da DPOC com exacerbações frequentes. Uma análise retrospectiva dos estudos M2-124 e M2-125 mostrou que em doentes com ≥2 exacerbações durante o ano anterior à entrada no estudo, o tratamento com roflumilaste reduziu a frequência de exacerbações em 23,3%, e em doentes com exacerbações raras - apenas em 16. 6% (fig. 2).
Para determinar o efeito do roflumilaste na incidência de exacerbações graves da DPOC que levam à hospitalização e/ou morte e a incidência de hospitalização por todas as causas, uma análise adicional de dois ensaios clínicos multicêntricos randomizados de um ano de roflumilaste (M-124 e M -125) foi conduzido. Os resultados da análise mostraram que o roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações graves da DPOC que levaram à hospitalização/morte em 21,6%. . A redução das hospitalizações é um objetivo importante do tratamento da DPOC e tem o benefício adicional de reduzir custos, risco futuro de agravamento da doença e até mortalidade (Figura 3).
Uma revisão da Colaboração Cochrane, que incluiu 23 estudos que examinaram a eficácia dos inibidores PDE4 roflumilaste (n=9.211) e cilomilaste (n=6.457), mostrou que esses medicamentos proporcionaram uma melhora média no VEF1 de 45,59 ml e uma redução no risco de exacerbações da DPOC em 22% (odds ratio 0,78) em comparação com o placebo. Como o cilomilaste não foi aprovado para uso clínico devido a um perfil de segurança desfavorável, o Daxas (roflumilaste) é atualmente o único membro da classe aprovado para uso.
Eficácia do roflumilaste
em combinação com outras drogas
Roflumilaste e β2-agonistas de ação prolongada (LABAs). Nos estudos de 52 semanas mencionados acima, cerca de metade dos pacientes continuaram a tomar LABAs durante o tratamento. No grupo do roflumilaste, a incidência de exacerbações foi reduzida independentemente de os pacientes estarem ou não em terapia de manutenção concomitante para DPOC. A análise dos efeitos do roflumilaste no subgrupo de pacientes em uso de LABAs revelou que a frequência das exacerbações foi reduzida em 21% em comparação ao placebo (p = 0,0011). Além disso, o tratamento com roflumilaste melhorou significativamente o VEF1 antes e depois do uso de broncodilatador em comparação com o placebo em todos os pacientes, independentemente de estarem recebendo ou não um LABA concomitante.
Roflumilaste e m-anticolinérgicos de ação prolongada. Os efeitos do roflumilaste foram estudados em um estudo de 24 semanas em pacientes com DPOC tratados com o broncodilatador anticolinérgico de ação prolongada tiotrópio. Roflumilaste, quando adicionado ao tratamento com tiotrópio, melhorou significativamente o VEF1 antes e depois do uso de broncodilatador em comparação com placebo (p.<0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед. лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования. Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, т.к. эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.
Roflumilaste e glicocorticosteróides inalados (ICS). O efeito dos CI na inflamação pulmonar na DPOC foi avaliado numa meta-análise de 8 estudos publicados em 2012. Descobriu-se que essas drogas contribuíram para a diminuição do número de linfócitos no lavado broncoalveolar e na biópsia da mucosa brônquica, bem como de neutrófilos no lavado broncoalveolar, mas não na biópsia, e para o aumento do conteúdo de macrófagos no lavado broncoalveolar , mas não na biópsia. Os dados obtidos permitiram aos autores sugerir que os CI podem ser mais eficazes em pacientes com DPOC com um tipo de inflamação predominantemente linfocítica nos pulmões (no entanto, na maioria dos pacientes com DPOC, a inflamação neutrofílica domina). No entanto, a maioria dos estudos clínicos que examinaram o uso prolongado de CI em pacientes com DPOC não conseguiram demonstrar um efeito estatisticamente significativo destes medicamentos no FEV1 (ISOLDE, EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study, Lung Health Study). Além disso, nem todos os estudos demonstraram o efeito dos CI em parâmetros como taxas de exacerbação e qualidade de vida. Ao mesmo tempo, existem evidências bastante fortes de um risco aumentado de eventos adversos, principalmente pneumonia. Além disso, o tabagismo e a natureza da inflamação neutrofílica característica da DPOC criam resistência aos esteróides. Um dos indicadores de resistência aos esteróides é a diminuição da atividade da histona desacetilase. À medida que a DPOC progride, a acetilação das histonas aumenta e a resistência aos ICS se desenvolve.
Quando o roflumilaste foi adicionado à terapia com CI, o risco de exacerbação da DPOC diminuiu e a atividade antiinflamatória do CI aumentou. Assim, nos estudos M2-111 e M2-112, os pacientes foram autorizados a continuar o tratamento com CI em dose não superior ao equivalente a 2.000 mcg de dipropionato de beclometasona, caso usassem CI em dose constante por pelo menos 3 meses. antes da inclusão no estudo. Portanto, cerca de 60% de todos os pacientes (1.622 pacientes) tomaram CI simultaneamente com os medicamentos do estudo. Numa análise conjunta dos dados destes estudos, verificou-se que o roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas e graves da DPOC em pacientes que receberam CI em 18,8%. A maior capacidade do roflumilaste em reduzir o número de exacerbações em pacientes que receberam CI pode ser parcialmente explicada pelo fato de o CI ter sido tomado por pacientes com DPOC mais grave. Além disso, em pacientes com DPOC com fenótipo de bronquite com exacerbações frequentes que receberam CI, tomar roflumilaste reduziu a incidência de exacerbações moderadas e graves em 30,2% em comparação com o placebo. A adição de roflumilaste aumenta a eficácia da terapia combinada em pacientes com DPOC.
Segurança e efeitos colaterais do medicamento Daxas. Como mostra a análise do perfil de segurança, foram registados acontecimentos adversos do tracto gastrointestinal (principalmente diarreia e náuseas) durante o tratamento com roflumilaste com maior frequência do que no grupo placebo (5,1% versus 0,8%), enquanto a frequência de outros acontecimentos adversos foi comparável em ambos os grupos (9,2 e 8,4%, respectivamente). Daxas é um medicamento que afeta o prognóstico da doença, o que significa que é benéfico, ou seja, a eficácia, expressa na redução do risco de exacerbações da DPOC, supera significativamente o risco de desenvolver eventos adversos gastrointestinais que não representam risco de vida. Além disso, na maioria dos pacientes, tanto a diarreia como as náuseas desaparecem dentro de 1 a 4 semanas. terapia, em outros sua gravidade diminui significativamente. A duração média da diarreia nos estudos foi de 11 a 12 dias. O efeito do roflumilaste na perda de peso também é observado, mas a diminuição mais pronunciada no peso corporal é observada em indivíduos com sobrepeso ou obesos e ocorre devido à gordura e não ao tecido muscular. A observação prospectiva de pacientes que completaram o tratamento com roflumilaste mostrou que o peso foi restaurado várias semanas após o final da terapia.
De particular importância é que o Daxas (roflumilaste) é caracterizado por uma elevada segurança cardiovascular. Em uma análise retrospectiva que incluiu 14 ensaios clínicos utilizando roflumilaste em pacientes com DPOC moderada a grave, as chances de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE: morte cardiovascular, ataque cardíaco não fatal e acidente vascular cerebral não fatal) foram estatisticamente significativamente menores no grupo roflumilaste em 35 %. Presumivelmente, isto se deve a uma diminuição da inflamação sistêmica. Em relação às interações medicamentosas, o único medicamento indesejável para uso com roflumilaste é a rifampicina.
Náuseas, dores de estômago e perda de peso, os efeitos colaterais mais comuns relatados em pacientes nos 4 estudos, foram geralmente de gravidade leve a moderada e geralmente ocorreram nas primeiras semanas de uso do medicamento. Pacientes com baixo peso corporal devem ser monitorados. Em caso de perda de peso inexplicável (não relacionada a dieta ou exercícios), o paciente deve consultar um médico. Em estudos clínicos, foi observada perda de peso em pacientes com excesso de peso e não foi associada a efeitos indesejáveis.
Características do uso do medicamento Daxas. O medicamento é prescrito por via oral. A dose recomendada é de 500 mcg 1 vez/dia. Daxas é usado há muito tempo. Pode ser necessário tratamento durante várias semanas para obter um efeito terapêutico. Daxas não se destina ao tratamento de um ataque agudo de falta de ar (broncoespasmo agudo). Apesar de reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e dor de cabeça ocorrerem principalmente nas primeiras semanas de tratamento e na maioria dos casos desaparecerem com a continuação do tratamento, em caso de intolerância persistente a questão da terapia com Daxas deve ser reconsiderada. Não é recomendado prescrever Daxas simultaneamente com teofilina. Em pacientes idosos (com mais de 65 anos de idade), não é necessário ajuste de dose.
Conclusão
Os dados actualmente disponíveis provenientes de grandes ensaios clínicos indicam o grande potencial do roflumilaste como o primeiro representante de uma classe fundamentalmente nova de medicamentos destinados ao tratamento da inflamação específica da DPOC. A análise dos resultados cumulativos mostrou que a maior eficácia do roflumilaste é observada em pacientes com DPOC grave com exacerbações frequentes. Roflumilaste (Daxas) melhora a função pulmonar e reduz as exacerbações em pacientes com formas moderadas a graves de DPOC. A redução do número de exacerbações não depende do tratamento concomitante com β2-agonistas, anticolinérgicos (terapia broncodilatadora padrão). Esta eficácia é confirmada pela melhoria da função pulmonar, bem como pela diminuição da frequência de exacerbações quando o roflumilaste é adicionado à terapêutica de manutenção com broncodilatadores de ação prolongada e CI. Roflumilaste demonstrou melhorias estatisticamente significativas no VEF1 variando de 48 a 80 mL. O roflumilaste, ao contrário dos broncodilatadores, afeta a causa e não os sintomas diários. Atua lentamente e tem efeito consistente e duradouro. Em pacientes idosos, mulheres e não caucasianos, a atividade inibitória total da PDE4 aumentou e diminuiu ligeiramente em fumantes. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. Portanto, não são recomendados ajustes de dose para estes grupos de pacientes.

