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CAPÍTULO V
TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA DE DOENÇAS DIFUSAS DO TECIDO CONJUNTIVO
Os medicamentos utilizados no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico, da esclerodermia sistêmica e da artrite reumatoide constituem um grupo bastante heterogêneo. Eles foram selecionados principalmente de forma empírica, e só recentemente os avanços no estudo dos mecanismos de desenvolvimento dessas doenças possibilitaram uma busca mais direcionada por métodos de terapia patogenética. A correção medicamentosa de distúrbios imunológicos que se desenvolvem nessas doenças pode ser realizada suprimindo a resposta imune ou eliminando desequilíbrios imunorreguladores usando imunomoduladores. A imunossupressão medicamentosa com glicocorticóides é amplamente utilizada na prática clínica.

MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES

No tratamento das doenças reumáticas são utilizados diversos medicamentos, entre os quais os antiinflamatórios não esteroidais ocupam o primeiro lugar. Eles são a baleia da reumatologia. Historicamente, este é o grupo de drogas mais antigo. Seu número está em constante crescimento. Esses medicamentos ocupam um lugar de destaque no tratamento da artrite reumatóide. Em termos de atividade anti-inflamatória, são sem dúvida inferiores aos imunossupressores, razão pela qual o seu papel no tratamento das doenças reumáticas sistémicas é muito mais modesto.
O grupo dos antiinflamatórios não esteroides (AINEs) é heterogêneo tanto na estrutura química quanto no efeito antiinflamatório. Mapeamento de valor
M. X. Taova, E. X. Taota média, doses eficazes que caracterizam o efeito antiinflamatório em modelos de inflamação exsudativa aguda, permitem que sejam organizadas de acordo com a força de ação na seguinte sequência: indometacina > flurbiprofeno > ortofen pirxicam > naproxeno > butadiona > ibuprofeno > analgin
amidopirina > aspirina.
Seu efeito antiinflamatório se deve ao mecanismo de inibição da enzima ciclooxigenase, que desencadeia a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. Contudo, isso não esgota a sua ação. Os AINEs provocam efeito terapêutico na doença adjuvante - um dos modelos mais adequados de colagenose humana, considerada equivalente à inflamação imunológica. Ao tratar ratos com artrite induzida pelo adjuvante de Freund com ortofen, foi observada uma diminuição na gravidade da artrite. O exame histoquímico dos tecidos da membrana sinovial das articulações revelou diminuição da proliferação de células sinoviais, edema e infiltração plasmocitária dos tecidos periarticulares e inibição do desenvolvimento da osteogênese periosteal.
Os mecanismos mais importantes da ação antiinflamatória dos antiinflamatórios não esteróides são os seguintes: redução da permeabilidade capilar, redução das manifestações exsudativas da inflamação, estabilização das membranas dos lisossomas, prevenção da entrada de hidropases lisossômicas na célula e além, inibição de a produção de compostos de alta energia (principalmente ATP) nos processos de fosforilação oxidativa e glicolítica. Ocorre também uma modificação do substrato inflamatório, ou seja, alguma alteração na configuração molecular dos componentes teciduais que os impede de reagir com fatores lesivos. Essas drogas também têm efeito citostático, levando à inibição da fase proliferativa da inflamação e à redução do processo esclerótico pós-inflamatório, uma vez que o colágeno é sintetizado pelos fibroblastos. A sugestão anteriormente sugerida de que os anti-inflamatórios não esteróides estimulam a produção de glicocorticosteróides endógenos não foi confirmada.
Os AINEs não têm efeito direto no sistema imunológico, mas podem ter um efeito imunossupressor secundário, uma vez que a diminuição da permeabilidade capilar dificulta o contato das células imunocompetentes com o antígeno e o contato dos anticorpos com o substrato.
Particularmente significativa é a inibição da síntese ou inativação de mediadores inflamatórios causada por antiinflamatórios não esteróides, que incluem lecotrieno, histamina, serotonina, bradicinina e produtos de reações imunológicas.
A redução da síntese de prostaglandinas é conseguida através do bloqueio da ciclooxigenase. Esse efeito dos antiinflamatórios não esteroides também tem lados negativos, principalmente, é a causa da gastropatia. Foi agora revelado que existem 2 isoenzimas da ciclooxigenase: COX-1 e COX-2. A COX-1 está presente em muitas estruturas de um corpo saudável e está envolvida na síntese fisiológica de prostaglandinas. A inibição desta isoenzima está associada ao desenvolvimento de efeitos colaterais dos antiinflamatórios não esteroides. Pelo contrário, a COX-2 é normalmente detectada em pequenas quantidades, mas a sua elevada concentração é encontrada no local da inflamação. Os medicamentos mais conhecidos são inibidores não seletivos da ciclooxigenase. Embora o ideal seja alcançar o efeito máximo com um número mínimo de efeitos colaterais.
As complicações na forma de gastropatia há muito limitam o uso de antiinflamatórios não esteróides em pacientes com gastrite e úlcera péptica do estômago e duodeno. A necessidade de medicamentos que não causem gastropatia levou ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2, como o movalis (meloxicam).
Uma forma de reduzir os efeitos colaterais dos anti-inflamatórios não esteroides é utilizar uma artroteca composta por diclofenaco sódico rodeado de misoprostol. O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1 que, uma vez no estômago, tem efeito gastroprotetor, após o qual o diclofenaco sódico começa a agir.
Os efeitos colaterais incluem hematopoiese prejudicada. Isto se aplica em maior medida aos derivados de pirazolona, ​​cujo uso clínico é atualmente proibido em muitos países. Porém, mesmo com o uso de indometacina, foram descritos casos de agranulocitose. É possível o desenvolvimento de nefropatia tóxica e danos ao fígado.
Reações tóxicas semelhantes podem ser observadas em recém-nascidos cujas mães tomaram antiinflamatórios não esteróides durante a gravidez. A indometacina está incluída na lista de medicamentos não recomendados para gestantes, pois pode causar hipertensão arterial pulmonar no feto.
Casos de lúpus induzido foram descritos ao tomar fenilbutazona e salicilatos.
Uma direção que abre novas perspectivas no tratamento de doenças difusas do tecido conjuntivo é a terapia enzimática sistêmica. A sua essência é o efeito terapêutico cooperativo de uma mistura de enzimas hidrolíticas de origem vegetal e animal. Apresentam efeitos antiinflamatórios, antiedematosos, fibrinolíticos e analgésicos secundários.
O método baseia-se na presença de deficiência de sistemas enzimáticos no local da inflamação, que é a causa da persistência da inflamação com a formação de “círculos viciosos” pervertidos pelo sistema imunológico. A reposição da deficiência de sistemas enzimáticos interrompe as reações patológicas. Existe a hipótese de que o ponto-gatilho no desenvolvimento de doenças autoimunes seja a deficiência endógena de determinados sistemas enzimáticos - ou seja, trata-se de terapia de reposição. Particularmente importante é a possibilidade de usá-los em combinação com imunossupressores. Sabe-se que os imunossupressores apresentam um grande número de reações adversas. O uso de enzimas pode reduzir sua dosagem e, portanto, diminuir o número de complicações medicamentosas. Tais drogas são Wobenzym e Phlogenzyme. O que limita seu uso é o custo desses medicamentos. Seu alto preço se deve ao uso de tecnologias caras em sua produção que garantem a absorção de enzimas hidrolíticas no trato gastrointestinal.
Uma nova era na reumatologia é o desenvolvimento de medicamentos cuja ação se baseia no conhecimento de partes individuais da patogênese. Estes incluem medicamentos que se ligam ao fator de necrose tumoral alfa-enbrel (Immunex, etanercept) e infliximab (Centocor, Remicade). O resultado é um efeito imunossupressor superior ao padrão ouro em reumatologia, o metotrexato. Porém, complicações infecciosas são observadas como efeitos colaterais, uma vez que o fator de necrose tumoral alfa é um componente da defesa antiinfecciosa.
Em busca de formas mais eficazes de tratar doenças reumatológicas, o transplante de medula óssea foi realizado por cientistas japoneses para lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide. As falhas neste caso foram associadas à idade do timo. Foi sugerido que o sucesso pode ser alcançado combinando o transplante de medula óssea com o transplante de timo fetal.
No caso de lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia sistêmica e artrite reumatóide, um efeito citostático pode ser alcançado sem o uso de imunossupressores por meio de linfocitoforese com sorventes especiais (cellsorba).
Existem relatos sobre a possibilidade de terapia genética para lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide (Sekigama J., 1999).

