Músculos e pele. Os distúrbios também podem afetar os olhos, o coração, os pulmões, os rins, o trato gastrointestinal e os vasos sanguíneos.

Existem mais de 200 tipos de doenças do tecido conjuntivo.

As causas e sintomas variam dependendo da doença específica.

Doenças hereditárias do tecido conjuntivo

Este grupo de doenças é consequência de alterações em um gene específico. Muitas das doenças causadas por fatores hereditários são extremamente raras. O artigo discutirá as violações mais comuns.

• Síndrome de Ehlers-Danlos (SDE). Inclui um grupo de 10 doenças. A SDE é caracterizada por articulações hipermóveis, pele hiperelástica e crescimento anormal de tecido cicatricial. Os sintomas podem variar em gravidade, de leves a incapacitantes. Dependendo do tipo de síndrome, distinguem-se os seguintes sinais da doença:
• Rachiocampsis.
• Vasos sanguíneos fracos.
• Sangramento nas gengivas.
• Problemas nos pulmões, válvulas cardíacas e digestão.
• Epidermólise bolhosa (EB). Nas pessoas que sofrem desta doença, a pele é tão frágil e fina que pode ser danificada mesmo por um pequeno golpe, hematoma ou mesmo fricção na roupa. Algumas formas de epidermólise bolhosa afetam o trato digestivo, o sistema respiratório, os músculos e a bexiga. A doença é causada pela falta de certas proteínas na pele. A presença de EB pode ser determinada desde o nascimento de um filho.
• Síndrome de Marfan. A doença ataca ossos, olhos, coração e vasos sanguíneos. As pessoas com esta doença são geralmente altas, com ossos alongados e dedos finos como os de uma aranha. A síndrome de Marfan costuma causar problemas oculares devido à posição anormal do cristalino. A aorta (a maior artéria do corpo) pode aumentar de tamanho, às vezes levando à ruptura fatal. As causas desta doença são mutações no gene que regula a estrutura da proteína fibrilina-1.
• Osteogênese imperfeita (osteopsatirose). A doença é caracterizada por ossos frágeis, baixa massa muscular e flacidez das articulações e ligamentos. Existem vários tipos de osteogênese imperfeita. Os sintomas podem variar ligeiramente dependendo do tipo de doença. Os seguintes sinais são comuns:
• · Tonalidade azulada ou cinza na parte branca dos olhos.
• · Pele fina.
• · Coluna curvada.
• · Problemas com o sistema respiratório.
• · Perda de audição.
• · Dentes quebradiços.

A doença se desenvolve devido a mutações em dois genes responsáveis ​​pela produção do colágeno tipo 1. A produção e a qualidade da proteína são reduzidas. O colágeno tipo 1 é muito importante como base estrutural dos ossos e da pele.

Doenças autoimunes

Em outros casos, a causa da doença não pode ser determinada. Os cientistas acreditam que às vezes o ambiente pode desencadear uma doença do tecido conjuntivo se uma pessoa for geneticamente suscetível a ela. Nas doenças autoimunes, o sistema de defesa natural do corpo produz anticorpos que atacam os próprios tecidos do corpo.

Essas doenças incluem:

• Polimiosite e dermatomiosite. Essas violações estão intimamente relacionadas entre si. Por causa deles, ocorre um processo inflamatório nos músculos (polimiosite) e na pele (dermatomiosite). Os sintomas de ambas as doenças são:
• · Fraqueza muscular.
• · Fadiga.
• · Dificuldade em engolir.
• · Falta de ar.
• · Febre.
• · Perda de peso.

O processo patológico da dermatomiosite envolve a pele ao redor dos olhos e nas palmas das mãos.

• Artrite reumatoide. É uma doença na qual o sistema imunológico ataca a fina membrana (sinóvia) que envolve a articulação. O distúrbio se manifesta por dor, diminuição da mobilidade, sensação de calor e inchaço das articulações, além de inflamação de todo o corpo. Outros sintomas incluem:
• · Fadiga.
• · Anemia.
• · Febre.
• · Perda de apetite.

A artrite reumatóide pode causar danos permanentes nas articulações e deformidades.

• Esclerodermia. Este termo reúne grupos de doenças que causam espessamento, rugosidade da pele, proliferação de tecido cicatricial e danos a órgãos internos. Estas doenças dividem-se em duas categorias principais: esclerodermia localizada e esclerose sistémica.
• A variedade localizada é limitada à pele e às vezes aos músculos subjacentes. O tipo sistêmico da doença também afeta os vasos sanguíneos e a maioria dos órgãos.
• Síndrome de Sjogren. É uma doença crônica em que o sistema imunológico ataca as glândulas exócrinas, como as dos olhos ou da boca. Os sintomas da doença podem trazer um pequeno desconforto ou podem tornar-se verdadeiramente debilitantes. Embora os olhos secos e a boca seca sejam considerados os principais sintomas da síndrome de Sjögren, muitos pacientes também sofrem de extrema fraqueza e dores nas articulações. Esta condição também aumenta o risco de linfoma e pode causar problemas nos rins, pulmões, vasos sanguíneos, sistema digestivo e sistema nervoso.
• Lúpus eritematoso sistêmico. A doença é caracterizada por inflamação das articulações, pele e órgãos internos. Os seguintes sintomas são identificados:
• · Erupção cutânea em forma de borboleta nas bochechas e nas laterais do nariz.
• · Sensibilidade à luz solar.
• · Úlceras na boca.
• · Perda de cabelo.
• · Acúmulo de líquido ao redor do coração.
• · Problemas renais.
• · Anemia.
• · Deterioração da memória e concentração.
• Vasculite. O termo abrange mais de 20 condições diferentes que causam inflamação dos vasos sanguíneos. Eles podem afetar negativamente o fluxo sanguíneo para órgãos e outros tecidos do corpo. A vasculite pode afetar qualquer vaso.
• Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC). Algumas pessoas apresentam sintomas de lúpus, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite e artrite reumatóide ao mesmo tempo. Nesse caso, os médicos costumam diagnosticar “doença mista do tecido conjuntivo”.

Para muitos pacientes, os sintomas não causam nenhum desconforto especial, mas às vezes as complicações podem ser fatais. As consequências mais graves da DTC incluem infecções, insuficiência renal, ataque cardíaco e acidente vascular cerebral.

O tratamento da DTC depende de muitos fatores, incluindo o curso específico da doença, os sintomas mais marcantes e a sua gravidade.

As displasias hereditárias do tecido conjuntivo são um grupo heterogêneo de doenças monogênicas causadas pela presença de mutações nos genes das proteínas da matriz extracelular ou enzimas de sua biossíntese, bem como nos genes envolvidos na regulação da morfogênese do tecido conjuntivo. Muitas dessas doenças são herdadas de maneira autossômica dominante. A maioria deles é caracterizada por pleiotropismo pronunciado, ou seja, envolvimento de diversos sistemas, tecidos ou órgãos no processo patológico.

O papel principal na manutenção da integridade estrutural de vários tecidos conjuntivos humanos pertence aos colágenos, uma importante família de proteínas da matriz extracelular intimamente relacionadas. Os colágenos constituem mais de 30% da massa total das proteínas do corpo dos mamíferos, com cerca de 40% localizados na pele, aproximadamente 50% nos tecidos esqueléticos e 10% no estroma dos órgãos internos. A descoberta de cerca de 40 genes de colágeno e a decifração de sua natureza molecular criaram os pré-requisitos para o estudo da base molecular da etiologia e patogênese das colagenopatias hereditárias - um grupo heterogêneo de mais de 70 doenças monogênicas causadas por distúrbios genéticos da estrutura do colágeno. A variante genética mais conhecida da displasia hereditária do tecido conjuntivo é a síndrome de Marfan. Há muito se supõe que esta doença seja causada por mutações em um dos genes do colágeno. No entanto, descobriu-se que na síndrome de Marfan o defeito bioquímico primário é uma violação da estrutura da fibrilina 1, uma proteína das fibras microfibrilares da matriz extracelular que desempenha funções arquitetônicas na maioria dos tecidos conjuntivos. Os principais reguladores da morfogênese de muitos tecidos são os fatores de crescimento transformantes (Tgfβ) e de fibroblastos (Fgf), seus antagonistas e receptores, bem como os fatores de transcrição. Mutações nos genes que codificam estes grupos de proteínas e expressos especificamente no tecido conjuntivo também levam a vários tipos de displasia hereditária do tecido conjuntivo. Detenhamo-nos mais detalhadamente nos grupos de doenças listados acima.

Colágenopatias hereditárias

Existem atualmente 27 tipos diferentes de proteínas de colágeno conhecidas. Cada um deles consiste em três cadeias alfa polipeptídicas uniformemente torcidas, formando uma estrutura semelhante a um cordão triangular. Diferentes tipos de colágeno podem ser formados por três cadeias alfa idênticas ou por dois ou três polipeptídeos diferentes em uma proporção de 2:1 ou 1:1:1, respectivamente. Cada cadeia alfa é codificada pelo seu próprio gene, portanto a diversidade dos genes do colágeno é maior que a diversidade das proteínas correspondentes. A biossíntese de colágenos maduros é acompanhada por um número incomumente grande de modificações pós-traducionais, de modo que mais de 120 reações são realizadas em uma molécula da cadeia polipeptídica do pró-colágeno. Mais de 14 enzimas diferentes participam dessas transformações. Todas as proteínas de colágeno maduras são capazes de formar grandes agregados supramoleculares.

Qualquer cadeia alfa contém um domínio de colágeno, ao longo do qual, com exceção de uma curta região C-terminal, cada terceiro aminoácido é glicina. Assim, a fórmula molecular do domínio do colágeno pode ser escrita como (Gly-X-Y)n, onde X e Y são aminoácidos do tipo não-Gly. As diferentes cadeias alfa de colágeno diferem no número e extensão dos motivos (Gly-X-Y) no domínio do colágeno e no conteúdo específico de aminoácidos nas posições X e Y. A presença de glicina, o menor aminoácido, em cada terceira posição das cadeias polipeptídicas de colágeno é essencial para sua correta torção em tripla hélice, uma vez que a glicina ocupa um espaço limitado no centro do triplex. Portanto, quaisquer mutações que levem à substituição da glicina por outro aminoácido serão acompanhadas por distúrbios locais na estrutura da tripla hélice e pela desorganização de agregados maiores de colágeno. Mutações que perturbam a estrutura da região C-terminal da cadeia alfa também levam a consequências graves, uma vez que a formação de um triplex tipo zíper começa justamente a partir desta região da molécula. Além disso, é nesta área que se localizam os locais de interação do colágeno com mais de 50 outras proteínas. O processo patológico é menos grave se, como resultado da mutação, a cadeia alfa perde completamente a capacidade de participar na formação de moléculas maduras de colágeno. Estas são mutações que são acompanhadas pelo término prematuro da tradução ou afetam as regiões N-terminais da cadeia alfa do colágeno. Nesse caso, apenas os polipeptídeos normais participam da formação da estrutura triplex, nela não estão incluídas cadeias alfa mutantes e logo após a síntese sofrem proteólise intracelular. Como resultado, a taxa de síntese de moléculas de colágeno maduras diminui, mas sua estrutura permanece normal e elas não perdem a capacidade de formar agregados supramoleculares ordenados. No entanto, isto acontece a uma taxa menor, o que pode levar a distúrbios quantitativos ao nível das estruturas de colagénio. A natureza dominante das doenças causadas por uma violação da estrutura das moléculas de colágeno é explicada pelo fato de que a presença, junto com os mutantes, de cadeias alfa normais não impede a formação de defeitos nas fibrilas ou outros complexos supramoleculares de colágeno. Nesse sentido, pode-se enfatizar que as doenças causadas pela biossíntese prejudicada das moléculas de colágeno e associadas à presença de mutações nos genes das enzimas correspondentes são herdadas de forma recessiva.