Literatura
1. Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (GOLD). Estratégia global para diagnóstico, manejo e prevenção da doença pulmonar obstrutiva crônica. Relatório do workshop do NHLBI/OMS. Última atualização em 2011. www.goldcopd.org.
2. Medicina respiratória. Guia / ed. A.G. Chuchalina. M.: GEOTAR-Media, 2007. T. 1. P. 626.
3. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP, para o Lung Health Study Research Group. Tabagismo e função pulmonar dos participantes do Lung Health Study após 11 anos // Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 2002. Vol. 166.R.675-679.
4. Chuchalin A.G. Oxidantes sistêmicos - antioxidantes e formas de correção / A.G. Chuchalin // Pneumologia. 2004. Nº 4. S. 111-115.
5. Soodaeva S.K. O papel da oxidação dos radicais livres na patogênese da DPOC/S.K. Soodaeva // Atmosfera. Pneumologia e alergologia. 2000. Nº 5. S. 27-31.
6. Aumento do estresse oxidativo em fumantes crônicos atuais assintomáticos e DPOC estágio 0 GOLD / P. Rytila, T. Rehn, H. Ilumets, A. Rouhos, A. Sovijarvi, M. Myllarniemi, V.L. Kinnula // Respir Res. 2006. Vol. 28. Nº 7. P. 69.
7. Comunicado de imprensa do VTsIOM nº 1234 datado de 29 de maio de 2009.
8. Chuchalin A.G. e outros Qualidade de vida de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica na Rússia: resultados do estudo populacional multicêntrico “ICAR-COPD” // Pneumologia. 2004. Nº 1. S. 93-102.
9. Andreassen H. Doença pulmonar obstrutiva crônica como doença sistêmica: uma perspectiva epidemiológica / H. Andreassen, J. Vestbo // Eur Respir J Suppl. 2003. Vol. 46. ​​​​Pág. 2-4.
10. Gan W.Q., Man SF, Senthilselvan A., Sin DD. A associação entre doença pulmonar obstrutiva crônica e inflamação sistêmica: uma revisão sistemática e uma meta-análise // Tórax. 2004. Vol. 59. S. 574-580.
11. Domagala-Kulawik J., Hoser G., Dabrowska M., Chazan R.. Aumento da proporção de células CD8+ positivas para Fas no sangue periférico de pacientes com DPOC // Respir Med. 2006. Vol. 10. P. 20.
12. Pauwels RA, Rabe KF. Carga e características clínicas da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) // Lancet. 2004. Vol. 364.R.613-620.
13. Burrows B., Fletcher CM, Heard BE. e outros. Os tipos enfisematoso e brônquico de obstrução crônica das vias aéreas. Um estudo clínico-patológico de pacientes em Londres e Chicago // Lancet. 1966. Vol. 87. R. 830-835.
14. Avdeev S.N. Fenótipos de doença pulmonar obstrutiva crônica: características da terapia // Consilium medicum. 2010. T. 12. Nº 1. S. 23-28.
15. Vestbo J., Anderson W., Coxson HO, Crim C., Dawber F., Edwards L., Hagan G., Knobil K., Lomas DA, MacNee W., Silverman EK, Tal-Singer R. Avaliação de DPOC longitudinalmente para identificar pontos finais substitutos preditivos (ECLIPSE) // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. R. 869-873.
16. Agusti A., Calverely P., Celli B. et al. Caracterização da heterogeneidade da DPOC na coorte ECLIPSE // Respir Research. 2010.
Vol. 11. R. 122.
17. Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman S.P., Salcedo E., Navarro M., Ochando R. Exacerbações agudas graves e mortalidade em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica // Tórax. 2005. Vol. 60. R. 925-931.
18. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA Efeito da exacerbação na qualidade de vida em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica // Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 157. R. 1418-1422.
19. Hatzelmann A., Morcillo EJ, Lungarella G. et al. A farmacologia pré-clínica do roflumilaste - um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4 oral em desenvolvimento para doença pulmonar obstrutiva crônica. // Farmacologia e Terapêutica Pulmonar. 2010. doi: 10.1016/j.pupt.2010.03.011.
20. Soto FJ, Hanania NA. Inibidores seletivos da fosfodiesterase-4 na doença pulmonar obstrutiva crônica // Curr Opin Pulm Med. 2005. Vol. 11. R. 129-134.
21. Calverley PM, Sanchez-Toril F., McIvor A., ​​​​Teichmann P., Bredenbroeker D., Fabbri L.M. Efeito do tratamento de 1 ano com roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica grave // ​​Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. R. 154-161.
22. Wang D., Cui X. Avaliação da inibição da PDE4 para DPOC.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006. Vol. 1.R.373-379.
23. Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R. et al. Farmacocinética intradividual proporcional à dose de dose única e repetida de roflumilaste, um inibidor oral da fosfodiesterase 4 uma vez ao dia // J. Clin. Farmacol. 2007. Vol. 47. R. 26-36.
24. Lahu G., Hunnemeyer A., ​​​​Diletti E. et al. Modelagem farmacocinética populacional de roflumilaste e N-óxido de roflumilaste por atividade inibitória total da fosfodiesterase 4 e desenvolvimento de um modelo de evento farmacodinâmico populacional // Clin. Farmacocineta. 2010. Vol. 49. R. 589-606.
25. Boszormenyi-Nagy G., Pieters WR, Steffen H. et al. O efeito do tratamento com roflumilaste e posterior retirada em pacientes com DPOC // Proc. Sou. Thor. Soc. 2005. Vol. 2.R.544.
26. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Bredenbroker D., Bethke TD, Hiemstra PS, Rabe KF Redução do número de neutrófilos e eosinófilos no escarro pelo inibidor PDE4 roflumilaste em pacientes com DPOC // Tórax. 2007. Vol. 62. R. 1081-1087.
27. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM. e outros. Roflumilaste com agonistas β2/de longa ação para DPOC: influência da história de exacerbação // Eur. Respira. J. 2011. Vol. 38(3). R. 553-560.
28. Rabe K.F., Bateman ED, O'Donnell D., Witte S., Bredenbroker D., Bethke TD Roflumilast - um tratamento anti-inflamatório oral para doença pulmonar obstrutiva crônica: um ensaio clínico randomizado // Lancet. 2005. Vol. 366. R. 563-571.
29. Chong J., Poole P., Leung B. et al. Inibidores da fosfodiesterase 4 para doença pulmonar obstrutiva crônica // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Nº 5. CD002309.
30. Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo-Alonso J.L. e outros. Roflumilaste na doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave tratada com broncodilatadores de ação prolongada: dois ensaios clínicos randomizados // Lancet. 2009. Vol. 374.R.695-703.
31. Jen R., Rennard SI, Sin DD. Efeitos dos corticosteróides inalados na inflamação das vias aéreas na doença pulmonar obstrutiva crônica: uma revisão sistemática e metaanálise // Int. J. Chron. Obstruir. Pulmão. Dis. 2012. Vol. 7. S. 587-595.
32. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring U.M. e outros. Redução das exacerbações pelo inibidor PDE4 roflumilaste - a importância de definir diferentes subconjuntos de pacientes com DPOC // Pesquisa Respiratória. 2011. Vol. 12. R. 18.
33. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S., Anderson JA, Maslen TK. Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de propionato de fluticasona em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave: o ensaio ISOLDE // BMJ. 2000. Vol. 320. R. 1297-1303.
34. Yernault J.C. Corticosteróides inalados na DPOC: o estudo EUROSCOP em perspectiva // Eur Respir J. 1992 Nov. Vol. 5 (10). R. 1169-1170.
35. Calverley PM, Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol e propionato de fluticasona e sobrevivência na doença pulmonar obstrutiva crônica // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. Nº 8. S. 775-789.
36. Ito K., Barnes PJ, Adcock IM. O recrutamento do receptor de glicocorticóide da histona desacetilase 2 inibe a acetilação da histona H4 induzida pela interleucina-1b nas lisinas 8 e 12 // Mol Cell Biol. 2000. Vol. 20. R. 6891-6903.
37. Ito K., Lim S., Caramori G. et al. O tabagismo reduz a expressão da histona desacetilase 2, aumenta a expressão de citocinas e inibe as ações dos glicocorticóides em macrófagos alveolares // FASEBJ. 2001. Vol. 15.R.1100-1102.
38. Ito K., Ito M., Elliott WM, Cosio B., Caramori G., Kon OM, Barczyk A., Hayashi S., Adcock IM, Hogg JC, Barnes PJ Diminuição da atividade da histona desacetilase na doença pulmonar obstrutiva crônica // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. R. 1967-1976.
39. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Acetilação e desacetilação de histonas: importância em doenças inflamatórias pulmonares // Eur Respir J. 2005. Vol. 25.R.552-563.
40. Ito K., Ito M., Elliott W.M. e outros. Diminuição da atividade da histona desacetilase na doença pulmonar obstrutiva crônica // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. R. 1967-1976.
41. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D. et al. Tiotrópio em combinação com placebo, salmeterol ou fluticasona-salmeterol para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica: um ensaio randomizado // Ann. Estagiário. Med. 2007. Vol. 146. Nº 8. S. 545-555.
42. Calverley PM, Martinez FJ, Fabbri LM. e outros. O roflumilaste diminui as exacerbações em pacientes com DPOC grave não controlados pela terapia combinada inalada? O protocolo de estudo REACT // Int. J. Chron. Obstruir. Pulmão. Dis. 2012. Vol. 7. S. 375-382.
43. Branco W.B. e outros. Principais eventos cardiovasculares adversos em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica: análise de 14 estudos agrupados de roflumilaste // Am. J. Respira. Crítico. Cuidado Med. 2011. Vol. 183. Página A3092.
44. Bateman ED, Jardim J., Goehring U.M. et al.. Congresso Anual da Sociedade Respiratória Europeia. Viena, Áustria. 1 a 5 de setembro de 2012. P. 2109.

