Concentrado para preparação de solução para perfusão - 1 ml de rituximab - 10 mg excipientes: citrato de sódio di-hidratado; polissorbato 80; Cloreto de Sódio; ácido clorídrico ou hidróxido de sódio; água para preparações injetáveis em frascos de 10 (100 mg) ou 50 (500 mg) ml; em embalagem de papelão 2 (100 mg) ou 1 (50 mg) frasco.

Descrição da forma farmacêutica

Líquido transparente ou ligeiramente opalescente, incolor ou amarelo claro.

Farmacocinética

Linfoma não-Hodgkin Em pacientes com recorrência Linfoma de células B a concentração de rituximabe no soro e seu T1/2 aumentam com o aumento da dose. Após a primeira infusão intravenosa de 375 mg/m2 T1/2 de rituximabe - 76,3 horas, após a quarta infusão - 205,8 horas, Cmax após a primeira infusão - 205,6 μg/ml, após a quarta infusão - 464,7 μg/ml ml, plasma folga - 0,0382 l/h e 0,0092 l/h, respectivamente. As diferenças individuais nas concentrações séricas da droga são bastante pronunciadas. No tratamento eficaz as concentrações séricas de rituximabe foram significativamente maiores. A concentração da droga correlaciona-se negativamente com a magnitude da carga tumoral. Vestígios de rituximab podem ser detectados no corpo durante 3-6 meses após a última perfusão. Em pacientes com linfoma difuso de grandes células B, as concentrações séricas de rituximabe são comparáveis às de pacientes com linfoma não-Hodgkin folicular ou de baixo grau que recebem as mesmas doses do medicamento. Artrite reumatóide Após duas infusões intravenosas de 1000 mg com intervalo de 2 semanas, Cmax de rituximab - 369 mcg/ml, média T1/2 - 19,2-20,8 dias, média liberação do sistema- 0,23 l/dia e volume de distribuição no estado estacionário - 4,6 l. Farmacocinética grupos separados sexo dos pacientes O volume de distribuição e depuração do rituximab, ajustado à área de superfície corporal, é ligeiramente maior nos homens do que nas mulheres (não é necessário ajuste da dose de rituximab). Pacientes com insuficiência renal e hepática. Não são apresentados dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência renal e hepática.

Farmacodinâmica

Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo/humano que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado nos linfócitos pré-B e nos linfócitos B maduros, mas está ausente nas células-tronco hematopoiéticas, nas células pró-B e nas células normais. células plasmáticas, células de outros tecidos e é expresso em mais de 95% dos casos em linfomas não-Hodgkin de células B. Após a ligação ao anticorpo, o CD20 não é internalizado e deixa de ser fornecido ao membrana celular para o espaço extracelular. O CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação do anticorpo. O rituximabe liga-se ao antígeno CD20 nos linfócitos B e inicia reações imunológicas, mediando a lise de células B. Os possíveis mecanismos de lise celular incluem citotoxicidade dependente de complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose. O rituximabe sensibiliza linhagens de linfoma de células B humanas aos efeitos citotóxicos de certos quimioterápicos in vitro. O número de células B no sangue periférico após a primeira administração do medicamento diminui abaixo do normal e começa a se recuperar em pacientes com doenças hematológicas doenças malignas após 6 meses, atingindo valores normais 9-12 meses após o término da terapia. Em pacientes com artrite reumatoide A duração do declínio das células B varia, com a maioria dos pacientes recebendo terapia subsequente até recuperação total suas quantidades. Anticorpos antiquiméricos foram detectados em 1,1% (4 de 356) dos pacientes examinados com linfoma não-Hodgkin e em 10% com artrite reumatóide.

Indicações de uso de MabThera

Linfoma não-Hodgkin:

- linfoma não Hodgkin de células B recidivante ou quimiorresistente, CD20 positivo de baixo grau ou folicular;

- linfoma folicular de estágio III-IV em combinação com quimioterapia em pacientes não tratados anteriormente;

- linfoma folicular como terapia de manutenção após resposta à terapia de indução;

— Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP.

Leucemia linfocítica crônica:

— leucemia linfocítica crónica em combinação com quimioterapia em doentes que não receberam anteriormente terapêutica padrão;

- leucemia linfocítica crónica recidivante ou quimiorresistente em combinação com quimioterapia.

Artrite reumatoide:

- artrite reumatóide (forma activa) em adultos em associação com metotrexato com intolerância ou resposta inadequada aos regimes de tratamento actuais que incluem um ou mais inibidores do TNF-α.

A segurança e eficácia do medicamento em crianças não foram estabelecidas.

Contra-indicações para o uso de MabThera

Hipersensibilidade ao rituximabe, qualquer componente do medicamento ou proteínas de camundongo;

Agudo doenças infecciosas;

Imunodeficiência primária ou secundária grave.

Com cuidado:

Com história de insuficiência respiratória ou infiltração tumoral nos pulmões;

Número de circulação células malignas>25 mil/µl ou carga tumoral elevada (leucemia linfocítica crônica ou linfoma de células do manto);

Neutropenia (menos de 1,5 mil células/μl), trombocitopenia (menos de 75 mil/μl);

Infecções crônicas.

MabThera Uso durante a gravidez e crianças

O efeito do rituximabe em mulheres grávidas não foi estudado. Os efeitos nocivos do MabThera® no feto e o seu efeito na fertilidade são desconhecidos. O nível de células B em recém-nascidos não foi estudado quando MabThera é administrado a mulheres durante a gravidez. O rituximabe pode causar depleção de células B em animais neonatais durante o período pós-natal. MabThera® não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que possíveis benefícios a terapia não excede o risco potencial. Durante o período de tratamento e durante 12 meses após o término do tratamento com MabThera®, mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes. Não se sabe se o rituximabe é excretado no leite materno. Considerando que as imunoglobulinas da classe IgG circulantes no sangue materno são excretadas no leite materno, MabThera® não deve ser utilizado durante a lactação.

Interações medicamentosas

Dados sobre possíveis interações medicamentosas MabThera® é limitado. Quando prescrito com outros anticorpos monoclonais para diagnóstico ou finalidade terapêutica Pacientes que possuem anticorpos contra proteínas de camundongo ou anticorpos antiquiméricos aumentam o risco de reações alérgicas. A tolerabilidade do uso simultâneo ou sequencial de MabThera e medicamentos que podem reduzir o número de células B normais (exceto os regimes CHOP ou CVP) não foi claramente estabelecida. MabThera® é compatível com conjuntos ou bolsas de infusão de cloreto de polivinila ou polietileno.

Overdose

Não foram observados casos de sobredosagem em humanos. Doses únicas de rituximabe acima de 1.000 mg não foram estudadas. Dose máxima 5.000 mg foram prescritos para pacientes com leucemia linfocítica, nenhum dado adicional de segurança foi obtido. Devido ao risco aumentado de complicações infecciosas quando o pool de linfócitos B está esgotado, a taxa de infusão deve ser cancelada ou reduzida, e a necessidade de extensa análise geral sangue. Principais indicadores da eficácia do medicamento em diversas nosologias e regimes de tratamento Linfoma não-Hodgkin de baixo grau ou folicular Monoterapia Terapia inicial - 4 semanas Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de baixo grau ou folicular de células B recidivante ou quimiorresistente que receberam MabThera ® na dose de 375 mg/m2 na forma de 4 infusões intravenosas uma vez por semana, a taxa de remissão total foi de 48%, remissão completa - 6%, remissão parcial - 42%. O tempo médio para progressão da doença é de 13 meses. A taxa de remissão total em pacientes com tumores histológicos dos subtipos B, C e D (classificação IWF) foi maior do que no subtipo A (58 e 12%, respectivamente); em pacientes com diâmetro do maior foco tumoral inferior a 5 cm - maior do que com diâmetro de lesão superior a 7 cm (53 e 38%) e em pacientes com recidiva quimiossensível - maior do que com quimiorresistente (duração de remissão - menos de 3 meses) - 53 e 36% respectivamente. Taxa de remissão cumulativa em pacientes após transplante autólogo medula óssea- 78% (em comparação com 43% em doentes sem transplante de medula óssea). A taxa de resposta à terapia com MabThera® não se correlaciona com idade, sexo, grau de malignidade, lesão maciça, localização das lesões e nível de LDH. Mas houve uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea: 40% dos pacientes com envolvimento da medula óssea responderam à terapia em comparação com 59% dos pacientes sem envolvimento da medula óssea (p=0,0186). Terapia inicial - 8 semanas Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, a taxa de resposta global é de 57%, o tempo médio para progressão da doença em resposta à terapia é de 19,4 meses (intervalo - 5,3- 38,9 meses). Terapêutica inicial para doença volumosa - 4 semanas Em doentes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau recidivante ou quimiorresistente ou linfoma não-Hodgkin folicular volumoso (diâmetro da lesão tumoral >=10 cm), a taxa de resposta global é de 36% e a o tempo médio para a progressão da doença é de pacientes que respondem - 9,6 meses (intervalo - 4,5-26,8 meses). Terapia repetida - 4 semanas A frequência de remissão em pacientes tratados novamente é comparável à observada durante o primeiro curso de terapia. Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, com resposta objetiva ao tratamento anterior com MabThera®, quando foi readministrado, a resposta global ao tratamento atingiu 38%, o tempo médio até a doença a progressão nos respondedores foi de 17,8 meses. Combinação com CVP (R-CVP) Ao prescrever terapia combinada R-CVP (MabThera® - 375 mg/m2 - no 1º dia de cada ciclo, ciclofosfamida - 750 mg/m2, vincristina - 1,4 mg/m2 a 2 mg/dia no primeiro dia do ciclo e prednisolona - 40 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5; a cada 3 semanas, total - 8 ciclos) o principal critério de eficácia é o risco de falha do tratamento diminuído em 67% e o tempo até a falha do tratamento aumentou de 6,7 meses para 25,9 meses (p.

A composição do medicamento MabThera inclui, que é o principal princípio ativo, e vários componentes auxiliares: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio - até pH 6,5.

Formulário de liberação

MabThera é produzido como um concentrado para a preparação de uma solução para perfusão intravenosa. O líquido é completamente transparente ou apresenta uma tonalidade amarelo pálido.

10 ml - frascos de vidro (2) - caixas de papelão;
50 ml - frascos de vidro (1) - caixas de papelão.

efeito farmacológico

Mabthera representa antitumoral E imunomodulador remédio com alto teor rituximabe - recombinante quimérico anticorpos monoclonais que têm um certo efeito nas células do corpo. Os anticorpos ligam-se especificamente ao antígeno transmembranar CD20 localizado nos linfócitos pré-B e nos linfócitos B maduros. A peculiaridade do antígeno transmembrana CD20 é sua ausência nas células que se movem em pequeno número pela corrente sanguínea (hematopoiéticas). Este antígeno também está ausente nos progenitores iniciais (precursores) das células brancas nucleadas na medula óssea e nas células plasmáticas sem distúrbios patológicos, bem como nas células de outros tecidos.

A substância ativa do MabThera estimula o desenvolvimento de reações imunológicas após a ligação ao antígeno CD20 nos linfócitos B, o que estimula o processo de lise das células brancas nucleadas.

Durante a infusão inicial deste medicamento, o paciente pode apresentar diminuição do nível de núcleos brancos. células sanguíneas. Este efeito desaparece após meio ano de tratamento com o medicamento e o nível de glóbulos brancos nucleados no sangue periférico volta ao normal. A recuperação final é observada após aproximadamente 9 meses de uso de MabThera.

Farmacodinâmica e Farmacocinética

Rituximabe , que faz parte do MabThera, é um anticorpo produzido células imunológicas pertencente a um único clone celular. Isto significa que o anticorpo é produzido a partir de um único plasmócito progenitor. Este tipo de proteína foi projetada para reconhecer e se ligar a uma estrutura específica (chamada antígeno) encontrada em certas células do corpo.

O rituximabe se liga ao antígeno, causando morte celular. Ajuda no tratamento linfomas E HLL() , uma vez que os linfócitos B cancerosos são destruídos pela ação da substância ativa do medicamento. No artrite reumatoide , Os linfócitos B são destruídos nas articulações, o que ajuda a reduzir a inflamação. No Leucemia linfocítica crônica a destruição dos linfócitos B reduz a produtividade dos anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos.

Em pessoas que receberam rituximabe por via intravenosa em quantidades de 125 mg/m2 (m2 é a medida da área de superfície corporal), 250 mg/m2 ou 375 mg/m2 todas as semanas durante um mês, foi observado um aumento na quantidade de anticorpos no soro sanguíneo dependendo do aumento da dose da substância ativa.

Nos pacientes que receberam MabThera na dosagem de 375 mg/m2, o T1/2 médio da substância ativa do medicamento foi de 68,1 horas, reação esta observada imediatamente após a administração inicial do medicamento. Também nos pacientes, a Cmax foi de 238,7 mcg/ml. A depuração plasmática média foi de 0,0459 l/h. A análise realizada após a quarta instilação de MabThera mostrou: 189,9 h, 480,7 μg/ml e 0,0145 l/h.

Indicações de uso

MabThera é prescrito para adultos nas seguintes indicações:

Linfoma não-Hodgkin — MabThera é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma folicular AH-III-IV em combinação com quimioterapia. Condição necessária– o medicamento só pode ser utilizado na ausência de procedimentos terapêuticos prévios para o tratamento desta doença.
A terapia de manutenção com este medicamento é indicada para o tratamento linfoma folicular juntamente com terapia de indução.
A monoterapia com este medicamento é indicada para o tratamento de pacientes com estágio III-IV linfoma folicular , durante a segunda ou próxima recidiva após um ciclo de quimioterapia.
O medicamento é indicado para o tratamento de pessoas que tiveram diagnóstico confirmado Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo . Este medicamento é usado em combinação com CDVP (, prednisolona) .
Leucemia linfocítica crônica — MabThera em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes nos quais a doença foi diagnosticada pela primeira vez e pacientes com recidivas Leucemia linfocítica crônica .
— MabThera é prescrito para o tratamento de pacientes adultos diagnosticados com artrite reumatóide ativa grave . O medicamento é usado em conjunto, caso contrário o tratamento não trará o efeito esperado.

Contra-indicações

MabThera é prescrito com cautela:

Pessoas que têm um grande número de células cancerosas, circulando no sangue ou com alta carga tumoral.
Pessoas com câncer de pulmão .
Pessoas com qualquer forma de doença pulmonar.
Pessoas com várias formas doenças cardiovasculares .
Pessoas que já foram expostas quimioterapia . EM nesse caso há uma alta probabilidade de manifestação efeitos colaterais no SSS.
Pessoas com quantidades baixas e no sangue.
Pessoas cujo sistema imunológico tem capacidade reduzida de combater infecções e doenças.
Pessoas com histórico de infecções recorrentes ou crônicas.
Para pessoas que sofreram.

O tratamento com MabThera é estritamente contraindicado:

Pessoas com infecções graves ativas.
Pessoas com sistema imunológico com mau funcionamento, por exemplo, devido a cursos anteriores quimioterapia ou radioterapia .
Pessoas que têm proteína de rato.
Durante o tratamento artrite reumatoide , este medicamento não deve ser prescrito a pessoas com insuficiência cardíaca ou outros.
Para crianças.
Este medicamento não deve ser utilizado se possível manifestação reação alérgica devido à exposição a um dos componentes da droga.

Gravidez e amamentação

Esses medicamentos são prescritos com muita cautela para o tratamento de mulheres que estão grávidas ou amamentando. Mas, se os especialistas acreditam que o uso do medicamento trará benefícios à mãe que superam os riscos à saúde do nascituro, então seu uso é aconselhável.

Os especialistas não estabeleceram se rituximabe afetar a capacidade reprodutiva ou causar danos ao feto quando administrado durante a gravidez. No entanto, desde rituximabe pode potencialmente atravessar a placenta e atacar as células B do bebê em desenvolvimento, o medicamento não é prescrito para mulheres grávidas. A única exceção é a situação em que o benefício óbvio é várias vezes maior que o provável risco para a saúde da gestante.

Também esta droga não prescrito para o tratamento de mulheres que estão amamentando. Como MabThera é administrado por via intravenosa, parte do medicamento passa para o leite materno, o que pode não ter o melhor efeito na saúde do bebé. Portanto, as mulheres que foram tratadas com este medicamento não devem amamentar durante pelo menos um ano após a última infusão.

Efeitos colaterais

Os medicamentos têm um efeito individual no corpo de cada pessoa, pelo que os pacientes que foram tratados com MabThera experimentaram, em alguns casos, vários efeitos secundários, cuja lista é apresentada abaixo.

Observação: apesar de existirem muitos efeitos colaterais, isso não significa que eles possam ser observados em todos os pacientes quando tratados com este medicamento. Em alguns casos, o tratamento pode ocorrer sem efeitos colaterais do medicamento.

Possíveis efeitos colaterais:

(hipertermia) ou calafrios;
fraqueza ou perda de coordenação;
diminuição dos níveis de glóbulos brancos e vermelhos no sangue;
maior suscetibilidade a infecções;
erupção cutânea e coceira;
distúrbios no funcionamento dos intestinos (dores abdominais, indigestão, etc.);
nariz escorrendo ou com coceira;
inchaço grave dos lábios, face ou língua ();
diminuição ou aumento da pressão arterial;
sensações de dormência nos membros;
inquietação, agitação, nervosismo ou ;
sensação de zumbido ou outro ruído nos ouvidos;
problemas respiratórios devido ao estreitamento das vias respiratórias (broncoespasmo) ou outros problemas pulmonares;
irritação na garganta;
dor nos músculos, articulações, costas ou pescoço;
açúcar elevado no sangue ( hiperglicemia );
tornozelos inchados devido à retenção de líquidos;
problemas cardíacos, como insuficiência cardíaca, dor no peito ou ataque cardíaco .

Instruções de uso do MabThera

As instruções de uso do MabThera são um tanto complexas, portanto você deve lê-las com atenção antes de usar o medicamento.

O tratamento com MabThera deve ser realizado sob a supervisão de um profissional de saúde experiente. Idealmente, a administração do medicamento deve ser realizada na presença de todas as condições para reanimação dos pacientes em caso de graves reações adversas. Quando o medicamento é usado em conjunto com a quimioterapia, as injeções são administradas em ciclos no primeiro dia de cada fase do tratamento. O paciente deve primeiro receber um anti-histamínico (para prevenir reações alérgicas) e um antipirético.

Durante o tratamento linfoma não-Hodgkin , a dose habitual de MabThera quando administrado por via intravenosa é de 375 mg por unidade de área de superfície corporal (calculada com base na altura e peso do paciente). A frequência e o número de infusões dependem do tipo de linfoma a ser tratado. Alguns pacientes que receberam um dose completa como infusão intravenosa, pode receber doses subsequentes como injeção subcutânea. A dose recomendada para injeção subcutânea é de 1400 mg. Aqui, a área corporal não é levada em consideração ao administrar a injeção.

Para tratamento LLC , as infusões de medicamentos são administradas seis vezes por via intravenosa: a primeira dose é de 375 mg/m2 e depois 500 mg/m2 para todas as outras doses. Para evitar efeitos colaterais causados pela destruição de linfócitos cancerígenos, os pacientes devem tomar simultaneamente medicamentos que ajudem a estabilizar o nível ácido úrico.

Para tratamento artrite reumatoide , este medicamento é prescrito em duas infusões intravenosas de 1.000 mg cada. O intervalo entre as infusões deve ser de pelo menos 14 dias. Os pacientes geralmente respondem ao tratamento 16 a 24 semanas após tratamento primário. Após 24 semanas, o tratamento pode ser repetido dependendo da resposta do paciente.

Overdose

Actualmente não existem casos conhecidos de sobredosagem com MabThera, uma vez que doses únicas rituximabe , superiores a 1000 mg/m2 não foram exaustivamente estudados.

Interação com outras drogas

Rituximabe pode causar diminuição da pressão arterial e reduzir a eficácia dos medicamentos que a estabilizam. Por esse motivo, se um paciente estiver tomando medicação para baixar a pressão arterial, o especialista deverá garantir que o medicamento seja interrompido pelo menos 12 horas antes da infusão de MabThera.