Os colágenos dos tipos I, II e III são importantes e constituem mais de 90% de todas as proteínas de colágeno. Eles são capazes de formar fibrilas grandes e altamente organizadas, nas quais moléculas individuais de colágeno estão dispostas em saliências de quatro etapas. As demais proteínas de colágeno pertencem à classe dos colágenos não fibrilares, que formam pequenas fibrilas ou formações de membrana em forma de folha.

O colágeno tipo I é expresso de forma onipresente, mas é particularmente abundante no sistema esquelético, nos tendões e na pele. O colágeno tipo II é o principal colágeno cartilaginoso. Também forma a base do humor vítreo. Além disso, colágenos menores dos tipos IX, X, XI e XII são expressos no tecido cartilaginoso. O principal colágeno embrionário tipo III é o principal componente das paredes dos vasos sanguíneos e dos intestinos. O colágeno tipo IV está presente nas membranas basais. O colágeno V forma uma estrutura dentro das fibrilas dos principais colágenos. O colágeno tipo VI está envolvido na interação entre as principais fibrilas de colágeno e outros componentes estruturais da matriz extracelular. Os colágenos dos tipos VII e XVII estão presentes nos queratinócitos epidérmicos e são componentes das fibrilas de suporte dérmico. Os colágenos dos tipos VIII e XVIII são encontrados no endotélio vascular e na córnea; estão envolvidos na regulação da neovascularização e na formação da membrana de Descemet. Os demais colágenos associam-se aos principais colágenos tipos I e II, facilitando sua interação com outras proteínas da matriz extracelular.

É óbvio que os defeitos estruturais dos colágenos podem ser acompanhados por graves danos ao tecido conjuntivo. Atualmente, foram encontradas mutações associadas a diversas formas nosológicas de colagenopatias hereditárias em 25 genes de colágeno envolvidos na síntese de 13 tipos diferentes de colágeno. As manifestações clínicas destas doenças correlacionam-se bem com os padrões de expressão de vários tipos de colágenos e as funções que desempenham.

Assim, mutações dominantes em dois genes do principal colágeno fibrilar tipo I ( COL1A1 E COL1A2) foram encontrados em pacientes com diversas formas de osteogênese imperfeita, a doença hereditária do tecido conjuntivo mais comum. A incidência desta doença é de 1:10.000 recém-nascidos e 1:1.000 entre pacientes ortopédicos. O quadro clínico da osteogênese imperfeita é caracterizado por aumento da fragilidade óssea e alterações patológicas em vários outros tecidos ricos em colágeno tipo I, como pele, ligamentos, cartilagem, fáscia, esclera, dentes, tecidos do ouvido médio e interno. Na osteogênese imperfeita, observa-se polimorfismo clínico extremamente alto. De acordo com a classificação moderna, existem quatro formas clínicas da doença, sendo que a mais grave delas, a forma II, termina em morte durante o período de desenvolvimento intrauterino do feto ou logo após o nascimento. A forma I tem curso mais brando, em que múltiplas fraturas ósseas se iniciam na 4ª-6ª década de vida, embora em 50% dos casos sejam acompanhadas de perda auditiva. Descobriu-se que na forma grave de osteogênese imperfeita tipo II, predominam mutações missense do tipo Gly e mutações C-terminais, enquanto na forma relativamente leve da doença tipo I, tais mutações praticamente não são detectadas, mas mutações missense do tipo não-Gly e mutações N-terminais.

Um quadro clínico completamente diferente é observado com mutações nos genes do colágeno da cartilagem. Já escrevemos que várias mutações no principal gene do colágeno tipo II ( COL2A1) pode levar a 13 variantes alélicas de doenças nosologicamente independentes - tabela. 8. Entre eles, o lugar de destaque é ocupado pela condrodisplasia grave (7 variantes), bem como pela condrodisplasia leve (2 variantes), em que o principal sintoma da doença pode ser a osteoartrite ou necrose avascular da cabeça femoral. Algumas mutações no gene COL2A1 levam ao quadro clínico de displasia epifisária (3 variantes), que pode estar associada a oftalmopatia, defeitos auditivos, anomalias craniofaciais e outras anomalias. Entre eles está a síndrome de Stickler tipo 1. Mutações no gene COL2A1 também encontrado em pacientes com uma das variantes genéticas da oftalmopatia isolada. Assim, as doenças causadas por mutações no principal gene do colágeno cartilaginoso tipo II são caracterizadas por um enorme polimorfismo clínico. Isto é parcialmente explicado pelo tipo de mutação, e variantes graves da doença estão mais associadas a substituições de glicina ou mutações C-terminais. No entanto, as diferenças nas manifestações clínicas das mutações também dependem de qual função do colágeno está prejudicada e em quais tecidos cartilaginosos essa função é mais significativa.

Tabela 8. Breves características das doenças causadas por mutações no gene COL2A1 colágeno cartilaginoso principal tipo II

Um espectro semelhante de manifestações clínicas é característico da colagenopatia hereditária, causada pela presença de mutações dominantes nos genes dos colágenos cartilaginosos menores - tabela. 9. Assim, mutações em qualquer um dos três genes do colágeno tipo IX foram encontradas em pacientes com diversas formas de displasia epifisária múltipla, embora algumas delas causem doença do disco intervertebral, caracterizada pela presença de múltiplas hérnias intervertebrais da coluna lombar. Mutações nos genes do colágeno tipo X levam ao quadro clínico de duas displasias metafisárias graves. E mutações nos genes do colágeno tipo XI são encontradas em pacientes nos quais a condrodisplasia ou artropatia grave é combinada com defeitos auditivos graves e outras malformações congênitas. Entre elas estão as síndromes de Stickler tipos 2 e 3. O colágeno tipo XI desempenha um papel importante na formação e transmissão do sinal auditivo, por isso não é surpreendente que a deficiência auditiva esteja presente em todas as formas dessas doenças, e algumas mutações no gene COL11A2 foram encontradas em pacientes com um dos genes dominantes. formas de perda auditiva neurossensorial não sindrômica.

Tabela 9. Breves características das doenças causadas por mutações nos genes do colágeno cartilaginoso menor tipos IX, X e XI

Mutações no gene COL3A1 o colágeno embrionário tipo III, abundantemente presente nas paredes dos vasos sanguíneos e intestinos, está presente em pacientes com o tipo IV “arterial” da síndrome de Ehlers-Danlos. As variantes clássicas desta síndrome, tipo I e II, são causadas por defeitos genéticos no colágeno V. As principais manifestações clínicas da síndrome de Ehlers-Danlos são hiperextensibilidade da pele, hipermobilidade e luxação articular, deformidades esqueléticas, veias varicosas e prolapso de válvulas cardíacas. O tipo “arterial” da doença é o mais grave, pois é acompanhado de síndrome hemorrágica, na qual são possíveis rupturas de artérias e perfuração de órgãos internos. Na síndrome de Ehlers-Danlos tipo VII, caracterizada por hiperextensibilidade e leve vulnerabilidade da pele, hipermobilidade articular grave, nanismo e displasia esquelética, foram encontradas mutações específicas nos genes COL1A1 E COL1A2 colágeno tipo I. Todas as mutações identificadas nos pacientes afectam o local de reconhecimento de uma das proteases envolvidas no processamento do colagénio I, nomeadamente na remoção do propéptido N-terminal. As demais variantes da síndrome de Ehlers-Danlos são herdadas de forma autossômica recessiva, uma vez que a maioria delas é causada por mutações nos genes das enzimas da biossíntese do colágeno.

Defeitos genéticos no colágeno basal tipo IV levam à síndrome de Alport, caracterizada por uma combinação de nefropatia e defeitos auditivos. No entanto, várias variantes desta síndrome são herdadas de forma ligada ao X ou autossômica recessiva, por isso não vamos nos alongar sobre elas em detalhes.

Mutações dominantes em três genes do colágeno tipo VI levam ao desenvolvimento de duas formas alélicas nosologicamente independentes de miopatia congênita, combinadas com contraturas articulares. Estas são a miopatia de Bethlem e a miodistrofia de Ullrich. As manifestações clínicas da primeira doença são hipotonia muscular congênita, atrofia muscular lentamente progressiva e múltiplas contraturas articulares. Na distrofia muscular de Ullrich, são observados adicionalmente torcicolo e displasia da anca.

Mutações nos genes do colágeno tipos VII e XVII, presentes nos queratinócitos epidérmicos e nas fibrilas de sustentação da pele, foram encontradas em pacientes com diversas formas de epidermólise bolhosa. Atualmente, foram descritas 8 variantes alélicas de doenças causadas por mutações no gene COL7A1. 7 delas são formas distróficas graves de epidermólise bolhosa. Podem aparecer desde o nascimento ou nas primeiras semanas de vida como bolhas descamativas subepidérmicas ou erupções cutâneas no tronco, face, extremidades, mucosa oral, bronquíolos, conjuntiva e córnea. Em alguns casos, a morte precoce da criança é possível. Ao mesmo tempo, foi descrita uma variante relativamente benigna da dermólise bolhosa transitória de recém-nascidos, também causada por mutações no gene COL7A1. Várias variantes alélicas da epidermólise bolhosa podem ser herdadas de maneira autossômica dominante e autossômica recessiva. Mutações no gene COL17A1 levam a duas variantes alélicas e mais benignas da epidermólise bolhosa atrófica, uma das quais é herdada de maneira autossômica dominante e a outra de maneira autossômica recessiva.

Já escrevemos sobre oftalmopatias causadas por mutações nos genes do colágeno da cartilagem. Duas variantes alélicas da distrofia corneana, uma das quais é progressiva e acompanhada de edema endotelial, e a outra é chamada de posterior polimórfica, estão associadas a mutações no gene COL8A1 colágeno tipo VIII. Mutações recessivas no gene do colágeno tipo XVIII foram encontradas em pacientes com síndrome de Knobloch, uma degeneração vitreorretiniana com descolamento de retina.

A perda auditiva muitas vezes faz parte da estrutura das colagenopatias hereditárias, causada por mutações nos genes dos colágenos tipos I, II, IV e XI envolvidos na transmissão do sinal auditivo. Em geral, a variedade de formas hereditárias de perda auditiva é muito grande. Atualmente, mais de 30 genes foram identificados, cujas mutações levam a diversos defeitos auditivos. Ao mesmo tempo, a perda auditiva condutiva é frequentemente herdada de forma autossômica dominante, enquanto a perda auditiva neurossensorial é herdada de forma autossômica recessiva. Formas de perda auditiva hereditária ligadas ao cromossomo X e mitocondriais também foram descritas.