L.L. Silin, A.V. Garkavi, K.S. Ternova

A dor e a inflamação asséptica são companheiras inevitáveis ​​não apenas das fraturas ósseas, mas também de qualquer dano significativo aos tecidos moles. O tratamento conservador dessas lesões, que requerem terapia analgésica e antiinflamatória, ocupa lugar de destaque na prática do traumatologista, tanto no ambiente hospitalar quanto principalmente no ambulatório.

Objetivo do estudo O objetivo deste estudo foi estudar os efeitos analgésicos e antiinflamatórios do uso sequencial de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) com efeitos predominantemente analgésicos e predominantemente antiinflamatórios no complexo do tratamento conservador no período agudo de lesões do sistema músculo-esquelético. Em nossa opinião, este objetivo é melhor alcançado por diferentes tipos de AINEs, como Ketorol e Nise (produzidos pela empresa farmacêutica Doctor Reddys Laboratories Ltd., Índia). Ambas as drogas não afetam os receptores opióides, não inibem a respiração e a motilidade intestinal e não causam dependência de drogas. Dos três componentes do efeito dos AINEs (antipirético, antiinflamatório e analgésico), o cetorol (cetorolaco trometamina) tem o efeito analgésico mais pronunciado. A nível bioquímico, o mecanismo de ação do Cetorol é a inibição da enzima ciglooxigenase (COX-1 e COX-2) principalmente nos tecidos periféricos. A droga é uma mistura racêmica de enantiômeros [–]S e [+]R. Seu efeito analgésico se deve à forma [–]S. O cetorol é produzido na forma de comprimidos de 10 mg de cetorolaco trometamina e na forma de solução - em ampolas contendo 30 mg do medicamento. Nise (nimesulida) é um medicamento de nova geração que tem efeito seletivo sobre a COX-2, o que reduz a probabilidade de efeitos indesejáveis ​​quando utilizado.

Da tríade de efeitos dos AINEs, o Nise tem o efeito antiinflamatório mais pronunciado. Nise é utilizado na forma de comprimidos contendo 100 mg de nimesulida. Material e métodos Este estudo incluiu 87 pacientes. 46 deles foram tratados com uso sequencial de Ketorol e Nise (grupo principal). O grupo de comparação incluiu 41 pacientes que receberam tramadol retard para alívio da dor. Entre os observados estavam 58 homens e 29 mulheres com idades entre 18 e 82 anos.

Como se depreende dos dados apresentados, ambos os grupos são comparáveis ​​em termos de idade, predominando as pessoas com idades compreendidas entre os 21 e os 60 anos (73,5%). Nessa idade, havia 71,8% de pacientes no grupo principal e 75,6% no grupo controle. Pacientes com tipos comparáveis ​​de lesões ósseas e de tecidos moles foram selecionados para análise em ambos os grupos. Ambos os grupos incluíram pacientes com lesões recentes que receberam tratamento conservador no período agudo após a lesão. Como pode ser visto na tabela acima, ambos os grupos de pacientes foram formados a partir de aproximadamente o mesmo número de lesões do mesmo tipo. O maior número de pacientes no período pós-traumático agudo (31,1%) foi tratado com tração esquelética para fraturas diafisárias de ossos longos da tíbia (18 pacientes), ombro (6 pacientes) e fêmur (3 pacientes). Posteriormente, esses pacientes foram submetidos a cirurgia ou tratados com gesso. As fraturas peri e intra-articulares (fraturas do rádio em localização típica, fraturas dos tornozelos, fraturas intra-articulares da articulação do joelho) sem deslocamento ou após redução bem-sucedida foram tratadas com gesso em 20,7% dos casos. “Entorse” (ruptura parcial) dos ligamentos do tornozelo foi detectada em 19,5% dos nossos pacientes. Em todos os casos a imobilização foi realizada com bandagem em formato de 8. Lesões fechadas extensas em partes moles da coxa e (ou) perna, como hematoma, foram encontradas em 13,8% dos casos. Em todos esses casos, foi realizada imobilização com tala funcional no período agudo.

A hemartrose pós-traumática da articulação do joelho em 14,9% dos pacientes foi tratada com tala gessada. Segundo as indicações, foi realizada punção articular. As indicações para prescrição de medicamentos foram dores de intensidade moderada, intensa e muito intensa com manifestações clínicas de inflamação asséptica local. A intensidade da dor foi avaliada por meio de escala visual analógica (EVA) de 0 a 100 pontos e escala de fala de 0 a 4 pontos: 0 – sem dor (EVA 0–5 pontos, respectivamente); 1 – dor moderada (6–35 pontos EVA); 2 – dor moderada (36–55 pontos EVA); 3 – dor intensa (56–75 pontos EVA); 4 – dor muito intensa (76–100 pontos VAS). A gravidade da inflamação asséptica foi determinada pela gravidade do edema local, hipertermia local e hiperemia. Cada um desses sinais foi avaliado em uma escala de fala de cinco pontos: 0 – sinal ausente; 1 – moderadamente expresso; 2 – intensidade média; 3 – expresso; 4 – pronunciado. A pontuação total de todos os sinais variou de 0 pontos (sem sinais de inflamação) a 12 pontos (inflamação local grave). Além disso, foi avaliada a necessidade de punção articular por sinovite traumática, bem como a presença e gravidade de conflitos causados ​​por inchaço de partes moles e distúrbios tróficos secundários da pele. No grupo principal, o tratamento iniciou-se com a administração de Cetorol para redução da intensidade da dor. A dose única de Cetorol para administração intramuscular foi de 30 mg, a dose diária não excedeu 90 mg. Para dores de intensidade moderada e, principalmente, em pacientes ambulatoriais, o medicamento foi prescrito em comprimidos de 10 mg 2 a 3 vezes ao dia. Após 1–2 dias, quando a dor diminuiu, o tratamento com Ketorol foi interrompido e o medicamento foi trocado por Nise, que tem maior efeito antiinflamatório. Se nesse momento a intensidade da dor não ultrapassasse 30–40 pontos de acordo com a VAS, então Nise era prescrito na forma de comprimidos de 100 mg 2–3 vezes ao dia (dose diária 200–300 mg). Para dores mais intensas, a dose diária de Nise foi de 300–400 mg. O medicamento foi prescrito até que a inflamação asséptica local diminuísse (geralmente dentro de 6 a 12 dias). No grupo de comparação (grupo controle), o tramadol retard foi prescrito para aliviar a dor na dose de 100–200 mg 2–3 vezes ao dia (dose diária de 200 a 450 mg). Depois que a dor diminuiu, o medicamento foi interrompido. A terapia anti-inflamatória limitou-se a procedimentos fisioterapêuticos. A eficácia do tratamento foi avaliada em dias alternados no 1º, 3º, 7º e 12º dias. Ao final do tratamento, o efeito do tratamento foi avaliado (separadamente pelo médico e pelo paciente) por meio de um sistema de pontuação de 0 a 4: 0 – nenhum efeito, 1 – efeito fraco, 2 – satisfatório, 3 – bom, 4 – muito bom (excelente).