Se este medicamentoé prescrito para o tratamento da artrite reumatóide, o paciente deve informar o seu médico sobre vacinações anteriores, por exemplo, antes de visitar países exóticos. Dado que este medicamento ataca as células B, que fazem parte do sistema imunitário, rituximabe pode reduzir o desempenho dos anticorpos. Isto significa que as vacinas podem ser potencialmente menos eficazes durante o tratamento e também podem causar infecções graves. Por esta razão, se o doente tiver recebido alguma vacinação, as perfusões de MabThera devem ser administradas pelo menos quatro semanas após a última vacinação.

Usando este medicamento em combinação com outros medicamentos para tratar a forma ativa artrite reumatoide não estudado (exceto ).

Termos de venda

O medicamento MabThera é vendido em farmácias estritamente mediante receita médica.

Condições de armazenamento

O medicamento deve ser armazenado fora do alcance das crianças, a uma temperatura não inferior a 2 e não superior a 8 graus Celsius.

Melhor antes da data

A vida útil do medicamento é de 30 meses.

Análogos do MabThera

O código ATX de nível 4 corresponde:

Análogos por código ATC, composição de princípios ativos e forma de liberação:

Reditux – a droga na forma de um concentrado de solução d/infecciosa, 10 mg/ml, 10 ml (100 mgs) e 50 (500 mgs) em uma garrafa;
Rituxim — o medicamento na forma de concentrado para solução injetável, 10 mg/ml, 10 ml (100 mg) e 50 (500 mg) nos frascos nº 1 e nº 2.

Análogos de acordo com o código ATX nível 4:

— uma droga na forma de um concentrado para d/inf. 100 mg/4 ml e 400 mg/16 ml em frasco;
Adcetris – medicamento em forma de pó d/conc. para solução d/inf. 50 mg por frasco;
Vectibix – a droga na forma de um concentrado de solução d/infecciosa, 20 mg/ml, 20 ml e 5 ml em uma garrafa;
— liofilizado d/conc. para solução d/inf. 150 mg e 440 mg por frasco;
Kadcyla – medicamento em forma de pó d/conc. para solução d/inf. 100 mg e 160 mg por frasco.
Trastumabe – medicamento na forma de pó Lyof. d/prig. conc. d/inf. 150 mg por frasco;
– droga na forma de uma solução d/inf. 5 mg/ml 100 ml e 5 mg/ml 20 ml em frasco para injetáveis.

Análogos do medicamento Mabthera são apresentados, de acordo com a terminologia médica, chamados de “sinônimos” - medicamentos intercambiáveis em seus efeitos no organismo, contendo um ou mais princípios ativos idênticos. Ao selecionar sinônimos, considere não apenas o custo, mas também o país de produção e a reputação do fabricante.

Descrição do medicamento

Mabthera- Agente antitumoral e imunomodulador. Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo/humano que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros, mas está ausente em células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, células plasmáticas normais e células de outros tecidos e é expresso em mais de 95% dos casos de células B. linfoma não-Hodgkin. O CD20 expresso na célula após a ligação ao anticorpo não é internalizado e deixa de fluir da membrana celular para o espaço extracelular. O CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação do anticorpo.

O rituximabe liga-se ao antígeno CD20 nas células B e inicia respostas imunológicas que medeiam a lise das células B. Os possíveis mecanismos de lise celular incluem citotoxicidade dependente de complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose. O rituximabe sensibiliza linhagens de linfoma de células B humanas aos efeitos citotóxicos de certos quimioterápicos in vitro.

O número de células B no sangue periférico após a primeira administração do medicamento diminui abaixo do normal e começa a se recuperar em pacientes com neoplasias hematológicas após 6 meses, atingindo valores normais 12 meses após o término da terapia, porém, em alguns casos, a duração do período de recuperação do número de células B pode ser maior.

Anticorpos anti-camundongo não foram detectados nos pacientes examinados. Os dados obtidos mostram que após administração subcutânea de MabThera ® na forma farmacêutica solução para administração subcutânea, a formação de anticorpos contra rituximabe (anticorpos antiquiméricos) é comparável àquela observada após administração intravenosa de MabThera ® na forma farmacêutica concentrado para solução para infusão.

Com a administração subcutânea da forma farmacêutica MabThera ® solução para administração subcutânea a pacientes com linfoma não-Hodgkin, a incidência de formação/aumento de anticorpos contra rituximabe como resultado da terapia foi baixa e semelhante à da administração intravenosa (2% versus 1% , respectivamente). A frequência de formação/aumento de anticorpos contra hialuronidase humana recombinante (rHuPH 20) com administração subcutânea de MabThera ® na forma farmacêutica de solução para administração subcutânea em pacientes com linfoma não-Hodgkin foi de 9% em comparação com 6% com administração intravenosa. Nenhum desses pacientes apresentava anticorpos neutralizantes. A proporção global de pacientes com anticorpos anti-rHuPH20 geralmente não se alterou durante o período de acompanhamento.

O significado clínico da formação de anticorpos contra rituximabe ou anticorpos contra rHuPH20 após terapia com MabThera ® na forma farmacêutica de solução para administração subcutânea é desconhecido.

A presença de anticorpos contra rituximabe ou anticorpos contra rHuPH20 não afetou a segurança ou eficácia do medicamento no estudo.

Lista de análogos

Observação! A lista contém sinônimos de MabThera que possuem composição semelhante, portanto você mesmo pode escolher um substituto, levando em consideração a forma e a dose do medicamento prescrito pelo seu médico. Dê preferência a fabricantes dos EUA, Japão, Europa Ocidental, bem como empresas conhecidas da Europa de Leste: KRKA, Gedeon Richter, Actavis, Egis, Lek, Hexal, Teva, Zentiva.

Avaliações

Abaixo estão os resultados de pesquisas com visitantes do site sobre o medicamento Mabthera. Refletem os sentimentos pessoais dos entrevistados e não podem ser utilizados como recomendação oficial para tratamento com este medicamento. Recomendamos fortemente que você entre em contato com um profissional qualificado médico especialista para selecionar um curso de tratamento pessoal.

Resultados da pesquisa com visitantes

Dois visitantes relataram eficácia

Seis visitantes relataram estimativas de custos

	Participantes		%
Querido	5		83.3%
Não é caro	1		16.7%

Um visitante relatou a frequência de ingestão por dia

Com que frequência devo tomar MabThera?
A maioria dos entrevistados costuma tomar esse medicamento uma vez ao dia. O relatório mostra com que frequência outros participantes da pesquisa tomam este medicamento.

Relatório de data de início do visitante

Relatório do visitante sobre horário de recepção

Informações ainda não foram fornecidas

22 visitantes relataram a idade do paciente

Avaliações de visitantes

poli	27 de junho de 2016 21h30
	Quem sabe onde comprar o medicamento Ermab, análogo do Mabthera, na Bielo-Rússia.
Igor	13 de abril de 2016 08:51
	Rituximabe ou Mabthera me foram prescritos por um oncologista em novembro de 2014. Diagnóstico: linfoma não-Hodgkin da zona do manto. A terapia ocorreu no setor de hematologia clínica oncológica sob a supervisão de médicos. A primeira reação do corpo não foi muito agradável, durante dois dias foi fraqueza severa, dor de estômago. Mas então tudo voltou ao normal. Todas as demais terapias também foram realizadas na clínica, sob controle, mas a reação do corpo já estava absolutamente normal, bastava descansar algumas horas após a intravenosa. Após 6 terapias com intervalo de 3 semanas, entrei em remissão, que durou um ano. A cada dois meses faço terapia de manutenção na clínica com rituximabe e a cada três ou quatro meses faço tomografia computadorizada. Até o momento está tudo bem, nota-se uma dinâmica positiva, antes estava estável, sem alterações. O rituximabe só pode ser usado conforme prescrição de oncologista ou hematologista e somente no setor de hematologia, principalmente pela primeira vez; Houve casos de reações muito graves em pacientes.

Instruções oficiais de uso

Existem contra-indicações! Leia as instruções antes de usar

Mabthera®

Número de registro
P N013127/01

Internacional nome genérico: Rituximabe*

Forma farmacêutica
Concentrado para preparação de solução para perfusão
Composto
1 ml do medicamento contém:
substância ativa: Mabthera – 10 mg;
Excipientes: citrato de sódio di-hidratado – 7,35 mg, polissorbato 80 – 0,70 mg, cloreto de sódio – 9,00 mg, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (até pH 6,5), água para preparações injetáveis até 1 ml.
Descrição
Líquido transparente ou ligeiramente opalescente, incolor ou amarelo claro.
Grupo farmacoterapêutico
Agente antitumoral e imunomodulador – anticorpos monoclonais.
Código ATX:
Propriedades imunológicas
MabThera é um anticorpo monoclonal quimérico de rato/humano que se liga especificamente ao antígeno transmembranar CD20. Este antígeno está localizado em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros, mas está ausente em células-tronco hematopoiéticas, células pré-B, células plasmáticas normais, células de outros tecidos e é expresso em mais de 95% dos casos de células B. linfoma não-Hodgkin. O CD20 expresso na célula após a ligação ao anticorpo não é internalizado e deixa de fluir da membrana celular para o espaço extracelular. O CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação do anticorpo.
MabThera liga-se ao antígeno CD20 nas células B e inicia respostas imunológicas que medeiam a lise das células B. Os possíveis mecanismos de lise celular incluem citotoxicidade dependente de complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose. MabThera sensibiliza linhagens de linfoma de células B humanas aos efeitos citotóxicos de certos medicamentos quimioterápicos in vitro.
O número de células B no sangue periférico após a primeira administração do medicamento diminui abaixo do normal e começa a se recuperar em pacientes com neoplasias hematológicas após 6 meses, atingindo valores normais 9 a 12 meses após o término da terapia. Em pacientes com artrite reumatóide, a duração do declínio das células B varia, e a maioria dos pacientes recebe terapia de acompanhamento até que seu número seja totalmente restaurado.
Anticorpos antiquiméricos foram detectados em 1,1% (4 de 356) dos pacientes examinados com linfoma não-Hodgkin e em 10% com artrite reumatóide. Anticorpos anti-camundongo em 67

Farmacocinética

Linfoma não-Hodgkin
De acordo com uma análise farmacocinética populacional em doentes com linfoma não-Hodgkin, com doses únicas ou múltiplas de MabThera em monoterapia ou em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP, depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2 (provavelmente relacionada com células B ou carga tumoral) e o volume de distribuição plasmático (Vl) é de 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente A meia-vida terminal mediana é de 22 dias (intervalo de 6,1 a 52 dias) O nível basal de células positivas para CD19 e influência do tamanho do tumor CL2 rituximabe 375 mg/m2 IV uma vez por semana durante 4 semanas CL2 é maior em pacientes com mais alto nível Células positivas para CD19 ou tumor grande. A variabilidade individual no CL2 persiste após a correção do tamanho do tumor e do nível de células positivas para CD19. Mudanças relativamente pequenas no Vl dependem do tamanho da área de superfície corporal (1,53-2,32 m2) e da quimioterapia CHOP e chegam a 27,1% e 19,0%, respectivamente. Idade, sexo, raça, estado geral de acordo com a escala da OMS não afetam a farmacocinética do rituximab. Assim, o ajuste da dose de rituximab dependendo dos factores acima não afecta significativamente a variabilidade farmacocinética.
Média concentração máxima(Cmax) aumenta após cada infusão: após a primeira infusão é de 243 mcg/ml, após a quarta infusão - 464,7 mcg/ml, e após a oitava - 550 mcg/ml. As concentrações mínimas e máximas da droga correlacionam-se inversamente com o número inicial de células B positivas para CD19 e a magnitude da carga tumoral. Com tratamento eficaz, a concentração média do medicamento no estado estacionário é mais alta. A concentração média do medicamento no estado estacionário é maior em pacientes com tumores histológicos dos subtipos B, C e D (classificação IWF) do que com o subtipo A. Vestígios de rituximabe podem ser detectados no corpo por 3-6 meses após a última infusão.
O perfil farmacocinético do rituximabe (6 infusões de 375 mg/m2) em combinação com 6 ciclos de quimioterapia CHOP foi quase o mesmo que na monoterapia.
Leucemia linfocítica crônica
A concentração máxima média (Cmax) após a quinta perfusão de rituximab numa dose de 500 mg/m2 é de 408 mcg/ml.
Artrite reumatoide
Após duas perfusões intravenosas de 1000 mg com intervalo de duas semanas, a Cmax do rituximab foi de 369 mcg/ml, o T1/2 médio foi de 19,2-20,8 dias, a depuração sistémica média foi de 0,23 l/dia e o volume de distribuição em o estado estacionário foi de 4,6 l.
Farmacocinética em grupos de pacientes selecionados
Chão: O volume de distribuição e depuração do rituximab, ajustado para a área de superfície corporal, é ligeiramente maior nos homens do que nas mulheres; não é necessário ajuste da dose de rituximab.
Pacientes com insuficiência renal e hepática: Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência renal e hepática.

Indicações de uso

Linfoma não-Hodgkin
Linfoma não-Hodgkin de células B recidivante ou quimiorresistente, positivo para CD20, de baixo grau ou folicular.
Linfoma folicular em estágio III-IV em combinação com quimioterapia em pacientes não tratados anteriormente.
Linfoma folicular como terapia de manutenção após resposta à terapia de indução.
Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP.
Leucemia linfocítica crônica
Leucemia linfocítica crônica em combinação com quimioterapia em pacientes que não receberam terapia padrão anteriormente.
Leucemia linfocítica crônica recorrente ou quimiorresistente em combinação com quimioterapia.
Artrite reumatoide
Artrite reumatóide (ativa) em adultos em combinação com metotrexato para intolerância ou resposta inadequada aos regimes de tratamento atuais contendo um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral (TNF-a).
A segurança e eficácia do medicamento em crianças não foram estabelecidas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao rituximabe, qualquer componente do medicamento ou proteínas de camundongo.
Doenças infecciosas agudas, imunodeficiência primária ou secundária grave.
Com cuidado
História de insuficiência respiratória ou infiltração tumoral nos pulmões; número de células malignas circulantes > 25 mil/μl ou carga tumoral elevada; neutropenia (menos de 1,5 mil/µl), trombocitopenia (menos de 75 mil/µl); infecções crônicas.
Período de gravidez e lactação
As imunoglobulinas G (IgG) são capazes de penetrar a barreira placentária.
Não foram detectados sinais de embriotoxicidade em animais.
MabThera causa depleção do conjunto de células B em animais recém-nascidos durante o período pós-natal.
Os níveis de células B em recém-nascidos não foram estudados quando MabThera é administrado a mulheres durante a gravidez.
Não existem dados relevantes de estudos controlados em mulheres grávidas, mas foi observada depleção transitória de células B e linfocitopenia em alguns bebés cujas mães receberam MabThera durante a gravidez. Portanto, MabThera não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que os benefícios potenciais da terapêutica superem os riscos potenciais.
Durante o período de tratamento e durante 12 meses após o final do tratamento com MabThera, as mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contracetivos eficazes.
Não se sabe se Mabthera é excretado no leite materno. Considerando que as imunoglobulinas da classe IgG que circulam no sangue da mãe são excretadas no leite materno, MabThera não deve ser utilizado durante a amamentação.

Modo de uso e doses

Regras para preparar e armazenar a solução
Quantidade necessária o medicamento é preparado em condições assépticas e diluído até a concentração calculada (1-4 mg/ml) em frasco de infusão (bolsa) com solução para perfusão de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 5% (as soluções devem ser estéreis e pirogênicas). livre). Para misturar, vire cuidadosamente o frasco (embalagem) para evitar formação de espuma. Antes da administração, é necessário inspecionar a solução quanto à ausência de impurezas estranhas ou descoloração.
O médico é responsável pelo preparo, condições e tempo de armazenamento da solução preparada antes de seu uso.
Dado que MabThera não contém conservantes, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente.
A solução para perfusão de MabThera preparada é física e quimicamente estável durante 12 horas à temperatura ambiente ou durante não mais de 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 °C.
Mabthera é administrado por via intravenosa, por perfusão (lenta), através de um cateter separado. Não administre por via intravenosa em bolus ou injeção intravenosa.
A velocidade inicial recomendada da primeira infusão é de 50 mg/h, posteriormente pode ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos, levando a uma velocidade máxima de 400 mg/h. As infusões subsequentes podem ser iniciadas a uma taxa de 100 mg/hora e aumentadas em 100 mg/hora a cada 30 minutos até uma taxa máxima de 400 mg/hora.
A pré-medicação (analgésico/antipirético, por exemplo, paracetamol; anti-histamínico, por exemplo, difenidramina) deve ser administrada antes de cada perfusão de MabThera. Se MabThera não for utilizado em combinação com quimioterapia contendo corticosteróides, os glucocorticóides também fazem parte da pré-medicação.
Ajuste de dose durante a terapia
Não é recomendada uma redução da dose de rituximab. Se MabThera for administrado em combinação com quimioterapia, a redução da dose dos medicamentos quimioterápicos é realizada de acordo com as recomendações padrão.
Regime de dosagem padrão

Terapia inicial:
- monoterapia para pacientes adultos: 375 mg/m2 uma vez por semana durante 4 semanas;
- em combinação com quimioterapia de acordo com qualquer regime: 375 mg/m2 no primeiro dia do ciclo de quimioterapia após administração intravenosa de um corticosteróide como componente da terapia, para:

8 ciclos (ciclo: 21 dias) com regime R-CVP (rituximabe, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona);

8 ciclos (ciclo: 28 dias) com regime R-MCP (rituximabe, mitoxantrona, clorambucil, prednisolona);

8 ciclos (ciclo: 21 dias) com regime R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona); se a remissão completa for alcançada após 4 ciclos, é possível limitar-se a 6 ciclos

6 ciclos (ciclo: 21 dias) com o regime R-CHVP-Interferon (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposídeo, prednisolona + interferon)
Reutilizar em caso de recaída(em pacientes que responderam ao primeiro curso de terapia): 375 mg/m2 uma vez por semana durante 4 semanas.
Terapia de manutenção: após resposta à terapia de indução 375 mg/m2 uma vez a cada 3 meses, por não mais de 2 anos ou até a doença progredir.

Em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP: 375 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo de quimioterapia após administração de corticosteroide IV, 8 ciclos. Os outros componentes do regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) são administrados após a prescrição de MabThera.
Leucemia linfocítica crônica
Em combinação com quimioterapia (em pacientes que não receberam terapia padrão anteriormente e com leucemia linfocítica recidivante/quimiorresistente): 375 mg/m2 no primeiro dia do primeiro ciclo, depois 500 mg/m2 no primeiro dia de cada próximo ciclo, 6 ciclos. A quimioterapia é realizada após a administração de MabThera (ver secção “Eficácia” subsecção “Leucemia linfocítica crónica”).
Para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral, recomenda-se o fornecimento profilático de hidratação adequada e a administração de uricostáticos 48 horas antes do início da terapia. Em pacientes com leucemia linfocítica crônica e contagem de linfócitos > 25 mil/μl, recomenda-se prednisona/prednisolona intravenosa 100 mg 1 hora antes da infusão de MabThera para reduzir a frequência e gravidade das reações agudas à infusão e/ou síndrome de liberação de citocinas.
Artrite reumatoide
Terapia inicial: 1000 mg IV, gotejamento, lentamente, 30 minutos após administração IV de metilprednisolona 100 mg, uma vez a cada 2 semanas, curso - 2 infusões.
Reuso: talvez 6 a 12 meses ou mais após o primeiro curso de terapia; 1000 mg uma vez a cada 2 semanas, curso - 2 infusões.
Dosagem em casos especiais
Idade avançada
Em pacientes com mais de 65 anos de idade não é necessário ajuste de dose.
Eficiência
Linfoma não-Hodgkin folicular ou de baixo grau
Monoterapia
Terapia inicial, 4 semanas
Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, tratados com MabThera 375 mg/m2 em quatro infusões intravenosas uma vez por semana, a taxa cumulativa de remissão foi de 48%, remissão completa 6%, remissão parcial – 42 %. O tempo médio para progressão da doença é de 13 meses.
A taxa de remissão total em pacientes com tumores histológicos dos subtipos B, C e D (classificação IWF) foi maior do que no subtipo A (58% e 12%, respectivamente); em pacientes com diâmetro do maior foco tumoral inferior a 5 cm - maior do que com diâmetro focal superior a 7 cm (53% e 38%, respectivamente) e em pacientes com recidiva quimiossensível - maior do que com remissão quimiorresistente, a duração da remissão é inferior a 3 meses (53% e 36%, respectivamente). A taxa global de remissão em pacientes que receberam transplante autólogo de medula óssea foi de 78%, em comparação com 43% em pacientes sem transplante de medula óssea. A taxa de resposta à terapia com MabThera não se correlaciona com idade, sexo, grau, carga tumoral, localização da lesão ou nível de LDH. Houve uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea: 40% dos pacientes com envolvimento da medula óssea responderam à terapia em comparação com 59% dos pacientes sem envolvimento da medula óssea (p=0,0186).
Terapia inicial, 8 semanas
Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, a taxa de resposta global é de 57%, com um tempo médio para progressão da doença em resposta à terapia de 19,4 meses (variação de 5,3 a 38,9 meses).
Terapia inicial para doença maciça, 4 semanas
Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, com envolvimento maciço (diâmetro da lesão tumoral ≥ 10 cm), a taxa de resposta global foi de 36% e o tempo médio para progressão da doença nos pacientes que responderam foi de 9,6 meses. (intervalo de 4,5 a 26,8 meses).
Repita a terapia, 4 semanas
A taxa de remissão em pacientes tratados novamente é comparável àquela durante o primeiro curso de terapia. Em pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B de baixo grau ou folicular, recidivante ou quimiorresistente, com resposta objetiva ao tratamento prévio com MabThera, quando readministrado com MabThera, a resposta global ao tratamento atingiu 38%, o tempo médio para progressão da doença nos respondedores foi de 17,8 meses.
Combinação com quimioterapia
Ao prescrever terapia combinada R-CVP (MabThera 375 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo, ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 a 2 mg/dia no primeiro dia do ciclo e prednisolona 40 mg/m2 /dia, 1-5 dias, a cada 3 semanas, 8 ciclos no total) o principal critério de eficácia é o tempo até à falha do tratamento aumentado de 6,6 para 27 meses (p MabThera aumenta o tempo até à prescrição nova terapia, até progressão da doença ou morte, de 14,7 a 33,6 meses (p Tabela 1. Resultados da eficácia da combinação de MabThera e vários regimes de quimioterapia para linfoma folicular.