Os sintomas concomitantes de muitas variantes de colagenopatias hereditárias e principalmente da síndrome de Ehlers-Danlos, bem como da epidermólise bolhosa, são distrofia ungueal, dentinogênese imperfeita, doença periodontal. Uma das variantes genéticas da distrofia ungueal isolada é causada por mutações no gene do colágeno tipo VII. O prolapso das válvulas mitrais e de outras válvulas cardíacas faz parte da estrutura da síndrome de Stickler e das formas clássicas da síndrome de Ehlers-Danlos. Todas as doenças acima, com exceção de algumas formas de epidermólise bolhosa, são herdadas de forma autossômica dominante.

síndrome de Marfan

A síndrome de Marfan foi descrita pela primeira vez em 1896 pelo pediatra francês A. B. Marfan. Portanto, iremos nos debruçar sobre isso com mais detalhes. A síndrome de Marfan refere-se à displasia hereditária do tecido conjuntivo. Nesse caso, ocorrem danos simultâneos a três sistemas: órgãos musculoesqueléticos, cardiovasculares e visuais. As manifestações clínicas características da síndrome de Marfan são alta estatura, aracnodactilia (dedos longos, finos e em “forma de aranha”), hipermobilidade articular, subluxação do cristalino e miopia, danos a grandes vasos (aneurisma da aorta), doença cardíaca (prolapso da válvula mitral). Cada um desses sintomas pode variar em gravidade e compatibilidade entre os membros individuais da família. A doença de Marfan é caracterizada por pleiotropismo pronunciado, expressividade variável e alta penetrância. O diagnóstico da síndrome de Marfan é feito na presença de pelo menos cinco sintomas - aneurisma da aorta, luxação do cristalino, aracnodactilia, deformidade do esterno, cifoescoliose. Nesse caso, ocorre um aumento (duas vezes ou mais) na excreção de glicosaminoglicanos e suas frações na urina. A excreção renal de condroitina-4-6-sulfatos e, em menor grau, de ácido hialurônico e sulfato de heparano aumenta de forma especialmente acentuada. Um conteúdo aumentado (duas ou mais vezes) do aminoácido hidroxiprolina também é detectado na urina dos pacientes. .

A frequência populacional é 1:25000. A causa do desenvolvimento da doença são mutações heterozigóticas no gene da fibrilina 1, uma proteína da matriz extracelular que desempenha funções arquitetônicas na maioria dos tecidos conjuntivos. O gene da fibrilina foi mapeado para 15q21.1 e mais de 550 mutações foram identificadas. Essas mutações apresentam uma ampla gama de manifestações clínicas, desde cristalino ectópico isolado com manifestações esqueléticas moles do tipo marfanóide até formas neonatais graves da síndrome de Marfan, resultando em morte nos primeiros dois anos de vida. A grande maioria das mutações no gene da fibrilina 1 é diagnosticada em pacientes com a variante clássica da síndrome de Marfan. O diagnóstico genético molecular da doença de Marfan tanto no período pré-natal como pós-natal, embora possível em princípio, é complicado pelo fato de que a grande maioria das mutações no gene da fibrilina são únicas, ou seja, descritas apenas em um paciente ou em uma família.

Segundo médicos americanos, o presidente dos EUA, Abraham Lincoln (1809-1865) e alguns de seus parentes sofriam da doença de Marfan.

Descrição do pedigree: I-1-doente com doença de Marfan (mM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A.Lincoln (1809-1865), bM, III-2 e III-3-bM?; IV-1-bM, morreu de pneumonia; IV-2-Tedd, bM?; IV-4-Roberto; V-1-Abraão II. bM.

Um fenótipo semelhante ao de Marfan foi observado no grande violinista Nicolo Paganini e no contador de histórias Hans Christian Andersen.

Distúrbios hereditários da morfogênese do tecido conjuntivo

Muitas doenças causadas por mutações em genes envolvidos na morfogênese do tecido conjuntivo são herdadas de maneira autossômica dominante. A regulação da morfogênese tecidual é realizada sob o controle de pequenas moléculas peptídicas da matriz extracelular pertencentes à família dos fatores de crescimento. Estas moléculas transmitem seus sinais através da formação de complexos heteroméricos com receptores transmembranares específicos de tirosina ou serina/treonina quinase. A inibição dos fatores de crescimento ocorre quando eles interagem com moléculas de outra classe, chamadas antagonistas dos fatores de crescimento.

O papel decisivo na morfogênese dos tecidos cartilaginosos e ósseos pertence à superfamília do fator transformador de crescimento β (Tgfβ), que inclui, em particular, proteínas morfogenéticas ósseas. Tgfβ são citocinas multifuncionais e estão envolvidas na regulação da proliferação e diferenciação de múltiplos tipos de células. Uma das funções dessas proteínas é a regulação da expressão do colágeno. Existem diferentes isoformas específicas de tecido de Tgfβ. Altos níveis de expressão de Tgfβ1 são observados no desenvolvimento de cartilagem, tecido ósseo e pele, indicando um papel importante deste regulador polipeptídico no crescimento e diferenciação do tecido conjuntivo.

Mutações heterozigóticas missense no gene TGFΒ1 identificado em pacientes com displasia diafisária progressiva autossômica dominante tipo 1 ou doença de Camurati-Engelmann. A doença, descrita pela primeira vez em 1922, é caracterizada por hiperostose e esclerose da diáfise de ossos longos, fenótipo marfanóide com dolicostenomelia, osteopatia esclerótica múltipla e deformidade da coluna vertebral. O processo patológico geralmente começa na cabeça do fêmur ou da tíbia na segunda década de vida, e às vezes antes dos 10 anos ou mesmo durante o período neonatal. Alguns pacientes são diagnosticados erroneamente com poliomielite. Vários autores observaram efeito positivo na forma de diminuição da dor e melhora dos dados radiográficos com o uso de corticosteróides. Em diferentes populações principais no gene TGFΒ1 mutações são R218C, R218H e C225R. Todos eles são acompanhados por um aumento na atividade transcricional do gene TGFB1, com um subsequente aumento na taxa de proliferação de osteoblastos.

No entanto, mais frequentemente as mutações associadas às displasias hereditárias do tecido conjuntivo perturbam a estrutura dos seus receptores e não os próprios factores de crescimento. Atualmente, foram identificados dois tipos de receptores Tgfβ: I e II. Os receptores do tipo II são capazes de se ligar a ligantes, mas só podem transmitir um sinal na presença de receptores do tipo I. Por outro lado, a ligação do ligante pelos receptores do tipo I só pode ocorrer na presença de receptores do tipo II. Nos genes de cada um desses dois receptores - TGFBR1 E TGFBR2– mutações dominantes foram encontradas em pacientes com fenótipo semelhante ao de Marfan. Mutações heterozigóticas missense no gene TGFBR1 encontrado em pacientes com síndrome de Furlong, uma doença marfanóide tipo II associada a craniossinostose, hipertelorismo e, em alguns casos, com ptose e fenda palatina. Nesse caso, a ectopia do cristalino não é observada e o crescimento dos pacientes, via de regra, permanece normal. Mutações no gene TGFBR2 identificado em pacientes com síndrome de Marfan autossômica dominante tipo II. Com esta opção, os pacientes apresentam manifestações esqueléticas e cardiovasculares da síndrome de Marfan na ausência ou gravidade leve da patologia ocular. Uma variante alélica de cada uma dessas duas doenças é a síndrome do aneurisma aórtico de Loeys-Dietz - um aneurisma dissecante da aorta ascendente ou torácica, que pode ser combinada com defeitos cardíacos congênitos ou prolapso da válvula mitral, dismorfia craniofacial e retardo mental.

Uma característica da displasia esquelética associada a mutações nos genes das proteínas morfogenéticas é um grande número de doenças, cuja base patogenética é a sinostose. Trata-se de sinostose múltipla, hiperostose e esclerosteose, que fazem parte da estrutura das displasias osteoarticulares autossômicas dominantes causadas por mutações nos genes de antagonistas de proteínas morfogenéticas ósseas, como noggin ou esclerostina. Mutações específicas nos genes dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos e alguns fatores de transcrição são frequentemente encontradas em várias variantes hereditárias de craniossinostose, em muitos casos combinadas com fusão/encurtamento/alongamento das falanges metacarpais das mãos e pés. Estes são acrocefalosindactilia, bem como braquidactilia e sindactilia isoladas. Detenhamo-nos mais detalhadamente nas doenças causadas por mutações nos genes dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos.

Os fatores de crescimento de fibroblastos (Fgf) pertencem a uma família de polipeptídeos relacionados com uma ampla gama de atividades mitogênicas, angiogênicas, neurotrópicas e outras atividades associadas à superfície celular. Eles realizam sua ação através da ativação de receptores transmembranares de tirosina quinase. Atualmente, foram identificados quatro tipos de receptores Fgf, codificados respectivamente pelos genes FGFR1 – FGFR4. Mais de 20 formas nosologicamente independentes de displasia esquelética autossômica dominante são causadas por mutações em três genes receptores do fator de crescimento de fibroblastos - FGFR1, FGFR2 E FGFR3. A grande maioria dessas mutações ocorre de novo. Mutações em genes FGFR1 E FGFR2 são mais frequentemente detectados em pacientes com displasia craniofacial combinada com defeitos nos membros, enquanto as perturbações do gene FGFR3, junto com isso, levam mais frequentemente a várias variantes de condrodisplasia e nanismo.

Pela primeira vez mutações em um gene FGFR1 foram identificados em um paciente com acrocefalosindactilia tipo 5 ou síndrome de Pfeiffer tipo 1. As principais manifestações clínicas desta síndrome são acrocefalia, hipopetorismo ocular, sindactilia do 2º ao 3º dedos e do 2º ao 4º dedos dos pés, falanges distais largas dos 1º dedos e, em alguns casos, polidactilia. Mutações subsequentes no gene FGFR1 foram identificados em pacientes com outras formas clínicas de displasia craniofacial, combinadas em alguns casos com sindactilia e anomalias de membros. Este grupo incluiu 3 doenças: síndrome de Jackson-Weiss, na qual a craniossinostose é combinada com hipoplasia do terço médio da face e anomalias das extremidades inferiores; Síndrome de Antley-Bixler, caracterizada por formato craniano trapezoidal, hipoplasia médio-facial, sinostose braquiorradial, arqueamento e fraturas femorais neonatais, trigonocefalia não sindrômica ou craniossinostose metópica. Além disso, mutações no gene FGFR1 encontrado em pacientes com displasia osteoglofônica, que combina as características de craniossinostose e nanismo.

Em todas as formas das doenças listadas acima, foram identificadas mutações heterozigóticas missense no gene FGFR1 tendo um efeito negativo dominante. O mais comum deles é a substituição de um resíduo de prolina por arginina na posição 252 do receptor. A mutação foi identificada em pacientes com síndromes de Pfeiffer e Jackson-Weiss. A posição da prolina nesta posição é altamente conservada e é a mesma em todos os quatro receptores Fgf. A mutação P252R aumenta a afinidade do receptor mutante pelos ligantes devido à formação de uma série de ligações de hidrogênio adicionais. Isso explica seu efeito negativo dominante. Mutações homólogas em pacientes com outras formas de craniossinostose foram identificadas no gene FGFR2– com síndromes de Apert e Pfeiffer tipo 2, e no gene FGFR3– com síndromes de Muenke e Saetre-Chotzen (veja abaixo).

A causa do desenvolvimento da displasia osteoglofônica é a substituição de resíduos de aminoácidos altamente conservados em uma região estreita que conecta o sítio de ligação do ligante e o domínio transmembrana do receptor Fgf tipo 1. Foi demonstrado que uma dessas mutações (Y372C) também aumenta a atividade do receptor, ou seja, tem efeito negativo dominante. Curiosamente, as substituições homólogas de triptofano nos receptores Fgf tipos 2 e 3 levam à síndrome de Bear-Stevenson e à displasia tanatoforme tipo I, respectivamente (veja abaixo).