Para avaliar alterações gerais, foram realizados monitoramento da frequência respiratória e cardíaca (FC), pressão arterial (PA), exames de urina e sangue, indicadores do sistema de coagulação sanguínea e seu estudo bioquímico. Efeitos colaterais dos medicamentos – eventos adversos (EAs) – náusea, dor abdominal, fraqueza, etc. foram avaliados em uma escala de fala de 0 (sem EA) a 4 (EA grave). Resultados do estudo Grupo principal (n=46) O efeito analgésico máximo da primeira dose de Ketorol 30 mg (intramuscular) ocorreu nas primeiras duas horas e persistiu por 5–7 horas. Na grande maioria dos pacientes, a intensidade da dor foi reduzida em duas ou mais vezes. Apenas em dois pacientes com dor inicial muito intensa (76–100 pontos) o efeito do tratamento com Ketorol foi insuficiente. Eles necessitaram de prescrição adicional de analgésicos narcóticos no primeiro dia de tratamento. A pontuação média da VAS 2 horas após uma única injeção de Ketorol foi reduzida de 72,1 para 31,4 pontos. Após 24 horas, a dor começou a diminuir em 32,6% dos pacientes. Eles receberam Nise 200 mg por dia. Em metade dos pacientes (23 pacientes), a dor era de intensidade moderada. Eles receberam Nise 300 mg por dia. 8 pacientes (17,4%) continuaram com dor intensa. Portanto, a dose diária de Nise foi aumentada para 400 mg. À medida que a dor diminuiu, a dose diária de Nise foi reduzida para 200 mg. Assim, no dia 3, um paciente (2,2%) recebeu 400 mg. No quinto dia, a dose diária máxima do medicamento era de 300 mg em quatro pacientes (8,7%). A partir do 7º dia após a lesão, os pacientes receberam 100 mg de Nise 2 vezes ao dia. Com esta terapia, a dor de acordo com a EVA foi reduzida em 24 horas para 42,3 pontos, no terceiro dia – para 34,1, no quinto – para 21,7 e no sétimo – para 7 pontos. O uso posterior da droga teve um efeito antiinflamatório.

Dos dados apresentados conclui-se que os sinais iniciais de inflamação nos pacientes do grupo principal foram avaliados como de intensidade moderada. Após o uso do Nise, após 2 dias, notou-se uma diminuição na soma dos pontos para 5,3 devido a uma diminuição aproximadamente igual em todos os indicadores. Posteriormente, esta tendência tornou-se mais pronunciada. Após 4 dias, a pontuação total foi 3,1, ou seja, os sinais de inflamação são moderados. No 7º dia, os sinais estavam praticamente ausentes - a soma dos pontos era de 0,5. Nenhum dos pacientes observados necessitou de repetição da punção da articulação devido à sinovite traumática. Não houve bolhas subepidérmicas (fecteno) nos pacientes do grupo principal. Eventos adversos foram observados em dois pacientes do grupo principal (4,35%) na forma de náusea (um ponto cada), fraqueza e sonolência (um ponto cada). Esses eventos adversos (EAs) foram resolvidos em 2–3 dias durante o tratamento sem redução da dose de AINE. Não foi possível estabelecer uma ligação confiável entre EAs e prescrição de medicamentos. A tolerabilidade do medicamento foi avaliada pelo médico e pelo paciente com média de 3,4 pontos. Não houve alterações na FR, frequência cardíaca, pressão arterial, pressão arterial ou parâmetros laboratoriais causadas pelo uso do medicamento. A avaliação da eficácia do tratamento no grupo principal foi boa (3 pontos) ou excelente (4 pontos). A avaliação média de eficácia pelos médicos é de 3,6, pelos pacientes – 3,8 pontos. Foram avaliados efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. Grupo controle (n=41) O efeito analgésico máximo ocorreu dentro de 1–2 horas após a administração de tramadol retard e persistiu por 4–7 horas. Uma redução na intensidade da dor pela metade ou mais duas horas após uma dose única do medicamento foi alcançada em todos os pacientes, exceto dois com dor muito intensa. Em ambos os casos, para alívio adequado da dor, foi necessário recorrer à administração adicional de promedol no primeiro dia.

A pontuação média de dor na escala VAS 2 horas após uma dose única de 100-200 mg de tramadol diminuiu de 70 para 35,2 pontos. Ao usar o medicamento na dose diária de 200-450 mg, a síndrome dolorosa VAS diminuiu para 40,1 pontos após 24 horas, para 35,2 pontos após três dias, para 23,1 pontos após cinco dias, para 6,9 pontos após sete dias. Após 7 dias não houve necessidade de terapia analgésica. Dos dados apresentados conclui-se que os sinais iniciais de inflamação no grupo controle foram de intensidade média (soma dos pontos 6). Durante os primeiros três dias, os sinais de inflamação asséptica aumentaram gradativamente até um total de 8 pontos (inflamação grave), principalmente devido ao edema (pontuação média até 3) e hipertermia (pontuação média até 3,8). Em seguida, os sinais de inflamação diminuíram gradualmente e no dia 7 eram expressos de forma menos que moderada: a pontuação total foi de 2,1. Em 3 pacientes (7,3%), devido à gravidade do edema, a formação de bolhas epidérmicas foi detectada por 2 a 3 dias. Dos 10 pacientes com lesões na articulação do joelho, 2 casos necessitaram de punções repetidas das articulações devido à sinovite pós-traumática. Não houve alterações na pressão arterial, pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória ou parâmetros laboratoriais causadas pelo uso de tramadol retard. Eventos adversos na forma de náusea, sonolência e tontura foram observados em 10 pacientes (24,4%). 6 deles foram avaliados em média com 1,8 pontos, 3 com 3,1 pontos e 1 com 3,7 pontos. Isso exigiu redução da dose do medicamento em 5 casos e sua suspensão em 1 caso (2,4%). A eficácia do tratamento em termos de efeitos analgésicos e antiinflamatórios foi avaliada de forma diferente. Assim, o efeito analgésico do tratamento foi avaliado pelo médico em 3,6 pontos e pelo paciente em 3,4 pontos. O efeito antiinflamatório do uso de analgésico opioide e fisioterapia foi avaliado em média pelo médico em 1,8 pontos e pelo paciente em 2 pontos. A tolerabilidade do medicamento foi avaliada pelo médico e pelo paciente em média 2,3 pontos. Discussão dos resultados Todos os pacientes foram divididos em dois grupos de estudo. A comparação dos pacientes dos dois grupos foi feita por sexo e idade, natureza dos danos ao sistema musculoesquelético, métodos de tratamento conservador no período agudo da lesão, gravidade da intensidade inicial da dor, edema local, hipertermia e hiperemia. Os pacientes do grupo principal receberam Ketorol por via intramuscular na dose de 30 mg com dose diária máxima de 90 mg, e posteriormente Nise na forma de comprimidos de 100 mg, com dose diária de 200–400 mg, até os sintomas de quadro agudo. a inflamação foi eliminada. Os pacientes do grupo controle receberam prescrição de tramadol retard em dose única de 100–200 mg, dose diária de 200–450 mg. Em ambos os grupos, o efeito analgésico máximo ocorreu nas primeiras duas horas após a ingestão do medicamento e persistiu por 4 a 7 horas.

Para dores de intensidade moderada e intensa, o efeito analgésico foi alcançado em ambos os grupos já no primeiro dia. Nos casos de dor muito intensa (escore VAS 76–100), observada em ambos os grupos (2 pacientes em cada), foi necessária administração adicional de tramadol e promedol nos grupos principal e controle, respectivamente, no primeiro dia após a lesão . Após suspensão do Cetorol no primeiro dia e prescrição de Nise em doses diárias: 200 mg para dor moderada, 300 mg para dor moderada e 400 mg para dor intensa, obteve-se efeito analgésico adequado, comparável ao do grupo controle. No final da semana, a grande maioria dos pacientes em ambos os grupos estava sem dor. A pontuação média de dor na EVA nos pacientes dos grupos principal e controle foi de 7 e 6,9 ​​pontos, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito analgésico entre os grupos. Nos pacientes de ambos os grupos, a inflamação local inicial após a lesão foi de intensidade média de acordo com os escores médios (tanto em termos de total de pontos quanto de indicadores individuais). Como decorre dos dados apresentados, nos pacientes do grupo controle, nos primeiros 2 dias, a síndrome de inflamação asséptica aumenta, aumentando em 1/3, o que corresponde à tendência geral de inflamação no período pós-traumático agudo. Ao mesmo tempo, com o uso de Nise, a síndrome inflamatória não só não aumenta, mas diminui 11,7% em relação ao nível inicial e, em comparação com o grupo controle, diminui 44,7%. Isso indica que, em primeiro lugar, o efeito antiinflamatório do tratamento fisioterapêutico no grupo controle de pacientes é menor que o efeito antiinflamatório dos AINEs no grupo principal. Em segundo lugar, os AINEs com efeitos predominantemente anti-inflamatórios devem ser prescritos o mais cedo possível no período pós-traumático agudo. No 4º dia, a síndrome inflamatória diminuiu em ambos os grupos. No entanto, no grupo principal esta tendência é mais pronunciada e equivale a quase metade do original (51,7%), enquanto no grupo de controlo esta diminuição é de apenas 10%. Essa diferença foi notada ainda mais uma semana após o início do tratamento. Se no grupo principal a síndrome inflamatória desaparece quase completamente, representando 8,3% do original, no grupo controle ela se expressa 4,2 vezes mais fortemente (35% do original).