Tratamento, n	Período médio de observação, meses.	Taxa de remissão cumulativa	Resposta completa, %	Tempo médio até falha do tratamento/sobrevida livre de progressão/livre de eventos, meses.	Sobrevida global,%
		53 meses
CVP, 159	53	57	10	14.7	71.1
R-CVP, 162	81	41	33.6	80.9
	R<0.0001	p=0,029
	Tempo médio para progressão da doença ou morte:	18 meses
CHOP, 205	18	90	17	2,6 anos	90
R-CHOP, 223	96	20	não alcançado	95
	R<0.001	p=0,016
	Sobrevida mediana livre de progressão	48 meses
PCM, 96	47	75	25	28.8	74
R-MCP, 105	92	50	não alcançado	87
	R<0.0001	p=0,0096
	Sobrevivência média livre de eventos:	42 meses
CHVP-IFN, 183	42	85	49	36	84
R-CHVP-IFN, 175	94	76	não alcançado	91
	R<0.0001	p=0,029

As vantagens da combinação de MabThera com PVC foram observadas em todos os pacientes, independentemente da idade, do número de lesões extranodais, do envolvimento da medula óssea, do aumento dos níveis de LDH, da β2-microglobulina, da presença de sintomas B, das lesões maciças, do número de linfonodos afetados, nível de hemoglobina e valores do índice prognóstico internacional (IPI) e índice FLIPI em pacientes com linfoma folicular.
Terapia de manutenção
Em pacientes com linfoma não-Hodgkin folicular recidivante ou resistente ao tratamento após terapia de indução com R-CHOP ou CHOP, a terapia de manutenção com MabThera aumentou significativa e estatisticamente a sobrevida livre de progressão para 42,2 meses em comparação com 14,3 meses em pacientes que não receberam terapia de manutenção, reduzindo o risco de progressão da doença ou morte em 61%. A taxa de sobrevivência livre de progressão esperada aos 12 meses no grupo de manutenção foi de 78%, em comparação com 57% no grupo de controlo que não recebeu a terapêutica de manutenção com MabThera. O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56%, o tempo até nova terapêutica (38,8 meses em comparação com 20,1 meses) e o risco de nova terapêutica em 50%.
Em doentes com resposta completa ou não confirmada, MabThera como terapêutica de manutenção aumentou significativamente a sobrevivência livre de doença de 16,5 para 53,7 meses e reduziu o risco de recidiva em 67%.
Os benefícios da terapia de manutenção com MabThera foram obtidos para todos os subgrupos de pacientes, independentemente do tipo de terapia de indução (CHOP ou R-CHOP), resposta à terapia de indução (resposta completa ou parcial), idade, sexo, estágio da doença, IPI , valores FLIPI, sintomas B, envolvimento da medula óssea, número de linfonodos e locais extranodais envolvidos, número de regimes terapêuticos anteriores, melhor resposta à terapia, níveis de LDH, hemoglobina e β2 microglobulina, excluindo o subgrupo de pacientes com doença maciça.
Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B
Uso do regime R-CHOP (MabThera 375 mg/m2 no primeiro dia do ciclo em combinação com CHOP: ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 até um máximo de 2 mg no primeiro dia do ciclo e prednisolona 40 mg/m2 m2/dia, 1-5 dias, a cada 3 semanas, um total de 8 ciclos) em pacientes idosos e senis não tratados (de 60 a 80 anos) leva a um aumento estatisticamente significativo de sobrevida “livre de eventos” de 13 a 35 meses, em comparação com o uso apenas de regimes CHOP (p = 0,0001) (os eventos incluem mortes, recidiva ou progressão do linfoma e a prescrição de um novo regime terapêutico). A utilização do regime R-CHOP reduz o risco destes eventos em 41%. A duração média do acompanhamento foi de 31 meses. A sobrevida global no grupo R-CHOP aumentou significativamente para 68,2% em comparação com 57,4% no grupo CHOP, enquanto o risco de morte diminuiu 32% (p = 0,0071). A terapia de acordo com o regime R-CHOP foi superior ao regime CHOP em termos de frequência de remissão completa no final do tratamento (76,2% e 62,4%, respectivamente; p = 0,0028). O risco de progressão da doença no grupo R-CHOP foi reduzido em 46% e o risco de recaída em 51%.
Os benefícios do regime R-CHOP são independentes de sexo, idade, índice prognóstico internacional ajustado à idade, ECOG, microglobulina β2, LDH, albumina, sintomas B, doença maciça, envolvimento da medula óssea e envolvimento extranodal.
Leucemia linfocítica crônica
Uso do esquema R-FC (MabThera 375 mg/m2 no primeiro dia do primeiro ciclo, um dia antes do início da quimioterapia, e 500 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo subsequente em combinação com FC: fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamida 250 mg/m2 m2, 1-3 dias, a cada 4 semanas, 6 ciclos no total) em pacientes não tratados leva a um aumento significativo e estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão de 32 a 40 meses (p Tabela 2. Resultados da eficácia do R-FC no tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica (duração média do acompanhamento de 20,7 meses).

Critério eficiência		Redução de risco
FC (N=407)	R-FC (N=403)	valor p
Sobrevivência sem progressão	32.2	39.8	<0.0001	44%
Sobrevivência geral	NR	NR	0.0427	36%
Sobrevivência “livre de eventos”	31.1	39.8	<0.0001	45%
	72.7%	86.1%	<0.0001	n / D
Frequência de software	17.2%	36.0%	<0.0001	n / D
Duração da resposta*	34.7	40.2	0.0040	39%
	NR	NR	0.7882	7%
	NR	NR	0.0052	35%
aplica-se apenas a pacientes com RC, nPR e PR alcançados ao final do tratamento; *aplica-se apenas a pacientes com RC alcançada no final do tratamento.

Na leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente, a sobrevida livre de progressão no grupo R-FC foi de 30,6 meses, e no grupo FC – 20,6 meses (p Tabela 3. Resultados da eficácia do R-FC em pacientes com doença crônica recidivante/quimiorresistente leucemia linfocítica (duração média de acompanhamento de 25,3 meses).

Critério eficiência	Tempo mediano até o evento (meses), estimado pelo método Kaplan-Meier	Redução de risco
FC (N=407)	R-FC (N=403)	valor p
Sobrevivência livre de progressão (PFS)	20.6	30.6	0.0002	45%
Sobrevivência geral	51.9	NR	0.2874	17%
Sobrevivência “livre de eventos”	19.3	28.7	0.0002	36%
Taxa de resposta (CR, nRR ou PR)	58.0%	69.9%	0.0034	n / D
Frequência de software	13.0%	24.3%	0.0007	n / D
Duração da resposta*	27.6	39.6	0.0252	31%
Sobrevivência livre de doenças**	42.2	39.6	0.8842	-6%
Período de tempo antes de um novo curso de tratamento para leucemia linfocítica crônica	34.2	NR	0.0024	35%
As taxas de resposta e CRs foram analisadas pelo método do qui-quadrado; NR – não alcançado; n / D. - não aplicável; aplica-se apenas a pacientes com RC, nPR e PR como melhor resposta global; *aplica-se apenas a pacientes com RC como a melhor resposta global.

A utilização de MabThera em combinação com outros regimes de quimioterapia (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para a leucemia linfocítica crónica também demonstrou elevadas taxas de resposta completa e aumentou a sobrevivência livre de progressão sem aumentar significativamente a toxicidade do tratamento.
Artrite reumatoide
MabThera em combinação com metotrexato reduz significativamente a actividade da doença. Um efeito clínico de pelo menos 20% de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR20) em comparação com a monoterapia com metotrexato foi observado na maioria dos pacientes, independentemente do título de fator reumatóide, idade, sexo, área de superfície corporal, raça, antecedentes terapia e atividade da doença. Foi observada uma melhoria clínica e estatisticamente significativa com a terapêutica com MabThera em relação a todos os critérios de AKR: o número de articulações inchadas e dolorosas, índice de dor, proteína C reativa, fator reumatóide, juntamente com uma melhoria na avaliação global da eficácia do tratamento segundo médico e paciente, avaliação da intensidade da dor segundo paciente, índice de grau de incapacidade.
MabThera reduz significativamente o índice de atividade da doença DAS28. Foi alcançada uma resposta boa e moderada de acordo com os critérios EULAR num número significativamente maior de doentes quando MabThera foi prescrito com metotrexato em comparação com metotrexato em monoterapia.
Os pacientes tratados com MabThera relataram melhorias significativas no índice de incapacidade HAQ-DI, FACIT-F e nos escores físicos e mentais do SF-36.
Quando o rituximabe é prescrito, ocorre uma diminuição significativa nas concentrações de fator reumatóide (variação de 45-64%). A concentração de imunoglobulinas, o número de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos valores normais, com exceção de uma diminuição transitória no número de leucócitos durante as primeiras quatro semanas desde o início da terapia. Tanto com MabThera em monoterapia como em associação com metotrexato, foi observada uma diminuição significativa nos marcadores inflamatórios (IL-6, CRH, proteína amilóide sérica tipo A, proteína S100 isotipos A8 e A9).
A taxa de resposta à terapêutica com MabThera em doentes tratados novamente é comparável à observada durante o primeiro ciclo de terapêutica.
Quando MabThera foi prescrito em associação com metotrexato a doentes com resposta inadequada à terapêutica com inibidores do factor de necrose tumoral (TNF-α), houve uma redução significativa na progressão das alterações estruturais nas articulações (de acordo com estudos radiológicos) em comparação com o metotrexato. monoterapia. A progressão radiográfica foi avaliada pelo método de Sharpe modificado, contando o número de erosões e o grau de estreitamento do espaço articular.

Efeitos colaterais

Para avaliar a frequência das reações adversas, são utilizados os seguintes critérios:
muitas vezes ≥10%, frequentemente ≥1% -
Mabthera para o tratamento de linfoma não-Hodgkin folicular ou de baixo grau - monoterapia/terapia de manutenção.
Foram notificadas reações adversas até 12 meses após a monoterapia e até 1 mês após a terapêutica de manutenção com MabThera.
Infecções: muitas vezes - infecções bacterianas e virais;
muitas vezes- infeções do trato respiratório*, pneumonia*, sépsis, herpes zoster*, infeções acompanhadas de febre*, infeções fúngicas, infeções de etiologia desconhecida.
muito frequentemente - leucopenia, neutropenia; muitas vezes - trombocitopenia, anemia;
raramente- linfadenopatia, distúrbio hemorrágico, anemia aplástica parcial transitória, anemia hemolítica.
Do sistema respiratório: muitas vezes - rinite, broncoespasmo, tosse, doenças respiratórias, falta de ar;
raramente- hipóxia, função pulmonar prejudicada, bronquiolite obliterante, asma.
muito frequentemente – febre, calafrios, astenia, angioedema;
muitas vezes- dor de garganta, reações de hipersensibilidade, dor nas costas, dor no peito, dor no pescoço, dor, dor em áreas tumorais, síndrome semelhante à gripe, ondas de calor, fraqueza; edema periférico, edema facial, perda de peso;
raramente– aumento abdominal, dor no local da injeção.
muitas vezes – náusea;
muitas vezes- vómitos, diarreia, dispepsia, falta de apetite, disfagia, estomatite, prisão de ventre, dor abdominal.
frequentemente - hipotensão arterial, hipertensão arterial, hipotensão ortostática, taquicardia, arritmia, fibrilhação auricular*, vasodilatação, enfarte do miocárdio*, patologia cardíaca*;
raramente- insuficiência cardíaca ventricular esquerda*, taquicardia ventricular e supraventricular*, bradicardia, isquemia miocárdica*, angina*.
Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça;
muitas vezes- tonturas, parestesia, hipoestesia, distúrbios do sono;
Da esfera mental: muitas vezes - uma sensação de ansiedade, excitação;
raramente- nervosismo, depressão, perversão do paladar.
Do sistema músculo-esquelético: muitas vezes - mialgia, artralgia, hipertonicidade muscular.
Do sistema endócrino: muitas vezes - hiperglicemia.
muitas vezes - coceira, erupção cutânea;
muitas vezes- urticária, aumento da transpiração noturna, hiperidrose, alopecia*.
Dos sentidos: muitas vezes - lacrimejamento prejudicado, conjuntivite, dor e zumbido.
Dos parâmetros laboratoriais: muito frequentemente - diminuição dos níveis de IgG;
muitas vezes- aumento da atividade do LDH, hipocalcemia, hiperglicemia
(* - a frequência é indicada apenas para reações adversas de gravidade ≥3 de acordo com os critérios de toxicidade do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTC))
MabThera em combinação com quimioterapia (R-CHOP, R-CVP, R-FC) para linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica
A seguir estão as reações adversas graves, além daquelas observadas com monoterapia/terapia de manutenção e/ou que ocorrem com maior frequência.
Infecções: muitas vezes - bronquite; frequentemente – bronquite aguda, sinusite, hepatite B* (reativação e infecção primária).
Do sangue e do sistema linfático: muito frequentemente - neutropenia febril, trombocitopenia; frequentemente – pancitopenia, granulocitopenia.
Da pele e seus anexos: muitas vezes - alopecia; muitas vezes – doenças de pele.
Do corpo como um todo, o sistema imunológico e os distúrbios que ocorrem no local da injeção: frequentemente – fadiga, calafrios.
(* - a frequência é indicada com base em observações durante o tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente de acordo com o regime R-FC)
A seguir estão os eventos adversos que ocorreram com a mesma frequência (ou menos frequência) durante a terapia com MabThera em comparação com o grupo controle: hematotoxicidade, infecções neutropênicas, infecções do trato urinário, choque séptico, superinfecções pulmonares, infecções de implantes, septicemia estafilocócica, secreção mucosa nasal, edema pulmões, insuficiência cardíaca, distúrbios de sensibilidade, trombose venosa, incl. trombose venosa profunda das extremidades, mucosite, edema das extremidades inferiores, diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, aumento da temperatura, deterioração do estado geral de saúde, queda, falência múltipla de órgãos, bacteremia, descompensação do diabetes mellitus.
O perfil de segurança de MabThera em combinação com regimes de quimioterapia MCP, CHVP-IFN não difere daquele em combinação com CVP, CHOP ou FC em populações apropriadas.
Reações à infusão

As reações à perfusão incluem arrepios, tremores, fraqueza, falta de ar, náuseas, erupção cutânea, afrontamentos, hipotensão, febre, comichão, urticária, irritação da língua ou inchaço da laringe (angioedema), rinite, vómitos, dor tumoral, dor de cabeça, broncoespasmo. Na maioria das vezes se desenvolve durante as primeiras infusões. A frequência das reações à infusão diminui de 77% (dos quais 7% são graus 3 e 4) com a primeira infusão para 30% (2% - graus 3 e 4) com a quarta e para 14% (sem reações de graus 3 e 4) 4) na oitava infusão.

Em 41% dos pacientes, foram observados eventos não graves semelhantes a reações à infusão e incluíram principalmente astenia, febre, síndrome tipo influenza, dor e, em 7%, reações de hipersensibilidade. Reações graves à infusão ocorreram em menos de 1% dos pacientes.

