A síndrome de Costello é uma doença genética rara associada ao atraso no desenvolvimento físico e mental.

Afeta várias partes do corpo e é caracterizada por dobras cutâneas soltas, tônus ​​​​muscular deficiente e outros problemas.

Outras complicações incluem o desenvolvimento de tumores malignos e não malignos, defeitos cardíacos e crescimento anormal do músculo cardíaco.

Problemas cardíacos comuns incluem cardiomiopatia hipertrófica, que é um aumento do coração que enfraquece o músculo cardíaco, batimentos cardíacos anormais ou arritmias e outros defeitos estruturais.

Acredita-se que a síndrome de Costello, também conhecida como síndrome faciocutâneo-esquelética (FCS), afete 200-300 pessoas em todo o mundo, mas mais casos podem não ser diagnosticados.

Fatos rápidos sobre a síndrome de Costello

  • A síndrome de Costello é extremamente rara e afeta entre 200 e 300 pessoas em todo o mundo.
  • Isso pode resultar em atraso no desenvolvimento, deficiência mental, cabeça e lábios grandes com orelhas baixas e pele solta.
  • A síndrome de Costello também causa problemas cardíacos. É uma condição genética que afeta vários sistemas corporais.
  • Não existe tratamento atual nem procedimentos específicos para esta condição. O tratamento visa aliviar vários aspectos da síndrome, como a cardiomiopatia hipertrófica e a educação especial para apoiar as dificuldades de aprendizagem.

sintomas

A maioria dos sinais da síndrome de Costello não aparece no nascimento, mas aparecem à medida que a criança começa a crescer.

O peso ao nascer é geralmente normal ou ligeiramente acima da média, mas o bebê crescerá mais lentamente do que a maioria dos bebês.

Os sintomas incluem:

  • estatura baixa e crescimento lento
  • Deficiência intelectual
  • atraso no desenvolvimento
  • dificuldade em amamentar
  • cabeça grande
  • pele solta, especialmente nos braços e pernas
  • dobras profundas nas palmas das mãos e solas dos pés
  • orelhas baixas, lóbulos grossos ou ambos
  • conexões flexíveis
  • boca grande
  • a superfície do rosto parece áspera
  • estrabismo
  • problemas cardíacos, incluindo ritmo cardíaco anormal
  • problemas dentários
  • Tendão de Aquiles tenso
  • calosidades e unhas grossas

complicações

A síndrome de Costello é uma condição complexa e multissistêmica e pode levar a uma variedade de complicações.

Os bebês não podem se alimentar por via oral até os 2 a 4 anos de idade ou por volta da época em que começam a falar.

Os problemas cardiovasculares geralmente aparecem na primeira infância, embora os sintomas possam aparecer apenas mais tarde. Estes incluem defeitos cardíacos congênitos e hipertrofia cardíaca. Uma pessoa pode apresentar taquicardia ou batimentos cardíacos acelerados, arritmias ou ritmos cardíacos irregulares.

Macrocefalia, ou crescimento cerebral excessivo, foi observada em 50% dos pacientes. Isto pode levar à malformação de Chiari, um defeito estrutural no cérebro encontrado em 32% das pessoas, de acordo com um estudo. As convulsões parecem afetar 20 a 50 por cento das pessoas com a doença.

Podem ocorrer atraso no crescimento ósseo, baixa densidade óssea e maior risco de fraturas ósseas e osteoporose. Suplementos de vitamina D e cálcio podem ajudar.

Podem desenvolver-se tumores, mais comumente papilomas, pequenos crescimentos que se assemelham a verrugas, especialmente ao redor do nariz, boca e ânus.

Pessoas com síndrome de Costello são propensas a desenvolver tumores cancerígenos e não cancerosos. Os cânceres incluem rabdomiossarcoma, neuroblastoma e carcinoma de células transicionais.

Duas outras condições genéticas com sintomas semelhantes são a síndrome de Noonan e a doença cardiovascular (CVS). Os sintomas sobrepostos dificultam o diagnóstico da síndrome de Costello durante a infância.

causas

A síndrome de Costello é uma doença genética resultante de mutações no gene HRAS. Este é um gene que instrui o corpo a produzir uma proteína conhecida como H-Ras. H-Ras promove o crescimento e a divisão celular.