Uma análise comparativa dos componentes da inflamação mostrou o seguinte. Após dois dias, nos pacientes do grupo controle, o edema aumenta mais de 1,5 vezes (157,9% do original) e no grupo principal diminui 10%. Além disso, o edema no grupo controle foi 67,9% mais pronunciado do que no grupo principal. Do 4º dia até o final da semana foi observada diminuição do edema em ambos os grupos. Porém, a diminuição do edema no grupo principal é mais rápida. Após 7 dias, no grupo principal o inchaço cedeu quase completamente e atingiu quase 5% do nível original. No grupo controle, a essa altura o inchaço era 9,5 vezes mais pronunciado do que no grupo principal. Tendência semelhante é visível ao analisar a dinâmica da hiperemia e da hipertermia, que no grupo controle após 2 dias aumentam 10% e 33%, respectivamente, enquanto no grupo principal esses indicadores diminuem 10,5% e 14,3%, respectivamente. Ao mesmo tempo, no grupo controle, a hiperemia foi de 20,5% e a hipertermia foi 40,6% maior que no grupo principal. Ao final da primeira semana, nos pacientes do grupo controle, a hiperemia era 2,9 vezes mais pronunciada e a hipertermia era 9 vezes mais pronunciada do que no grupo principal (10,5% e 9,5%, respectivamente). O efeito antiinflamatório do regime de tratamento proposto também é evidenciado pelo fato de que no grupo principal não houve um único caso de sinovite pós-traumática, enquanto no grupo de comparação foi observado em 2 em cada 10 pacientes com articulação do joelho trauma. Assim, o regime de tratamento proposto permite alcançar não só um efeito analgésico adequado, mas também proporciona um efeito antiinflamatório pronunciado. Além disso, já nos primeiros dias de tratamento é possível não só evitar o aumento da síndrome inflamatória (ao contrário do grupo de comparação), mas também reduzi-la em 44,7% em relação ao grupo controle. Ao final da primeira semana, a síndrome inflamatória durante o tratamento de acordo com o regime proposto já é 4,2 vezes menos pronunciada do que no grupo de comparação. O regime de tratamento proposto tem efeito positivo sobre os componentes da síndrome inflamatória, mas o efeito antiedematoso é mais pronunciado. Assim, ao final da primeira semana no grupo principal, o edema local foi expresso 9,5 vezes menos do que no grupo de comparação. Não houve conflitos (bolhas epidérmicas) nos pacientes do grupo principal, enquanto no grupo controle foram observados em 7,3% dos pacientes. Isso permite que os pacientes do grupo principal enfrentem rapidamente as alterações pós-traumáticas agudas e realizem o tratamento planejado (manejo funcional, imobilização com gesso cego ou intervenção cirúrgica) vários dias antes.

Não foram encontradas alterações na pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e dados laboratoriais causadas pelo uso de medicamentos nos pacientes dos grupos principal e controle. Eventos adversos em pacientes do grupo principal foram identificados em dois (4,3%) casos com gravidade de um ponto. Em nenhum caso foi necessária a descontinuação do medicamento. No grupo de comparação, foram observados eventos adversos em 10 (24,4%) pacientes. Sua gravidade foi maior que no grupo principal - em média 2,4 pontos (em 6 pacientes - 1,8 pontos, em três - 3,1 pontos, em um - 3,7 pontos), o que exigiu redução da dose do medicamento em 5 casos, em 1 - seu cancelamento . Uma análise comparativa dos eventos adversos indica melhor tolerabilidade das doses de AINE utilizadas. Isto se refletiu na avaliação da tolerabilidade ao medicamento. No grupo principal foi avaliado pelo médico e pelo paciente como bom e excelente (em média 3,4 pontos), no grupo controle - mais frequentemente como satisfatório e bom (em média 2,3 pontos). A avaliação pelo médico e pelos pacientes dos efeitos analgésicos e antiinflamatórios do tratamento no grupo principal foi aproximadamente a mesma e teve média de 3,6 pontos pelo médico e 3,8 pontos pelo paciente, ou seja, o efeito foi bom ou excelente. A avaliação do efeito analgésico do tratamento no grupo de comparação foi aproximadamente a mesma do grupo principal - 3,6 pontos pelo médico e 3,4 pontos pelos pacientes. A avaliação do efeito antiinflamatório parece diferente no grupo de comparação. Foi avaliado com 1,8 pontos pelo médico e 2 pontos pelos pacientes, ou seja, significativamente menor do que no grupo principal. Isso indica que apesar do uso de tratamento fisioterapêutico, durante o uso de tramadol retard no grupo controle, não foi possível obter efeito antiinflamatório comparável aos resultados do uso sequencial de Ketorol e Nise.

A terapia antiinflamatória básica para AR pode retardar a progressão radiológica da AR, reduzir a necessidade de AINEs e GCs e melhorar a qualidade e a expectativa de vida.

Início precoce do tratamento com antiinflamatórios básicos (não mais de 3 meses do início dos sintomas ou imediatamente após o diagnóstico definitivo de AR).

Terapia ativa com antiinflamatórios básicos. Se o tratamento for ineficaz, o medicamento é substituído ou outro medicamento básico é prescrito adicionalmente (terapia combinada). A eficácia do tratamento com antiinflamatórios básicos é avaliada individualmente, preferencialmente dentro de 1,5 a 3 meses.

O diagnóstico é confirmado e a terapia antiinflamatória básica é prescrita por um reumatologista. O monitoramento dinâmico da eficácia e segurança do tratamento pode ser realizado por um clínico geral.

Um dos princípios da terapia básica da AR é o uso desses medicamentos por tempo indefinido (muitas vezes quase constante), sujeito ao desenvolvimento de efeito clínico e à ausência de reações adversas.

BÁSICO

MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

Metotrexato*. Doses: 7,5-25 mg uma vez por semana. O efeito geralmente se desenvolve durante o primeiro mês de tratamento. Se não houver efeito, a dose pode ser aumentada gradualmente para 25 mg/semana. Para prevenir reações adversas, deve-se prescrever ácido fólico. Testes laboratoriais de controle: determinação de Hb, número de leucócitos e plaquetas no sangue, ALT e AST no soro sanguíneo uma vez a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, depois todos os meses. Determinação da creatinina sérica a cada 6 meses. Radiografia de tórax antes de iniciar o tratamento ou se ocorrer tosse ou falta de ar. A descontinuação temporária do metotrexato é obrigatória durante infecções intercorrentes.

Leflunomida8. Doses: primeiro dia 100 mg/dia, depois 20 mg/dia. O efeito desenvolve-se após 4-12 semanas. Testes laboratoriais de controle: determinação do conteúdo de Hb, número de leucócitos e plaquetas no sangue, ALT e AST no soro todos os meses durante meio ano, depois uma vez a cada 4-8 semanas. Não é inferior ao metotrexato em termos de eficácia e segurança.

Sulfassalazina\ O efeito geralmente se desenvolve nos primeiros 2 meses de tratamento. A dose inicial é de 500 mg 2 vezes ao dia. Através

1 semana a dose diária aumenta para 1,5 g, depois de outra semana - para 2 g/dia. Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose pode ser aumentada mais lentamente ou mantida inalterada. Exames laboratoriais de controle: determinação do conteúdo de Hb, número de leucócitos e plaquetas, ALT e AST no soro sanguíneo a cada

2 semanas nos primeiros 3 meses e depois em intervalos de 1 mês.

Preparações parenterais de ouro (aurotiomalato de sódio) p. O medicamento é administrado por via intramuscular

Uma vez por semana em doses crescentes: 10 mg, 20 mg, 50 mg até uma dose total de 1000 mg.