Uma variedade muito maior de craniossinostoses está associada a mutações no gene FGFR2. Descobriu-se que muitas variantes das síndromes de Pfeiffer, Jackson-Weiss e Antley-Bixler também estão associadas à ruptura do receptor Fgf tipo 2. Assim, cada uma dessas doenças é geneticamente heterogênea. Na maioria das vezes, mutações missense heterozigóticas no gene FGFR2 são encontrados em pacientes com três formas de craniossinostose sindrômica - Apert, Crouzon e Pfeiffer. Além disso, mutações semelhantes foram encontradas em pacientes com síndrome de Bear-Stevenson, síndrome escafocefálica, síndrome de Saetre-Chotzen e craniossinostose unicoronária não sindrômica. A síndrome de Crouzon é caracterizada por sinostose craniana, hipertelorismo ocular, exoftalmia, estrabismo externo, nariz adunco, lábio superior curto, hipoplasia maxilar e prognatia relativa. A síndrome de Apert se manifesta por craniossinostose, hipoplasia do terço médio da face, sindactilia cutânea e óssea dos dedos das mãos e dos pés. A síndrome da pele enrugada de Beare-Stevenson é caracterizada por enrugamento severo da pele, acantose nigricans, craniossinostose, dismorfia craniofacial, anomalias dos dedos, cordão umbilical, genitais e morte precoce. A síndrome de Saetre-Chotzen é caracterizada por sinostose coronal, braquicefalia, baixo crescimento de pelos na testa, assimetria facial, ptose, hipertelorismo ocular, dedos largos e clinodactilia dos dedos dos pés; fenda palatina, nanismo e, por vezes, atraso no desenvolvimento intelectual. As manifestações típicas da síndrome escafocefálica são escafocefalia, macrocefalia, hipertlorismo ocular, órbitas pequenas, ptose, deslocamento maxilar e retardo mental leve. Assim, 9 variantes clínicas de craniossinostose constituem uma única série alélica. Este é outro exemplo de polimorfismo clínico surpreendente.

Distribuição de mutações no gene FGFR2 e sua conexão com diversas variantes clínicas da craniossinostose não é aleatória. Via de regra, para cada forma nosológica dessas doenças, as mutações localizam-se predominantemente em uma região estreita do gene FGFR2 associado a uma função específica do receptor correspondente. No entanto, apesar da ligação óbvia entre mutações específicas no gene FGFR2 com as características clínicas da craniossinostose sindrômica, em alguns casos suas manifestações dependem de alguns outros fatores adicionais.

Três variantes genéticas da craniossinostose - síndrome de Muenke, síndrome de Crouzon combinada com acantose nigricans (hiperqueratose cutânea específica com hiperpigmentação) e Saetre-Chotzen - estão associadas a mutações no gene FGFR3. As características distintivas da craniossinostose coronária de Muenke são epífises dilatadas em forma de cone, alterações na forma da falange média, sinostose dos ossos do carpo e do antebraço. Ainda não está claro por que as mesmas mutações nos genes FGFR1, FGFR2 E FGFR3 levam a manifestações fenotípicas diferentes, embora sobrepostas, de craniossinostose.

No entanto, como mencionamos anteriormente, muito mais frequentemente mutações heterozigóticas no gene FGFR3 são encontrados em pacientes com diversas variantes hereditárias de condrodisplasia e nanismo, cuja gravidade das manifestações clínicas varia de formas leves - hipocondroplasia, mais graves - acondroplasia, até nanismo neonatal letal - displasia tanatoforme.

A acondroplasia é a forma genética mais comum de nanismo, em 30-40% dos casos acompanhada de hidrocefalia, caracterizada por encurtamento dos membros proximais, macrocefalia com testa saliente, hipoplasia da parte média da face e alteração na configuração dos dedos das mãos como um tridente. Os pacientes apresentam hipermobilidade da maioria das articulações, especialmente dos joelhos, combinada com flexão e rotação limitadas das articulações do cotovelo. A cifose da região toracolombar é observada desde o nascimento, mas depois que a criança começa a andar, a lordose lombar começa a ganhar destaque. Caracterizado por hipotonia muscular moderada e tendência ao atraso no desenvolvimento motor. A inteligência, na ausência de hidrocefalia ou outras lesões do sistema nervoso central, é normal. A principal causa do desenvolvimento da acondroplasia é a substituição da glicina pela arginina no domínio transmembrana do receptor Fgf 3 – G380R.

Um espectro completamente diferente de mutações no gene FGFR3 detectado em pacientes com hipocondroplasia, uma condrodistrofia mais comum que clinicamente se assemelha à acondroplasia. A doença é caracterizada por nanismo, tamanho normal da cabeça, braquidactilia com ausência do tridente típico da acondroplasia. Critérios adicionais para diagnóstico diferencial são ausência de curvatura da tíbia, alargamento da fíbula proximal e alterações no formato da pelve. Mutações heterozigóticas missense em pacientes com hipocondroplasia afetam principalmente dois aminoácidos localizados no domínio tirosina quinase do receptor Fgf 3. Estas são substituições de asparagina na posição 540 por lisina - N540K, e lisina na posição 650 por asparagina - K650N, glutamina - K650Q ou metionina - K650M.

Displasia tanatoforme tipo I – condrodistrofia micromélica com deformação das costelas e encurtamento acentuado dos ossos dos membros. Caracterizado por platispondilia pronunciada, aumento da distância intervertebral e ausência de estreitamento da parte caudal do canal espinhal. Radiograficamente, os corpos vertebrais têm formato de H e as cabeças femorais são esféricas. Na displasia tanatoforme tipo II, uma deformação do crânio do tipo trevo é detectada adicionalmente. Três mutações heterozigóticas missense - R248C, S249C e Y373C explicam mais de 70% dos casos da doença, sendo que a mutação mais comum, ocorrendo em quase metade dos pacientes em todas as populações estudadas, é a R248C. A mutação heterozigótica K650M foi encontrada em todos examinaram pacientes com displasia tanatoforme tipo 2.

Isto conclui o polimorfismo clínico das variantes alélicas da condrodisplasia causada por mutações no gene FGFR3, não limitado. São conhecidas pelo menos três outras variantes destas doenças, incluindo a displasia esquelética de San Diego, caracterizada por nanismo pós-natal grave, retardo mental moderado, encurtamento do tronco, anomalias craniofaciais e alterações radiográficas específicas.

Assim, mutações em cada um dos três genes receptores do fator de crescimento de fibroblastos levam a várias doenças nosologicamente independentes que constituem uma única série alélica. E esta é a base do polimorfismo clínico observado. Por outro lado, algumas condições clinicamente semelhantes podem ser causadas por mutações em qualquer um dos genes destes receptores, o que sugere a sua heterogeneidade genética. Essa natureza complexa da herança dificulta o diagnóstico diferencial das doenças, que em muitos casos só se torna possível com a utilização de dados de exames genéticos moleculares.

Um grande grupo de doenças associadas a mutações nos genes das proteínas morfogenéticas pertence ao grupo das oftalmopatias. Seis variantes alélicas da distrofia corneana são causadas por mutações dominantes no gene TGFBI induzido por Tgfβ1. Estas são as distrofias corneanas de Grenouve, Reis-Bouclers, Thiel-Behnke, Avellino, lattice tipos I e III. Produto genético TGFBIé uma proteína ceratoepitelina, envolvida na modulação da adesão celular e na interação com proteínas da matriz extracelular, incluindo colágeno I, laminina e fibronectina.

Muitas oftalmopatias autossômicas dominantes são causadas por mutações nos genes de fatores de transcrição que são expressos seletivamente nos tecidos oculares. Por exemplo, várias mutações no gene do fator de transcrição Pax6 podem levar a nove doenças oculares hereditárias clinicamente independentes, cujas manifestações clínicas variam de aniridia a coloboma congênito ou catarata. Mas, diferentemente das doenças causadas pela ruptura dos receptores dos fatores de transformação ou de crescimento de fibroblastos, os defeitos genéticos dos fatores de transcrição são mais frequentemente observados em pacientes com patologia isolada do que sindrômica.

Variedades de tecido conjuntivo são encontradas em muitos órgãos e sistemas do nosso corpo. Eles estão envolvidos na formação do estroma de órgãos, pele, tecido ósseo e cartilaginoso, sangue e paredes dos vasos. É por isso que em suas patologias costuma-se distinguir entre as localizadas, quando um tipo desse tecido está envolvido no processo patológico, e as doenças sistêmicas (difusas), nas quais vários tipos de tecido conjuntivo são afetados.

Anatomia e função do tecido conjuntivo

Para compreender completamente a gravidade de tais doenças, é necessário entender o que é tecido conjuntivo. Este sistema fisiológico consiste em:

• matriz intercelular: fibras elásticas, reticulares e colágenas;
• elementos celulares (fibroblastos): osteoblastos, condroblastos, sinoviócitos, linfócitos, macrófagos.

Apesar do seu papel auxiliar, o tecido conjuntivo desempenha um papel importante no funcionamento de órgãos e sistemas. Desempenha a função protetora dos órgãos contra danos e mantém os órgãos em uma posição normal, o que lhes permite funcionar corretamente. O tecido conjuntivo cobre todos os órgãos e constitui todos os fluidos do nosso corpo.

Quais doenças são classificadas como doenças sistêmicas do tecido conjuntivo?

As doenças sistêmicas do tecido conjuntivo são patologias de natureza alérgica, nas quais ocorrem danos autoimunes ao tecido conjuntivo de diferentes sistemas. Eles se manifestam em diversos quadros clínicos e são caracterizados por um curso policíclico.

As doenças sistêmicas do tecido conjuntivo incluem as seguintes patologias:

• periartrite nodular;

As qualificações modernas também incluem as seguintes patologias no grupo dessas doenças:

• vasculite sistêmica.

Cada uma das doenças sistêmicas do tecido conjuntivo apresenta sinais e causas gerais e específicas.

Causas

O desenvolvimento de doença sistêmica do tecido conjuntivo é provocado por causa hereditária, mas essa causa por si só não é suficiente para desencadear a doença. A doença começa a se fazer sentir sob a influência de um ou mais fatores etiológicos. Eles poderiam ser:

• radiação ionizante;
• intolerância a drogas;
• efeitos de temperatura;
• doenças infecciosas que afetam o sistema imunológico;
• alterações hormonais durante a gravidez ou;
• intolerância a certos medicamentos;
• aumento da insolação.

Todos os fatores acima podem causar alterações no sistema imunológico que o desencadeiam. São acompanhados pela produção de anticorpos que atacam as estruturas do tecido conjuntivo (fibroblastos e estruturas intercelulares).

Sinais geraisTodas as patologias do tecido conjuntivo têm sinais comuns:

1. Características da estrutura do sexto cromossomo que causam predisposição genética.
2. O início da doença manifesta-se com sintomas leves e não é percebido como uma patologia do tecido conjuntivo.
3. Alguns sintomas das doenças são idênticos.
4. Os distúrbios abrangem vários sistemas do corpo.
5. O diagnóstico de doenças é realizado de acordo com esquemas semelhantes.
6. Alterações com características semelhantes são detectadas nos tecidos.
7. Os indicadores de inflamação em exames laboratoriais são semelhantes.
8. Um princípio para o tratamento de diversas doenças sistêmicas do tecido conjuntivo.

Tratamento

Quando aparecem doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, o reumatologista utiliza exames laboratoriais para determinar o grau de sua atividade e determinar as táticas para tratamento posterior. Nos casos mais leves, são prescritas ao paciente pequenas dosagens de corticosteróides e. Com o curso agressivo da doença, os especialistas devem prescrever doses maiores de corticosteróides aos pacientes e, se a terapia for ineficaz, complementar o regime de tratamento com citostáticos.

Quando doenças sistêmicas do tecido conjuntivo ocorrem de forma grave, técnicas de plasmaférese são usadas para remover e suprimir complexos imunes. Paralelamente a esses métodos de terapia, os pacientes recebem um curso de irradiação dos gânglios linfáticos, o que ajuda a interromper a produção de anticorpos.