Última atualização da descrição pelo fabricante 29.09.2015

Lista filtrável

Substância ativa:

ATX

Grupo farmacológico

Classificação nosológica (CID-10)

Imagens 3D

Composto

Descrição da forma farmacêutica

Comprimidos revestidos por película amarelos, em forma de D, com “D” gravado numa das faces; na ruptura o miolo é branco ou quase branco.

efeito farmacológico

Farmacodinâmica

Roflumilaste é um inibidor da PDE4, um antiinflamatório não esteroidal que visa eliminar os processos inflamatórios associados à DPOC. O mecanismo de ação é a inibição da PDE4, principal enzima que metaboliza o AMPc, contida nas células envolvidas em processos inflamatórios e importante na patogênese da DPOC. A ação do roflumilaste é direcionada principalmente às PDE4A, 4B e 4D, com potencial semelhante na faixa nanomolar. A afinidade pelo tipo PDE4S é 5 a 10 vezes menor. Este mecanismo de ação e seletividade também se aplica ao N-óxido, que é o principal metabólito ativo do roflumilaste.

A inibição da PDE4 leva ao aumento do AMPc intracelular e à diminuição da disfunção de leucócitos, células musculares lisas do trato respiratório e vasos pulmonares, células endoteliais e células epiteliais do trato respiratório, bem como fibroblastos no experimento. Estimulação de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos (em vitro) mostraram que roflumilaste e roflumilaste N-óxido inibem a liberação de mediadores inflamatórios como LT B4, espécies reativas de oxigênio, fator de necrose tumoral α, interferon-γ e granzima B.

Em pacientes com DPOC, o roflumilaste reduz a contagem de neutrófilos no escarro e também reduz o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas de voluntários saudáveis ​​tratados com endotoxina.

Farmacocinética

O roflumilaste é metabolizado ativamente no corpo humano para formar o principal metabólito farmacologicamente ativo, o N-óxido de roflumilaste. Uma vez que tanto o roflumilaste como o N-óxido de roflumilaste estão envolvidos na inibição da atividade da fosfodiesterase 4 (PDE4) na Vivo, a farmacocinética é descrita com base numa avaliação do efeito inibitório global na PDE4.

Sucção. A biodisponibilidade completa do roflumilaste após administração oral de 0,5 mg é de aproximadamente 80%. A Cmax no plasma é geralmente atingida 1 hora após a administração (variando de 0,5 a 2 horas) com o estômago vazio. A Cmax do N-óxido é alcançada após 8 horas (de 4 a 13 horas). A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória geral da PDE4, mas atrasa o TCmax do roflumilaste em 1 hora e reduz a Cmax em aproximadamente 40%. No entanto, a ingestão de alimentos não afeta a Cmax e a Tmax do N-óxido de roflumilaste.

Distribuição. A ligação do roflumilaste e do N-óxido de roflumilaste às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e 97%, respectivamente. O V d de uma dose única de 0,5 mg de roflumilaste é de cerca de 2,9 l/kg. Devido às suas propriedades físico-químicas, o roflumilaste é facilmente distribuído por órgãos e tecidos, incluindo tecido adiposo. A fase inicial de distribuição com penetração característica no tecido é acompanhada por uma fase de eliminação do tecido adiposo, o que é provavelmente devido à degradação intensiva da substância original com a formação de N-óxido de roflumilaste. Dados de estudos pré-clínicos de roflumilaste radiomarcado mostram baixa penetração da BHE. Não há evidência de acumulação ou retenção específica de roflumilaste ou dos seus metabolitos em órgãos e tecido adiposo.

Biotransformação. O roflumilaste é metabolizado ativamente e as reações ocorrem em dois estágios: estágio I (citocromo P450) e estágio II (conjugação). O metabólito N-óxido é o principal metabólito encontrado no plasma humano. A AUC do N-óxido é em média aproximadamente 10 vezes maior que a AUC do roflumilaste. Assim, o metabolito N-óxido é considerado mais importante para a actividade inibitória global da PDE4. na Vivo.