Em seguida, são prescritos 50 mg a cada 2-4 semanas. Observação laboratorial: determinação de proteínas na urina antes de cada injeção, hemograma completo (leucócitos, eosinófilos e plaquetas) antes de cada terceira injeção, exame de sangue bioquímico (ALT e AST) antes de cada 6ª injeção.

Medicamentos antimaláricos\ Doses: hidroxicloroquina 5-6 mg/kg/dia, cloroquina 3 mg/kg/dia. O efeito pode desenvolver-se após 2-3 meses. Um exame oftalmológico é necessário uma vez a cada 6 meses. Não há necessidade de exames laboratoriais de controle. Ciclosporina0. Doses: 3 - 5 mg/kg/dia. O efeito geralmente começa a se desenvolver após 1-3 meses e atinge o máximo em 6 meses. Monitoramento da tolerância: creatinina sérica e pressão arterial a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente a partir de então.

DROGAS RARAMENTE USADAS

Outros medicamentos (preparações orais de ouro, azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, penicilamina) são atualmente usados ​​​​muito raramente devido à sua baixa eficácia, alta toxicidade ou baixa tolerabilidade.

AGENTES BIOLÓGICOS

Anticorpos monoclonais quiméricos para fator de necrose tumoral a (infliximabe) b. Dose padrão: Zmg/kg (uma infusão) IV. Infusões repetidas após 2 e 6 semanas e depois a cada 8 semanas. Rápido efeito clínico e laboratorial, retardando a progressão da destruição articular. Deve ser prescrito para pacientes resistentes à terapia com medicamentos básicos, mas o uso generalizado do medicamento é limitado pelo seu alto custo. Não é fornecido monitoramento laboratorial da tolerabilidade.Antes de prescrever o medicamento, é necessário excluir infecção tuberculosa latente (teste de Mantoux, exame radiográfico dos pulmões). Use com cautela na presença de uma doença infecciosa.

PRINCÍPIOS DE SELEÇÃO DE MEDICAMENTOS

A droga de escolha é o metotrexato*.

Nos estágios iniciais da AR, a terapia medicamentosa combinada (o metotrexato é necessariamente utilizado como um de seus componentes) é mais eficaz que a monoterapia8.

No entanto, os benefícios da terapia combinada em relação à monoterapia não foram rigorosamente comprovados. Portanto, atualmente não é recomendado iniciar o tratamento da AR com terapia combinada.

Se o medicamento prescrito for eficaz, o tratamento deve ser continuado durante vários anos. É possível reduzir a dose se não houver deterioração.

A escolha dos medicamentos para terapia inicial dependendo do quadro clínico ^ AR poliarticular: metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, preparações de ouro IM -f- AR oligoarticular: sulfassalazina o Reumatismo palindrômico: antimaláricos, sulfassalazina, preparações de ouro -F AR com manifestações sistêmicas ( vasculite): GC e ciclofosfamida.

Havendo contra-indicações para a prescrição de AINEs, desenvolvimento de efeitos colaterais ou falta de eficácia, a terapia com antiinflamatórios básicos pode ser combinada com a prescrição de baixas doses de GCs.

CIRURGIA

A reabilitação com a participação de um fisioterapeuta melhora significativamente o resultado da operação.

Indicações para cirurgia de emergência ou emergência Compressão nervosa devido a sinovite ou tenossinovite Ruptura iminente ou completa do tendão * Subluxação atlantoaxial acompanhada de sintomas neurológicos Deformidades que dificultam a realização de atividades diárias simples Anquilose grave ou luxação da mandíbula Presença

bursite, que prejudica a capacidade de trabalho do paciente, bem como nódulos reumáticos, que tendem a ulcerar.

Indicações relativas para cirurgia

Sinovite, tenossinovite ou bursite resistente a medicamentos

Dor intensa Limitação significativa de movimentos na articulação

Deformidade articular grave. Os principais tipos de tratamento cirúrgico: substituição articular, sinovectomia, artrodese.

GESTÃO ADICIONAL DO PACIENTE

O manejo de pacientes com AR pode ser realizado por clínicos gerais em contato próximo com um reumatologista.

A atividade da doença e a eficácia do tratamento devem ser avaliadas regularmente.

É preciso estar atento às alterações importantes para o prognóstico (erosões e concentrações elevadas de PCR no soro sanguíneo são sinais de risco aumentado de amiloidose).

É importante avaliar cuidadosamente a segurança dos medicamentos utilizados e identificar seus efeitos colaterais.

É necessário avaliar a intensidade da dor, inchaço das articulações, rigidez matinal e realizar terapia adequada.

Se possível, deve-se esforçar-se para melhorar as capacidades funcionais do paciente (através do uso de fisioterapia, órteses, apoio social).

Exame clínico das articulações.

O exame sistemático das articulações é realizado: anualmente em todos os pacientes

Antes de alterar a prescrição do seu tratamento

2 a 6 meses após o início do tratamento. Exames laboratoriais para avaliar a atividade da doença

Determinação da VHS e concentração de Hb pelo menos uma vez a cada 3 meses.Se for observada aceleração da VHS, é aconselhável determinar também a concentração de PCR. Um aumento persistente na concentração de PCR está associado à destruição progressiva das articulações e pode, às vezes, ser o primeiro sinal do desenvolvimento de amiloidose secundária. ❖ Uma concentração baixa de Hb em combinação com uma VHS acelerada é um sinal de atividade de AR. Na maioria dos casos, não há necessidade de prescrição de suplementos de ferro. Deve-se lembrar a possibilidade de sangramento gastrointestinal oculto associado aos AINEs como causa do verdadeiro

A determinação do FR ao longo do tempo é impraticável, uma vez que alterações nos títulos de FR não refletem a atividade da doença e a eficácia da terapia0.

Estudos de raios X

Radiografias de mãos e pés em intervalos de aproximadamente 12 meses (para avaliar a progressão da AR e a eficácia da terapia anti-reumática).

Radiografia da coluna cervical em flexão e extensão (indicada se houver suspeita de subluxação atlantoaxial).

Radiografia da pelve com intervalo de 1 ano em pacientes com sinais de lesões nas articulações do quadril.

A expectativa de vida em pacientes com AR é 3 anos menor nas mulheres e 7 anos menor nos homens. As causas de morte não diferem daquelas da população em geral. A mortalidade em pacientes com AR é maior (em comparação com a população em geral) por infecções, danos renais, trato gastrointestinal e doenças respiratórias. Uma das razões para a diminuição da expectativa de vida em pacientes com AR é a vasculite subclínica, levando ao desenvolvimento precoce da aterosclerose. O prognóstico mais desfavorável é para pacientes com vasculite reumatóide, nos quais a taxa de sobrevida em cinco anos é de 28-40%.

Como você sabe, a inflamação é uma reação normal da mucosa dos seios paranasais, que visa destruir vírus e bactérias. Esta é uma complexa reação protetora e adaptativa do tecido vascular local de todo o organismo à ação de um estímulo patogênico.

Os principais componentes da inflamação são:

• 
  alteração com liberação de mediadores
• 
  reação vascular com exsudação
• 
  proliferação

Em resposta a isso, são liberados mediadores inflamatórios, que por sua vez causam a proliferação de leucócitos, ativação de linfócitos T e intensificação adicional da inflamação.

Os principais mediadores da inflamação (mais de 50 deles são conhecidos atualmente) incluem histamina, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas. Tanto as prostaglandinas quanto os leucotrienos são os produtos finais do metabolismo dos fosfolipídeos da membrana celular. No primeiro estágio, sob a influência da fosfolipase A 2, os fosfolipídios da membrana celular são metabolizados em ácido araquidônico.

Posteriormente, a via da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico leva à formação de prostaglandinas e tromboxano, e a via da lipoxigenase leva à formação de leucotrienos.

As citocinas pró-inflamatórias incluem interleucinas (IL 1, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6), fator de necrose tumoral (TNF α).

O resultado da ação dos mediadores inflamatórios é o aumento do fluxo sanguíneo, a alteração da permeabilidade vascular, o aumento da liberação de células sanguíneas através da parede vascular com desenvolvimento de edema. Além disso, os agentes respiratórios podem causar aumento da atividade alfa-adrenérgica das terminações nervosas simpáticas, o que está associado ao aumento da formação de muco viscoso e à estimulação dos receptores H 1 -histamínicos, levando ao aumento do volume de secreções devido ao influxo de líquidos devido ao aumento da ingestão de íons sódio e cloro.