É necessária uma supervisão médica particularmente rigorosa para o tratamento de pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade a certos medicamentos e alimentos, etc.
Quando são detectadas alterações na composição sanguínea, também são incluídos no grupo de risco familiares de pacientes que já estão em tratamento de patologias sistêmicas do tecido conjuntivo.

Um componente importante do tratamento de tais patologias é a atitude positiva do paciente durante a terapia e o desejo de se livrar da doença. Ajuda significativa pode ser prestada por familiares e amigos do doente, que o apoiarão e lhe permitirão sentir a plenitude da sua vida.

Qual médico devo contatar?

As doenças difusas do tecido conjuntivo são tratadas por um reumatologista. Se necessário, é agendada consulta com outros especialistas, principalmente um neurologista. Dermatologista, cardiologista, gastroenterologista e outros médicos podem auxiliar no tratamento, uma vez que doenças difusas do tecido conjuntivo podem afetar qualquer órgão do corpo humano.

Darwin J. Prockop

As doenças hereditárias do tecido conjuntivo estão entre as síndromes genéticas mais comuns. Na maioria das vezes incluem osteogênese imperfeita, síndromes de Ehlers-Danlos e Marfan.

A classificação dessas síndromes costuma ser baseada nos resultados do trabalho de McKusick, que analisou os sinais, sintomas e alterações morfológicas em um grande número de pacientes. No entanto, a classificação é complicada pela heterogeneidade destas síndromes. Os pacientes, membros de algumas famílias, carecem, por exemplo, de um ou mais sinais cardinais. Em outras famílias, são identificados pacientes com duas ou três síndromes diferentes. A heterogeneidade também pode ser encontrada entre membros da mesma família. Por exemplo, alguns pacientes da família apresentam luxação articular característica da síndrome de Ehlers-Danlos, outros apresentam fragilidade óssea típica da osteogênese imperfeita e outros ainda com o mesmo defeito genético não apresentam nenhum sintoma. Devido a estas dificuldades, a classificação baseada em dados clínicos terá eventualmente de dar lugar à classificação baseada na análise de defeitos moleculares em genes individuais.

Organização e composição química do tecido conjuntivo. O tecido conjuntivo (ou tecidos) tem uma definição bastante vaga: componentes extracelulares que sustentam e unem células, órgãos e tecidos. Os tecidos conjuntivos incluem principalmente ossos, pele, tendões, ligamentos e cartilagem. Eles incluem vasos sanguíneos e espaços e fluidos sinoviais. Na verdade, o tecido conjuntivo faz parte de todos os órgãos e tecidos na forma de membranas e septos.

Os tecidos conjuntivos contêm grandes quantidades de líquido na forma de filtrado sanguíneo, que contém quase metade da albumina do corpo. A maioria dos tecidos conjuntivos é preenchida ou circundada por fibrilas ou fibras de colágeno (Tabela 319-1) e contém proteoglicanos.

As diferenças nos tecidos conjuntivos são devidas, até certo ponto, a pequenas variações no tamanho e na orientação das fibrilas de colágeno. Nos tendões, eles são agrupados em grossos feixes paralelos; na pele, são menos ordenados. Nos ossos, as fibrilas são estritamente organizadas em torno dos canais de Havers, e a hidroxiapatita confere rigidez a essa arquitetura. O principal colágeno dos tendões, pele e ossos (colágeno tipo I) consiste em duas cadeias polipeptídicas, produtos de genes estruturais diferentes. As diferenças entre os tecidos listados estão em grande parte associadas à expressão diferente dos genes estruturais do colágeno tipo I, ou seja, às diferentes quantidades de colágeno sintetizado, à espessura e comprimento das fibrilas formadas e à sua localização.

Algumas diferenças entre os tecidos conjuntivos são devidas à presença de produtos genéticos específicos de tecidos ou órgãos. Os ossos contêm proteínas que desempenham um papel crítico na mineralização do colágeno, aorta - elastina e proteína microfibrilar que a acompanha, vários tipos de colágeno e outros componentes. A membrana basal subjacente a todas as células epiteliais e endoteliais contém colágeno tipo IV e outras macromoléculas específicas de tecidos, e a pele e alguns outros tecidos conjuntivos contêm pequenas quantidades de tipos especiais de colágeno.

Tabela 319-1. Composição do tecido conjuntivo em diferentes órgãos

"As estruturas dos proteoglicanos não foram suficientemente estudadas. Aproximadamente cinco núcleos de proteínas foram identificados, e um ou mais tipos de mucopolissacarídeos estão ligados a cada um. Os principais mucopolissacarídeos da pele e dos tendões incluem sulfato de dermatano e condroitina-4-sulfato, da aorta - condroitina-4-sulfato e sulfato de dermatano, cartilagem - condroitina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato e sulfato de queratano.A membrana basal contém sulfato de heparano.

Biossíntese de tecido conjuntivo. A síntese do tecido conjuntivo envolve a automontagem a partir de subunidades moleculares com tamanho, forma e propriedades de superfície precisas. A molécula de colágeno é um bastão longo e fino que consiste em três cadeias polipeptídicas α torcidas em uma estrutura rígida semelhante a uma corda (Fig. 319-1). Cada cadeia β consiste em sequências simples de aminoácidos repetidas nas quais cada terceiro resíduo é representado por glicina (Gly). Como cada cadeia α contém cerca de 1.000 resíduos de aminoácidos, sua sequência de aminoácidos pode ser designada como (-Gly-X-Y-)zzz, onde X e Y são quaisquer aminoácidos, exceto glicina. O fato de cada terceiro resíduo ser uma glicina (o menor aminoácido) é muito importante, pois deve caber no espaço estericamente restrito para o qual convergem todas as três fitas da hélice tripla. As duas cadeias β do colágeno tipo I são idênticas e são chamadas de α1(1). O terceiro tem uma sequência de aminoácidos ligeiramente diferente e é denominado ?2(1). Alguns tipos de colágeno consistem em três cadeias idênticas. Aquelas seções das cadeias α nas quais há prolina no sítio X ou hidroxiprolina no sítio Y conferem rigidez a toda a molécula de colágeno e a mantêm na forma de uma hélice tripla. Os aminoácidos hidrofóbicos e carregados nas posições X e Y aparecem como aglomerados na superfície da molécula e determinam a maneira pela qual uma molécula de colágeno se associa espontaneamente com outras, formando as formas cilíndricas características de cada fibrila de colágeno (ver Fig. 319- 1).

Arroz. 319-1. Representação esquemática da síntese de fibrilas de colágeno tipo I em fibroblastos.

Estágios intracelulares da montagem da molécula de procolágeno (a): a hidroxilação e a glicosilação das cadeias pró-a começam logo após seus terminais N penetrarem nas cisternas do retículo endoplasmático rugoso e continuam após os propeptídeos C dos três as cadeias se aproximam e a formação de ligações dissulfeto entre elas. Clivagem do procolágeno para formar colágeno, automontagem de moléculas de colágeno em filamentos frouxamente adjacentes e reticulação em fibrilas (b): a clivagem de propeptídeos pode ocorrer nas criptas do fibroblasto ou a alguma distância da célula (reproduzido com permissão de Prockop e Kivinkko).

Embora a estrutura e a função da molécula de colágeno sejam bastante simples, sua síntese é muito complexa (ver Fig. 319-1). A proteína é sintetizada como um precursor denominado procolágeno, cuja massa é aproximadamente 1,5 vezes a massa da molécula de colágeno. Esta diferença é devida à presença de sequências de aminoácidos adicionais no procolágeno tanto no terminal N quanto no terminal C. A formação de filamentos de colágeno requer a ação de uma N-proteinase específica, que cliva os propeptídeos N-terminais, e uma C-proteinase específica, que cliva os propeptídeos C-terminais. À medida que as cadeias pró-β do colágeno são montadas nos ribossomos, essas cadeias penetram nas cisternas do retículo endoplasmático rugoso. Os "peptídeos de sinal" hidrofóbicos nos terminais N são clivados e uma série de reações pós-traducionais adicionais começa. Os resíduos de prolina na posição Y são convertidos em hidroxiprolina pela ação de uma hidroxilase específica que requer ácido ascórbico. Outra hidroxilase, na presença de ácido ascórbico, hidroxila de forma semelhante os resíduos de lisina na posição Y. A necessidade de ácido ascórbico para a ação de ambas as hidroxilases provavelmente explica por que as feridas não cicatrizam no escorbuto (ver Capítulo 76). Muitos resíduos de hidroxilisina sofrem modificações adicionais ao serem glicolisados ​​por galactose ou galactose e glicose. Um oligossacarídeo grande e rico em manose está ligado aos propeptídeos C-terminais de cada cadeia. Os propeptídeos C-terminais se aproximam e ligações dissulfeto são formadas entre eles. Quando cada cadeia pró-β contém aproximadamente 100 resíduos de hidroprolina, a proteína dobra-se espontaneamente, adquirindo uma conformação de hélice tripla. Uma vez coagulada, a proteína é convertida em colágeno sob a ação de N- e C-proteinases.

As fibrilas formadas pela automontagem de uma molécula de colágeno apresentam alta resistência à tração, e essa resistência é ainda aumentada devido a reações cruzadas com a formação de ligações covalentes entre as cadeias α de moléculas vizinhas. A primeira etapa da reticulação é a oxidação dos grupos amino nos resíduos de lisina e hidroxilisina pela enzima lisina oxidase para formar aldeídos; os últimos formam fortes ligações covalentes entre si.

As fibrilas e fibras de colágeno em todos os tecidos, exceto no osso, são estáveis ​​durante quase toda a vida e se desintegram apenas quando o tecido está faminto ou esgotado. No entanto, os fibroblastos, as células sinoviais e outras células são capazes de produzir colagenases que clivam a molécula de colágeno em um ponto aproximadamente 3/4 do comprimento da molécula a partir do terminal N e, assim, desencadeiam uma maior destruição de fibrilas e fibras de colágeno por outras proteinases. . Nos ossos ocorre continuamente a destruição e ressíntese das fibrilas de colágeno, o que serve como condição necessária para a reestruturação óssea. Assim, a montagem e manutenção de fibrilas de colágeno nos tecidos requer a expressão coordenada de uma série de genes, cujos produtos são necessários para a formação pós-tradução dessas fibrilas ou estão envolvidos no metabolismo do colágeno.

A montagem das fibrilas de colágeno tipo I é semelhante à das fibrilas de colágeno tipo II na cartilagem e do colágeno tipo III na aorta e na pele. Durante a formação de colágenos não fibrilares, como o tipo IV nas membranas basais, os domínios globulares nas extremidades das moléculas não se separam. Quando conservados, esses domínios participam da automontagem de monômeros em redes densas. As fibras de elastina são montadas da mesma maneira. No entanto, o monômero de elastina é uma única cadeia polipeptídica sem uma estrutura tridimensional clara, com fibras elásticas amorfas autoformadas.

A síntese de proteoglicanos é semelhante à síntese de colágeno, pois começa com a montagem de uma cadeia polipeptídica chamada núcleo protéico. Nas cisternas do retículo endoplasmático rugoso, o núcleo proteico é modificado pela adição de resíduos de açúcar e sulfato, que formam grandes cadeias laterais de mucopolissacarídeos. Após a secreção no espaço extracelular, o núcleo proteico com suas cadeias laterais de mucopolissacarídeos liga-se à proteína de junção e depois ao ácido hialurônico de cadeia longa, formando um proteoglicano maduro com peso molecular relativo de vários milhões.