Pesquisar em vitro e estudos de interação clínica sugerem que o metabolismo do roflumilaste com a formação de um metabólito N-óxido é realizado por citocromos CYP1A2 e 3A4. Com base nos resultados de estudos adicionais realizados em vitro nos microssomas de células hepáticas humanas, as concentrações terapêuticas de roflumilaste e N-óxido de roflumilaste no plasma sanguíneo não inibem o CYP1A 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Portanto, a probabilidade de interação significativa com substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do citocromo P450 é extremamente baixa. Além disso, pesquisas em vitro não mostrou indução de citocromos CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 e apenas indução fraca do CYP2B6 pelo roflumilaste.

Excreção. A depuração plasmática após perfusão intravenosa de curta duração de roflumilaste é de aproximadamente 9,6 l/h. Após administração oral, o T1/2 do roflumilaste e do N-óxido de roflumilaste no plasma é de aproximadamente 17-30 horas, respectivamente. A Cmax do roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é alcançada após aproximadamente 4 dias para o roflumilaste e 6 dias para o roflumilaste N-óxido após tomar uma dose por dia. Após administração intravenosa ou oral de roflumilaste radiomarcado, aproximadamente 20% da radioatividade foi detectada nas fezes e 70% na urina, como metabólitos inativos.

Linearidade/Não linearidade. A farmacocinética do roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é proporcional à dose, variando entre 0,25 mg e 1 mg.

Grupos especiais de pacientes. Em pacientes idosos, mulheres e não caucasianos, a atividade inibitória geral da PDE4 aumentou. A atividade inibitória geral da PDE4 foi ligeiramente reduzida em fumantes. Nenhuma dessas alterações pode ser considerada clinicamente significativa. Portanto, não são recomendados ajustes de dose para estes grupos de pacientes.

Falência renal. A actividade inibitória global da PDE4 diminuiu 9% em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 10-30 ml/min). Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência hepática. A farmacocinética do roflumilaste administrado uma vez ao dia foi estudada em 16 pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (classes A e B de Child-Pugh). A atividade inibitória da PDE4 aumentou aproximadamente 20% em pacientes Child-Pugh classe A e aproximadamente 90% em pacientes Child-Pugh classe B.

Indicações do medicamento Daxas

Terapia de manutenção no tratamento da DPOC grave (o volume expiratório forçado pós-broncodilatador no primeiro segundo (VEF1) deve ser inferior a 50% do valor alvo calculado) em pacientes adultos com história de exacerbações frequentes.

Contra-indicações

hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer outro componente do medicamento;

forma moderada ou grave de insuficiência hepática (classes B e C segundo a classificação de Child-Pugh);

idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas);

gravidez e lactação;

devido à falta de experiência suficiente no uso: doenças graves de imunodeficiência (infecção por HIV, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, leucoencefalopatia multifocal progressiva e outras), doenças infecciosas agudas graves (como tuberculose ou hepatite aguda), câncer (exceto carcinoma basocelular, tipo de câncer de pele de crescimento lento), insuficiência cardíaca crônica classe funcional 3 e 4 (NYHA);

devido à falta de experiência suficiente com o uso: tratamento com medicamentos imunossupressores (como metotrexato, azatioprina, infliximabe, etanercepte, bem como em pessoas em terapia de manutenção contínua com corticosteróides orais);

doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose;

depressão associada ao surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas.

Com cuidado: história de transtornos mentais; tratamento com um inibidor de isoenzima do citocromo CYP1A2 fluvoxamina ou dois inibidores do CYP3A4/1A2, enoxacina e cimetidina. Forma leve de insuficiência hepática (classe A de acordo com a classificação de Child-Pugh).

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez. Os dados sobre a utilização de roflumilaste em mulheres grávidas são limitados.

De acordo com estudos pré-clínicos, o roflumilaste penetra na barreira placentária.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva da droga. Daxas não é recomendado para uso por mulheres grávidas e mulheres em idade reprodutiva que não estejam usando anticoncepcionais.

Lactação. Os dados farmacocinéticos disponíveis obtidos em animais demonstraram a libertação de roflumilaste ou dos seus metabolitos no leite. O risco de uma criança receber o medicamento não pode ser excluído. Daxas não é recomendado para uso durante a lactação.

Fertilidade

Num estudo sobre a espermatogénese humana, o roflumilaste numa dose de 0,5 mg não teve efeito nos parâmetros espermáticos ou nas hormonas sexuais durante 3 meses de tratamento e durante os 3 meses subsequentes após a cessação do tratamento.

Efeitos colaterais

As queixas mais comuns foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e dor de cabeça (1,7%). A maioria destas reações adversas são leves ou moderadas. Estas reações adversas ocorrem principalmente durante as primeiras semanas de tratamento e na maioria dos casos desaparecem à medida que o tratamento continua.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a frequência de ocorrência: os mais comuns (≥1/10); frequente (≥1/100,<1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000).

Do sistema imunológico: incomum - hipersensibilidade; raro - angioedema.

Do sistema endócrino: raro - ginecomastia.

Metabolismo e nutrição: frequente - perda de peso, perda de apetite.

Problemas mentais: frequente - insônia; infrequente - ansiedade; raro - nervosismo, depressão. Durante os estudos clínicos, foram recebidos relatos de casos raros de pensamento e comportamento suicida (incluindo suicídio consumado). Os pacientes devem ser instruídos a relatar quaisquer sinais de ideação suicida ao seu médico.

Do sistema nervoso: frequente - dor de cabeça; pouco frequente - tremor, vertigem, tonturas; raro - disgeusia.

Do lado do SSS: incomum - taquicardia.

Do sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais: raro - infecções do trato respiratório (exceto pneumonia).

Do trato gastrointestinal: frequente - diarréia, náusea, dor abdominal; pouco frequentes - gastrite, vómitos, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia; raro - hematoquezia, prisão de ventre.

Do fígado e do trato biliar: raro - aumento da atividade GGT, aumento da atividade AST.

Para a pele e tecidos subcutâneos: incomum - erupção cutânea; raro - urticária.

Do lado músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: pouco frequentes - espasmos musculares e fraqueza muscular, mialgia, dores nas costas; raro - aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Complicações gerais e reações no local da injeção: infrequente - mal-estar, astenia, fadiga.

Interação

A principal etapa no metabolismo do roflumilaste é a N-oxidação do roflumilaste em N-óxido de roflumilaste pelo citocromo CYP3A4 e CYP1A2. Tanto o roflumilaste como o N-óxido de roflumilaste apresentam atividade inibitória intrínseca da PDE4. Portanto, após a administração de roflumilaste, a atividade inibitória total da PDE4 representa a soma dos efeitos do roflumilaste e do N-óxido de roflumilaste. Estudos de interação clínica com inibidores do citocromo CYP3A4, eritromicina e cetoconazol, mostraram um aumento na atividade inibitória geral da PDE4 em 9%. Estudos de interação com inibidor do citocromo CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores do CYP3A4 e CYP31A2, enoxacina e cimetidina, mostraram um aumento na atividade inibitória geral da PDE4 em 59%, 25% e 47%, respectivamente. A utilização combinada de Daxas com estas substâncias ativas pode levar ao aumento dos efeitos e ao desenvolvimento de intolerância. Neste caso, é necessário reconsiderar a questão do tratamento com Daxas.

A administração do indutor do citocromo P450, rifampicina, resultou numa diminuição da atividade inibitória geral da PDE4 em aproximadamente 60%. Portanto, o uso de indutores poderosos do citocromo P450 (por exemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode levar a uma diminuição do efeito terapêutico do roflumilaste. A coadministração com teofilina resultou num aumento de 8% na atividade inibitória total da PDE4. Ao estudar a interação com contraceptivos orais contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória geral da PDE4 aumentou 17%.

Não foram observadas interações com medicamentos inalados (salbutamol, formoterol, budesonida) e administrados por via oral (montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam).

A coadministração com antiácidos (uma combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou a absorção ou as propriedades farmacocinéticas do roflumilaste ou do N-óxido de roflumilaste.

Modo de uso e doses

Dentro.