Foram observadas reações à perfusão de graus 3 e 4 durante a perfusão ou nas 24 horas após a perfusão de MabThera durante o primeiro ciclo de quimioterapia em 12% dos doentes. No 8º ciclo de quimioterapia, a incidência de reações à infusão diminuiu para menos de 1%. As reações à infusão, além das mencionadas acima (com monoterapia com MabThera), incluíram: dispepsia, erupção cutânea, hipertensão arterial, taquicardia, sinais de síndrome de lise tumoral, em alguns casos - infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.
Infecções
Monoterapia com MabThera (durante 4 semanas)
MabThera causa depleção do conjunto de células B em 70-80% dos pacientes e uma diminuição nas concentrações séricas de imunoglobulinas num pequeno número de pacientes. Complicações infecciosas (todas, independentemente da causa) se desenvolvem em 30,3% dos pacientes: em 18,8% - infecções bacterianas, em 10,4% - infecções virais, em 1,4% - infecções fúngicas, em 5,9% - infecções de etiologia não especificada (um paciente pode tem várias infecções). Infecções graves (graus 3 e 4), incluindo sepse, foram observadas em 3,9% dos pacientes: durante a terapia (1,4%) e durante a observação sem tratamento (2,5%).
Terapia de manutenção (linfoma não-Hodgkin) até 2 anos
45% dos pacientes apresentam infecções de grau 1–4, com infecções graves (grau 3–4) ocorrendo em 11% dos pacientes. PARA infecções graves, ocorrendo em mais de 1% dos pacientes, incluiu pneumonia (2%), infecções do trato respiratório (2%), infecção febril (1%), herpes zoster (1%). Na maioria dos casos de infecções (de qualquer gravidade), o agente infeccioso não foi identificado ou isolado. Entre as infecções com etiologia estabelecida, as mais comuns foram bacterianas (10%), virais (11%) e fúngicas (4%). Não houve aumento na incidência de complicações infecciosas com terapia de manutenção com duração de 2 anos.
MabThera em combinação com quimioterapia de acordo com os seguintes regimes: R-CVP para linfoma não-Hodgkin; R-CHOP para linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B; R-FC para leucemia linfocítica crônica
Quando MabThera foi combinado com quimioterapia com CVP, ocorreram infecções em 33% dos pacientes durante o tratamento e 28 dias após o tratamento, em comparação com 32% dos pacientes que receberam CVP isoladamente. As infecções mais comuns foram infecções do trato respiratório superior (12,4%) (mais comumente nasofaringite). Ocorreram infecções graves em 4,3% dos pacientes; Nenhuma infecção com risco de vida foi relatada.
A proporção de pacientes com infecções de grau 2-4 e/ou neutropenia febril no grupo R-CHOP foi de 55,4% e no grupo CHOP – 51,5%. Foram observados casos de neutropenia febril sem infecção concomitante documentada durante a terapia em 20,8% dos pacientes que receberam R-CHOP e em 15,3% dos pacientes que receberam CHOP. A incidência total de infecções de grau 2-4 no grupo R-CHOP foi de 45,5%, no grupo CHOP – 42,3%, enquanto não houve diferença na incidência de infecções sistêmicas bacterianas e fúngicas. A incidência de infecções fúngicas de grau 2-4 no grupo R-CHOP foi maior do que no grupo CHOP (4,5% e 2,6%, respectivamente); esta diferença deveu-se a uma maior incidência de candidíase local durante a terapia. A incidência de infecções herpéticas de grau 2-4, incluindo aquelas que afetam os olhos, foi maior no grupo R-CHOP (4,5%) do que no grupo CHOP (1,5%), em 7 dos 9 casos observados no grupo R-CHOP Esta doença surgiu durante a fase terapêutica.
Em pacientes com leucemia linfocítica crônica, a incidência global de infecções de grau 3-4 durante o tratamento e 28 dias após o término da terapia no grupo R-FC não diferiu do grupo FC tanto na terapia de primeira linha (18% e 17 %, respectivamente) e leucemia linfocítica recorrente e quimiorresistente (19% e 18%, respectivamente). A incidência de hepatite B (reativação e infecção primária) de gravidade grau 3-4 no grupo R-FC foi de 2% e no grupo FC – 0%.
Do sistema sanguíneo
Monoterapia com MabThera (durante 4 semanas)
Trombocitopenia grave (graus 3 e 4) foi observada em 1,7% dos pacientes, neutropenia grave - em 4,2% dos pacientes e anemia grave (graus 3 e 4) - em 1,1% dos pacientes. Também foram relatados um único caso de anemia aplástica transitória e 2 casos de anemia hemolítica.
Terapia de manutenção (linfoma não-Hodgkin) até 2 anos
Leucopenia (de qualquer gravidade) foi observada em 29% dos pacientes, neutropenia - em 23% dos pacientes. Leucopenia (graus 3 e 4) foi observada em 5% dos pacientes e neutropenia (graus 3 e 4) em 10%. A incidência de trombocitopenia (grau 3-4) foi baixa (no grupo MabThera MabThera em combinação com quimioterapia de acordo com os seguintes regimes: R-CVP para linfoma não-Hodgkin; R-CHOP para linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B; R-FC para leucemia linfocítica crônica
Neutropenia grave (graus 3 e 4) com R-CVP ocorreu em 24% dos pacientes e 3,1% dos pacientes necessitaram de intervenção médica. A maior incidência de neutropenia no grupo R-CVP não levou a um aumento na incidência de infecções. Neutropenia grave graus 3 e 4 foi observada com mais frequência no grupo R-CHOP do que no grupo CHOP (97% e 88%, respectivamente). Na leucemia linfocítica crônica, a neutropenia (graus 3 e 4) ocorreu em 30% dos pacientes não tratados anteriormente no grupo R-FC e em 19% dos pacientes no grupo FC. Em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou quimiorresistente, a incidência de neutropenia graus 3 e 4 foi ligeiramente maior: 42% no grupo R-FC e 40% no grupo FC.
Leucopenia grave (graus 3 e 4) foi observado com mais frequência no grupo R-CHOP do que no grupo CHOP (88% e 79%, respectivamente). Na primeira linha de tratamento para leucemia linfocítica crônica no grupo R-FC, a leucopenia (graus 3 e 4) foi mais comum do que no grupo FC (23% e 12%, respectivamente). Em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou quimiorresistente, a incidência global de leucopenia não diferiu entre os grupos R-FC e FC (4% e 3%, respectivamente).
Anemia grave e trombocitopenia (graus 3 e 4): Não houve diferença significativa na incidência de anemia graus 3 e 4 entre os grupos (0,6% no grupo R-CVP e 1,9% no grupo CVP; 19% no grupo CHOP e 14% no grupo R-CHOP) . Na terapia de primeira linha para leucemia linfocítica crônica, anemia de graus 3 e 4 ocorreu em 4% dos pacientes no grupo R-FC e em 7% no grupo FC; na leucemia linfocítica crônica recidivante ou quimiorresistente em 12% dos pacientes no grupo R-FC e 13% no grupo FC. Não houve diferença significativa na incidência de trombocitopenia (1,2% no grupo R-CVP e 0% no grupo CVP; 15% no grupo CHOP e 16% no grupo R-CHOP; 7% no grupo R-FC grupo FC e 10% no grupo FC com terapia de primeira linha para leucemia linfocítica crônica e 11% no grupo R-FC e 9% no grupo FC para leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente).
O tempo para resolução de todos os distúrbios hematológicos foi comparável nos dois grupos de tratamento.
De fora do sistema cardiovascular
Monoterapia com MabThera (durante 4 semanas)
Os efeitos colaterais do sistema cardiovascular foram observados em 18,8%. Os mais comuns são hipo e hipertensão arterial. Em casos isolados, foi observada violação frequência cardíaca 3 e 4 graus de gravidade (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina de peito complicada por infarto do miocárdio após 4 dias (em paciente com história de infarto do miocárdio).
Terapia de manutenção (linfoma não-Hodgkin) até 2 anos
A incidência de eventos cardiovasculares de grau 3 e 4 foi semelhante em pacientes que receberam MabThera e naqueles que não o receberam (5% e 4%, respectivamente). Eventos cardiovasculares graves ocorreram em menos de 1% dos pacientes que não receberam MabThera e em 3% dos pacientes que receberam o medicamento (fibrilação atrial em 1%, infarto do miocárdio em 1%, insuficiência ventricular esquerda em MabThera em combinação com quimioterapia de acordo com os seguintes regimes: R-CVP para linfoma não-Hodgkin; R-CHOP para linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B; R-FC para leucemia linfocítica crônica
A incidência global de eventos cardiovasculares foi semelhante em pacientes que receberam CVP (5%) e R-CVP (4%).
A incidência de arritmias cardíacas graus 3 e 4, principalmente arritmias supraventriculares (taquicardia, flutter atrial e fibrilação atrial), foi maior no grupo R-CHOP (6,9%) do que no grupo CHOP (1,5%). Todas as arritmias desenvolveram-se em ligação com a perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, tais como febre, infecção, enfarte agudo do miocárdio ou doenças concomitantes dos sistemas respiratório e cardiovascular. Os grupos R-CHOP e CHOP não diferiram na incidência de outros eventos adversos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronariana.
Incidência geral de doenças cardiovasculares de grau 3 e 4 foi baixa tanto no tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica (4% no grupo R-FC e 3% no grupo FC) quanto no tratamento da leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente (4% no grupo R-FC e 4% no grupo FC).
Sistema nervoso
MabThera em combinação com quimioterapia de acordo com os seguintes regimes: R-CVP para linfoma não-Hodgkin; R-CHOP para linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B; R-FC para leucemia linfocítica crônica
Durante o primeiro ciclo de terapia, 4 pacientes (2%) do grupo R-CHOP com fatores de risco cardiovascular desenvolveram acidentes cerebrovasculares tromboembólicos, em contraste com 1,5% dos pacientes do grupo CHOP durante o período de observação sem tratamento. Não houve diferença entre os grupos na incidência de outros tromboembolismo.
A incidência global de comprometimento neurológico de grau 3 e 4 foi baixa tanto no tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica (4% no grupo R-FC e 4% no grupo FC) quanto no tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente. leucemia (3% no grupo R. FC e 3% no grupo FC).
Níveis de IgG
Terapia de manutenção (linfoma não-Hodgkin) até 2 anos
Após a terapia de indução, os níveis de IgG estavam abaixo do limite inferior do normal ( Categorias especiais de pacientes
Monoterapia com MabThera (durante 4 semanas)
Idade avançada(acima de 65 anos de idade): A frequência e gravidade de todos os efeitos secundários e dos efeitos secundários de grau 3 e 4 não são diferentes daqueles observados em doentes mais jovens.
Terapia combinada
Idade avançada(acima de 65 anos): na terapia de primeira linha, bem como no tratamento da leucemia linfocítica crônica recidivante/quimiorresistente, a incidência de efeitos colaterais de graus 3 e 4 do sangue e do sistema linfático foi maior em comparação com pacientes mais jovens. (diâmetro de lesões únicas superior a 10 cm): aumento da frequência de reações adversas de grau 3 e 4.
Repita a terapia: a frequência e gravidade das reações adversas não diferem daquelas durante a terapia inicial.
Mabthera para o tratamento da artrite reumatóide
As reações adversas mais comuns foram reações agudas à infusão, que ocorreram em 15% dos pacientes após a primeira administração de MabThera e em 2% dos pacientes após a segunda administração.
Reações agudas à infusão (ocorreram durante a infusão ou dentro de 24 horas após ela): comum– hipertensão arterial e hipotensão, ondas de calor, erupção cutânea, urticária, coceira, calafrios, febre, náusea, rinite, dor de garganta.
Infecções: muito comuns– infecções de várias etiologias e localizações, infecções do trato respiratório superior; muitas vezes- infecções do trato urinário.
Do sistema respiratório: raramente- broncoespasmo, respiração ofegante, edema laríngeo.
Do corpo como um todo, o sistema imunológico e os distúrbios que ocorrem no local da injeção: raramente– edema generalizado, anafilaxia, reações anafilactóides.
Do trato gastrointestinal: frequentemente– dispepsia..
Do sistema nervoso: frequentemente– enxaqueca, parestesia.
Do sistema músculo-esquelético: frequentemente– artralgia, dor músculo-esquelética, osteoartrite.
– angioedema, coceira generalizada.
Dos parâmetros laboratoriais: frequentemente– hipercolesterolemia.
A seguir estão os eventos adversos que ocorreram 1-2% mais frequentemente durante a terapia com MabThera do que no grupo controle: infecções do trato respiratório inferior/pneumonia; fraqueza; espasmos musculares; dor na região epigástrica.
Reações à infusão. Em 15% dos pacientes, após a primeira administração de MabThera, ocorreram os seguintes sintomas de reações à infusão: prurido, febre, urticária/erupção cutânea, calafrios, tremores, espirros, angioedema, irritação faríngea, tosse e broncoespasmo com ou sem hipotensão ou hipertensão. A pré-medicação com glicocorticóides intravenosos reduz significativamente a frequência e a gravidade de tais eventos. Ocorreram reações relacionadas com a perfusão em 28% dos doentes que receberam 1000 mg de MabThera sem pré-medicação com glucocorticoides e em 19% dos doentes que receberam MabThera após pré-medicação.
Infecções. A incidência de infecções durante a terapêutica com MabThera foi de 0,9 casos por ano, a proporção de infecções graves, algumas das quais fatais, não excedeu 0,05 casos por ano.
Doenças malignas. A incidência de doenças malignas após a administração de MabThera é de 1,5 por 100 pacientes por ano e não excede as taxas da população.
Uso pós-registro de MabThera no linfoma não-Hodgkin
Do sistema cardiovascular: eventos cardiovasculares graves associados a reações à infusão, como insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio, principalmente em pacientes com histórico de doença cardiovascular e/ou recebendo quimioterapia citotóxica; muito raramente - vasculite, principalmente cutânea (leucocitoclástica).
Do sistema respiratório: insuficiência respiratória e infiltrados pulmonares causados por reações à infusão; Infiltrados pulmonares e pneumonite intersticial não decorrentes de reações à infusão foram observados raramente.
Da pele e seus anexos: raramente- reações bolhosas graves, necrólise epidérmica tóxica com fatal.
Do sistema nervoso: raramente- neuropatia dos nervos cranianos em combinação com neuropatia periférica ou sem ela (diminuição acentuada da acuidade visual, audição, danos a outros órgãos sensoriais, paresia do nervo facial) durante vários períodos de terapia até vários meses após a conclusão do curso de tratamento com MabThera.
Do corpo como um todo, reações no local da injeção: raras- doença do soro.
Infecções: reativação da hepatite viral B (na maioria dos casos com uma combinação de MabThera e quimioterapia citotóxica); bem como outras infecções virais graves (novas ou reativadas), algumas das quais fatais, causadas por citomegalovírus, Varicela Zoster, Herpes simplex, poliomavírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)), vírus da hepatite C.
Quando MabThera foi prescrito para indicações não abrangidas pelas instruções de utilização médica, foi observada progressão do sarcoma em doentes com sarcoma de Kaposi previamente diagnosticado (a maioria dos doentes eram VIH positivos).
Do trato gastrointestinal: perfuração do estômago e/ou intestinos (possivelmente fatal) quando MabThera é combinado com quimioterapia.
Do sangue e do sistema linfático: raramente neutropenia ocorrendo 4 semanas após a última administração de rituximabe; aumento transitório dos níveis de IgM em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström, seguido de retorno ao valor original após 4 meses.
Overdose
Não foram observados casos de sobredosagem em humanos. Doses únicas de rituximabe acima de 1.000 mg não foram estudadas. A dose máxima de 5.000 mg foi prescrita para pacientes com leucemia linfocítica crônica; nenhum dado adicional de segurança foi obtido. Devido ao risco aumentado de complicações infecciosas quando o conjunto de linfócitos B está esgotado, a taxa de infusão deve ser cancelada ou reduzida, e a necessidade de um exame de sangue geral detalhado deve ser considerada.
Interação com outras drogas
Os dados sobre interações medicamentosas com MabThera são limitados. Em pacientes com leucemia linfocítica crônica, ao tomar MabThera, fludarabina e ciclofosfamida simultaneamente, os parâmetros farmacocinéticos não se alteram.
O uso concomitante de metotrexato não afeta a farmacocinética de MabThera em pacientes com artrite reumatóide.
Quando prescrito com outros anticorpos monoclonais para fins diagnósticos ou terapêuticos a pacientes que possuem anticorpos contra proteínas de camundongo ou anticorpos antiquiméricos, o risco de reações alérgicas aumenta.
Em pacientes com artrite reumatóide, a incidência de infecções clinicamente significativas durante a terapia com MabThera é de 6,99 por 100 pacientes-ano, enquanto durante a terapia subsequente com outros DMARDs biológicos é de 5,49 por 100 pacientes-ano.
Na administração de MabThera podem ser utilizados sistemas ou bolsas de infusão de cloreto de polivinila ou polietileno devido à compatibilidade do material com o medicamento.
Instruções Especiais
MabThera é administrado sob a supervisão rigorosa de um oncologista, hematologista ou reumatologista, se estiverem disponíveis as condições necessárias para a reanimação.
Linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica
Reações à infusão. O desenvolvimento de reações à perfusão pode ser devido à libertação de citocinas e/ou outros mediadores. As reações graves à perfusão são difíceis de distinguir das reações de hipersensibilidade ou da síndrome de libertação de citocinas. Há relatos de reações fatais à infusão descritas durante o uso pós-registro do medicamento. A maioria dos pacientes desenvolve febre com calafrios ou tremores 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão de MabThera. As reações graves incluem sintomas pulmonares, hipotensão, urticária, angioedema, náuseas, vómitos, fraqueza, dor de cabeça, comichão, irritação da língua ou inchaço da faringe (edema vascular), rinite, afrontamentos, dor local e, em alguns casos, sinais de síndrome de lise tumoral rápida. As reações à infusão desaparecem após a interrupção da administração de MabThera e da terapia medicamentosa (administração intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9%, difenidramina e paracetamol, broncodilatadores, glicocorticosteróides, etc.). Na maioria dos casos, após a resolução completa dos sintomas, a infusão pode ser retomada a uma taxa de 50% da taxa anterior (por exemplo, 50 mg/hora em vez de 100 mg/hora). Na maioria dos pacientes com reações à infusão sem risco de vida, o tratamento com rituximabe foi completamente concluído. A continuação da terapia após o desaparecimento completo dos sintomas raramente é acompanhada pela recorrência de reações graves à infusão.
Devido ao potencial de desenvolvimento de reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade com a administração intravenosa de medicamentos proteicos, é necessário dispor de meios para aliviá-las: adrenalina, anti-histamínicos e corticosteróides.
Efeito colateral dos pulmões. Os sintomas podem piorar com o tempo ou pode ocorrer deterioração clínica após a melhora inicial. Pacientes com sintomas pulmonares ou outras reações graves à infusão devem ser monitorados de perto até que os sintomas desapareçam completamente. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada pela formação de infiltrados intersticiais nos pulmões ou edema pulmonar, manifestando-se frequentemente nas primeiras 1-2 horas após o início da primeira infusão. Se ocorrerem reações pulmonares graves, a infusão de rituximabe deve ser interrompida imediatamente e deve ser prescrita terapia sintomática intensiva. Dado que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de agravamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até a resolução dos sintomas pulmonares.
Síndrome de lise tumoral rápida. MabThera medeia a lise rápida de células positivas para CD20 benignas ou malignas. A síndrome de lise tumoral é possível após a primeira perfusão de MabThera em doentes com um grande número de linfócitos malignos circulantes. A síndrome de lise tumoral inclui: hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, aumento dos níveis de LDH. Pacientes de risco (pacientes com alta carga tumoral ou grande número de células malignas circulantes (>25 mil/μl), por exemplo, com leucemia linfocítica crônica ou linfoma de células do manto) requerem supervisão médica cuidadosa e exames laboratoriais regulares. Se se desenvolverem sintomas de lise rápida do tumor, é administrada terapia apropriada. Após alívio completo dos sintomas num número limitado de casos, a terapêutica com MabThera foi continuada em combinação com a profilaxia da síndrome de lise tumoral rápida.
Pacientes com grande número de células malignas circulantes (>25 mil/μl) ou alta carga tumoral(por exemplo, doentes com leucemia linfocítica crónica ou linfoma de células do manto) nos quais o risco de reacções extremamente graves à perfusão pode ser particularmente elevado, MabThera deve ser administrado com extrema precaução e monitorização rigorosa. A primeira infusão do medicamento nesses pacientes deve ser administrada mais lentamente ou a dose do medicamento deve ser dividida em dois dias durante o primeiro ciclo de terapia e em cada ciclo subsequente se o número de células malignas circulantes permanecer >25 mil /μl.
Efeitos colaterais do sistema cardiovascular. Durante a infusão, é necessária monitorização cuidadosa de pacientes com história de doença cardiovascular devido à possibilidade de desenvolvimento de angina ou arritmia (flutter atrial e fibrilação). Devido à possibilidade de hipotensão, os medicamentos anti-hipertensivos devem ser descontinuados pelo menos 12 horas antes da infusão de MabThera.
Controle das células sanguíneas. Embora a monoterapia com MabThera não tenha efeito mielossupressor, deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento para neutropenia inferior a 1,5 mil/µl e/ou trombocitopenia inferior a 75 mil/µl, uma vez que a experiência aplicação clínica nesses pacientes é limitada. MabThera foi utilizado em doentes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e noutros grupos de risco com possível violação função da medula óssea sem causar mielotoxicidade. Durante o tratamento, é necessário determinar regularmente um hemograma periférico detalhado, incluindo contagem de plaquetas, de acordo com a prática rotineira.
Infecções. MabThera não deve ser administrado a pacientes com infecção aguda grave.
Hepatite B. Quando MabThera foi administrado em combinação com quimioterapia, foi observada reativação da hepatite B ou hepatite fulminante (incluindo resultados fatais). Os fatores predisponentes incluíram tanto o estágio da doença subjacente quanto a quimioterapia citotóxica.
Antes de prescrever MabThera a pacientes de risco, deve-se excluir a hepatite B. Ao prescrever MabThera a pacientes portadores do vírus da hepatite B e a pacientes com histórico de hepatite B, a ocorrência de sinais clínicos e laboratoriais de hepatite B ativa deve ser cuidadosamente monitorada tanto durante a terapia e por vários meses após o seu término.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Muito raramente, foram observados casos de LMP durante a utilização pós-comercialização de MabThera em doentes com linfoma não-Hodgkin. A maioria dos pacientes recebeu MabThera em combinação com quimioterapia ou em combinação com transplante de células-tronco hematopoiéticas. Se ocorrerem sintomas neurológicos nesses pacientes, é necessário realizar um diagnóstico diferencial para excluir LMP e consultar um neurologista.
Imunização. A segurança e eficácia da imunização com vacinas virais vivas após tratamento com MabThera não foram estudadas. A vacinação com vacinas virais vivas não é recomendada. A vacinação com vacinas inativadas é possível, mas as taxas de resposta podem ser reduzidas. Em pacientes com linfoma não-Hodgkin recidivante de baixo grau, houve uma taxa de resposta reduzida ao toxóide tetânico e ao neoantígeno KHL (KHL - hemocianina de fissurelia) em comparação com pacientes que não receberam MabThera (16% versus 81% e 4% versus 69% (estimativas de critério – aumento de mais de 2 vezes no título de anticorpos), respectivamente). Contudo, o título médio de anticorpos para um conjunto de antigénios (Streptococcus pneumonia, gripe A, papeira, rubéola, varicela) não se alterou durante pelo menos 6 meses após a terapêutica com MabThera (quando comparado com o título de anticorpos antes do tratamento).
Artrite reumatoide
Reações à infusão. O desenvolvimento de reações à perfusão pode ser devido à libertação de citocinas e/ou outros mediadores. A pré-medicação com glicocorticosteroides intravenosos reduz significativamente a frequência e a gravidade das reações à infusão.
Na maioria dos casos, as reações à perfusão foram de gravidade ligeira ou moderada. A proporção de pacientes que apresentam tais reações diminui com infusões subsequentes. As reações à infusão desaparecem após desaceleração ou interrupção da administração de MabThera e da terapia medicamentosa (antipiréticos, anti-histamínicos e, às vezes, oxigênio, administração intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9%, broncodilatadores e, se necessário, glicocorticosteroides). Na maioria dos casos, após a resolução completa dos sintomas, a infusão pode ser retomada a uma taxa de 50% da taxa anterior (por exemplo, 50 mg/hora em vez de 100 mg/hora).
Devido ao potencial de desenvolvimento de reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade imediata com a administração intravenosa de medicamentos proteicos, é necessário dispor de meios para aliviá-las: adrenalina, anti-histamínicos e corticosteróides.
Durante a primeira administração do medicamento (independentemente da dose administrada), foram observadas reações graves à infusão em 1% dos pacientes com artrite reumatóide.
Devido à possibilidade de hipotensão, os medicamentos anti-hipertensivos devem ser descontinuados pelo menos 12 horas antes da infusão de MabThera.