A construção do osso segue os mesmos princípios da montagem de outros tecidos conjuntivos (ver também Capítulo 335). O primeiro estágio é a deposição de tecido osteóide, que consiste principalmente de colágeno tipo I (ver Fig. 319-1). Além disso, “a mineralização do tecido osteóide ocorre de uma forma que ainda não foi totalmente elucidada; Proteínas especiais, como a osteonectina, ligam-se a locais específicos nas fibrilas de colágeno e depois quelam o cálcio, iniciando a mineralização.

Implicações para doenças hereditárias. Nosso conhecimento da química e bioquímica dos tecidos conjuntivos não é completo, mas mesmo assim nos permite compreender algumas das características clínicas das doenças hereditárias desses tecidos. Por exemplo, é claro por que muitas destas doenças têm manifestações sistémicas. Como todo colágeno tipo I é sintetizado nos mesmos dois genes estruturais, qualquer mutação nesses genes deve ser expressa em todos os tecidos que contenham colágeno tipo I. A especificidade do tecido ou órgão da doença pode ser explicada de duas maneiras. Um mecanismo pode ser que a doença seja causada por uma mutação num gene que é expresso em apenas um ou dois tecidos conjuntivos. Por exemplo, pacientes com síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV apresentam mutações nos genes do pró-colágeno tipo III, e suas manifestações são limitadas a alterações na pele, aorta e intestinos, ou seja, tecidos ricos em colágeno tipo III. A segunda razão para a especificidade tecidual das doenças é mais sutil. Diferentes regiões das moléculas de colágeno desempenham diferentes funções biológicas. Assim, se estamos falando de colágeno tipo I, então a clivagem dos propeptídeos N-terminais é necessária para a montagem de grandes fibrilas e fibras de colágeno em ligamentos e tendões. Com a clivagem incompleta dos N-propeptídeos, a proteína forma fibrilas finas. Consequentemente, os pacientes com tais mutações nos genes do procolágeno tipo I, que impedem a eliminação efetiva dos N-propeptídeos, devem sofrer predominantemente de luxação do quadril e de outras grandes articulações. Eles raramente apresentam fraturas porque a formação de fibrilas espessas de colágeno tipo I parece ser menos importante para a função óssea normal do que para a função normal do ligamento articular. Pelo contrário, em pacientes com mutações que afectam a estrutura de outras partes da molécula de procolágeno tipo I, a patologia óssea pode predominar.

Dados modernos sobre química de matrizes permitem compreender as razões da heterogeneidade dos sintomas em pacientes com os mesmos defeitos genéticos. A expressão de um gene de colágeno ou proteoglicano depende da expressão coordenada de genes para enzimas envolvidas na modificação pós-tradução desses compostos, bem como da expressão de genes de outros componentes da mesma matriz. A este respeito, o efeito final desta mutação nas propriedades funcionais de uma estrutura tão complexa como o osso ou um grande vaso sanguíneo depende de diferenças na “base genética” de diferentes indivíduos, nomeadamente, de diferenças na expressão de uma grande família. de outros genes cujos produtos afetam a mesma estrutura. As manifestações clínicas da doença também devem depender de outros fatores que afetam o tecido conjuntivo, como atividade física, lesões, nutrição e alterações hormonais. Consequentemente, existe uma ampla base para a variabilidade nas manifestações clínicas em pacientes com o mesmo defeito.

Detecção de defeitos moleculares. Para identificar um defeito molecular em um paciente com doença hereditária do tecido conjuntivo, é necessário um grande esforço (Fig. 319-2). Uma razão para isso é que dois pacientes não aparentados, mesmo com sintomas clínicos idênticos, apresentam defeitos moleculares diferentes. A segunda razão é que as proteínas do tecido conjuntivo e os proteoglicanos são moléculas grandes, difíceis de dissolver e obter na forma pura. Além disso, nos pacientes, o defeito é determinado pela síntese de uma proteína anormal e de rápida decomposição. A este respeito, ao analisar tecidos, é difícil determinar qual produto genético é anormal. A terceira razão é o grande tamanho dos genes componentes da matriz. No caso do procolágeno tipo I, o gene da cadeia pro-al(1) consiste em 18.000 pares de bases, e o gene da cadeia pro-a2(1) consiste em 38.000 pares de bases. Cada um desses genes possui aproximadamente 50 éxons, a maioria dos quais com estrutura semelhante. Utilizando a tecnologia de DNA recombinante atualmente disponível, identificar o local de mutação de uma ou mais bases é uma tarefa de incrível dificuldade. No entanto, novos métodos provavelmente superarão a maioria desses problemas.

Osteogênese imperfeita

Manifestações gerais. O termo “osteogênese imperfeita” refere-se a anomalias hereditárias que causam fragilidade óssea (Fig. 319-3). Diagnóstico da boca

Arroz. 319-2. Localização aproximada de mutações na estrutura do procolágeno tipo I.

"Os algarismos romanos indicam o tipo específico de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) ou osteogênese imperfeita (OI) discutido no texto. Os exons nos quais ocorrem deleções específicas são numerados na direção da extremidade 3" a 5" do gene. Outras deleções são indicadas pelo número aproximado de aminoácidos perdidos; “aa 988” significa que o resíduo de glicina na posição 988 da cadeia β1 é substituído por cisteína. Conforme relatado no texto, a mutação pró-β21 significa a inserção de 38 pares de bases em uma sequência adicional e é encontrado em pacientes com síndrome de Marfan atípica (SM); pró-?2^looaas significa uma deleção de aproximadamente 100 aminoácidos na variante ? da osteogênese imperfeita tipo II.

Pro-?^-mutação levando ao encurtamento da cadeia npo-al; pro-(^-mutação levando ao encurtamento da cadeia ^1po-a2; pro-a!^5-mutação levando ao aparecimento de um resíduo de cisteína; pro-a":~ma"-mutação levando ao excesso de manose conteúdo em uma ou ambas as cadeias pró-a; pro-a2" - uma mutação estrutural desconhecida que impede a clivagem da cadeia pela N-proteinase; pro-a21" - uma mutação que leva ao alongamento da cadeia pró-a2; pro -c ^ 0" - uma mutação que altera a estrutura do propeptídeo C-terminal da cadeia pró-a2 (modificado e reproduzido com permissão de Prockop e Kivirikko).

Arroz. 319-3. Menino de 21 meses com osteogênese imperfeita tipo III. A criança sofre múltiplas fraturas nos braços e nas pernas. Ele é homozigoto para uma deleção de 4 pares de bases nos genes da cadeia pró-a2(1), o que resulta em uma mudança na sequência dos últimos 33 aminoácidos nessas proteínas. Nesse sentido, as cadeias pró-a2(1) não se fechavam com as cadeias pró-a1 (I), e a única forma de procolágenos tipo I eram os trímeros das cadeias pro-al (I), nas quais o C- as regiões terminais permaneceram sem torção (reproduzido pela exclusão de outros defeitos hereditários ou pela influência de fatores ambientais que causam osteopenia ou osteoporose, e pela identificação das consequências de mutações em vários tipos de tecido conjuntivo. O aumento da fragilidade óssea geralmente é acompanhado por sinais como esclera azul, surdez e dentição prejudicada. Esses sinais podem ser determinados separadamente ou em conjunto (Tabela 319-2). Para estabelecer um diagnóstico na primeira infância, basta identificar uma combinação de esclera azul e fraturas. Da mesma forma, é suficiente para determinar a combinação de fraturas com anomalias dentárias características (dentinogênese imperfeita).Alguns especialistas dão significado diagnóstico à combinação de fragilidade óssea com surdez precoce no paciente ou em seus familiares, enquanto outros fazem o diagnóstico apenas com base de fragilidade óssea, que não pode estar associada a fatores externos (como baixa atividade física ou nutrição reduzida) ou a outras síndromes hereditárias, por exemplo, displasia esquelética (Tabela. 319-3). Como alguns membros da família não apresentam fraturas até a pós-menopausa, as formas leves da doença podem ser indistinguíveis da osteoporose pós-menopausa. Algumas pessoas com osteoporose podem ser portadoras heterozigotas de defeitos genéticos que causam osteogênese imperfeita em homozigotos. Nesse sentido, é aconselhável incluir a osteoporose pós-menopausa no espectro das mesmas doenças que incluem a osteogênese imperfeita.

Para classificar a osteogênese imperfeita, utilize a classificação proposta por Sillence (ver Tabela 319-2). O tipo I ocorre com incidência de aproximadamente 1:30.000.É uma doença leve a moderada herdada como traço autossômico dominante em associação com esclera azul. A doença tipo II é a mais grave. Os tipos III e IV são de gravidade intermediária entre os tipos I e II.

Anomalias esqueléticas. Na doença tipo I, a fragilidade óssea pode ser grave, o que limita a atividade física do paciente, ou tão pequena que o paciente não sente nenhum desconforto. No tipo II, os ossos e outros tipos de tecido conjuntivo são tão frágeis que a morte ocorre no útero, durante o parto ou nas primeiras semanas após o nascimento da criança. Na doença dos tipos III e IV, múltiplas fraturas que ocorrem mesmo com impacto físico mínimo podem levar à interrupção do crescimento e deformidades ósseas. Para muitos pacientes, as fraturas ocorrem com especial frequência na infância; Após a puberdade, sua frequência diminui e durante a gravidez e após a menopausa aumenta novamente. A cifoescoliose grave pode causar problemas respiratórios e predispor a infecções pulmonares. A densidade óssea é reduzida, mas as opiniões divergem em relação a anomalias morfológicas específicas. A impressão geral é que a consolidação da fratura está ocorrendo normalmente. Em alguns pacientes com sintomas relativamente leves, o crânio apresenta muitas reentrâncias, aparentemente devido a pequenos focos de ossificação.

Tabela 319-2. Classificação da osteogênese imperfeita com base nas manifestações clínicas e modo de herança (de acordo com Sillence)

Observação. DA - autossômica dominante; AR - autossômico recessivo; C - esporádico.

Tabela 319-3. Diagnóstico diferencial parcial de osteogênese imperfeita

Fonte: Modificado de Smith et al., p. 126.

Sintomas oculares. A cor da esclera varia de normal a levemente azulada ou cinza-azulada a azul brilhante. O azulado é causado pelo adelgaçamento ou transparência das fibras de colágeno da esclera, através das quais a coróide do olho é visível. Vários pacientes também apresentam outros sintomas oculares. Em algumas famílias, a esclera azul pode ser uma característica hereditária sem qualquer aumento na fragilidade óssea.

Dentinogênese imperfeita. O esmalte da lâmina dura é relativamente normal, mas os dentes são de cor âmbar, castanho ou cinza-azulado translúcido devido à deposição irregular de dentina. Os dentes de leite são geralmente menores que os dentes normais, enquanto os dentes permanentes são pontiagudos e parecem ter uma base. Exatamente as mesmas anomalias dentárias podem ser herdadas independentemente da osteogênese imperfeita.

Surdez. A surdez se desenvolve após os 10 anos ou mais. É causada por uma violação da passagem de vibrações pelo ouvido médio ao nível da base do estribo. O exame histológico revela ossificação insuficiente, persistência de áreas cartilaginosas normalmente ossificadas e estrias de acúmulo de cálcio.