O medicamento Daxas é prescrito em comprimidos de 0,5 mg uma vez ao dia. Os comprimidos devem ser regados com água e tomados à mesma hora todos os dias, independentemente das refeições.

Pode ser necessário tratamento durante várias semanas para obter um efeito terapêutico. Existem dados de estudos clínicos sobre a duração da toma de Daxas até um ano.

Não é necessário ajuste de dose dependendo da idade do paciente (acima de 65 anos).

Os dados clínicos sobre o uso de Daxas em pacientes com insuficiência hepática classe A de acordo com a classificação de Child-Pugh são insuficientes para recomendar o ajuste da dose, portanto o medicamento deve ser usado com cautela no tratamento desses pacientes.

Pacientes com doença renal não necessitam de ajuste de dose.

Overdose

Durante a primeira fase dos estudos clínicos, após tomar uma dose oral única de 2,5 mg e uma dose única de 5 mg (10 vezes mais que a dose recomendada), foram observados com mais frequência os seguintes sintomas: dor de cabeça, distúrbios gastrointestinais, taquicardia, tonturas , turvação da consciência, sudorese e hipotensão arterial.

Em caso de sobredosagem, recomenda-se a realização de terapêutica sintomática adequada. Porque O roflumilaste liga-se fortemente às proteínas plasmáticas; a hemodiálise não é um método eficaz para sua remoção. Não se sabe se o roflumilaste é passível de diálise peritoneal.

Instruções Especiais

Daxas destina-se ao tratamento de manutenção de pacientes com DPOC grave com exacerbações frequentes. Devido ao fato de na população geral com DPOC haver um predomínio significativo de pacientes com idade superior a 40 anos, na prescrição do medicamento a pacientes com menos de 40 anos é necessária a confirmação espirométrica do diagnóstico de DPOC. De acordo com as indicações de uso do medicamento, é necessário que o valor do VEF1 pós-broncodilatador seja inferior a 50% do valor adequado calculado.

Daxas não se destina ao tratamento de um ataque agudo de falta de ar (broncoespasmo agudo). Para aliviar um ataque agudo, é importante ter em mãos um medicamento prescrito pelo médico para ajudá-lo a controlar o ataque. O medicamento Daxas não vai ajudar nesta situação.

Perda de peso corporal. Em estudos realizados durante o período de um ano, a perda de peso foi mais comum em pacientes que tomaram Daxas em comparação com pacientes que tomaram placebo. Depois de interromper o Daxas, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal em 3 meses.

Pacientes com baixo peso devem ter seu peso monitorado em todas as consultas médicas. Os pacientes devem ser aconselhados a monitorar regularmente o peso corporal. Em caso de perda de peso inexplicável ou clinicamente significativa, pare de tomar Daxas e monitore a dinâmica.

Condições clínicas especiais. Devido à falta de experiência suficiente, o tratamento com Daxas não deve ser iniciado em pessoas que recebem terapêutica de manutenção contínua com corticosteróides orais, com excepção de ciclos de curta duração de corticosteróides sistémicos.

A experiência com o uso de Daxas em pacientes com infecções latentes como tuberculose, hepatite viral, herpes viral e herpes zoster é limitada.

Problemas mentais. O uso de Daxas está associado ao aumento do risco de transtornos mentais como insônia, ansiedade, nervosismo e depressão. Os ensaios clínicos identificaram casos raros de pensamento e comportamento suicida. Portanto, se os pacientes relatarem sintomas psiquiátricos anteriores ou atuais, ou se estiver planejada terapia concomitante com outros medicamentos associados ao potencial para transtornos psiquiátricos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios associados ao início ou continuação do tratamento com Daxas. Os pacientes devem ser instruídos a notificar o médico sobre quaisquer alterações de comportamento, humor ou ideação suicida de qualquer natureza.

Intolerância. Apesar de reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e dor de cabeça ocorrerem principalmente nas primeiras semanas de tratamento e na maioria dos casos resolverem com a continuação do tratamento, caso estes sintomas persistam, o tratamento com Daxas deve ser reconsiderado.

A intolerância pode ocorrer em populações especiais, particularmente mulheres negras não fumantes ou pacientes tratados com o inibidor do CYP1A2, fluvoxamina, ou os dois inibidores do CYP3A4/1A2, enoxacina e cimetidina.

Número temático: Farmacologia de medicamentos que afetam
ANÁLISE

Novos dados sobre o roflumilaste, um inibidor da fosfodiesterase 4, para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica

Klaus F. Rabe
Faculdade de Medicina, Universidade de Kiep, Hospital Goosshansdorf, Centro de Pneumologia e Cirurgia Torácica, Goosshansdorf, Alemanha

A fosfodiesterase 4 (PDE4) pertence à família de enzimas PDE que inativa o monofosfato de adenosina cíclico e o monofosfato de guanosina cíclico. PDE4 é a principal isoforma de PDE encontrada em células envolvidas em doenças inflamatórias das vias aéreas, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A DPOC é uma doença que pode ser prevenida e tratável. É caracterizada por uma limitação da velocidade do fluxo de ar, que não é totalmente reversível. Os sintomas crónicos progressivos, particularmente dispneia, bronquite crónica e deterioração do estado geral de saúde, são mais pronunciados em pacientes com exacerbações frequentes. Embora vários inibidores da PDE4 estejam atualmente em ensaios clínicos, o roflumilaste, um inibidor da PDE4 altamente seletivo, é o primeiro da sua classe a ser licenciado e recentemente aprovado em vários países para o tratamento oral, uma vez ao dia, da DPOC grave. Estudos clínicos demonstraram que o roflumilaste melhora a função pulmonar e reduz a incidência de exacerbações da DPOC. Além disso, o seu mecanismo de ação único permite-lhe influenciar os processos inflamatórios subjacentes à DPOC. Roflumilaste é eficaz quando usado em combinação com qualquer broncodilatador, bem como em pacientes que recebem corticosteróides inalados. Assim, o roflumilaste representa uma adição importante aos tratamentos disponíveis para a DPOC associada à bronquite crónica, incluindo aqueles pacientes que permanecem sintomáticos apesar do tratamento. Este artigo analisa vários inibidores da PDE4, com ênfase na farmacocinética, eficácia e segurança do roflumilaste. Em particular, são revistos os efeitos do roflumilaste na função pulmonar e nas exacerbações, no metabolismo da glicose e na perda de peso, bem como a sua utilização combinada com β2-agonistas de ação prolongada e anticolinérgicos de ação curta.

Artigos
Este artigo faz parte de um número temático dedicado à farmacologia de medicamentos que afetam o sistema respiratório. Para ver outros artigos, consulte http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-1.

Abreviações
AUC – área sob a curva de concentração; IMC – índice de massa corporal; cAMP - monofosfato de adenosina cíclico 3"5"; cGMP - 3'5"-guanosina monofosfato cíclico; Cmax - concentrações plasmáticas máximas; DPOC - doença pulmonar obstrutiva crônica; CYP - citocromo P450; DM2 - diabetes mellitus tipo 2; VEF1 - volume expiratório forçado em 1 s.; CVF - forçado função vital capacidade pulmonar; GLP-1 - peptídeo-1 semelhante ao glucagon; GOLD - Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; ICS - corticosteróides inalados; LABA - β2-agonistas de longa ação; média LR - média dos mínimos quadrados; PDE4 - fosfodiesterase 4;ACP de curta ação - anticolinérgicos de curta ação;SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) - questionário do St. George's Hospital; t1/2 ~ meia-vida; oPDE4i - inibição geral da PDE4.