Assim, é a inflamação que está na base do desenvolvimento dos sintomas clínicos e das queixas de um paciente com otite média.

A terapia antiinflamatória visa principalmente bloquear a cascata de reações mediadoras que potencializam a resposta inflamatória. Isso leva ao alívio dos principais sintomas de inflamação na sinusite aguda, como dor, inchaço, vasodilatação da membrana mucosa dos seios paranasais e exsudação excessiva. Portanto, a terapia antiinflamatória deve ser parte indispensável do tratamento da sinusite aguda (???).

Atualmente, existem duas áreas principais de terapia antiinflamatória sistêmica em geral: glicocorticosteroides antiinflamatórios e antiinflamatórios não esteroidais.

Sem negar a grande importância dos glicocorticosteroides na terapia antiinflamatória sistêmica, deve-se ressaltar sua total inadequação no tratamento da sinusite aguda (???). Devido à sua capacidade de reduzir a atividade antibacteriana dos fagócitos e reduzir a secreção de proteases neutras, os glicocorticosteróides levam a uma diminuição da defesa anti-infecciosa do organismo. Portanto, não devem ser utilizados no tratamento complexo da inflamação bacteriana aguda dos seios paranasais (???). Ao mesmo tempo, os glicocorticosteróides locais e sistêmicos demonstraram sua alta eficácia no tratamento da inflamação alérgica (rinite alérgica e rinossinusite) e da rinossinusite poliposa crônica (com exceção de sua forma poliposa-purulenta) (???).

Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) inibem a biossíntese de prostaglandinas, inibem a atividade da ciclooxigenase, inibem a peroxidação lipídica e afetam o sistema cinina. Tudo isso os torna uma ferramenta poderosa no complexo tratamento da inflamação bacteriana aguda dos seios paranasais (???)..

Os antiinflamatórios não esteroides são divididos em dois grupos de acordo com seu mecanismo de ação.

O primeiro grupo são inibidores ativos da síntese de prostaglandinas (ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco). Eles são mais ativos na inflamação aguda.

O segundo grupo é composto por inibidores relativamente fracos da síntese de prostaglandinas (indometacina, piroxicam, fenilbutosano). Esses medicamentos têm pouca atividade na inflamação aguda, mas são muito eficazes na inflamação crônica.

Naturalmente, no tratamento da sinusite aguda (???), dá-se preferência aos medicamentos do primeiro grupo.

Alguns autores propõem glicocorticosteroides locais como terapia antiinflamatória para otites agudas não perfarativas. O efeito de tal nomeação nem sempre corresponde às expectativas.

A combinação de glicocorticosteroides locais e antibióticos aminoglicosídeos tem apresentado excelentes resultados no tratamento da otite externa aguda. São os medicamentos Garazon (gentamicina + beclometosona), Sofradex (framecitina sulfa + dexametasona), Polydex otic (neomicina + polimixina + dexametasona). Esta combinação permite não só eliminar eficazmente a infecção microbiana, mas também parar rapidamente a inflamação, graças à acção eficaz de um corticosteróide local. Na otite média aguda não perfurativa, o efeito positivo desses medicamentos só pode ser devido ao efeito antiinflamatório do componente corticosteróide e, consequentemente, ao efeito analgésico parcial. O potencial do antibiótico aminoglicosídeo neste caso permanece inexplorado. Portanto, na otite média aguda não perfurativa, é mais aconselhável o uso de antiinflamatórios locais ou antiinflamatórios em combinação com analgésicos locais.

Fenspirida (erespal) se destaca dos dois grupos listados de antiinflamatórios sistêmicos. O mecanismo de ação da fenspirida (erespal) visa diretamente o metabolismo do ácido araquidônico, bloqueando o transporte dos íons cálcio, necessários para a ativação da fasfolipase A 2, que por sua vez permite bloquear simultaneamente tanto a formação de prostaglandinas e leucotrienos. Esta é uma vantagem importante da fenspirida (erespal) em comparação com os AINEs que afetam apenas a via da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico. Os AINEs não previnem a acumulação de mediadores pró-inflamatórios tão fortes como os leucotrienos, que é o que causa muitos dos seus efeitos secundários. É importante ressaltar que a fenspirida (erespal), por não ser um antiinflamatório esteroidal e ter tropismo pela membrana mucosa do trato respiratório, é desprovida de efeitos colaterais sistêmicos adversos da GCS.

A fenspirida (erespal) reduz a gravidade do processo inflamatório não apenas por influenciar a cascata do ácido araquidônico, mas também por antagonizar a histamina através do bloqueio dos receptores H 1 e da inibição dos receptores 1 adrenérgicos, o que ajuda a reduzir a hiperprodução de secreções viscosas no local de inflamação. Além disso, a fenspirida (erespal) tem efeito inibitório na síntese e secreção de citocinas, principalmente fator de necrose tumoral (TNF). Sabe-se que o TNF potencializa a citotoxicidade dos macrófagos, o que, por um lado, leva à eliminação do patógeno, mas por outro lado, causa destruição tecidual. O complexo mecanismo de ação antiinflamatório do Erespal permite uma normalização mais rápida da depuração mucociliar.

O controle eficaz da inflamação contribui para uma resolução mais rápida dos principais sintomas clínicos das lesões auditivas.

Adicionar fenspirida (erespal) ao regime de tratamento ESO permite melhorar rapidamente a audição, reduzir a sensação de congestão e reduzir o ruído. A eficácia da fenspirida (erespal) é confirmada por dados de audiometria e timpanometria. A inclusão da fenspirida (erespal) no regime de tratamento de pacientes com ESO encurta o tempo para normalização dos limiares auditivos em toda a escala tonal, bem como o tempo para normalização da pressão na cavidade da orelha média e restauração da mobilidade do tímpano membrana (timpanograma tipo A).

Assim, a terapia antiinflamatória deve ser parte indispensável do tratamento da otite média aguda. No local de aplicação, a fenspirida (erespal) é desenvolvida especificamente para as mucosas do trato respiratório e, portanto, na escolha dos meios de terapia antiinflamatória sistêmica para otite aguda, apresenta vantagens sobre outros antiinflamatórios.

O principal método de tratamento para OMA, ROSO e ZOSO é a terapia antimicrobiana, e a escolha inicial do antibiótico geralmente é empírica. Embora nem todas as formas de OMA exijam antibióticos, o tratamento com antibióticos reduz o risco de desenvolvimento de mastoidite e outras complicações. É considerada obrigatória a prescrição de antibióticos em todos os casos de OMA em crianças menores de dois anos de idade, bem como em pacientes com quadros de imunodeficiência. A prescrição de antibióticos é necessária para ZOSO e ROSO.

A escolha empírica do antibiótico deve levar em consideração o espectro de patógenos típicos da OMA, ZOSO e ROSO, que são pneumococos, Haemophilus influenzae e, em algumas regiões, também Moraxella. A escolha ideal seria ter em conta os dados sobre a sensibilidade regional de supostos agentes patogénicos aos antibióticos, mas na Rússia estes dados nem sempre são fiáveis ​​e estão disponíveis apenas em determinadas regiões.

A sensibilidade dos patógenos da OMA aos antibióticos varia significativamente em diferentes regiões. A tendência geral é um aumento na resistência dos pneumococos à penicilina, dos macrolídeos e do Haemophilus influenzae à ampicilina e amoxicilina. Pacientes que receberam recentemente ciclos de ampicilina, amoxicilina ou penicilina têm uma probabilidade significativamente maior de isolar a microflora produtora de beta-lactamase.

Na parte central da Rússia, S.pneumoniae e H.influenzae isolados durante a OMA permanecem altamente sensíveis às aminopenicilinas e cefalosporinas: 97,0% das cepas de S.pneumoniae são sensíveis à amoxicilina, 100% à amoxicilina/clavulanato e cefuroxima; 98% das cepas de H. influenzae são sensíveis à amoxicilina, 100% à amoxicilina/clavulanato e à cefuroxima.