As informações da página foram verificadas pela médica-terapeuta E. I. Vasilyeva.

Composto :

substância ativa: rituximabe;

1 ml do medicamento contém 10 mg de rituximabe; 1 frasco (10 mg) contém 100 mg de rituximabe;

1 frasco (50 mg) contém 500 mg de rituximabe;

Excipientes: sódio, di-hidratado; polissorbato 80 cloreto de sódio, água para preparações injetáveis, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (até pH 6,5)

sódio, di-hidratado; ácido cítrico; polissorbato 80 cloreto de sódio, água para preparações injetáveis, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (até pH 6,5)

Forma farmacêutica.

Concentrado para preparação de solução para perfusão.

Propriedades físicas e químicas básicas:

O líquido varia de transparente a opalescente, incolor a amarelo pálido.

Grupo farmacológico.

Agentes antineoplásicos. Anticorpos monoclonais.

Código ATX L01X C02.

Propriedades farmacológicas.

Farmacológico.

Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo/humano geneticamente modificado que é uma imunoglobulina glicosilada com sequências do domínio constante da IgG1 humana e das cadeias leves e pesadas do domínio variável de camundongo. Os anticorpos são produzidos por cultura em suspensão de células de mamíferos (ovários de hamster chinês) e purificados por cromatografia de afinidade e troca iônica usando procedimentos específicos de inativação e remoção de vírus. O rituximab liga-se especificamente ao antigénio transmembranar CD20, uma fosfoproteína não glicosilada localizada nos linfócitos pré-B e nos linfócitos maduros. Este antígeno é expresso em mais de 95% de todas as células B nos linfomas não-Hodgkin.

O CD20 está localizado nas células B normais e malignas, mas está ausente nas células-tronco hematopoiéticas, nas células pró-B, nas células plasmáticas saudáveis e nas células saudáveis de outros tecidos. Uma vez ligado ao anticorpo, o CD20 NÃO é internalizado ou liberado da membrana celular para o meio ambiente. O CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação do anticorpo.

O domínio Fab do rituximabe liga-se ao antígeno CD20 nas células B, e o domínio F inicia reações imunológicas que causam a lise das células B. Possíveis mecanismos de lise celular incluem citotoxicidade do complemento (CDC) devido à ligação de C1q e citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por um ou mais receptores Fcg na superfície de granulócitos, macrófagos e células NK. Também foi demonstrado que a ligação do rituximabe ao antígeno CD20 nos linfócitos B induz a morte celular devido à apoptose.

O número de células B no sangue periférico após a primeira administração do medicamento diminui para um nível abaixo do normal. Em pacientes tratados para malignidades hematológicas, as contagens de células B começam a se recuperar após 6 meses, retornando ao normal dentro de 12 meses após o término da terapia, mas em alguns pacientes o período de recuperação das contagens de células B pode ser mais longo (em média 23 meses após a terapia de indução). . Em doentes com artrite reumatóide, foi observada depleção súbita da população de células B no sangue periférico após duas perfusões de 1000 mg de MabThera separadas por um intervalo de 14 dias. O número de células B no sangue periférico começou a aumentar a partir da semana 24 e foram observados sinais de renovação populacional na maioria dos doentes até à semana 40, independentemente de MabThera ter sido utilizado em monoterapia ou em associação com metotrexato. Num pequeno número de doentes, houve um aumento na duração do declínio das células B periféricas até 2 anos ou mais após a última dose de MabThera. Em pacientes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica, o número de células B periféricas no sangue diminuiu para<10 клеток / мкл после двух инфузий препарата Мабтера ® в дозе 375 мг / м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне в большинстве пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца число В-клеток>10 células/µl, até o 18º mês – até 87%.

Farmacocinética.

linfoma não-Hodgkin

De acordo com uma análise farmacocinética populacional em 298 pacientes com linfoma não-Hodgkin, com doses únicas ou múltiplas de MabThera ® em monoterapia ou em combinação com quimioterapia de acordo com o regime de tratamento CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) (as doses de rituximabe variaram de 100 a 500 mg/m2) depuração inespecífica (CL 1), depuração específica (CL 2) (provavelmente relacionada a células B ou carga tumoral) e volume central de distribuição (V 1) foram 0,14 L/dia 0,59 L/dia e 2,71 eu respectivamente. A meia-vida terminal mediana do rituximabe foi de 22 dias (variação de 6,1 a 52 dias). O nível inicial de células positivas para CD19 e o tamanho da lesão tumoral afectam o CL 2 do rituximab numa dose de 375 mg/m2 por via intravenosa uma vez por semana durante 4 semanas (com base em 161 doentes). A pontuação CL 2 foi maior em pacientes com níveis mais elevados de células positivas para CD19 ou tumor de maior tamanho. No entanto, a variabilidade individual de CL 2 permanece mesmo após a correção do tamanho da lesão tumoral e do nível de células positivas para CD19. Mudanças relativamente pequenas no indicador V 1 dependem do tamanho da superfície corporal (1,53-2,32 m 2) e da quimioterapia de acordo com o regime CHOP. Essa variabilidade de V 1 (27,1% e 19,0%) devido a flutuações na superfície corporal (1,53-2,32 m 2) e terapia simultânea de acordo com o regime de tratamento CHOP, respectivamente, foi insignificante. Não houve efeitos da idade, sexo e estado geral da OMS na farmacocinética do rituximab. Não há razão para esperar uma redução significativa nos parâmetros farmacocinéticos do rituximab como resultado do ajuste da dose tendo em conta qualquer uma das covariáveis estudadas.

MabThera ® administrado como infusão intravenosa na dose de 375 mg/m2 em intervalos semanais (4 doses no total) a 203 pacientes com linfoma não-Hodgkin que não haviam recebido MabThera ® anteriormente resultou em uma Cmax média após a quarta infusão de 486 μg/ml (intervalo 77,5 a 996,6 μg/ml). O rituximab foi detectado no soro dos pacientes 3-6 meses após a conclusão do último ciclo de tratamento.

Quando MabThera ® foi administrado na dose de 375 mg/m2 como infusão intravenosa em intervalos semanais (total de 8 doses) a 37 pacientes com linfoma não-Hodgkin, a Cmax média aumentou com cada infusão subsequente, mudando de um valor médio de 243 mcg/ml (variação de 16 a 582 mcg/ml) após a primeira infusão a 550 mcg/ml (variação de 171 a 1177 mcg/ml) após oito infusões.

O perfil farmacocinético de MabThera ® (6 infusões de 375 mg/m2) em combinação com 6 ciclos de quimioterapia CHOP foi quase o mesmo que na monoterapia.

Leucemia linfocítica crônica

MabThera ® foi administrado como uma infusão intravenosa, a primeira dose do ciclo foi de 375 mg/m2 e foi aumentada para 500 mg/m2 em cada ciclo a partir de 5 doses em combinação com fludarabina e ciclofosfamida para leucemia linfocítica crônica. A concentração máxima (Cmax) (N = 15) após a quinta perfusão de rituximab numa dose de 500 mg/m2 foi de 408 μg/ml (intervalo 97-764 μg/ml), a semivida terminal média foi de 32 dias ( intervalo de 14 a 62 dias).

artrite reumatoide

Após duas infusões de MabThera ® na dose de 1000 mg com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (de 8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 l/dia (de 0,091 a 0 .67 l/dia), e o volume médio de distribuição de equilíbrio é de 4,61 l (de 1,7 a 7,51 l). Com base na análise farmacocinética populacional, a depuração sistêmica e a meia-vida foram de 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. De acordo com a análise farmacocinética populacional, a área de superfície corporal e a idade foram as covariáveis mais significativas, o que explicou a variabilidade individual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para área de superfície corporal, os pacientes do sexo masculino apresentaram maior volume de distribuição e depuração do que os pacientes do sexo feminino. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos relacionadas com o género não foram clinicamente significativas, pelo que não é necessário ajuste da dose. Os parâmetros farmacocinéticos para pacientes com lesão hepática ou renal não estão disponíveis.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após duas administrações de 500 mg e 1000 mg nos dias 1 e 15 em quatro estudos. A farmacocinética do rituximab foi proporcional à dose dentro do intervalo de dosagem limitado estudado. A Cmax sérica média do rituximabe após a primeira infusão variou de 157 a 171 mcg/mL para doses de 2.500 mg e de 298 a 341 mcg/mL para 2 doses de 1.000 mg. Após a segunda infusão, a Cmax média variou de 183 a 198 mcg/mL para doses de 2.500 mg e de 355 a 404 mcg/mL para 2 doses de 1.000 mg. A meia-vida terminal média variou de 15 a 16 dias quando administrada em 2 doses de 500 mg e de 17 a 21 dias quando administrada em 2 doses de 1.000 mg. A Cmax média foi 16-19% superior após a segunda perfusão em comparação com a após a primeira perfusão para ambas as doses.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após duas perfusões de 2 doses de 500 mg e 2 doses de 1000 mg durante o segundo ciclo de tratamento. A Cmax sérica média do rituximabe após a primeira infusão foi de 170 a 175 mcg/mL para doses de 2.500 mg e 317 a 370 mcg/mL para 2 doses de 1.000 mg. A Cmáx após a segunda perfusão foi de 207 mcg/ml para 2 doses de 500 mg e variou entre 377 e 386 mcg/ml para 2 doses de 1000 mg. A meia-vida terminal média após a segunda infusão do segundo curso foi de 19 dias para doses de 2.500 mg e variou de 21 a 22 dias para doses de 2.000 mg. Os parâmetros farmacocinéticos do rituximab foram comparáveis durante os dois ciclos de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos em uma população de pacientes que responderam inadequadamente à terapia com inibidores do fator de necrose tumoral, após uso do mesmo regime de tratamento (2 infusões de 1000 mg com intervalo de 2 semanas) foram semelhantes à C máx média no soro sanguíneo, que foi de 369 mcg/ml e a meia-vida terminal média de 19,2 dias.

Uma análise farmacocinética populacional de dados de 197 pacientes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica que receberam 4 doses de MabThera 375 mg/m2 semanalmente revelou que a meia-vida terminal média foi de 23 dias (intervalo de 9 a 49 dias). A depuração média do rituximabe e o volume de distribuição foram de 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os perfis farmacocinéticos do rituximab nestes doentes são semelhantes aos observados em doentes com artrite reumatóide.

Indicações.

MabThera® é indicado para adultos nos seguintes casos:

linfoma não-Hodgkin

Monoterapia para pacientes com linfoma folicular em estágio III-IV que são resistentes à quimioterapia ou estão no estágio de segunda recidiva ou recaídas subsequentes após a quimioterapia.

Tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Tratamento de linfoma folicular em estágio III-IV não tratado previamente em combinação com quimioterapia.

Terapia de manutenção para linfomas foliculares após resposta à terapia de indução.

Leucemia linfocítica crônica

Tratamento de leucemia linfocítica crônica não tratada previamente e recidivante/refratária em combinação com quimioterapia. Existem apenas dados limitados sobre a eficácia e segurança do uso em pacientes previamente tratados com anticorpos monoclonais, incluindo MabThera®, ou em pacientes refratários ao tratamento anterior com MabThera® mais quimioterapia.

artrite reumatoide

Tratamento da artrite reumatóide grave (forma ativa) em adultos em combinação com metotrexato quando o tratamento com outros medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença é ineficaz ou intolerante, incluindo o tratamento com um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral.

Quando utilizado em combinação com metotrexato, MabThera ® reduz a taxa de progressão de alterações articulares destrutivas, conforme medido por dados radiográficos, e melhora a função física.

Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica

Tratamento de formas graves de granulomatose ativa com poliangiite (granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica em combinação com GCS para induzir remissão em pacientes adultos.

Contra-indicações.

Contra-indicações para uso em linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica

Imunodeficiência grave.

Contra-indicações para uso em artrite reumatóide, granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas do rato ou a qualquer outro excipiente(ver seção "Composição").

Infecções graves ativas (ver seção “Peculiaridades de uso”).

Imunodeficiência grave.

Insuficiência cardíaca grave (IV classe funcional de acordo com a classificação da New York Heart Association) ou doença cardíaca descompensada grave (ver seção “Peculiaridades de uso” em relação a outras doenças cardiovasculares).

Interação com outras drogas e outros tipos de interações.

Os dados sobre a interação do MabThera ® com outros medicamentos são atualmente limitados. Em pacientes com leucemia linfocítica crônica, o uso concomitante com rituximabe não afetou a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Também não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética do MabThera®.

Uso simultâneo com metotrexato em pacientes com artrite reumatóide não afeta a farmacocinética de MabThera®.

Pacientes com títulos de anticorpos humanos anti-camundongos ou anticorpos humanos antiquiméricos (LAMA/HAHA) podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando administrados outros anticorpos monoclonais para fins diagnósticos ou terapêuticos.

Entre os pacientes com artrite reumatóide, 283 pacientes receberam terapia sequencial com medicamentos anti-reumáticos modificadores biológicos da doença após tratamento com MabThera. A incidência de infecções clinicamente significativas durante o tratamento com MabThera nestes pacientes foi de 6,01 por 100 pacientes-ano, em comparação com 4,97 por 100 pacientes-ano após o tratamento com medicamentos anti-reumáticos biológicos modificadores da doença.

Recursos do aplicativo.

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos nome comercial e o número do lote do medicamento administrado deve estar claramente documentado (ou listado) no prontuário médico do paciente.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Todos os pacientes que tomam MabThera para artrite reumatóide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica devem receber um Cartão de Advertência ao Paciente com cada infusão. Os cartões de advertência contêm informações importantes de segurança para os pacientes em relação possível risco desenvolvimento de infecções, incluindo progressiva leucoencefalopatia multifocal.

Muito raramente, foram notificados casos fatais de LMP após a utilização de MabThera.

Os pacientes devem ser avaliados regularmente quanto a quaisquer sintomas neurológicos novos ou agravados que possam indicar LMP. Se houver suspeita de LMP, o tratamento deve ser suspenso até que o diagnóstico de LMP seja descartado. Os médicos devem avaliar o paciente para determinar se os sintomas indicam disfunção neurológica e, em caso afirmativo, se esses sintomas podem indicar LMP. A consulta com um neurologista deve ser considerada clinicamente indicada.

Em caso de dúvida, deve-se considerar a prescrição exame adicional, incluindo ressonância magnética (de preferência usando contraste), análise líquido cefalorraquidiano para DNA do vírus John Cunningham (JC) e repita o exame neurológico.

O médico é necessário Atenção especial O paciente pode não notar sintomas suspeitos de LMP (por exemplo, sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também devem ser aconselhados a informar seus familiares e pessoas próximas sobre o tratamento, pois podem notar sintomas que o paciente não percebeu.

Caso se desenvolva LMP, o tratamento com MabThera deve ser descontinuado permanentemente.

Após a restauração do sistema imunológico, os pacientes com LMP imunocomprometidos apresentaram estabilização ou melhora. Ainda é desconhecido detecção precoce A LMP e a interrupção da terapêutica com MabThera ® podem resultar numa estabilização ou melhoria semelhante.

Reações à infusão.

O uso de MabThera associado a reações à infusão pode estar associado à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode não ser clinicamente diferente da reações agudas hipersensibilidade.

Este espectro de reações, incluindo síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral, reações anafiláticas e reações de hipersensibilidade descritas abaixo. As reações não dependem da via de administração de MabThera ® e podem ocorrer quando se utiliza qualquer uma das duas formas farmacêuticas (intravenosa e administração subcutânea).

Durante o período pós-comercialização, foram relatados casos de reações graves à infusão com desfecho fatal com a administração de MabThera, que ocorreram 30 minutos às 2h00 após o início da primeira infusão do medicamento. Eles foram caracterizados por manifestações pulmonares e em alguns casos foram observadas lise tumoral rápida e características da síndrome de lise tumoral além de febre calafrios rigidez hipotensão urticária angioedema e outros sintomas (ver Seção “Reações Adversas”).

Para síndrome grave liberação de citocinas caracterizada por falta de ar intensa, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Esta síndrome pode estar associada a alguns sintomas síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal, aumento dos níveis de lactato desidrogenase (LDH) e também pode estar associado a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de fenômenos como infiltração intersticial ou edema pulmonar, detectados por radiografia peito. Freqüentemente, a síndrome aparece uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com história de insuficiência respiratória ou infiltração tumoral nos pulmões têm mais alto risco resultado desfavorável, portanto seu tratamento requer maior cautela. Se ocorrer síndrome grave de liberação de citocinas, a infusão deve ser imediatamente interrompida (ver seção “Posologia e Administração”) e terapia intensiva tratamento sintomático. Porque depois da redução inicial sintomas clínicos sua intensificação pode ser observada; esses pacientes necessitam de monitoramento cuidadoso até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam interrompidas ou excluídas. Tratamento adicional pacientes após resolução completa dos sintomas raramente resultaram em recorrência de síndrome grave de liberação de citocinas.

Tratamento de pacientes com alta carga tumoral ou grande quantia(≥25 × 10 9 / l) células malignas circulantes (por exemplo, pacientes com leucemia linfocítica crônica) que apresentam risco aumentado A ocorrência de síndrome de libertação de citocinas particularmente grave deve ser realizada com extrema cautela. Estes doentes necessitam de uma monitorização particularmente cuidadosa durante a primeira perfusão. Se durante o primeiro ciclo ou quaisquer ciclos subsequentes nesses pacientes a contagem de linfócitos permanecer >25 x 109/L, considere reduzir a taxa de infusão para a primeira infusão ou dividir a administração do medicamento em dois dias.

Foram observadas reações adversas de todos os tipos relacionadas à infusão em 77% dos pacientes tratados com MabThera ® (incluindo síndrome de liberação de citocinas, acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes) (ver Seção “Reações Adversas”). Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da infusão de MabThera ® e com o uso de antitérmicos, anti-histamínicos e, em alguns casos, oxigênio, administração solução salina ou broncodilatadores, bem como glicocorticóides, se necessário. As reações graves são descritas acima.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração de medicamentos proteicos aos pacientes. Ao contrário da síndrome de liberação de citocinas, as verdadeiras reações de hipersensibilidade geralmente se desenvolvem alguns minutos após o início da infusão. Medicamentos para tratar reações alérgicas, como adrenalina, anti-histamínicos e glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato no caso de reação alérgica durante a administração de MabThera ® . As manifestações clínicas da anafilaxia podem ser semelhantes a: manifestações clínicas síndrome de liberação de citocinas. As reações de hipersensibilidade foram relatadas com menos frequência do que as reações associadas à liberação de citocinas.

Em alguns casos, foram relatadas reações adicionais, como infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Como pode ocorrer hipotensão durante a infusão de MabThera ®, você deve abster-se de tomar medicamentos anti-hipertensivos até 12 horas antes da infusão de MabThera ®.

Sintomas cardíacos. Casos de angina e distúrbios do ritmo cardíaco, como fibrilação e flutter atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio, foram observados durante o tratamento com MabThera ®. Portanto, pacientes com histórico de doença cardíaca e/ou quimioterapia pós-cardiotóxica necessitam de monitoramento cuidadoso.