Estudar
M2-107 (Rabe et al, 2005)
Pacientes
N=1411. VEF, após tomar broncodilatador, 30-80% do previsto; VEF,: CVF após tomar broncodilatador< 70%
Design de estudo:
Tratamento
Roflumilaste 250 mcg (n = 576) ou Roflumilaste 500 mcg melhorou significativamente o VEF após broncodilatadores com 500 mcg (n = 555) ou placebo (n = 280) em comparação com placebo (diferença de 97 mL, uma vez ao dia durante 24 semanas
Resultados principais
Roflumilaste 500 mcg melhorou significativamente o VEF1 pré-broncodilatador em comparação com placebo (diferença 97 mL, P<0,0001), и связанное с состоянием здоровья качество жизни

M2-111. Dados em arquivo Nycomed GmbH (Nycomed GmbH, 2010a)
Pacientes
N=1176, VEF,: CVF após tomar broncodilatador< 70% ОФВ, после приема бронходилататора <50% от должного
Design de estudo:
Estudo multicêntrico, duplo-cego e de grupo paralelo
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg (n=568) ou placebo (n=608) uma vez ao dia durante 52 semanas
Resultados principais
Roflumilaste 500 mcg melhorou significativamente o VEF1 pré-broncodilatador em comparação com placebo (diferença de 36 mL, P<0,0001). Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 после приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 38 мл, Р<0,0001)

M2-112 (Calverley et al, 2007)
Pacientes
N=1513. FEV, depois de tomar um broncodilatador< 50% от должного ОФВ1: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70%
Design de estudo:
Estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de grupos paralelos (idêntico ao Estudo M2-111)
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg uma vez ao dia ou placebo durante 1 ano. Nota: Ao contrário do estudo M2-124/125, os pacientes deste estudo não precisavam necessariamente apresentar sintomas de bronquite crônica ou histórico de exacerbação
Resultados principais
O VEF1 pós-broncodilatador aumentou 39 mL com roflumilaste em comparação com placebo ao longo de 52 semanas (P = 0,001). As taxas médias de exacerbação por paciente por ano foram baixas e comparáveis ​​(0,86 versus 0,92 para roflumilaste e placebo, respectivamente). Numa análise retrospectiva, a taxa de exacerbação por paciente por ano para doença em estágio IV (GOLD) foi 36% menor em pacientes que receberam roflumilaste do que em pacientes que receberam placebo (1,01 vs 1,59, respectivamente; P=0,024).

M2-124 (Calverley et al, 2009)
Pacientes
N=1523. FEV, depois de tomar um broncodilatador< 50% от должного, симптомы бронхита , обострения в анамнезе
Design de estudo:
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg (n=765) uma vez ao dia ou placebo (n=758) durante 1 ano
Resultados principais
O VEF1 antes de tomar broncodilatadores aumentou 46 ml no grupo roflumilaste, mas permaneceu praticamente inalterado (um aumento de 8 ml) no grupo placebo (P = 0,0003). Houve também uma redução de 14,9% na frequência de exacerbações no grupo roflumilaste em comparação com placebo (P = 0,0278).

M2-125 (Calverley et al, 2009)
Pacientes
N=1568. FEV, depois de tomar um broncodilatador< 50% от должного, симптомы бронхита , обострения в анамнезе
Design de estudo:
Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e de grupos paralelos
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg uma vez ao dia (n=772) ou placebo (n=796) durante 1 ano
Resultados principais
O roflumilaste aumentou o VEF1 pré-broncodilatador em 33 mL, em comparação com uma redução de 25 mL no grupo placebo (P<0,0001). Рофлумиласт также снижал частоту обострений ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести, по сравнению с плацебо, на 18,5%; Р=0,0035

M2-127 (Fabbri et al, 2009)
Pacientes
N=933
Design de estudo:
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg (n=466) ou placebo (n=467) uma vez ao dia durante 24 semanas, além de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia)
Resultados principais
Em comparação com o placebo, o roflumilaste aumentou significativamente o VEF1 pré-broncodilatador em 49 ml (P<0,0001) у пациентов, получавших сальметерол. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами
Em comparação com o placebo, o roflumilaste aumentou significativamente o VEF1 pré-broncodilatador em 80 mL (P<0,0001) у пациентов, получавших тиотропий. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами

M2-128 (Fabbri et al, 2009)
Pacientes
N=743
O VEF1 após tomar um broncodilatador é 40-70% do previsto
Design de estudo:
Estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico e de grupos paralelos
Tratamento
Roflumilaste 500 mcg (n=371) ou placebo (n=372) uma vez ao dia durante 24 semanas, além de tiotrópio (10 mcg uma vez ao dia)
Resultados principais
VEF1 - volume expiratório forçado em 1 s; CVF - capacidade vital forçada; GOLD - Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.

Figura 3.
A eficácia do tratamento com roflumilaste depende da gravidade da doença e da frequência de exacerbações moderadas ou graves da DPOC (Rennard et al, 2011). O intervalo de confiança é de 95% (de acordo com a BioMed Central).

O estudo M2-128 incluiu pacientes com sintomas mais graves de tosse crônica com expectoração e uso frequente de β2-agonistas de curta ação. Os pacientes foram randomizados para receber 500 mcg de roflumilaste ou placebo uma vez ao dia durante 24 semanas, além de tratamento concomitante com salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia, n=933) ou tiotrópio (18 mcg uma vez ao dia, n=743).
Em um estudo utilizando salmeterol, o VEF1 médio pré-broncodilatador melhorou em 49 mL no grupo de roflumilaste 500 mcg em comparação com placebo (P<0,0001). В исследовании с использованием тиотропия улучшение составляло 80 мл (Р<0,0001). Более того, подобные улучшения ОФВ1 были отмечены и после применения бронходилататора в группе, получавшей рофлумиласт 500 мкг - на 60 мл и 81 мл, по сравнению с плацебо, для сальметерола и тиотропия соответственно (в обоих случаях Р<0,0001). С учетом исходно низкой обратимости бронхиальной обструкции у данных пациентов (частичная обратимость при использовании альбутерола < 12%), данные улучшения ОФВ1 показали, что рофлумиласт может обеспечивать дополнительные преимущества для пациентов, уже получающих терапию бронходилататорами пролонгированного действия. Хотя данные исследования были направлены на изучение улучшения функции легких, в исследовании М2-127 отмечено уменьшение средней годовой частоты обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 36,8% (Р=0,0315; post-hoc анализ). Данное снижение не было достоверным в исследовании М2-128: сопутствующее лечение рофлумиластом снизило среднюю годовую частоту обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 23,2% (отношение частот =0,768; Р=0,196; рисунок 4) (Chapman и Rabe, 2010). Низкая частота обострений в 6-месячных исследованиях, по сравнению с 12-месячными, представлена на рисунке 4. Разумеется, данные 6-месячные исследования при ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести могли быть недостаточно продолжительными для адекватного изучения влияния на частоту обострений. Более того, не все пациенты, включенные в данные программы, имели риск обострений или обострения в анамнезе.

Para examinar melhor a eficácia do roflumilaste em doentes a receber outros medicamentos concomitantemente, foi realizada uma análise conjunta dos estudos M2-124 e M2-125. Esta análise teve como objetivo examinar o efeito do roflumilaste nas taxas de exacerbação, não apenas com broncodilatadores de ação prolongada, mas também com CI (Bateman et al., dados não publicados). A taxa média de exacerbações moderadas ou graves por paciente por ano em pacientes que receberam roflumilaste foi significativamente menor do que em pacientes que receberam placebo, independentemente do uso concomitante de LABA (20,7%; P = 0,0110), medicamentos anticolinérgicos de curta ação (13,1% ; P=0,0458) ou tratamento prévio com CI (19,3%; P=0,0038, todas as análises preliminares). O VEF1, tanto antes dos broncodilatadores (melhorou em 48 ml) como depois dos broncodilatadores (melhorou em 55 ml), também aumentou significativamente em pacientes que receberam roflumilaste em comparação com placebo, independentemente do uso concomitante de LABAs, medicamentos anticolinérgicos de curta ação ou tratamento prévio X(R )<0,0001). Более того, пациенты, получавшие сопутствующую терапию ИКС , хорошо отвечали на терапию рофлумиластом. По данным двух других 12-ме- сячных исследований (М2-111 и М2-112), снижение частоты обострений по сравнению с плацебо составило 18,8% (Р=0,014) (Rennard et al., 2011). Эти данные, наряду с результатами исследований М2-127 и М2-128 (рисунки 4 и 5) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные), подтверждают точку зрения о необходимости добавления рофлумиласта в схему лечения пациентов, у которых симптомы заболевания адекватно не контролируются другими методами.