Manifestações associadas. Muitos pacientes e membros de muitas famílias apresentam anormalidades em outros tipos de tecido conjuntivo. Em alguns casos, são observadas alterações na pele e nas articulações que são indistinguíveis daquelas com síndrome de Ehlers-Danlos (veja abaixo). Um pequeno número de pacientes apresenta disfunção cardiovascular, como regurgitação da valva aórtica, prolapso da valva mitral, regurgitação mitral e fragilidade das paredes dos grandes vasos sanguíneos. Pode ocorrer hipermetabolismo com níveis séricos aumentados de tiroxina, hipertermia e sudorese excessiva. Nas formas leves da doença, os sintomas acompanhantes podem vir à tona.

Método de herança. A doença tipo I é herdada como um traço autossômico dominante com expressão variável, de modo que pode aparecer através das gerações. Na variante letal do tipo II, a herança pode ser autossômica recessiva, mas em vários casos do tipo II com defeito genético identificado, novas mutações estavam presentes. O modo de herança é o principal critério para distinguir os tipos III e IV (ver Tabela 319-2), mas às vezes é muito difícil distinguir uma forma herdada recessivamente de uma nova mutação autossômica dominante.

Defeitos moleculares. Como a maioria dos tecidos da osteogênese imperfeita são ricos em colágeno tipo I, acredita-se que muitas de suas formas estejam associadas a mutações nos genes estruturais dessa proteína, genes que determinam seu processamento pós-tradução ou genes que regulam sua expressão. Atualmente, mutações nos genes do procolágeno tipo I foram identificadas em quatro tipos de osteogênese imperfeita tipo II. Uma variante foi caracterizada por uma deleção em um dos alelos do gene pro-al (I) (Fig. 319-4). Estendeu-se por três exons, mas não interferiu na transcrição genética. Como resultado, a cadeia pro-al (I) ficou 84 aminoácidos mais curta que o normal. Essa mutação foi letal porque a cadeia pro-al(I) truncada se ligou às cadeias normais pro-al(I) e pro-a2(1) (ver Fig. 319-4). O encurtamento da cadeia pro-al(I) evitou que as moléculas se torcessem em uma hélice tripla. Nesse sentido, a maioria das moléculas de pró-colágeno permaneceu desenrolada e rapidamente se desintegrou em um processo denominado suicídio proteico, ou complementaridade negativa (ver Fig. 319-4). Na segunda doença letal do tipo II, a mutação levou à síntese de uma cadeia pró-a2(1) que era aproximadamente 20 aminoácidos mais curta que o normal. O segundo alelo não funcionou, então todas as cadeias pró-a2 foram encurtadas. Na terceira variante do tipo II, uma deleção mutacional no alelo da cadeia pro-a2(1) encurta a cadeia pro-a2 sintetizada em aproximadamente 100 aminoácidos. Na quarta variante do tipo II, uma única base foi substituída, o que levou ao aparecimento de um resíduo de cisteína na cadeia a 1(1) em vez de glicina e, assim, a uma quebra na conformação de três hélices da proteína .

Mutações nos genes do procolágeno tipo I também foram identificadas em duas variantes da doença tipo III. Em um deles foi identificada uma deleção de quatro pares de bases, que alterou a sequência dos últimos 33 aminoácidos da cadeia pró-a2(1). O paciente era homozigoto para esse defeito e nenhuma das cadeias pró-a2(1) foi incluída nas moléculas de prócolágeno. Em vez disso, o procolágeno tipo I consistia em um trímero de cadeias pró-al(I). Este trímero tinha uma configuração de três hélices, mas era instável. Os pais do paciente, que eram primos de segundo grau, eram heterozigotos para a mesma mutação e já sofriam de osteoporose aos 30 anos. Numa outra variante do tipo III, alterações estruturais no propeptídeo C-terminal causaram um aumento na quantidade de manose nele contido. Num paciente com alguns sintomas de doença tipo I e outros típicos de doença tipo II, as cadeias pró-a2(1) foram encurtadas em aproximadamente 100 aminoácidos.

Com base nesses dados, uma série de generalizações podem ser feitas em relação às mutações genéticas do colágeno. Uma delas é que uma mutação que leva à síntese de uma proteína anormal pode ser mais prejudicial do que um alelo não funcional. A segunda é que as mutações que encurtam as cadeias polipeptídicas podem ser mais comuns do que outras. Contudo, na maioria dos pacientes, os defeitos moleculares não são identificados. Muitos deles podem ter tido mutações de splicing de RNA ou mutações de base única que são difíceis de detectar em genes grandes, como o gene do procolágeno tipo I. Diversas variantes da osteogênese imperfeita podem ser causadas por mutações em outros genes, cuja expressão é necessária para a montagem e manutenção da estrutura dos ossos e outros tipos de tecido conjuntivo.

Diagnóstico. Na ausência de sinais cardinais da doença, o diagnóstico é difícil de estabelecer e muitos casos provavelmente permanecem sem diagnóstico. A possibilidade de outras condições patológicas associadas à fragilidade óssea na primeira infância deve ser considerada (ver Tabela 319-3). Em 1/3 dos pacientes, a eletroforese de procolágeno tipo I (sintetizado por fibroblastos da pele em cultura) em gel de poliacrilamida pode detectar uma cadeia pró-β anormal. Na maioria dos casos, a alteração na mobilidade reflete uma modificação pós-tradução e não nos permite determinar a natureza exata da mutação ou o tipo de doença.

Tratamento. Não existem dados convincentes sobre a possibilidade de um tratamento eficaz. Na forma leve, após a diminuição da frequência das fraturas aos 15-20 anos de idade, as pacientes podem não necessitar de tratamento, mas durante a gravidez ou após a menopausa, quando a frequência das fraturas volta a aumentar, requerem atenção especial. Nas formas mais graves, as crianças necessitam de um extenso programa de fisioterapia, tratamento cirúrgico de fraturas, etc. deformidades esqueléticas, formação profissional e apoio emocional para o paciente e seus pais. Muitos pacientes têm um intelecto suficientemente desenvolvido e, apesar de graves deformidades, fazem uma carreira de sucesso. É aconselhável utilizar o programa de manutenção postural desenvolvido por Bleck. Muitas fraturas causam apenas deslocamento ósseo mínimo e algum inchaço dos tecidos moles, exigindo apenas uma tração suave por 1 a 2 semanas, seguida de uma tala leve. Para fraturas que não são dolorosas, a fisioterapia deve ser iniciada precocemente. Existem opiniões conflitantes quanto à conveniência de corrigir deformidades dos membros com prego de aço colocado em ossos longos. Esse procedimento pode ser justificado pelo fato de que a correção de deformidades na infância permite que pacientes adultos deambulam normalmente.

Arroz. 319-4. Representação esquemática do defeito molecular na osteogênese imperfeita tipo II. a: Representação esquemática de uma deleção genética. Conforme mencionado no texto, em humanos o gene pro-a1(1) consiste em 18.000 pares de bases e contém cerca de 50 exons (linhas verticais escuras). A deleção envolveu três exons contendo 252 pares de bases de sequências codificantes, b: um padrão de “suicídio de proteína”, ou complementaridade negativa. As cadeias pro-al(1) truncadas sintetizadas uniram-se e ligaram-se com pontes dissulfeto às cadeias npo-a(I) intactas. Moléculas de procolágeno contendo uma ou duas cadeias truncadas de pró-al (I) não se dobraram em uma hélice tripla a 37 °C e foram destruídas. Como resultado, no defeito homozigótico esporádico, a quantidade de procolágeno funcional foi reduzida em aproximadamente 75% (modificado e reproduzido com permissão de Prockop e Kivirikko).

O aconselhamento genético para os tipos II, III e IV da doença é difícil devido ao modo de herança pouco claro. Usando raios X e ecografia, a osteogênese imperfeita pode ser diagnosticada no feto já na 20ª semana de gravidez. Nas poucas famílias onde o defeito genético é claramente identificado, a análise de DNA poderia ser realizada em laboratórios apropriados para o diagnóstico pré-natal. Polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição foram identificados para genes de procolágeno tipo I, e esta abordagem poderia ser usada para diagnóstico pré-natal. Culturas de células do líquido amniótico sintetizam colágeno, mas usar essas culturas para detectar mutações parece irrealista.

Síndrome de Ehlers-Danlos

Manifestações gerais. Sob o nome de “síndrome de Ehlers-Danlos”, elas combinam um grupo de anomalias hereditárias com aumento da mobilidade articular e manifestações cutâneas (Fig. 319-5). Beighton primeiro dividiu esta síndrome em cinco tipos (Tabela 314-4). O tipo I é a forma grave clássica da doença, caracterizada tanto pela mobilidade articular excessiva quanto pela típica pele aveludada e hiperextensível. O tipo II é semelhante ao tipo I, mas os sintomas são menos graves. No tipo III, a mobilidade articular excessiva é mais pronunciada do que as alterações cutâneas. O tipo IV é caracterizado por adelgaçamento grave da pele e morte súbita frequente devido à ruptura de grandes vasos sanguíneos ou órgãos internos. O tipo V é semelhante ao tipo II, mas é herdado como uma característica ligada ao X.

Arroz. 319-5. Representação esquemática das alterações cutâneas e articulares na síndrome de Ehlers-Danlos (SDE).

A menina (acima, à direita) sofre de SDE tipo IVB com luxação de ambos os quadris que não pode ser corrigida cirurgicamente [reproduzido com permissão de Prockop e Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Tabela 319-4. Classificação de pacientes com síndrome de Ehlers-Danlos com base nas manifestações clínicas e modo de herança

"Nomes alternativos: tipo I - maligno, tipo II - leve, tipo III - hipermobilidade articular familiar benigna, tipo IV - hematoma ou aórtico, tipo V - ligado ao X, tipo VI - ocular, tipo VII - artrocalose múltipla congênita, tipo VIII -forma periodontal, síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX com comprometimento do metabolismo do cobre, síndrome de Menkes (algumas variantes) e flacidez da pele (algumas variantes).

2 AD - autossômico dominante, AR - autossômico recessivo, X - ligado ao cromossomo X.

Posteriormente, foram identificados tipos adicionais (VI, VII e IX) com anomalias bioquímicas e fenótipos não consistentes com os tipos descritos por Beighton. Porém, nem todos os pacientes com esses fenótipos apresentavam defeitos moleculares que serviram de base para a classificação. O tipo VII é identificado por periodontite generalizada juntamente com alterações leves nas articulações e na pele. Muitos pacientes e seus familiares não podem ser classificados como portadores de nenhum dos nove tipos de síndromes mencionados.

Alterações nos ligamentos e articulações. O grau de “frouxidão” e hipermobilidade das articulações pode variar de leve a tão grave que é acompanhado por luxações acentuadas e irredutíveis dos ossos do quadril e de outras articulações. Nas formas menos graves, os próprios pacientes podem reduzir as luxações ou evitá-las limitando a atividade física. Com a idade, em alguns pacientes, os sintomas aumentam, mas em geral, a “frouxidade” grave das articulações não reduz a expectativa de vida.

Couro. As alterações da pele variam desde algum adelgaçamento, maciez e aveludado até excessiva extensibilidade e fragilidade. Pacientes com alguns tipos da síndrome apresentam hematomas. No tipo IV, os vasos subcutâneos são visíveis através da pele fina; no tipo I, cicatrizes translúcidas (“papel de seda”) podem aparecer à menor lesão. Sinais semelhantes, mas menos pronunciados, de cicatrização prejudicada de lesões cutâneas estão presentes em outras formas, especialmente no tipo V. Em pacientes com síndrome do tipo VIII, a pele é mais frágil do que extensível e as feridas cicatrizam, deixando cicatrizes pigmentadas atróficas.