Toxicidade hematológica. Embora MabThera ® sozinho não cause mielossupressão, deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a pacientes com contagem de neutrófilos inferior a 1,5 × 10 9 / L e/ou contagem de plaquetas inferior a 75 × 10 9 / L, uma vez que a experiência clínica com o o uso de MabThera ® nesses pacientes é limitado. MabThera ® foi administrado a 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e outros grupos de risco com possível disfunção da medula óssea sem causar mielotoxicidade.

Durante a terapia com MabThera®, um hemograma completo com contagem de neutrófilos e plaquetas deve ser realizado regularmente.

Infecções. Infecções graves, incluindo mortes, podem ocorrer durante a terapia com MabThera ® (ver seção “Reações adversas”). O medicamento não deve ser administrado a pacientes com infecções agudas e graves (como tuberculose, sepse e infecções oportunistas, ver seção “Contraindicações”).

Os médicos devem ter cautela ao considerar o uso de MabThera em pacientes com infecções crônicas histórico ou com doenças subjacentes que possam aumentar a suscetibilidade do paciente a infecções graves (ver Seção “Reações Adversas”).

Foram notificados casos de reativação da hepatite B em pessoas tratadas com MabThera, incluindo casos de hepatite fulminante com resultado fatal. A maioria desses pacientes também recebeu quimioterapia citotóxica.

Informações limitadas de um estudo em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária sugerem que o tratamento com MabThera também pode piorar os efeitos da infecção primária pelo vírus da hepatite B. Todos os pacientes devem ser examinados para detecção do vírus da hepatite B (HBV) antes do tratamento com MabThera. ), que deve incluir, no mínimo, testes de HBsAg e HBcAb, e também pode ser complementado com outras medições de acordo com as diretrizes locais. MabThera não deve ser utilizado em pacientes com hepatite B ativa. pacientes com resultados positivos estudos sorológicos para o vírus da hepatite B (HBsAg ou HBcAb), você deve consultar um especialista em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento. Esses pacientes devem ser monitorados e tratados de acordo com os padrões médicos locais para prevenir a reativação do vírus da hepatite B.

Durante o uso pós-comercialização de MabThera no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crônica, foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver seção Reações adversas). A maioria dos pacientes recebeu rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um programa de transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunização. A segurança da imunização com vacinas virais vivas após terapêutica com MabThera não foi estudada em doentes com linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica, pelo que a vacinação com vacinas virais vivas não é recomendada. Os pacientes tratados com MabThera® podem receber vacinas que não contenham vírus vivos. No entanto, as taxas de resposta podem ser reduzidas quando se utilizam vacinas não vivas. Num estudo não aleatorizado, os doentes com linfoma não-Hodgkin recidivante de baixo grau tratados com MabThera em monoterapia, quando comparados com voluntários saudáveis de controlo, tiveram uma taxa de resposta mais baixa ao toxóide tetânico (16% vs. 81%) e aos neoantigénios KHL (Keyhole). Limpet Haemocyanin, KLH) (4% versus 76% quando avaliado para um título de anticorpos aumentado em mais de 2 vezes). Dadas as semelhanças entre ambas as doenças, pode-se supor que os pacientes com leucemia linfocítica crónica obterão resultados semelhantes, embora correspondentes testes clínicos não foi realizado.

Títulos médios de anticorpos contra um painel de antígenos ( Streptococcus pneumoniae, gripe A, caxumba, rubéola, varicela) identificados para terapia foram armazenados por um período de até 6 meses após o tratamento com MabThera ® .

Do lado da pele.

Artrite reumatóide, granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica

Populações de pacientes com artrite reumatóide que não receberam tratamento anterior com metotrexato

A utilização de MabThera em doentes que não tenham recebido anteriormente tratamento com metotrexato não é recomendada, uma vez que não foi estabelecida uma relação benefício-risco favorável para esta população.

reações à infusão

MabThera tem sido associado a reações relacionadas com a perfusão, que podem ser devidas à libertação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A pré-medicação, que consiste na administração de um analgésico/antipirético e um anti-histamínico, deve ser realizada antes de cada infusão de MabThera ® . Em pacientes com artrite reumatóide, deve-se utilizar pré-medicação com GCS antes de cada infusão de MabThera ® para reduzir a frequência e a gravidade das reações à infusão (ver Seções “Posologia e Administração” e “Reações Adversas”).

Durante o uso pós-comercialização de MabThera ® em pacientes com artrite reumatóide, foram observados casos de reações graves à infusão com resultados fatais. Em pacientes com artrite reumatóide, a maioria das reações à infusão relatadas em estudos clínicos foram de gravidade leve ou moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, que se manifestaram sob a forma de dor de cabeça, coceira, irritação da mucosa da garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão arterial e hipertermia. No geral, o número de pacientes que desenvolveram qualquer reação à infusão foi maior após a primeira infusão do que após a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A frequência das reações à infusão diminuiu com os ciclos subsequentes de tratamento (ver Seção “Reações Adversas”). Tais reações eram geralmente reversíveis reduzindo a taxa ou interrompendo a infusão de MabThera ® e administrando antipiréticos, anti-histamínicos e, em alguns casos, oxigênio, solução salina ou broncodilatadores e glicocorticóides, se necessário. Pacientes com histórico de doença cardíaca, bem como pacientes que já apresentaram reações adversas cardiopulmonares, devem ser monitorados de perto. Dependendo da gravidade das reações à perfusão e da extensão da intervenção necessária, recomenda-se a interrupção temporária ou suspensão do tratamento com MabThera. Na maioria dos casos, após a resolução completa dos sintomas, a infusão pode ser retomada com uma redução de 50% na taxa (por exemplo, de 100 mg/hora para 50 mg/hora).

Medicamentos para tratamento de reações alérgicas, como epinefrina, anti-histamínicos e glicocorticóides, devem estar disponíveis para uso imediato em caso de reação alérgica durante a administração de MabThera ® .

Dados de segurança para o uso de MabThera ® em pacientes com insuficiência cardíaca moderada ( classe III de acordo com a classificação da New York Heart Association) ou grave não controlada doenças cardiovasculares estão faltando. Em pacientes tratados com MabThera®, houve casos em que a doença cardíaca isquêmica existente adquiriu manifestações clínicas como angina de peito, bem como piscar e palpitação atrial. Portanto, antes de iniciar o tratamento com MabThera, o risco de desenvolver complicações cardiovasculares devido a reações à perfusão deve ser ponderado em doentes com história conhecida de doença cardíaca e em doentes que tenham apresentado anteriormente reações adversas cardiopulmonares, e esses doentes devem ser cuidadosamente monitorizados ao longo do tempo. • administração do medicamento. Como pode ocorrer hipotensão arterial durante a administração de MabThera®, você deve abster-se de usar medicamentos anti-hipertensivos até as 12h00 antes da infusão de MabThera®.

As reações à infusão em pacientes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foram semelhantes àquelas observadas em pacientes com artrite reumatóide em estudos clínicos (ver seção Reações adversas).

distúrbios cardíacos

Foram relatados casos de angina de peito, arritmias cardíacas, particularmente piscar e flutter atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com MabThera ® . Portanto, pacientes com histórico de doença cardíaca devem ser monitorados de perto.

infecções

Dado o mecanismo de acção de MabThera ® e o facto de as células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunitária normal, os pacientes apresentam um risco aumentado de desenvolver infecções após o tratamento com MabThera ® . Durante a terapia com MabThera ® podem ocorrer infecções graves, inclusive fatais (ver seção “Reações adversas”). MabThera não deve ser utilizado em doentes com infecções agudas e graves (por exemplo, tuberculose, sépsis e infecções oportunistas) ou em doentes significativamente imunocomprometidos (por exemplo, muito nível baixo CD4 ou CD8) (ver Secção “Contra-indicações”). Os médicos devem ter especial cuidado ao considerarem a utilização de MabThera em doentes com história de infecções recorrentes ou crónicas ou condições médicas subjacentes que possam tornar os doentes mais susceptíveis a infecções graves, tais como hipogamaglobulinemia (ver secção 4.4). Recomenda-se determinar os níveis de imunoglobulina antes de iniciar o tratamento com MabThera®.

Os pacientes que apresentarem sintomas de infecção após o tratamento com MabThera devem ser imediatamente avaliados e prescrito o tratamento apropriado. De volta ao topo próximo curso Os pacientes tratados com MabThera devem ser reavaliados quanto a qualquer risco potencial de infecção.

Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva fatal (LMP) após a utilização de MabThera para o tratamento da artrite reumatóide e de doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistémico e vasculite.

Hepatite viral B

Foram notificados casos de reactivação da hepatite B, incluindo morte, em doentes com artrite reumatóide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera.

Todos os doentes devem ser submetidos a rastreio do vírus da hepatite B (VHB) antes de iniciarem o tratamento com MabThera, o que deve incluir, no mínimo, testes de HBsAg e HBcAb, e pode ser complementado por outros testes de acordo com as diretrizes locais. MabThera não deve ser utilizado em doentes com hepatite B activa. Os doentes com resultados serológicos positivos para o vírus da hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar um hepatologista antes de iniciar o tratamento. Esses pacientes devem ser monitorados e tratados de acordo com os padrões médicos locais para prevenir a reativação do vírus da hepatite B.

neutropenia tardia

Antes de cada ciclo de tratamento com MabThera, o número de neutrófilos no sangue deve ser determinado, bem como regularmente durante 6 meses após a interrupção do tratamento e se forem detectados sintomas de infecção (ver Seção “Reações Adversas”).

Da pele

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson (algumas fatais) (ver seção Reações adversas). Se ocorrerem estas reações cutâneas, se houver suspeita de ligação com o uso de MabThera ® , o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

imunização

Antes de iniciar a terapêutica com MabThera, os médicos devem considerar o estado de vacinação do doente e aderir às recomendações atuais sobre imunização. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de MabThera®.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com MabThera ® não foi estudada. Portanto, a vacinação com vacinas virais vivas durante o tratamento com MabThera ® ou durante uma diminuição no número de células B periféricas não é recomendada.

Os pacientes tratados com MabThera® podem receber vacinas que não contenham componentes vivos. No entanto, ao utilizar vacinas não vivas, a taxa de resposta à vacinação pode ser reduzida. Num ensaio randomizado, pacientes com artrite reumatóide tratados com MabThera ® e metotrexato tiveram taxas de resposta semelhantes ao toxóide tetânico (39% versus 42%). frequência reduzida resposta à vacina pneumocócica polissacarídica (43% vs. 82% em pelo menos até 2 serotipos de anticorpos pneumocócicos) e neoantigénios KHL (47% versus 93%) quando vacinados 6 meses após a administração de MabThera, em comparação com doentes que receberam apenas metotrexato. Se surgir a necessidade de vacinação com vacinas não vivas durante o tratamento com MabThera, esta deverá ser concluída pelo menos 4 semanas antes do início do próximo ciclo de tratamento com MabThera.

A partir da experiência geral de novo tratamento com MabThera ® durante um ano em pacientes com artrite reumatóide, sabe-se que o número de pacientes com título positivo anticorpos contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e o toxóide tetânico foi geralmente semelhante ao número de pacientes no início do tratamento.

Uso concomitante/sequencial de outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença em pacientes com artrite reumatoide

O uso simultâneo de MabThera e medicamentos antirreumáticos, além dos mencionados nas seções que descrevem as indicações “artrite reumatóide” e “dosagem”, não é recomendado.

Os dados dos ensaios clínicos são demasiado limitados para avaliar completamente a segurança do uso sequencial de outros modificador da doença medicamentos antirreumáticos (incluindo inibidores do fator de necrose tumoral e outros agentes imunobiológicos) após tratamento com MabThera (ver seção “Interações com outros medicamentos e outros tipos de interações”). Os dados disponíveis sugerem que a incidência de infecções clinicamente significativas permanece inalterada com o uso desses medicamentos em pacientes previamente tratados com MabThera®, mas esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de infecção se tomados após o tratamento com MabThera®. agentes biológicos e/ou medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença.

Medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de desenvolver Neoplasias malignas. Dada a experiência limitada com o uso de MabThera ® em pacientes com artrite reumatóide (ver Seção “Reações Adversas”), os dados disponíveis não sugerem qualquer risco aumentado de malignidade. No entanto, o risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode atualmente ser excluído.

Descarte de medicamentos não utilizados e vencidos: a liberação do medicamento no meio ambiente deve ser minimizada. O medicamento não deve ser descartado no esgoto ou no lixo doméstico. Para o descarte é necessário utilizar o chamado “sistema de coleta de lixo”, se disponível.

Use durante a gravidez ou amamentação.

Uso de anticoncepcionais por homens e mulheres

Considerando muito tempo atraso do rituximabe no corpo de pacientes com depleção de células B, mulheres idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 12 meses após o término da terapia com MabThera®.

gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG penetram na barreira placentária. O nível de linfócitos B em recém-nascidos cujas mães foram tratadas com MabThera ® não foi estudado em estudos clínicos. Faltam dados suficientes e devidamente controlados de estudos em mulheres grávidas, embora tenham sido notificadas depleção transitória de células B e linfopenia em alguns bebés. nascido de mulheres que receberam MabThera® durante a gravidez. Efeitos semelhantes observado em estudos com animais. Portanto, MabThera ® não deve ser prescrito a mulheres grávidas, a menos que o benefício da terapia supere o risco potencial para o feto.

Não se sabe se o rituximabe passa para o leite materno. Contudo, dado que as imunoglobulinas IgG que circulam no sangue da mãe passam para o leite materno e que o rituximab foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante 12 meses após o final do tratamento com MabThera.

Os estudos em animais não demonstraram quaisquer efeitos nocivos do rituximab nos órgãos reprodutivos.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou outros mecanismos.

O efeito de MabThera ® na capacidade de dirigir automóveis ou usar outras máquinas não foi estudado. A farmacologia e o perfil de reações adversas atualmente notificados indicam que MabThera tem pouco ou nenhum efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Modo de administração e dose.

As infusões de MabThera ® devem ser realizadas sob a supervisão de um profissional experiente. Equipe médica V departamentos especializados, onde é possível prestar atendimento de emergência (ver Seção “Peculiaridades de Aplicação”).

Antes de cada administração de MabThera ®, deve-se sempre pré-medicar com um antitérmico e anti-histamínico, como paracetamol e difenidramina.

No tratamento de doentes com linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica, deve considerar-se a utilização de glucocorticóides, a menos que MabThera seja utilizado em combinação com quimioterapia contendo glucocorticóides.

Em pacientes com artrite reumatóide, a pré-medicação com 100 mg de metilprednisolona deve ser concluída 30 minutos antes da infusão de MabThera para reduzir a frequência e gravidade das reações à infusão.

Para pacientes com granulomatose e poliangiite (granulomatose de Wegener) ou poliangiite microscópica, recomenda-se metilprednisolona 1000 mg/dia durante 1-3 dias antes da primeira infusão de MabThera (a última dose de prednisolona pode ser administrada no mesmo dia da primeira dose de MabThera). MabThera®). Os pacientes devem então tomar prednisona oral 1 mg/kg/dia (não excedendo 80 mg/dia e reduzir a dose o mais rápido possível com base na necessidade clínica) durante e após o uso de MabThera.

dosagem

Os rótulos dos medicamentos devem ser verificados para garantir que o paciente esteja recebendo a forma farmacêutica correta (IV ou subcutânea) pretendida.

Linfoma não-Hodgkin.

Linfoma não-Hodgkin folicular.

terapia combinada

A dose recomendada de MabThera em combinação com quimioterapia para tratamento de indução de pacientes não tratados anteriormente ou pacientes com linfoma folicular recidivante/refratário é de 375 mg/m2 de superfície corporal por ciclo, durante uma duração total de tratamento de até 8 ciclos.

MabThera deve ser administrado no 1º dia de cada ciclo de quimioterapia após a administração do componente GCS da quimioterapia, se previsto no regime de tratamento.

Terapia de manutenção .

Linfoma folicular não tratado anteriormente.

Em pacientes não tratados anteriormente que responderam à terapia de indução, MabThera ® é prescrito na dose de 375 mg/m2 de área de superfície corporal uma vez a cada 2 meses (2 meses após a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 do ano.

Linfoma folicular recidivante/refratário.

Para pacientes com doença recidivante/refratária que responderam à terapia de indução, MabThera ® é prescrito na dose de 375 mg/m2 de área de superfície corporal uma vez a cada 3 meses (3 meses após a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por período máximo. período 2 anos.

Monoterapia.

Linfoma folicular recidivante/refratário .

A dose recomendada de MabThera ® quando utilizado como monoterapia para tratamento de indução de pacientes adultos com linfoma folicular em estágio III-IV que são resistentes à quimioterapia ou estão no estágio de uma segunda recidiva ou recidiva subsequente após a quimioterapia é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal. , administrado como infusão intravenosa 1 vez por semana durante 4 semanas.

A dose recomendada para retratamento com MabThera ® como monoterapia em pacientes que responderam à monoterapia anterior com MabThera ® para linfoma folicular recidivante/refratário é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada como infusão intravenosa uma vez por semana. dentro de 4 semanas. .

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B .

MabThera ® deve ser utilizado em combinação com quimioterapia de acordo com o regime CHOP. A dose recomendada de MabThera ® - 375 mg/m 2 de superfície corporal - é administrada no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos após a administração do componente GCS do regime CHOP. A segurança e eficácia de MabThera ® em combinação com outros medicamentos quimioterápicos para o tratamento de linfomas não-Hodgkin difusos de grandes células B não foram estabelecidas.

Ajuste de dose durante a terapia.

Leucemia linfocítica crônica.

Em pacientes com leucemia linfocítica crônica, é necessária profilaxia com hidratação adequada e agentes que reduzam os níveis de ácido úrico 48 horas antes do início da infusão de MabThera para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral.

Quando a contagem de linfócitos for superior a 25x10 9/l, recomenda-se prescrever prednisona/prednisolona na dose de 100 mg pouco antes da infusão de MabThera ® para reduzir a frequência e gravidade das reações agudas à infusão e/ou liberação de citocinas síndrome.

A dose recomendada de MabThera ® em combinação com quimioterapia para pacientes não tratados previamente e pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária é de 375 mg/m2 de superfície corporal - administrada no dia 0 do primeiro ciclo, seguida de uma dose de 500 mg/m2 da superfície corporal - administrado no 1º dia de cada ciclo subsequente durante 6 ciclos. A quimioterapia deve ser administrada após a infusão de MabThera®.

Artrite reumatoide.

O curso da terapia com MabThera ® consiste em 2 injeções intravenosas do medicamento de 1000 mg cada. A dose recomendada de MabThera® é de 1000 mg. A administração subsequente do medicamento na dose de 1000 mg é realizada após 2 semanas.

A necessidade de novos cursos deverá ser determinada 24 semanas após o curso anterior. Naquela hora retratamento deve ser realizada se persistirem sinais de atividade residual da doença; caso contrário, o novo tratamento deve ser adiado até o retorno da atividade da doença.

Os dados disponíveis indicam que a resposta clínica é geralmente alcançada dentro de 16 a 24 semanas após curso inicial tratamento. A continuação da terapêutica deve ser reconsiderada em doentes que não demonstrem evidências claras de benefício terapêutico durante este período de tempo.

Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica .

A dose recomendada de MabThera ® com a finalidade de induzir a remissão da granulomatose com poliangite e poliangite microscópica é de 375 mg/m2 de superfície corporal, administrada em infusão uma vez por semana durante 4 semanas (4 infusões no total).

Durante e após a conclusão da terapêutica com MabThera em doentes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica, recomenda-se a profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Dosagem em casos especiais.

Pacientes idosos (> 65 anos). Pacientes idosos não necessitam de ajuste de dose.

Método de administração .

MabThera ® é administrado por via intravenosa por infusão (lenta) através de um cateter separado.

O medicamento não deve ser administrado por via intravenosa em bolus ou bolus.

Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à ocorrência de síndrome de liberação de citocinas (ver seção “Peculiaridades de aplicação”). Pacientes que desenvolvem reações graves, como dispneia grave, broncoespasmo ou hipóxia, necessitando de interrupção imediata da infusão. Após a ocorrência de tais reações, os pacientes com linfoma não-Hodgkin devem ser avaliados quanto a sinais de síndrome de lise tumoral, incluindo testes de laboratório, bem como radiografia de tórax para detectar infiltrados nos pulmões. As infusões não devem ser retomadas até que todos os sintomas tenham desaparecido completamente e normalizado parâmetros laboratoriais e achados de radiografia de tórax. A infusão pode então ser retomada a uma taxa não superior a metade da taxa inicial. Se as mesmas reações adversas graves ocorrerem subitamente, a decisão de descontinuar o tratamento num caso particular deve ser seriamente considerada.