Figura 4.

Efeito de roflumilaste 500 mcg ou placebo na incidência de exacerbações moderadas ou graves em pacientes recebendo terapia concomitante com anticolinérgicos de curta ação ou β2-agonistas de longa ação nos estudos M2-124, M2-125 (estudos de 12 meses), M2- 127 (uso concomitante com salmeterol) e M2-128 (uso concomitante com tiotrópio) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., dados não publicados).

Segurança
Nos estudos clínicos realizados até à data, o roflumilaste foi geralmente bem tolerado. Os eventos adversos mais comuns esperados com os inibidores da PDE4 estão principalmente relacionados ao trato gastrointestinal e à perda de peso. Numa análise conjunta de mais de 6.000 pacientes tratados com roflumilaste em ensaios clínicos, a incidência global de eventos adversos foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo (Calverley et al., 2010a). Foi observada uma maior incidência de diarreia, perda de peso, náuseas, dores de cabeça, dores nas costas, insónia, diminuição do apetite e tonturas com roflumilaste 500 mcg em comparação com placebo. Em contraste, a incidência de exacerbações da DPOC, dispneia, infecções do trato respiratório superior, bronquite, pneumonia e hipertensão foi menor com 500 mcg de roflumilaste do que com placebo (Calverley et al., 2010b) (Tabela 3). Numa análise conjunta dos estudos M2-124 e M2-125 (estudos principais na DPOC), foram observados vários acontecimentos adversos do sistema nervoso central ao tomar roflumilaste, em particular insónia, náuseas, dores de cabeça, bem como distúrbios gastrointestinais ( principalmente diarreia). Não foram observados vómitos, em contraste com estudos com cilomilaste (Calverley et al., 2009). Os efeitos colaterais foram mais pronunciados nas primeiras 4-12 semanas de tratamento e foram de intensidade leve ou moderada. Esta análise não identificou casos de vasculite mesentérica, manifestação clínica mais comum da colite isquêmica (Nycomed GmbH, 2009). Além disso, nenhuma neurotoxicidade ou cardiotoxicidade foi observada. A incidência de eventos adversos foi de 67% com roflumilaste e 62% com placebo; Eventos adversos graves foram observados em 19 e 22% dos casos, respectivamente. As interrupções do tratamento devido a eventos adversos nos estudos de 12 meses de M2-124 e M2-125 foram mais comuns com roflumilaste (14%) do que com placebo (11%).

Eventos adversos característicos da classe de inibidores PDE4
Os distúrbios gastrointestinais são característicos da classe dos inibidores PDE4 (Spina, 2003). Os estudos da possível causa destes efeitos visaram estudar a distribuição das isoformas da PDE4 nos tecidos. Por exemplo, PDE4B é o subtipo dominante de PDE4 em monócitos e neutrófilos. Acredita-se que desempenhe um papel importante nos processos inflamatórios (Wang et al., 1999), enquanto a PDE40 é altamente expressa no pulmão, córtex, cerebelo e células T (Erdogan e Houslay, 1997; Jin et al., 1998) e desempenha um papel importante na contração do músculo liso das vias aéreas (Mehats et al., 2003). Estudos em camundongos sugerem que a PDE40 é a principal isoforma da enzima associada à êmese (Robichaud et al. 2002), enquanto a PDE4B parece ser a principal isoforma responsável pela liberação indireta do fator de necrose tumoral-α (Jin e Conti, 2002). Além disso, a ligação dos inibidores da PDE4 perturba a estrutura do domínio N-terminal. Aparentemente, existem dois locais de ligação: uma região de alta afinidade com KI aproximadamente 50-1000 vezes maior do que na região de baixa afinidade. A ligação de alta afinidade predomina no sistema nervoso central, enquanto a ligação de baixa afinidade predomina nas células inflamatórias, levando a diferenças clínicas importantes nas propriedades farmacológicas dos inibidores (Halpin, 2008). Estratégias têm sido propostas para melhorar a proporção terapêutica dos inibidores de PDE4, como identificar isoformas que são expressas apenas durante o processo inflamatório na DPOC (PDE4A4), ou desenvolver inibidores duplos específicos que se ligam a PDE4 e um de PDE1, PDEZ ou PDE7 (Giembycz, 2005). É claro que, à medida que a pesquisa avança, o quadro se torna mais completo. O arranjo complexo de unidades de transcrição e múltiplos promotores levou à identificação de mais de 20 isoformas de PDE4 (variantes de splice) com uma sequência N-terminal única, sugerindo mecanismos regulatórios complexos e isolamento intracelular (Peter et al., 2007). Embora o roflumilaste tenha mostrado especificidade semelhante ao PDE404 e outros subtipos, os eventos adversos gastrointestinais foram menos graves do que com outros inibidores do PDE4. Por exemplo, o cilomilaste é 10 vezes mais seletivo para PDE4E do que outras isoformas, e esta seletividade para neurônios que expressam PDE4E que induzem náusea pode explicar a menor tolerabilidade relatada para esta substância (Lipworth, 2005).

Figura 5.
Efeito de roflumilaste 500 mcg ou placebo no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes recebendo concomitantemente inibidores da ECA de ação curta ou β2-agonistas de ação prolongada nos estudos M2-124 e M2-125 (estudos de 12 meses), e em pacientes randomizados para tratamento concomitante administração de roflumilaste ou placebo com salmeterol (M2-127) ou coadministração de roflumilaste ou placebo com tiotrópio (M2-128) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., dados não publicados).

Perda de peso e metabolismo da glicose
Foi relatada perda de peso em pacientes tratados com roflumilaste (Stanescu et al., 1996; Calverley et al., 2009). Também foi observado com o uso do inibidor não seletivo da PDE teofilina (Boswell-Smith et al., 2006a). Estudos sobre o mecanismo de lipólise em adipócitos humanos revelaram que PDESV e PDE4 regulam os níveis de AMPc, o que influencia a ativação/fosforilação da proteína quinase ativada por AMP, influenciando assim a lipólise (Omar et al., 2009). Foi demonstrado que o rolipram, um inibidor seletivo da PDE4, aumenta os níveis plasmáticos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) em ratos. Isto sugere que a PDE40 pode desempenhar um papel importante na regulação do AMPc intracelular associado à regulação da libertação de GLP-1 (Ong et al., 2009). Além disso, os análogos do GLP-1 usados ​​para tratar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) causaram perda de peso em pacientes obesos sem DM2 (Astrup et al., 2009).
Uma análise conjunta dos estudos principais sobre DPOC (M2-124 e M2-125) mostrou que a proporção de pacientes com perda de peso foi maior no grupo do roflumilaste do que no grupo do placebo (Calverley et al., 2009). No entanto, a perda de peso observada com roflumilaste foi geralmente pequena (<3% от исходного веса). Масса тела пациентов в группах плацебо оставалась практически неизменной. Основная потеря веса наблюдалась в течение первых 6 месяцев лечения и была частично обратимой в течение 12 недель после прекращения лечения (Martinez et al., 2010). При стратификации по индексу массы тела (ИМТ) во всех подгруппах пациентов зафиксирована более выраженная потеря массы тела при использовании рофлумиласта , чем плацебо. Наиболее выраженное изменение веса наблюдалось среди тучных пациентов; в данной подгруппе также отмечалась наибольшая доля пациентов с потерей веса, оцениваемой как клинически значимая (16,5% пациентов против 9,1% в подгруппе избыточного веса, 12,3% в подгруппе нормального веса и 12,6% в подгруппе сниженного веса). У пациентов в подгруппе с пониженной массой тела не зафиксирована более выраженная потеря веса, чем у пациентов в других категориях, распределенных согласно индексу массы тела (Calverley et al., 2010b). Исходя из того, что ФДЭ вовлечены в процесс липолиза, можно ожидать, что потеря веса тела при использовании рофлумиласта в основном связана с потерей массы жировой ткани. Биоимпедансометрия в исследовании М2-128, проводимая для изучения влияния рофлумиласта на изменение веса тела (как часть оценки безопасности), показала, что при использовании рофлумиласта снижение индекса массы без жировой ткани наиболее выраженно в течение первых 4 недель, затем до конца лечения наступает фаза плато (Wouters et al., 2010b). Напротив, соответствующие значения ИМТ прогрессивно снижались в течение б- месячного исследования; это снижение замедлялось спустя 3-4 месяца, затем достигало фазы плато. Отличие между массой без жировой ткани и ИМТ соответствовало уменьшению массы жировой ткани. К концу 6-месячного периода практически две трети случаев снижения веса (-2,1 кг) были связаны с потерей массы жировой ткани. Данные изменения были обратимы после прекращения приема исследуемого препарата (Wouters et al., 2010b). Полученные данные соответствуют данным Losco et al. (2004), который также обнаружил связь между потерей веса и потерей массы жировой ткани при использовании ингибитора ФДЭ4, SCH351591, у обезьян (Losco et al., 2004). В данном исследовании потеря веса была дозозависимой и достигала фазы плато в течение 2-3 недель; некоторые животные (самцы) постепенно вновь набирали вес.
Como a DPOC está associada à resistência à insulina e a um risco aumentado de desenvolvimento de DM2 (Bolton et al., 2007), o que pode ser o resultado de aumentos sistêmicos no nível de moléculas pró-inflamatórias levando a distúrbios metabólicos e resistência à insulina, é interessante estudar o efeito do roflumilaste no metabolismo da glicose, constituição e peso corporal em pacientes com diabetes. Numa análise conjunta de estudos de roflumilaste em doentes diabéticos tratados com roflumilaste, não houve alterações na glicemia em jejum ou pós-prandial [análise agrupada de estudos principais na DPOC (M2-124 e M2-125)], ou mesmo alguma redução na glicemia níveis (análise agrupada de estudos de segurança na DPOC, dados de 14 estudos de segurança). Pacientes diabéticos que receberam placebo apresentaram aumento nos níveis de glicose da primeira até a última consulta (Wouters et al., 2010a). Em pacientes não diabéticos, o ligeiro aumento nos níveis de glicose da primeira para a última consulta foi revertido em ambos os grupos de tratamento. A diferença nos níveis de glicose no sangue entre os grupos de roflumilaste e placebo só foi significativa entre os pacientes com diabetes no grupo agrupado do estudo de segurança da DPOC (P = 0,0135) (Wouters et al., 2010a).