O principal problema é a elevada resistência do pneumococo e do Haemophilus influenzae ao cotrimoxazol: foi observada resistência em 35% das cepas de S.pneumoniae e 18% das cepas de H.influenzae.

O exposto mostra que a estratégia de utilização da nova fluoroquinolona levofloxacina deve basear-se na sua utilização não apenas como tratamento alternativo para doenças respiratórias comunitárias e infecções urinárias. O médico pode preferi-lo em situações específicas como idade avançada do paciente, ciclos recentes de antibioticoterapia, alcoolismo, distúrbios imunológicos, hospitalização recente, tratamento em hospital-dia e alguns outros casos em que as vantagens farmacodinâmicas e farmacocinéticas da levofloxacina podem desempenhar um papel decisivo. papel no resultado da doença é importante realizar uma avaliação farmacoeconómica comparativa realista de diferentes agentes antimicrobianos, tendo em conta todos os factores.

Também é óbvio que no futuro (após estudos detalhados) a lista de indicações da levofloxacina poderá se expandir para incluir outras infecções nosocomiais que requeiram o uso de agentes antibacterianos bactericidas de amplo espectro parenterais. Portanto, diversas publicações nos últimos dois anos sugeriram o uso de levofloxacino no regime de tratamento da otite média purulenta aguda de gravidade moderada e grave como medicamento alternativo aos antibióticos betalactâmicos tradicionais.

Considerando a prevalência generalizada de perda auditiva iatrogênica com antibióticos na Rússia, a prescrição de quaisquer antibióticos aminoglicosídeos para otite média aguda deve ser estritamente proibida. O processo inflamatório na cavidade timpânica promove a penetração de aminohicosídeos no fluido do ouvido interno e danos tóxicos às células neurossensoriais.

Terapia secretolítica

Como já foi demonstrado, a disfunção da tuba auditiva desempenha um papel fundamental na etiopatogenia da otite média aguda. Principalmente no tratamento da otite média, é dada atenção à restauração da função condutora de ar da tuba auditiva - adrenalização da boca, cateterismo, drogas vasoconstritoras.

Mas não menos importante é a função de drenagem da tuba auditiva. Graças às vibrações coordenadas dos cílios do epitélio ciliado que revestem o lúmen da tuba auditiva, o conteúdo patológico é evacuado da cavidade timpânica. Quando a membrana mucosa do tubo incha, esta função é completamente perdida. Além disso, a secreção espessa e viscosa que preenche a cavidade timpânica é de difícil evacuação.

Processos semelhantes ocorrem nos seios paranasais durante a sinusite aguda e são interrompidos com sucesso com a ajuda da terapia mucolítica, secretomotora e secretolítica. Na terapia complexa, não está suficientemente desenvolvido.

O derretimento ou amolecimento e a liquefação de secreções espessas e viscosas são importantes no tratamento da sinusite. A utilização de medicamentos com efeito diferenciado na produção de secreções, reduzindo a viscosidade do muco e a função ciliar permite reativar a depuração mucociliar prejudicada. Os medicamentos que têm efeito terapêutico semelhante são agrupados drogas mucolíticas, secretomotoras e secretolíticas .

Drogas mucolíticas alterar as propriedades físicas e químicas da secreção, reduzindo sua viscosidade. Para tanto, são utilizados agentes umectantes que reduzem a tensão superficial ou enzimas que provocam a ruptura das ligações dissulfeto.

PARA drogas secretomotoras incluem medicamentos que, por meio de diversos mecanismos, principalmente por potencializar a atividade motora do epitélio ciliado, aumentam a eficiência da limpeza mucociliar. Representantes típicos deste grupo são os estimulantes dos receptores b2-adrenérgicos conhecidos como broncodilatadores. A teofilina, as benzilaminas e, sobretudo, os óleos essenciais também têm efeito secretomotor.

Drogas secretolíticas são medicamentos que melhoram a evacuação do muco, alterando a natureza da secreção. Óleos essenciais de origem vegetal, extratos de diversas plantas, derivados de creosoto (guaiacol) e benzilaminas sintéticas, bromexina e ambroxol têm efeito secretolítico através do mecanismo de aumento da secreção das glândulas brônquicas. A complexidade da avaliação farmacológica de drogas mucolíticas, secretolíticas e secretomotoras reside no fato de ainda não existir um método confiável para confirmação experimental de sua eficácia.

Um dos poucos medicamentos desse grupo utilizados no tratamento da otite média aguda é o Sunupret.

O conceito atual de lesão pulmonar na FC sugere o papel da resposta imunológica excessiva do corpo na lesão do tecido pulmonar. Os distúrbios imunológicos aumentam significativamente com a colonização prolongada por Pseudomonas aeruginosa, que na superfície das células do trato respiratório é capaz de formar microcolônias que formam um biofilme (mucoide) ao seu redor, protegendo-as da ação de fatores protetores do macrorganismo e de antibióticos. Durante sua reprodução, as microcolônias produzem fatores de virulência que danificam as células do macrorganismo, estimulam a produção de mediadores inflamatórios, aumentam a permeabilidade capilar e causam infiltração leucocitária. Nessa situação, o tratamento com antibióticos leva apenas à melhora clínica e à diminuição do grau de contaminação microbiana, mas não é capaz de suprimir a resposta imunológica excessiva do organismo do paciente.

Juntamente com a antibioticoterapia em pacientes com FC, é aconselhável o uso de medicamentos que possam corrigir a resposta imunológica excessiva do organismo. Atualmente, existem vários medicamentos utilizados na terapia antiinflamatória para FC.

Os principais são os glicocorticoides locais e sistêmicos, os antiinflamatórios não esteroides (AINEs) e, mais recentemente, os macrolídeos. Ainda não foi formado um consenso sobre o regime de terapia anti-inflamatória para a FC.

Glicocorticóides. Atualmente, em nosso centro, mais de 50 crianças com FC de 2 a 18 anos recebem cursos alternados de prednisolona (0,3-0,5 mg/kg/dia em dias alternados). Com o uso prolongado (algumas crianças recebem prednisolona há mais de 12 anos), foi possível estabilizar e, em alguns casos, melhorar os parâmetros funcionais e clínicos dos pacientes. Contudo, a administração oral de glicocorticóides, mesmo em doses baixas, pode levar a efeitos colaterais, portanto o interesse na administração de esteróides inalados é compreensível. Com a administração inalatória de glicocorticóides, não há alteração nos níveis de cortisol e ACTH, o que indica a ausência de seu efeito no sistema hipotálamo-hipófise. Durante o tratamento com esteróides inalados, a liberação de neutrófilos no líquido broncoalveolar foi menor e o nível de marcadores inflamatórios (elastase, interleucina-8) diminuiu.

Atualmente continuamos a estudar a eficácia e segurança de vários corticosteróides inalados (BEKOTID da GlaxoSmithKline; suspensão Pulmicort e turbohaler PULMICORT da AstraZeneka).

Antiinflamatórios não esteróides(AINEs). O mecanismo de sua ação baseia-se na inibição da enzima ciclooxigenase (COX) do ácido araquidônico, que por sua vez catalisa a síntese de prostaglandinas e tromboxano (isoforma COX-1), bem como de mediadores inflamatórios (isoforma COX-2).

AINEs não seletivos (inibem CTC-1 e CTC-2), como indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, etc., têm um efeito antiinflamatório pronunciado. Mas seu uso está repleto de complicações graves do trato gastrointestinal, incluindo o desenvolvimento de úlceras pépticas; do sistema hematopoiético, são possíveis anemia, trombocitopenia, agranulocitose; dos rins - síndrome nefrótica, nefrite intersticial. Esses efeitos colaterais estão associados à inibição da isoforma COC-1, que está envolvida na síntese de prostaglandinas protetoras dos tecidos.

Os AINEs seletivos, agindo seletivamente no CTC-2, têm um efeito antiinflamatório ao nível dos AINEs clássicos na ausência dos efeitos colaterais acima mencionados.

Nise (nimesulida), Dr. Reddy's Laboratories (Índia) é um agente antiinflamatório, antipirético e analgésico, cujo principal mecanismo de ação é a inibição seletiva da ciclooxigenase induzida pela inflamação (COX-2), inibição da síntese de prostaglandinas e uma série de enzimas pró-inflamatórias e supressão da formação de radicais livres. A nimesulida tem efeito protetor para proteger os tecidos dos radicais livres e proteases e inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias.