Mudanças relacionadas. Além das alterações nas articulações e na pele, em pacientes, principalmente com síndrome tipo I, a válvula mitral do coração pode prolapso. Pés chatos e escoliose leve ou moderada são frequentemente observados. A frouxidão articular grave com luxações repetidas pode levar à osteoartrite precoce. Nos tipos I e IX, muitas vezes se formam hérnias; no tipo IV, podem ocorrer rupturas espontâneas da aorta e dos intestinos. No tipo VI, a menor lesão nos olhos geralmente leva à ruptura de suas membranas, e a cifoescoliose causa problemas respiratórios. Com esse tipo, a esclera do paciente geralmente apresenta uma cor azul. No tipo IX, as alterações nas articulações e na pele são mínimas. Este tipo é identificado principalmente por um distúrbio do metabolismo do cobre e inclui as condições anteriormente chamadas de cutis laxa, herdadas como um traço ligado ao X, síndrome de Ehlers-Danlos ligada ao X e síndrome de Menkes. Os pacientes geralmente desenvolvem divertículos da bexiga propensos à ruptura, hérnias e anormalidades esqueléticas, incluindo os característicos “chifres” occipitais, bem como flacidez da pele. Na variante anteriormente designada como cutis laxa, é a flacidez da pele que serve como sintoma principal, dando aos pacientes a aparência de rostos envelhecidos prematuramente. Freqüentemente desenvolvem enfisema e estenose pulmonar.

Defeitos moleculares. Nas síndromes tipos I, II e III, os defeitos moleculares são desconhecidos. Com a microscopia eletrônica da pele de alguns pacientes, pode-se observar uma estrutura incomum de fibras de colágeno, mas às vezes são detectadas fibrilas semelhantes na pele de uma pessoa saudável.

Pacientes com doença tipo IV parecem ter um defeito na síntese ou na estrutura do colágeno tipo III. Isto é consistente com o facto de serem propensos a perfurações espontâneas da aorta e do intestino, ou seja, tecidos ricos em colagénio tipo III. Em uma das variantes do tipo IV, o defeito consiste na síntese de cadeias pró-β(III) estruturalmente anômalas. Eles entram na molécula de procolágeno tipo III em proporções estequiométricas iguais às cadeias pró-β(III) normais, de modo que a maioria das moléculas de procolágeno tipo III contém uma ou mais cadeias pró-β(III) anormais. Estas moléculas sofrem “suicídio” ou complementaridade negativa e, portanto, a pele praticamente não contém colágeno tipo III. Em outras variantes do tipo IV, a síntese ou secreção do procolágeno tipo III é prejudicada.

A síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI foi identificada pela primeira vez em duas irmãs com base no fato de que seu colágeno continha quantidades menores que o normal de hidroxilisina devido à deficiência de lisil hidroxilase; deficiência da mesma enzima foi encontrada em outros pacientes. Porém, em alguns pacientes com quadro clínico de síndrome tipo VI, a deficiência de lisil hidroxilase não é detectada.

A síndrome do tipo VII foi identificada pela primeira vez como um defeito na conversão de procolágeno em colágeno em pacientes com mobilidade articular excessiva e luxações. Esta condição é causada em nível molecular por dois tipos de doenças genéticas. Em um deles (tipo VIIA), há deficiência de procolágeno proteinase, enzima que cliva o peptídeo N-terminal do procolágeno tipo I. Esta forma da doença é herdada como um traço autossômico recessivo. A segunda forma (VIIB) é caracterizada por uma série de mutações que tornam o procolágeno tipo I resistente à ação da N-proteinase. Para a atividade enzimática, é necessária a conformação nativa do substrato protéico, e não afeta o procolágeno tipo I com conformação alterada. Alterações na sequência de aminoácidos nas cadeias pró-β do procolágeno tipo I podem ser localizadas em uma região a até 90 aminoácidos de distância do local de ação da enzima. Em ambas as variantes (VIIA e VIIB) do tipo VII, a retenção do N-propeptídeo na molécula leva à formação de fibrilas extremamente finas. Como já observado, essas finas fibrilas podem participar da construção dos ossos, mas não fornecem a resistência necessária aos ligamentos e cápsulas articulares.

A maioria dos pacientes examinados com síndrome tipo IX apresenta comprometimento do metabolismo do cobre (ver Capítulo 77). Baixos níveis de cobre sérico e ceruloplasmina são acompanhados por um aumento acentuado nos níveis de cobre celular. Os defeitos moleculares em alguns pacientes estão aparentemente associados à síntese de um fator difusível envolvido na regulação do gene da metalotioneína ou de alguns outros aspectos do metabolismo do cobre.

Diagnóstico. O diagnóstico ainda é baseado nos sinais clínicos. Os estudos bioquímicos para identificar distúrbios conhecidos ainda são muito trabalhosos e demorados. Na doença do tipo IV, a incubação de uma cultura de fibroblastos da pele com prolina ou glicina radioativa, seguida de eletroforese em gel de proteínas recém-sintetizadas, deve revelar uma violação da síntese ou secreção do procolágeno tipo III. Esta abordagem atualmente não é aplicável para diagnóstico pré-natal. O estudo da secreção e da taxa de processamento do procolágeno tipo I em cultura de fibroblastos de pele fornece aos pesquisadores uma maneira simples de identificar a deficiência da N-proteinase do procolágeno e as mutações estruturais que impedem a clivagem do propeptídeo N-terminal. Assim, este método pode ser útil no diagnóstico das variantes VIIA e VIIB da síndrome do tipo VII. No entanto, resultados de testes positivos são obtidos durante o exame de alguns pacientes com osteogênese imperfeita. Se houver suspeita de síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX, o diagnóstico pode ser confirmado pela determinação do nível de cobre e ceruloplasmina no soro e na cultura de fibroblastos. Em breve podemos esperar o uso de análises específicas de DNA no exame de familiares nos quais foram identificadas com precisão mutações genéticas características da síndrome tipo I. É provável que em famílias com formas graves da síndrome, o método de estudo do polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição também seja utilizado para o diagnóstico pré-natal (ver também Capítulo 58).

Tratamento. Nenhum tratamento específico foi desenvolvido. A correção cirúrgica e o fortalecimento dos ligamentos articulares requerem uma abordagem individualizada cuidadosa, uma vez que os ligamentos muitas vezes não retêm suturas. Em todos os pacientes, principalmente se houver suspeita do tipo IV, é necessário verificar o estado do sistema cardiovascular. No caso de hematomas, é determinado o estado dos sistemas de coagulação e anticoagulação, mas os resultados desses estudos geralmente não diferem da norma.

síndrome de Marfan

Manifestações gerais. A síndrome de Marfan é determinada por alterações características em três tipos de tecido conjuntivo: esquelético, ocular e cardiovascular (Fig. 319-6). A síndrome é herdada como um traço autossômico dominante, com 15-30% dos casos ocorrendo devido a novas mutações. Um “salto geracional” devido à expressão inconsistente é identificado com relativa frequência. Além disso, em algumas famílias, as características individuais (a típica aparência “marfanóide”, luxação do cristalino e distúrbios circulatórios) podem ser herdadas separadamente. A este respeito, o diagnóstico geralmente não é feito até que pelo menos um membro da família apresente alterações características em pelo menos dois dos três sistemas de tecido conjuntivo.

Arroz. 319-6. Um menino de 16 anos com síndrome de Marfan. As manifestações da síndrome incluem luxação do cristalino dos olhos, rosto longo e fino, dedos longos (aracnodactilia), membros longos (dolicostenomelia) e depressão do esterno (pectus excavatum) (cortesia de J. G. Hall).

Anomalias esqueléticas. Normalmente, os pacientes são mais altos que seus parentes e seus braços e pernas são visivelmente alongados. A proporção entre a metade superior do corpo (do topo da cabeça ao púbis) e a metade inferior do corpo (do púbis aos pés) é normalmente dois desvios-padrão abaixo da média para a respectiva idade, sexo, e raça. Os dedos das mãos e dos pés são geralmente longos e finos (aracnodactilia ou dolicostenomelia), mas isso é difícil de provar objetivamente. Devido ao aumento do comprimento das costelas, a caixa torácica muitas vezes fica deformada, formando uma reentrância (“peito de sapateiro”) ou saliência (“peito de frango”). Às vezes, o tórax é claramente simétrico. A escoliose geralmente está presente, muitas vezes com cifose.

Com base na mobilidade articular, os pacientes podem ser divididos em três grupos. A maioria deles apresenta hipermobilidade moderada em muitas articulações. Em alguns pacientes é mais pronunciado (como na síndrome de Ehlers-Danlos), mas em um pequeno número deles as articulações ficam rígidas e há contraturas nas mãos e nos dedos. Os pacientes deste grupo (aracnodactilia contratual) parecem ser menos propensos a doenças cardiovasculares.

Mudanças no sistema cardiovascular. Normalmente, a válvula mitral prolapsa e a aorta fica dilatada. Sua expansão começa na raiz e progride até dissecar o aneurisma e a ruptura. A ecocardiografia é particularmente útil no diagnóstico dessas anormalidades.

Sintomas oculares. Um sinal característico é a subluxação (ectopia) do cristalino, geralmente no sentido ascendente. No entanto, só pode ser detectado pelo exame com lâmpada de fenda. O deslocamento das lentes para a câmara anterior do olho pode causar glaucoma, mas na maioria das vezes se desenvolve após a remoção da lente. O eixo do globo ocular é mais longo que o normal, o que predispõe à miopia e ao descolamento de retina.

Mudanças relacionadas. As estrias podem ser visíveis na pele dos ombros e das nádegas. Caso contrário, permanece inalterado. Alguns pacientes desenvolvem pneumotórax espontâneo. Freqüentemente ocorrem arcos altos do palato e dos pés.

Diagnóstico. É mais fácil estabelecer um diagnóstico quando o paciente ou seus familiares apresentam sinais objetivos de subluxação do cristalino, aumento da aorta e cifoescoliose grave ou deformidades torácicas. Com cristalino ectópico e aneurisma de aorta, o diagnóstico é frequentemente feito, mesmo que não haja sinais externos de “marfanóide” ou história familiar. Todos os pacientes com suspeita dessa síndrome devem ser avaliados com lâmpada de fenda e ecocardiografia. A homocistinúria também deve ser excluída (ver Tabela 319-3) com base em resultados negativos do teste de cianeto nitroprussiato para a presença de dissulfetos na urina. Lentes ectópicas também podem ocorrer em pacientes com síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II e III, mas não possuem a aparência marfanóide e são determinadas alterações cutâneas características que estão ausentes na síndrome de Marfan.

Tratamento. Tal como acontece com outras doenças hereditárias do tecido conjuntivo, não existe tratamento específico para a síndrome de Marfan. Alguns especialistas recomendam o uso de propranolol (Anaprilina) para prevenir complicações aórticas graves, mas sua eficácia não foi comprovada. Em alguns casos foi realizada correção cirúrgica da aorta, valvas aórtica e mitral.

A escoliose pode progredir, por isso são necessários fortalecimento mecânico do esqueleto e fisioterapia se ultrapassar 20°, ou cirurgia se continuar progredindo e ultrapassar 45°. Os estrogênios têm sido usados ​​para induzir a menarca em meninas com escoliose progressiva, mas nenhum resultado definitivo foi obtido.

A subluxação do cristalino raramente requer a remoção do cristalino, mas os pacientes devem ser monitorados de perto devido à possibilidade de descolamento de retina.

O aconselhamento é baseado em 50% de chance de herdar o gene anormal. Devido à heterogeneidade da doença, a sua gravidade nos descendentes pode ser maior ou menor que nos pais. As mulheres devem ser informadas sobre o alto risco de eventos cardiovasculares durante a gravidez. Doenças difusas do tecido conjuntivo