Tabela 3.
Incidência de eventos adversos (EAs) com roflumilaste (relatório resumido de segurança da DPOC) (Calverley et al., 2010b)

MedDRA - Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SAE - evento adverso grave

Em um estudo de 12 semanas controlado por placebo de roflumilaste (500 mcg uma vez ao dia) entre 205 pacientes virgens de tratamento com DM2 recém-diagnosticado (estudo M2-401), os níveis de glicose plasmática diminuíram significativamente melhor no grupo roflumilaste do que no grupo placebo [comum diferença média dos mínimos quadrados (LS) (erro padrão, SE) -1,04 (0,30), P = 0,0006] (Wouters et al., 2010a). Foi observada uma redução acentuada na resposta do glucagon após o desafio do café da manhã no grupo roflumilaste, e o aumento nos níveis de glicose após o desafio do café da manhã também foi reduzido neste grupo (EFM Wouters, dados não publicados). Os pacientes de ambos os grupos perderam peso ao longo do estudo; Média NC (DP) -1,9 kg (0,3) vs -1,2 kg (0,3) para roflumilaste vs placebo, respectivamente [diferença média NC (DP) -0,7 kg (0,4), P = 0,0584] (EFM Wouters, dados não publicados). O diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por uma resposta severamente reduzida à incretina ou pela sua completa ausência (Nauck et al., 1986). Os efeitos observados do roflumilaste nos níveis de glucagon e glicose, bem como o seu efeito no peso, podem levar à libertação de hormonas gastrointestinais incretinas pelas células endócrinas do íleo distal e do cólon em resposta à ingestão de alimentos, com um subsequente aumento da insulina secreção (Holst, 2007).

Outros efeitos indesejados
Eventos adversos cardiovasculares foram relatados com o uso de alguns inibidores da PDE4, particularmente rolipram (Larson et al. 1996) e SCH351591 (Losco et al. 2004). Nos relatórios de segurança do roflumilaste, a incidência de eventos adversos cardíacos foi semelhante entre os grupos de roflumilaste 500 μg e placebo (5,7% vs. 5,9%) (Calverley et al., 2010a).
Entre outros eventos adversos que se acredita estarem associados aos inibidores da PDE4, as análises do estudo de segurança do roflumilaste não encontraram motivos de preocupação em relação aos efeitos convulsivos, infecções ou neoplasias (Calverley et al., 2010a). Além disso, o efeito pró-convulsivante do roflumilaste não é possível com base na sua seletividade para PDE4. Em ensaios clínicos na DPOC, não houve diferença na incidência de acontecimentos adversos relacionados com convulsões (por exemplo, epilepsia, convulsões parciais, convulsões pequeno mal) entre os grupos de roflumilaste e placebo (Calverley et al., 2010a). As taxas de infecção foram semelhantes em todos os grupos: 27,5% no grupo placebo, 23,6% no grupo roflumilaste 250 mcg e 25,9% no grupo DPOC, sendo sólidos (175/185; (Calverley et al, 2010b). Eles são conhecidos por se desenvolveram ao longo de vários anos antes do diagnóstico, e o risco de desenvolvimento de tumor como evento adverso não aumentou, mas permaneceu constante durante todo o período de tratamento de até 1 ano, sugerindo que não há relação causal com o tratamento com roflumilaste. , esses eventos foram encontrados durante os primeiros 6 meses de tratamento sem diferença na incidência entre placebo e roflumilaste, o que também não é consistente com uma relação causal com o tratamento.
Numa análise conjunta de segurança para DPOC, foram notificadas perturbações psiquiátricas em 6,0% dos doentes que receberam 500 mcg de roflumilaste, em comparação com 3,0% dos doentes que receberam placebo. Não houve mais casos de depressão (1,21% vs. 0,82%) e suicídio/tentativas (0,03% vs. 0,02%) com roflumilaste 500 mcg em comparação com placebo e, no geral, este foi um número muito pequeno de pacientes (Food and Drug Administration , 2010). A taxa de suicídios consumados em pacientes tratados com roflumilaste na análise de segurança agrupada para DPOC (dois no grupo de 500 mcg e um no grupo de 250 mcg versus 0 no grupo de placebo) foi recentemente identificada como motivo de preocupação significativa pelos EUA. Administração de Alimentos e Medicamentos. Administração de Medicamentos, 2010); no entanto, nenhum dos casos foi relacionado ao tratamento do estudo.

Conclusão
O tratamento atual da DPOC envolve uma abordagem gradual na qual os pacientes são primeiro tratados com broncodilatadores β2-agonistas ou anticolinérgicos e, em seguida, medicamentos antiinflamatórios (corticosteróides inalados ou orais) podem ser adicionados ao regime de tratamento, se necessário. É claro que esta abordagem tem eficácia limitada nesta doença devido à grande variedade de manifestações clínicas.
Os inibidores da PDE4 são a primeira nova classe de medicamentos a ser introduzida nos regimes de tratamento da DPOC na última década. O roflumilaste é o primeiro medicamento registado desta classe, que na União Europeia é indicado para o tratamento de manutenção da DPOC grave associada a bronquite crónica e história de exacerbações frequentes, como agente adicional à terapêutica broncodilatadora. Estudos clínicos demonstraram que o roflumilaste melhora a função pulmonar e, mais importante, reduz a incidência de exacerbações na DPOC. Além disso, o seu mecanismo de ação proporciona uma abordagem única para influenciar o processo inflamatório subjacente à DPOC, em comparação com outros medicamentos atualmente disponíveis. Roflumilaste é eficaz quando utilizado em combinação com todas as formas de broncodilatadores, mesmo em pacientes que já recebem CI. Assim, o roflumilaste é um complemento importante à terapia existente para pacientes com DPOC e bronquite crónica, incluindo aqueles pacientes cujos sintomas persistem apesar do tratamento.