Estudamos a eficácia clínica e segurança do medicamento Nise no tratamento da inflamação crônica em crianças com FC.

Nise foi utilizado na dose de 3 mg/kg/dia em 2-3 doses divididas em 16 crianças com fibrose cística com idades entre 5 e 18 anos. Considerando possíveis complicações do trato gastrointestinal, o grupo não incluiu crianças com cirrose hepática, hepatite ativa, úlcera péptica, gastrite erosiva, esofagite, confirmadas pelos dados do FEGDS. O efeito antiinflamatório foi avaliado por alterações no nível de marcadores inflamatórios em amostras de escarro e sangue periférico. Para caracterizar o grau de progressão do processo pulmonar, foram estudados os principais indicadores de função respiratória (CVF e VEF1) 1 ano antes do início do uso de Nise e até 6 meses após seu uso. Os indicadores de VEF no ano anterior ao início do uso de Nise diminuíram significativamente em todas as crianças - p = 0,028 (para CVF) e p = 0,04 (para VEF1). A diminuição mais pronunciada nos indicadores de FE foi observada em crianças com FC mais grave. Nenhuma dinâmica negativa dos indicadores da função respiratória foi observada no contexto do uso de Nise. Isso mostra que o uso do Nise permitiu interromper a progressão do processo broncopulmonar. Durante o período do estudo, todos os pacientes apresentaram tendência à melhora da relação peso-estatura (p = 0,07). Os resultados da medição do nível do fator de necrose tumoral (TNF) mostram que a nimesulida tem atividade antiinflamatória. Ao mesmo tempo, na maioria dos pacientes houve tendência de aumento da atividade da elastase neutrofílica no escarro. Um aumento no nível de elastase pode ser considerado um marcador de morte de neutrófilos em condições de privação de seus fatores de crescimento. Para uma interpretação mais clara das alterações imunológicas resultantes, são necessárias mais pesquisas dinâmicas.

Os macrólidos (em particular, os derivados semissintéticos de 14 membros (claritromicina, roxitromicina) e de 15 membros (azitromicina) da eritromicina A.) são considerados em estudos modernos como potenciais imunomoduladores. Seus efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores estão associados à capacidade de influenciar a quimiotaxia de neutrófilos, influenciar a produção de citocinas pró-inflamatórias, aumentar a produção endógena de glicocorticóides e propriedades antioxidantes.

Os macrolídeos inibem a formação de biofilmes de alginato ao inibir a guanosina-D-manose desidrogenase, uma das enzimas necessárias para a síntese do alginato. Supõe-se que os macrolídeos, além de prevenirem a adesão de P. aeruginosa, suprimem a formação de biofilme por Pseudomonas aeruginosa, facilitando a fagocitose das bactérias pelos neutrófilos e aumentando a sensibilidade dos microrganismos ao efeito bactericida do soro.

Em nosso estudo, um grupo de crianças com FC foi adicionado à terapia básica selecionada individualmente com azitromicina (Sumamed®) na dose de 250 mg a cada dois dias ou claritromicina na dose de 250 mg em dias alternados durante 6 meses ou mais. A azitromicina e a claritromicina são derivados semissintéticos da eritromicina A. A azitromicina é o primeiro representante da subclasse azalida, desenvolvida pela empresa farmacêutica Pliva (Croácia), ao incluir um átomo de nitrogênio em um anel de lactona de 14 membros entre 9 e 10 átomos de carbono , transformando o anel em um de 15 membros. A claritromicina - 6-o-metileritromicina - difere da eritromicina pela presença de um grupo metoxi na posição 6 do anel lactona e é um macrólido de 14 membros. Ambas as drogas são semelhantes na natureza dos açúcares (desosaminose e cladinose) que constituem as cadeias laterais que determinam o efeito dos macrolídeos sobre Pseudomonas aeruginosa.

O grupo de estudo incluiu 25 crianças de 6 a 16 anos. Um dos principais critérios de seleção dos pacientes foi a presença de Pseudomonas aeruginosa no escarro. Em 12 pacientes houve colonização crônica com P.aeruginosa muc., no restante houve semeadura irregular de P.aeruginosa em combinação com outra flora gram-negativa (espécies Pseudomonas, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) ou Staphylococcus aureus (Staphyloccocus áureo).

Os resultados foram avaliados trimestralmente de acordo com o quadro clínico, levando em consideração o número e gravidade das exacerbações do processo broncopulmonar crônico, o número de episódios de infecções virais respiratórias agudas, cursos de antibioticoterapia, indicadores de função respiratória externa (FR) - CVF e VEF1, marcadores de inflamação no escarro - atividade da elastase neutrofílica, interleucina-8 (IL-8), interleucina-4 (IL-4), interferon-g (IF-g), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e no sangue - a sensibilidade dos linfócitos ao efeito antiproliferativo da dexametasona, bem como o grau de contaminação do escarro por P. aeruginosa, com determinação de sua sensibilidade aos antibióticos (antibioticograma).

A análise revelou que durante os 6 meses anteriores ao início do estudo, a maioria dos pacientes apresentou uma diminuição progressiva nos indicadores de CVF: a alteração média de seis meses na CVF foi (-3,3±2% em todo o grupo) e o VEF1 foi ( -2,0±1,5%). Ao longo dos 6 meses do estudo, a variação média de seis meses na CVF e no VEF1 melhorou significativamente (7,0±2,1% e 7,1±2,1%, respectivamente; p=0,02 para ambos os indicadores). O efeito foi mais pronunciado em pacientes com FVD< 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.

Ao comparar os valores médios após três e seis meses, obteve-se diminuição significativa do nível de TNF-a no escarro (15,38 e 11,8, respectivamente; p1,3 = 0,02). No grupo de pacientes com CVF<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.

O uso prolongado de pequenas doses de macrolídeos retarda a progressão do processo broncopulmonar crônico em pacientes com FC. A análise dos marcadores inflamatórios (diminuição do nível de TNF-a no escarro, aumento da sensibilidade dos linfócitos ao efeito antiproliferativo da dexametasona) indica seu efeito antiinflamatório. Os resultados obtidos permitem recomendar o uso prolongado de pequenas doses de macrolídeos em pacientes com FC, especialmente com colonização crônica por Pseudomonas aeruginosa e baixos níveis de função respiratória.

Inibidores de protease. Normalmente, a superfície epitelial é protegida da ação das proteases pelas antiproteases. O principal inibidor da elastase neutrofílica é a a1-antitripsina (a1-antiprotease). Esta proteína de fase aguda é produzida pelos hepatócitos. Nos pulmões, reveste os bronquíolos e alvéolos e fornece mais de 90% de proteção anti-elastase de neutrófilos. Embora a produção de a1-antiprotease em pacientes com FC esteja preservada, sua atividade é insuficiente devido ao conteúdo excessivo de elastase neutrofílica no escarro de pacientes com FC.

A a1-antitripsina recombinante em um aerossol pode neutralizar a liberação excessiva de elastase neutrofílica (o conteúdo de a1-antitripsina no líquido broncoalveolar aumenta 2-3 vezes). Ao mesmo tempo, a capacidade da elastase antineutrófila aumenta e a atividade microbicida dos neutrófilos é facilitada.

Inibidor secretor de protease leucocitária (SLPI) - uma antiprotease que pode ser produzida usando tecnologia de DNA recombinante, é secretada pelo epitélio respiratório dos brônquios e bronquíolos, mas atua como agente antiprotease principalmente no trato respiratório superior, traquéia e grandes brônquios. O trabalho com SLPI mostrou que aumenta os níveis de glutationa no líquido broncoalveolar, o que aumenta a capacidade antioxidante dos pulmões. Isto é muito importante para pacientes com FC, pois protege a a1-antiprotease pulmonar da inativação por radicais livres.

A pentoxifilina, um vasodilatador coronariano, pode ser útil na FC, pois seu efeito sobre os neutrófilos foi observado bloqueando o TNFa - fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina 1-b (IL-1b) (citocinas de macrófagos, são quimioatraentes de neutrófilos e indutores de IL-1 8).