Leve ou gravidade moderada os sintomas relacionados à infusão (ver seção “Peculiaridades de aplicação”) geralmente desaparecem quando a taxa de infusão é reduzida. A taxa de infusão pode ser aumentada à medida que os sintomas melhoram.

mais infusões

todas as leituras

Infusões adicionais de MabThera ® podem ser iniciadas a uma taxa de 100 mg/h e aumentadas em 100 mg/h a cada 30 minutos até que uma taxa máxima de 400 mg/h seja atingida.

Apenas artrite reumatóide

Um regime alternativo para uso posterior com uma taxa de infusão mais alta.

Se o paciente não apresentar reação grave à infusão na primeira ou subseqüente infusão de MabThera 1000 mg quando administrado de acordo com esquema padrão, a segunda infusão do medicamento e as subseqüentes podem ser realizadas de forma mais rápida, administrando-se o medicamento na mesma concentração das infusões anteriores (4 mg/ml em um volume de 250 ml). O medicamento é administrado a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e a uma taxa de 600 mg/h durante os 90 minutos seguintes. Se o paciente tolerar uma taxa de infusão mais alta, o medicamento poderá ser administrado de acordo com esse esquema no futuro.

Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo arritmias, ou aqueles que tiveram reações graves à infusão ao uso prévio de qualquer medicamento biológico ou rituximabe, não devem aumentar a taxa de infusão.

Regras para preparar e armazenar a solução

MabThera ® é fornecido em frascos estéreis, sem conservantes e apirogênicos, para uso único.

A quantidade necessária de MabThera ® é tomada sob condições assépticas e diluída até a concentração calculada de rituximabe (1-4 mg/ml) em um frasco de infusão (saco) com uma solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5%, isenta de pirogênios. . Para misturar a solução, vire cuidadosamente o frasco (embalagem) para evitar formação de espuma. A esterilidade da solução preparada deve ser garantida. Como o medicamento não contém conservantes antibacterianos ou agentes bacteriostáticos, devem ser observadas regras assépticas. Antes do uso, o medicamento deve primeiro ser inspecionado quanto a impurezas ou descoloração.

A solução para infusão preparada de MabThera® permanece física e quimicamente estável por 24 horas em temperatura de 2 a 8°C e por 12h em temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente.

Caso o medicamento não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento da solução preparada são de responsabilidade do consumidor e não devem ultrapassar 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 ° C e somente quando o preparo da solução for realizado. sob condições assépticas controladas e validadas.

Crianças

A segurança e eficácia de MabThera ® em crianças (com menos de 18 anos de idade) não foram estabelecidas. Não há dados sobre este assunto.

Overdose.

A experiência com o uso de MabThera ® em doses superiores às aprovadas para administração intravenosa em estudos clínicos é limitada. Atualmente, a dose intravenosa mais elevada de MabThera® que foi estudada em humanos é de 5.000 mg (2.250 mg/m2). Esta dose foi utilizada num estudo clínico com escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crónica. Não foram identificados riscos adicionais para a segurança do paciente.

Em caso de sobredosagem, a perfusão deve ser imediatamente interrompida e o estado do doente deve ser cuidadosamente monitorizado.

Foram notificados cinco casos de sobredosagem com rituximab durante a vigilância pós-comercialização. Nenhum evento adverso foi relatado em três casos. Os outros dois casos relataram sintomas semelhantes aos da gripe com rituximabe 1,8 g e insuficiência respiratória fatal com rituximabe 2 g.

Reações adversas.

Linfomas não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica

O perfil de segurança global de MabThera ® no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica foi determinado com base em dados de pacientes que participaram em ensaios clínicos e em dados de vigilância pós-comercialização. Os pacientes foram tratados com MabThera em monoterapia (para tratamento de indução ou terapia de manutenção após terapia de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas mais comuns em pacientes que receberam MabThera ® foram relacionadas às reações à infusão e ocorreram durante a primeira infusão na maioria dos pacientes. A incidência de reações adversas relacionadas com a perfusão diminui significativamente com perfusões subsequentes e é inferior a 1% após a oitava dose de MabThera.

Infecções (principalmente bacterianas e virais) foram observadas em aproximadamente 30-55% dos pacientes durante estudos clínicos de pacientes com linfoma não-Hodgkin e em 30-50% dos pacientes com leucemia linfocítica crônica.

Freqüente sério as reações adversas foram aquelas associadas à infecção por reação à infusão (incluindo síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral); fenômenos do sistema cardiovascular (ver seção “Peculiaridades de aplicação”).

Outras reações adversas graves incluíram reativação da hepatite B e leucoencefalopatia progressiva (LMP) (ver secção “Peculiaridades de utilização”).

A seguir estão as reações adversas que foram observadas durante a monoterapia com MabThera ® ou durante tratamento combinado com quimioterapia. Em cada grupo, as frequências das reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. As seguintes categorias são usadas para descrever a frequência das reações adversas: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 e<1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Infecções e infestações:Muitas vezes- infecções bacterianas, infecções virais, bronquite*; freqüente- sepse, pneumonia*, infecção febril*, herpes zoster*, infecções do trato respiratório* infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, bronquite aguda*, sinusite*, hepatite B 1; solteiro- infecções virais graves 2, pneumonia por Pneumocystis causada por Pneumocystis jirovecii ; cru- leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Muitas vezes- neutropenia, leucopenia, neutropenia febril*, trombocitopenia*; freqüente- anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; cru- distúrbios de coagulação sanguínea, anemia aplástica, anemia hemolítica, linfadenopatia; cru- aumento transitório nos níveis séricos de IgM frequência desconhecida- neutropenia tardia 3.

Do sistema imunológico:Muitas vezes- reações à infusão 4, angioedema freqüente- aumento da sensibilidade; solteiro- anafilaxia; cru- síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas 4, reação de doença do soro; frequência desconhecida- trombocitopenia aguda reversível associada à infusão 4.

: freqüente- hiperglicemia, perda de peso, edema periférico, edema facial, aumento da atividade da lactato desidrogenase, hipocalcemia.

Problemas mentais : pouco frequente- depressão, nervosismo.

Problemas neurológicos : freqüente- parestesia, hipoestesia, ansiedade, insônia, vasodilatação, tontura, inquietação, cru- perversão do paladar; cru- neuropatia periférica, paralisia do nervo facial 5; frequência desconhecida- neuropatia craniana, perda de outras sensações 5.

Dos órgãos da visão : freqüente- lacrimejamento prejudicado, conjuntivite cru- perda grave de visão 5.

Do aparelho auditivo e vestibular : freqüente- zumbido nos ouvidos, dor nos ouvidos frequência desconhecida- perda auditiva 5.

Distúrbios cardíacos:freqüente- infarto do miocárdio 4 e 6*, arritmia*, fibrilação atrial*taquicardia*, distúrbios cardíacos*; cru- insuficiência ventricular esquerda *, taquicardia supraventricular *, taquicardia ventricular * angina de peito * isquemia miocárdica *, bradicardia solteiro- cardiopatia grave 4 e 6; cru- insuficiência cardíaca 4 e 6.

Distúrbios vasculares : freqüente- hipertensão arterial, hipotensão ortostática, hipotensão arterial cru- vasculite (principalmente cutânea), vasculite leucocitoclástica.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino : freqüente broncoespasmo 4, doenças do aparelho respiratório, dor no peito, falta de ar, aumento da tosse, coriza; cru- asma, bronquiolite obliterante, lesões pulmonares, hipóxia; solteiro- doença pulmonar intersticial 7; cru- insuficiência respiratória 4; frequência desconhecida- infiltrados pulmonares.

Trato gastrointestinal : Muitas vezes- náusea; freqüente- vómitos, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, obstipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta cru- inchaço, cru- perfuração gastrointestinal 7.

Muitas vezes- comichão, erupção cutânea, alopecia*; freqüente- urticária, sudorese, suores noturnos, doenças de pele*; cru- reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) 7.

: freqüente- hipertonicidade muscular, mialgia, dores nas articulações, dores nas costas, dores no pescoço, dores.

Dos rins e do sistema urinário : cru- insuficiência renal 4.

Distúrbios gerais e reações no local da injeção:Muitas vezes- febre, calafrios, astenia, dor de cabeça freqüente- dor tumoral, ondas de calor, mal-estar, síndrome do resfriado, fraqueza*, tremores *insuficiência múltipla de órgãos 4*; solteiro- dor no local da infusão.

Enquete : muito frequente- diminuição do nível de IgG.

Para cada reação adversa, a taxa de incidência foi calculada com base nas reações de todos os graus de gravidade (leve a grave), com exceção das reações adversas indicadas por “*”, cuja taxa de incidência foi calculada com base apenas nas reações graves (≥Nacional Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto grau 3).câncer (NCI)).

1 Incluindo reativação e infecções primárias; frequência com o uso do regime R-FC (rituximabe-fludarabina e ciclofosfamida) na leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária.

2 Consulte a seção Infecções abaixo.

3 Consulte a seção Reações Adversas ao Sangue abaixo.

4 Consulte a seção Reações à infusão abaixo. Em casos raros, foram relatadas mortes.

5 Sintomas de neuropatia craniana. Observado em vários momentos até vários meses após o término da terapia com MabThera®.

6 Observado principalmente em pacientes com doença cardíaca prévia e/ou quimioterapia cardiotóxica, e tem sido associado principalmente a reações relacionadas à infusão.

7 Incluindo casos fatais.

Durante os ensaios clínicos, foram notificados os seguintes acontecimentos adversos (e a sua frequência foi igual ou inferior no grupo de tratamento com MabThera ® em comparação com os grupos de controlo): toxicidade sanguínea, infecção neutropénica, infecção do tracto urinário, perturbação sensorial, hipertermia.

Durante os estudos clínicos, mais de 50% dos pacientes apresentaram sintomas sugestivos de reações à infusão, que ocorreram principalmente durante a primeira infusão e geralmente nas primeiras 1-2 horas. Na maioria dos casos, esses sintomas combinam febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, dor de cabeça, irritação na garganta, rinite, coceira, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, falta de ar, dispepsia, astenia e sinais de tumores da síndrome de lise. Reações graves à infusão (como broncoespasmo, hipotensão) se desenvolveram em cerca de 12% dos pacientes. Em alguns casos, foram relatados infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbação de doença cardíaca pré-existente, como angina ou insuficiência cardíaca congestiva, ou eventos cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência de múltiplos órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foi observada com frequência menor ou desconhecida. A incidência de sintomas de infusão diminuiu significativamente com infusões subsequentes e atingiu<1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения Мабтера ® .

infecções

MabThera ® induz depleção de células B em aproximadamente 70-80% dos pacientes, mas apenas numa minoria de pacientes o medicamento foi associado a uma diminuição nos níveis séricos de imunoglobulina.

Casos de infecção localizada por Candida, bem como casos de herpes zoster, foram relatados com taxas mais elevadas em grupos de pacientes que receberam MabThera® em ensaios randomizados. Ocorreram infecções graves em aproximadamente 4% dos pacientes tratados com MabThera em monoterapia. Foi observada uma incidência global mais elevada de infecções, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com MabThera durante até 2 anos, em comparação com a observação. Nenhuma toxicidade cumulativa foi observada em relação às infecções relatadas durante o período de tratamento de dois anos. Além disso, outras infecções virais graves – primeiro aparecimento, reativação ou exacerbação – em alguns casos com morte, foram relatadas durante o tratamento com MabThera®. A maioria dos pacientes recebeu MabThera® em combinação com quimioterapia ou como parte de um programa de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Exemplos de tais infecções virais graves são aquelas causadas por vírus herpes (citomegalovírus, vírus varicela zoster e vírus herpes simplex), vírus John Cunningham (JC) (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)) e vírus da hepatite C. Casos de LMP fatal que ocorrem após a doença progressão e retratamento também foram observados durante os estudos clínicos. Houve relatos de casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais foram observados em pacientes recebendo MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária, a incidência de hepatite viral B grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% quando tratada com o regime R-FC (rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida) em comparação com 0% quando tratada com o regime FC ( fludarabina, ciclofosfamida). A progressão do sarcoma de Kaposi foi observada em pacientes com sarcoma de Kaposi pré-existente tratados com rituximabe. Esses casos foram observados quando o medicamento foi utilizado para indicações não registradas e a maioria dos pacientes era HIV positiva.

Reações adversas no sangue

Em estudos com MabThera em doentes com macroglobulinemia de Waldenström, foi observado um aumento transitório nos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, que pode ser acompanhado por um aumento na viscosidade sanguínea e sintomas associados. Aumentos transitórios nos níveis de IgM geralmente retornaram pelo menos aos níveis basais em 4 meses.

Foram notificadas reações cardiovasculares durante os ensaios clínicos de MabThera em monoterapia em 18,8% dos doentes, sendo a hipotensão e a hipertensão os acontecimentos mais frequentemente notificados. Durante as infusões, foram relatados casos de arritmia de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de eventos cardíacos de grau 3/4 foi comparável nos pacientes que receberam MabThera ® e no grupo de observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes que receberam MabThera ® em comparação com a frequência<1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ® , или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем / рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

sistema respiratório

Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns fatais.

problemas neurológicos

Durante o tratamento (fase inicial da terapia com R-CHOP por não mais de 8 ciclos) em quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, durante o primeiro ciclo de tratamento, desenvolveram-se acidentes cerebrovasculares agudos de origem tromboembólica. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em comparação, três pacientes (1,5%) no grupo de tratamento CHOP apresentaram eventos cerebrovasculares que ocorreram durante o período de acompanhamento. Na leucemia linfocítica crónica, a incidência global de anomalias do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% para o regime R-FC, 4% para o regime FC) como nos estudos recidivantes/refratários. (3% para o regime de tratamento R-FC, 3% para o regime de tratamento FC).

Foi relatada síndrome de encefalopatia posterior inversa/síndrome de leucoencefalopatia posterior inversa. Os sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, epilepsia e alterações do estado mental com ou sem hipertensão. O diagnóstico de síndrome de encefalopatia posterior inversa/síndrome de leucoencefalopatia posterior inversa requer confirmação por imagem cerebral. Nos casos relatados, havia certos fatores de risco para o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior inversa/síndrome de leucoencefalopatia posterior inversa, incluindo a condição médica subjacente do paciente, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Em alguns casos, ocorreu perfuração gastrointestinal, por vezes fatal, em pacientes que receberam MabThera ® para o tratamento de linfoma não-Hodgkin. Na maioria destes casos, MabThera® foi prescrito juntamente com quimioterapia.

Níveis de IgG

Em ensaios clínicos do tratamento de manutenção com MabThera para linfoma folicular recidivante/refratário, o nível médio de IgG estava abaixo do limite inferior do normal (LNL) (<7 г / л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения Мабтера ® . В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ® . Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера ® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Foi observado um pequeno número de casos de hipogamaglobulinemia (espontânea e descrita na literatura) em crianças tratadas com MabThera, que em alguns casos foram graves e necessitaram de terapêutica de substituição de imunoglobulina a longo prazo. As consequências da depleção de células B a longo prazo em crianças são desconhecidas.

Da pele

Subpopulações de pacientes (monoterapia com MabThera ® )

: A incidência de todas as reações adversas de grau e grau 3/4 em pacientes idosos foi semelhante à de pacientes mais jovens (<65 лет).

Alta carga tumoral

Os doentes com uma carga tumoral elevada tiveram uma incidência mais elevada de reações adversas de grau 3/4 em comparação com os doentes sem uma carga tumoral elevada (25,6% vs. 15,4%). A incidência de reações adversas de todos os graus foi semelhante em ambos os grupos de pacientes.

retratamento

O número de pacientes que relataram reações adversas durante o retratamento com ciclos adicionais de MabThera foi semelhante ao número de pacientes que relataram reações adversas durante o tratamento primário (todas as reações adversas de grau e grau 3/4).

Subpopulações de pacientes (terapia combinada com MabThera ® )

Pacientes idosos (≥65 anos)

A incidência de eventos adversos sanguíneos e linfáticos de grau 3/4 em leucemia linfocítica crônica não tratada previamente ou recidivante/refratária foi maior em pacientes mais velhos em comparação com pacientes mais jovens (<65 лет).

MabThera ® no tratamento da artrite reumatóide

O perfil geral de segurança de MabThera ® para artrite reumatóide foi determinado com base em dados de estudos clínicos, bem como em dados de vigilância pós-registro.

O perfil de segurança de MabThera ® em pacientes com artrite reumatóide moderada a grave está resumido na seção seguinte. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos; aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, dos quais mais de 1.000 pacientes receberam 5 ou mais mais cursos. As informações de segurança coletadas durante a vigilância pós-registro refletem o perfil esperado de reações adversas observadas em estudos clínicos do uso de MabThera ® (ver Seção “Peculiaridades de Uso”).

Além do metotrexato (10-25 mg/semana), os pacientes receberam 2 ciclos de 1.000 mg de MabThera ® , separados por um intervalo de duas semanas. As infusões de MabThera ® foram realizadas após infusão de 100 mg de metilprednisolona; os pacientes também tomaram prednisona oral por 15 dias. Para descrever a frequência das reações adversas, são utilizadas as seguintes categorias: muito frequentemente (≥1/10), frequentemente (≥1/100 e<1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000). В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.

As reações adversas mais comuns que ocorreram devido ao uso de MabThera® foram reações à infusão. A incidência global de reações à perfusão em estudos clínicos foi de 23% com a primeira perfusão e diminuiu com as perfusões subsequentes. As reações graves à perfusão foram pouco frequentes (0,5% dos doentes) e ocorreram principalmente durante o ciclo inicial do tratamento. Além das reações adversas que foram observadas em estudos clínicos de rituximabe para o tratamento da artrite reumatóide, foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (ver seção “Peculiaridades de uso”) e uma reação como doença do soro durante a vigilância pós-comercialização.

Infecções e infestações:Muitas vezes- infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário; freqüente- bronquite, sinusite, gastroenterite, pé de atleta; cru- leucoencefalopatia multifocal progressiva, reativação da hepatite B.

Do sangue e do sistema linfático:freqüente- neutropenia 1; solteiro- neutropenia tardia 2; cru- reação do tipo doença do soro.

Distúrbios cardíacos:solteiro- angina de peito, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio cru- vibração atrial.

Do sistema imunológico/distúrbios gerais e reações no local da injeção:Muitas vezes- reações à infusão 3 (hipertensão arterial, náusea, erupção cutânea, hipertermia, prurido, urticária, irritação da membrana mucosa da garganta, ondas de calor, hipotensão arterial, rinite, calafrios, taquicardia, aumento da fadiga, dor na cavidade oral e faringe, edema periférico, eritema) cru- reações à infusão 3 (edema generalizado, broncoespasmo, sibilos, edema laríngeo, angioedema, prurido generalizado, anafilaxia, reações anafilactóides).

Distúrbio do metabolismo : freqüente- hipercolesterolemia.

Problemas neurológicos : Muitas vezes- dor de cabeça; freqüente- parestesia, enxaqueca, tontura, ciática.

Da pele e tecido subcutâneo:freqüente- alopécia cru- Síndrome de Stevens-Johnson 5, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Problemas mentais : freqüente- depressão, ansiedade.

Trato gastrointestinal : freqüente- dispepsia, diarreia, refluxo gastroesofágico, formação de úlceras na cavidade oral, dor na parte superior do abdómen.

Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo : freqüente- artralgia/dor músculo-esquelética, osteoartrite, bursite.

Enquete : muito frequente- diminuição do nível de IgM 4; freqüente- diminuição do nível de IgG 4.

3 Reações que ocorreram durante ou dentro de 24 horas após a infusão. Consulte as reações à infusão abaixo. As reações relacionadas à infusão podem ocorrer como resultado de hipersensibilidade e/ou através do mecanismo de ação do medicamento.

4 Inclui observações coletadas durante o monitoramento laboratorial de rotina.

5 Incluindo mortes.

Vários cursos de tratamento

Vários ciclos de tratamento estão associados a um perfil de reações adversas semelhante ao observado após o primeiro ciclo de tratamento. A frequência de todas as reações adversas após o primeiro ciclo de tratamento com MabThera foi mais elevada durante os primeiros 6 meses e depois diminuiu. Os acontecimentos mais frequentemente observados foram reações à perfusão (mais frequentemente durante o primeiro ciclo de tratamento), exacerbação da artrite reumatóide e infeções, todas elas ocorrendo com mais frequência durante os primeiros 6 meses de tratamento.

reações à infusão

As reações adversas mais comuns após a administração de MabThera ® durante os ensaios clínicos foram reações à infusão. Dos 3.189 pacientes tratados com MabThera, 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma reação à infusão, com 733 dos 3.189 (23%) pacientes apresentando uma reação à infusão após a primeira infusão do primeiro ciclo de tratamento com MabThera. A frequência das reações à infusão diminui com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, ocorreram reações graves à perfusão em menos de 1% (17 de 3.189) dos doentes. Não houve reações à infusão de grau 4 dos critérios toxicológicos comuns (CTC) ou mortes devido a reações à infusão durante os estudos clínicos. O número de casos de STS de grau 3 e reações à infusão que levaram à descontinuação do tratamento diminuiu com os ciclos e foi líquido a partir do 3º ciclo. A pré-medicação com administração de glicocorticóides reduziu significativamente a frequência e gravidade das reações à infusão (ver Seções “Modo de administração e dosagem”, “Peculiaridades de aplicação”). Foram notificados casos de reações graves à perfusão que resultaram em morte durante a utilização pós-comercialização de MabThera.

Num estudo sobre a segurança da administração mais rápida de MabThera em pacientes com artrite reumatóide (AR), os pacientes com AR ativa moderada a grave que não apresentaram reação grave à infusão durante a primeira infusão do estudo ou nas 24 horas seguintes foram autorizados a receber o medicamento. medicamento como uma infusão de 2 horas. Pacientes com histórico de reações graves à infusão de produtos biológicos para o tratamento da AR foram excluídos do estudo. A frequência, tipo e gravidade das reações à infusão foram consistentes com dados anteriores. Não foram observadas reações graves à perfusão.

Descrição das reações adversas selecionadas

infecções

A incidência global de infecções foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com MabThera. As infecções foram predominantemente de gravidade leve a moderada e incluíram principalmente infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções graves ou que necessitaram de antibióticos foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. Não houve aumento significativo na incidência de infecções graves após múltiplos ciclos de tratamento com MabThera. Infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) foram relatadas durante os ensaios clínicos em taxas semelhantes nos grupos de tratamento e controle com MabThera.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com desfecho fatal foram relatados após o uso de MabThera ® para o tratamento de doenças autoimunes (artrite reumatóide e doenças autoimunes não são indicações registradas para o uso do medicamento, incluindo lúpus eritematoso sistêmico e vasculite).

Foram relatados casos de reativação da hepatite B em pacientes com linfoma não-Hodgkin que receberam rituximabe em combinação com quimioterapia citotóxica. Casos isolados de reativação da infecção viral da hepatite B também foram relatados em pacientes com artrite reumatóide tratados com MabThera ® (ver seção “Peculiaridades de uso”).

Eventos do sistema cardiovascular

Foram notificados acontecimentos cardiovasculares graves com uma incidência de 1,3 por 100 doentes-ano em doentes tratados com MabThera, em comparação com 1,3 por 100 doentes-ano em doentes tratados com placebo. Não houve aumento no número de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares (todos ou graves) ao longo de múltiplos ciclos de tratamento.

fenômenos neurológicos

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior inversa (RPSE)/síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, convulsões e alteração do estado mental com ou sem hipertensão. O diagnóstico de SZZE/SZZL deve ser confirmado por imagens cerebrais. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para o desenvolvimento de SIZE/SIZL, incluindo comorbidades, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

neutropenia

Foram notificados casos de neutropenia com a utilização de MabThera, a maioria dos quais foram transitórios e de gravidade ligeira a moderada. A neutropenia pode ser observada vários meses após o uso de MabThera ® (ver seção “Peculiaridades de uso”).

Durante os períodos de estudos clínicos controlados por placebo, 0,94% (13/1382) dos pacientes tratados com rituximabe e 0,27% (2/731) dos pacientes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Eventos neutropênicos, incluindo neutropenia tardia grave e neutropenia persistente, foram relatados raramente durante o uso pós-comercialização. Alguns destes eventos foram associados a infecções fatais.

Da pele e tecido subcutâneo

Foram notificados muito raramente casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns deles fatais.

Desvio dos parâmetros laboratoriais da norma

Foi observada hipogamaglobulinemia (níveis de IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) em pacientes com artrite reumatóide tratados com MabThera. Não houve aumento na incidência geral de infecções ou infecções graves após a redução dos níveis de IgG ou IgM (ver seção “Peculiaridades de aplicação”).

Foi observado um pequeno número de casos de hipogamaglobulinemia (espontânea e descrita na literatura) em crianças tratadas com MabThera; por vezes, estes casos foram graves e necessitaram de terapêutica de substituição de imunoglobulina a longo prazo. As consequências da depleção de células B a longo prazo em crianças são desconhecidas.

MabThera ® no tratamento da granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica

Num estudo clínico de granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, 99 pacientes foram tratados com MabThera (375 mg/m2 uma vez por semana durante 4 semanas) e GCS.

A seguir estão as reações adversas que foram observadas durante 6 meses em ≥5% dos pacientes tratados com MabThera ® e com uma frequência mais elevada do que no grupo de comparação em um estudo clínico piloto.

Do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia (7%).

Do trato gastrointestinal: diarreia (18%), dispepsia (6%), prisão de ventre (5%).

Distúrbios gerais e reações no local da injeção: edema periférico (16%).

Do sistema imunológico: síndrome de liberação de citocinas (5%).

Infecções e infestações: infecções do trato urinário (7%), bronquite (5%), herpes zoster (5%), nasofaringite (5%).

Enquete: diminuição do nível de hemoglobina (6%).

Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipercalemia (5%).

Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: espasmos musculares (18%), artralgia (15%), dores nas costas (10%), fraqueza muscular (5%), dores musculares e ósseas (5%), dores nos membros (5%).

Do sistema nervoso: tontura (10%), tremor (10%).

Problemas mentais: insônia (14%).

Do sistema respiratório, tórax e mediastino: tosse (12%), falta de ar (11%), hemorragias nasais (11%), congestão nasal (6%).

Da pele e tecido subcutâneo: acne (7%).

Distúrbios vasculares: hipertensão arterial (12%), ondas de calor (5%).

Reações adversas selecionadas

reações à infusão

As reações à infusão no ensaio clínico de granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foram definidas como qualquer evento adverso que ocorreu dentro de 24 horas após a infusão e foram considerados pelo investigador como relacionados à infusão na população de segurança. 99 pacientes foram tratados com MabThera ® e 12% deles apresentaram pelo menos uma reação à infusão. Todas as reações à perfusão foram de grau 1 ou 2 de acordo com os critérios CTC. As reações à infusão mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, dor de garganta e tremor. MabThera ® tem sido utilizado em combinação com corticosteróides intravenosos, o que pode reduzir a frequência e a gravidade das reações à infusão.

infecções

Entre os 99 pacientes tratados com MabThera, a incidência global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (intervalo de confiança de 95% 197-285) aos 6 meses como desfecho primário. As infecções foram predominantemente de gravidade leve a moderada e consistiram em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A incidência de infecções graves foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção grave mais comum no grupo de tratamento com MabThera® foi pneumonia (4%).

Neoplasias malignas

A incidência de malignidade num estudo clínico de pacientes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera foi de 2,00 por 100 pacientes-ano no final do estudo (quando o último paciente completou o período de acompanhamento). De acordo com a razão de incidência padronizada, a incidência de malignidade foi semelhante à dos pacientes com vasculite, associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos.

Reações adversas do sistema cardiovascular

Eventos cardíacos foram observados com uma incidência de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (intervalo de confiança de 95% 149-470) em 6 meses como desfecho primário. A incidência de eventos cardíacos maiores foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (intervalo de confiança de 95% 3–15). Os eventos mais comumente relatados foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%) (ver Seção “Peculiaridades de Aplicação”).

fenômenos neurológicos

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior inversa (RPSE)/síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) em doenças autoimunes. Os sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, convulsões e alteração do estado mental com ou sem hipertensão. O diagnóstico de SZZE/SZZL deve ser confirmado por imagens cerebrais. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para o desenvolvimento de SIZE/SIZL, incluindo comorbidades, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação da hepatite B

Durante a utilização pós-comercialização de MabThera em doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, foram observados casos de reativação da hepatite B, por vezes fatais.

hipogamaglobulinemia

Foi observada hipogamaglobulinemia (uma diminuição nos níveis de IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) em pacientes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera. Após 6 meses, em um estudo ativo, controlado, randomizado, duplo-cego e multicêntrico, que demonstrou não haver superioridade do medicamento comparador sobre o medicamento do estudo no grupo de tratamento com MabThera, 27%, 58% e 51% dos pacientes com imunoglobulina basal normal experimentaram uma diminuição nos níveis de IgA, IgG ou IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo da ciclofosfamida. Em pacientes com níveis baixos de IgA, IgG ou IgM, não houve aumento na incidência de infecções gerais ou de infecções graves.

neutropenia

Em um estudo ativo, controlado, randomizado, duplo-cego e multicêntrico para demonstrar a ausência de superioridade do medicamento comparador sobre o medicamento em estudo, 24% dos pacientes no grupo MabThera (um curso) e 23% dos pacientes no grupo ciclofosfamida desenvolveu neutropenia STS de grau 3 ou superior. A neutropenia NÃO foi associada a um aumento observado na incidência de infecções graves em pacientes tratados com MabThera. O efeito de múltiplos ciclos de tratamento com MabThera no desenvolvimento de neutropenia não foi estudado em estudos clínicos em doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica.

Da pele e tecidos subcutâneos

Foram notificados muito raramente casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns deles fatais.

Mabthera-rituximabe

Mabthera (Rituximabe)

Grupo farmacológico: medicamentos antitumorais; anticorpos monoclonais
Nomes comerciais: Rituxan, MabThera, Zytux
Situação legal: Disponível apenas mediante receita médica
Aplicação: apenas infusão intravenosa
Biodisponibilidade 100% (intravenosa)
Meia-vida: 30 a 400 horas (dependendo da dose e duração do tratamento)
Excreção: incerta: pode sofrer fagocitose e catabolismo no sistema reticuloendotelial
Fórmula: C6416H9874N1688O1987S44
Mol. massa: 143859,7 g/mol

Rituximab (nomes comerciais Rituxan, MabThera e Zytux) é um anticorpo monoclonal quimérico contra a proteína CD20, que está localizada principalmente na superfície das células B do sistema imunológico. O rituximabe destrói células B e, portanto, é usado para tratar doenças caracterizadas por excesso de células B, células B hiperativas ou células B disfuncionais, incluindo linfoma, leucemia, rejeição de transplantes e doenças autoimunes.

História

O rituximabe foi desenvolvido pela IDEC Pharmaceuticals sob o nome IDEC-C2B8. A patente dos EUA foi emitida em 1998 e expira em 2015. Com base em ensaios clínicos sobre a segurança e eficácia do medicamento, o Rituximab foi aprovado pela FDA dos EUA em 1997 para o tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B resistente a outros regimes de quimioterapia. O rituximabe em combinação com a quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina, vincristina) é superior ao CHOP no tratamento do linfoma difuso de células B e de muitos outros linfomas de células B. Em 2010, o medicamento foi aprovado pela Comissão Europeia para tratamento de manutenção após tratamento inicial do linfoma folicular. O rituximabe é atualmente comercializado conjuntamente pela Biogen Idec e Genentech nos Estados Unidos, Hoffmann-La Roche no Canadá e na União Europeia, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo no Japão e AryoGen no Irã.

Uso

O rituximabe destrói células B normais e malignas que possuem CD20 em sua superfície e, portanto, é usado para tratar doenças caracterizadas por excesso de células B, células B hiperativas ou células B disfuncionais.

Câncer hematológico

Rituximabe é usado para tratar câncer de células brancas, como leucemias e linfomas, incluindo linfoma de Hodgkin e seu subtipo predominante de linfócitos. No mieloma múltiplo, o Rituximab não consegue destruir as células B CD20+ ou células plasmáticas circulantes, mesmo após quatro ciclos de tratamento; O rituximabe aumenta o número de células B CD20+ circulantes em alguns pacientes.

Doenças autoimunes

O rituximabe demonstrou ser um tratamento eficaz para a artrite reumatóide em três ensaios clínicos randomizados e está atualmente licenciado para uso em doenças reumáticas refratárias. Nos Estados Unidos, o medicamento foi aprovado pela FDA para uso em combinação com metotrexato para reduzir os sintomas da artrite reumatóide ativa em pacientes adultos que demonstraram uma resposta inadequada a um ou mais ciclos de terapia anti-TNF-alfa. Na Europa, esta licença é um pouco mais restritiva: o medicamento está licenciado para utilização em combinação com metotrexato em pacientes com AR activa grave que demonstraram uma resposta inadequada a um ou mais ciclos de terapêutica anti-TNF. Existem algumas evidências sobre a eficácia, mas não necessariamente a segurança, do medicamento em várias outras doenças autoimunes. O rituximabe é amplamente utilizado off-label para tratar casos complexos de esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e anemia autoimune. O efeito colateral mais perigoso, embora raro, é a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que geralmente é fatal; no entanto, apenas um número muito pequeno de casos foi relatado em doenças autoimunes. Outras doenças autoimunes para as quais o rituximabe é usado incluem anemia hemolítica autoimune, aplasia eritrocitária verdadeira, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculite (por exemplo, granulomatose com poliangiite, anteriormente síndrome de Wegener), doenças bolhosas da pele (por exemplo, pênfigo, penfigoide). – com resultados muito animadores, com recuperação rápida de aproximadamente 85% no tratamento do pênfigo, segundo estudo de 2006), diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Sjögren e doença de Devic, oftalmopatia de Graves e pancreatite autoimune. Um estudo realizado em outubro de 2011 na Noruega sugere que o Rituximabe pode ajudar pacientes com síndrome de fadiga crônica, levando à hipótese de que a síndrome de fadiga crônica está associada a outras doenças autoimunes, mas são necessárias mais pesquisas para saber se tal ligação existe de fato. Um ensaio clínico do medicamento foi concluído e um novo foi iniciado. Além disso, um estudo de fase III na Noruega foi agora totalmente financiado. Também estão sendo feitos planos e campanhas para realizar um teste menor no Reino Unido, na University College London.

Prevenindo a rejeição em transplantes de órgãos

O rituximabe é atualmente usado off-label para controlar a rejeição do transplante renal. O medicamento pode ser usado em transplantes envolvendo grupos sanguíneos incompatíveis. Também é utilizado como terapia de indução em pacientes altamente sensibilizados que aguardam transplante renal. O rituximab não demonstrou ser eficaz nesta situação e, tal como acontece com todas as substâncias perturbadoras, existe o risco de infecção.

Mecanismo de ação

O anticorpo se liga ao CD20. O CD20 é amplamente expresso nas células B, variando desde as células pré-B iniciais até o final da diferenciação, mas está ausente nas células plasmáticas diferenciadas terminalmente. CD20 não é liberado, modulado ou internalizado. Embora a função do CD20 seja desconhecida, ele pode desempenhar um papel no influxo de Ca2+ através das membranas plasmáticas, mantendo as concentrações intracelulares de Ca2+ e promovendo a ativação das células B. O rituximabe tende a se fixar em um lado das células B cancerígenas, formando uma capa e puxando as proteínas para esse lado. A presença da tampa altera a eficácia das células assassinas naturais na destruição dessas células doentes. Quando as células assassinas naturais se ligam à tampa, há 80% de chance de matar a célula. Em contraste, se uma célula B não tiver esse agrupamento assimétrico de proteínas, ela morrerá apenas 40% das vezes. Os seguintes efeitos foram encontrados:

A porção Fc do rituximabe medeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e a citotoxicidade dependente de complemento (CDC). O rituximab tem efeitos reguladores gerais no ciclo celular. Aumenta o complexo de histocompatibilidade II e as moléculas de adesão LFA-1 e LFA-3 (antígeno funcional de linfócitos). Causa o lançamento do CD23. Suprime o receptor de células B. Induz apoptose de células CD20+.

Tudo isso junto leva à eliminação de células B (incluindo células cancerígenas) do corpo e à formação de uma nova população de células B saudáveis a partir de células-tronco linfóides. Rituximabe está associado a | |aminoácidos]] 170-173 e 182-185 em CD20, que estão fisicamente próximos um do outro como resultado de uma ligação dissulfeto entre 167 e 183.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais graves que podem causar morte ou incapacidade incluem:

Reações graves à infusão Parada cardíaca Síndrome de liberação de citocinas Síndrome de lise tumoral causando insuficiência renal aguda Infecções Reativação da hepatite B Outras infecções virais Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Toxicidade imunológica com depleção de células B em 70-80% dos pacientes com linfoma Toxicidade pulmonar Obstrução e perfuração intestinal

Dois pacientes com lúpus eritematoso sistêmico morreram em consequência de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) após receberem Rituximabe. A LMP é causada pela ativação do vírus JC, um vírus cerebral comum que normalmente permanece inativo. A ativação do vírus JC geralmente resulta em morte ou danos cerebrais graves. Pelo menos um paciente com artrite reumatóide desenvolveu LMP após tratamento com rituximabe. O rituximabe pode ser um cofator para hepatite E crônica em uma pessoa com linfoma. A infecção pela hepatite E geralmente é aguda e tomar o medicamento para o linfoma pode enfraquecer a resposta imunológica do corpo ao vírus.

Outros anticorpos monoclonais anti-CD20

A eficácia e o sucesso do Rituximabe levaram ao desenvolvimento de vários outros anticorpos monoclonais anti-CD20:

Ocrelizumabe, um medicamento humanizado (90-95% humano) que reduz o número de células B. Ofatumumab (HuMax-CD20) é um medicamento totalmente humano que destrói células B. Os anti-CD20 de terceira geração, como o Obnutuzumab, possuem um fragmento Fc (Fc) produzido por glicoengenharia com ligação aumentada aos receptores Fc gama, o que aumenta a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Mudanças em regiões variáveis podem aumentar a apoptose.

A eficácia da molécula humanizada em oncologia, comparada com os desenvolvimentos originais, não foi demonstrada até o momento. Outra abordagem para as doenças das células B é bloquear a interação da sobrevivência das células B ou dos fatores de crescimento com seus receptores nas células B. Os exemplos incluem os anticorpos monoclonais Belimumab e Atacicept.

Tratamento da artrite reumatóide com Mabthera. Instruções de uso do MabThera. Distúrbios musculares esqueléticos

Indicações de uso de MabThera

Contra-indicações para o uso de MabThera

MabThera Uso durante a gravidez e crianças

Formulário de liberação

efeito farmacológico

Farmacodinâmica e Farmacocinética

Indicações de uso

Contra-indicações

Gravidez e amamentação

Efeitos colaterais

Instruções de uso do MabThera

Overdose

Interação com outras drogas

Termos de venda

Condições de armazenamento

Melhor antes da data

Análogos do MabThera

Descrição do medicamento

Lista de análogos

Avaliações

Resultados da pesquisa com visitantes

Dois visitantes relataram eficácia

Seis visitantes relataram estimativas de custos

Um visitante relatou a frequência de ingestão por dia

Relatório de data de início do visitante

Relatório do visitante sobre horário de recepção

22 visitantes relataram a idade do paciente

Avaliações de visitantes

Instruções oficiais de uso

Mabthera®

Farmacocinética

Indicações de uso

Contra-indicações

Modo de uso e doses

Efeitos colaterais

Overdose

Interação com outras drogas

Instruções Especiais

Composto :

Forma farmacêutica.

Grupo farmacológico.

Propriedades farmacológicas.

Contra-indicações.

Interação com outras drogas e outros tipos de interações.

Recursos do aplicativo.

Use durante a gravidez ou amamentação.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou outros mecanismos.

Modo de administração e dose.

Crianças

Overdose.

Reações adversas.

Mabthera (Rituximabe)

História

Uso

Câncer hematológico

Doenças autoimunes

Prevenindo a rejeição em transplantes de órgãos

Mecanismo de ação

Efeitos colaterais

Outros anticorpos monoclonais anti-CD20

Artigos sobre o tema