As mutações no gene HRAS que ocorrem na síndrome de Costello fazem com que as células cresçam e se dividam o tempo todo, e não apenas quando são instruídas a fazê-lo.

Isso pode levar ao crescimento de tumores cancerígenos e não cancerosos e é provável que esteja subjacente a outros sintomas.

Uma mutação no gene HRAS também pode afetar a produção de fibras elásticas nos tecidos. Essas fibras são vitais para estruturas como pulmões, pele e grandes vasos sanguíneos, incluindo a aorta.

A fibra é importante para manter o cabelo e a pele fortes, prevenir o sexo prematuro e manter a integridade e a força dos vasos sanguíneos e do tecido pulmonar.

Para desenvolver a síndrome de Costello, apenas uma cópia do gene HRAS mutado deve ser herdada. Este tipo de herança genética é conhecido como autossômico dominante.

A maioria dos casos de síndrome de Costello está associada a novas mutações onde não há histórico familiar da doença.

diagnóstico

A síndrome de Costello é muito rara, por isso é improvável que o seu médico suspeite imediatamente dela.

O médico começará avaliando a altura, o tamanho da cabeça e o peso ao nascer do bebê.

A próxima etapa inclui testes genéticos moleculares. Testes sequenciais são feitos no gene HRAS para descobrir se há uma mutação associada à síndrome de Costello.

tratamento

Não há cura para a síndrome de Costello, nem tratamento específico, mas aspectos da síndrome, como doenças cardíacas e cardiomiopatia hipertrófica, podem ser tratados especificamente.

Maneiras de ajudar uma pessoa a gerenciar essa condição:

  • ajudando seu bebê a superar dificuldades de alimentação durante a infância
  • tratamento de problemas cardíacos
  • oferta de educação especial

Os pesquisadores estão procurando uma maneira eficaz de tratar a doença em nível genético.

Outras atividades incluem:

  • terapia ocupacional e fisioterapia
  • cirurgia para alongar o tendão de Aquiles
  • remoção de papilomas com crioterapia

previsão

A expectativa de vida de uma pessoa com síndrome de Costello não foi formalmente estudada. A pesquisa sugere que, se ocorrer mortalidade, pode ser o resultado de complicações como um problema cardíaco.

  1. Yoon S, Seger R. A quinase regulada por sinal extracelular: Múltiplos substratos regulam diversas funções celulares. Fatores de crescimento. 2006;24(1):21-44. doi: 10.1080/02699050500284218
  2. Rauen K.A. As RASopatias. Revisão Anual de Genômica e Genética Humana. 2013;14(1):355-369. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
  3. Bos JL. Oncogenes RAS no câncer humano: uma revisão. Pesquisa sobre câncer. 1989, 1º de setembro de 1989;49(17):4682-4689.
  4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C, et al. Modelos de camundongos para cânceres induzidos por BRAF. Transações da Sociedade Bioquímica. 2007;35(5):1329. doi: 10.1042/bst0351329
  5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Gene da neurofibromatose tipo 1: identificação de um grande transcrito interrompido em três pacientes com NF1. Ciência. 1990;249(4965):181-186. doi: 10.1126/science.2134734
  6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Rasopatias – síndromes dismórficas com baixa estatura e risco de malignidade. Regulamentos Endócrinos. 2013;47(04):217-222. doi: 10.4149/endo_2013_04_217
  7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Câncer nas síndromes de Noonan, Costello, cardiofaciocutânea e LEOPARD. American Journal of Medical Genetics Parte C: Seminários em Genética Médica. 2011;157(2):83-89. doi: 10.1002/ajmg.c.30300
  8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Síndrome de Noonan e distúrbios clinicamente relacionados. Melhores práticas e pesquisa em endocrinologia clínica e metabolismo. 2011;25(1):161-179. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.002
  9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonça BB, Bertola DR, et al. Padrões de crescimento de pacientes com síndromes de Noonan e Noonan-like com mutações na via RAS/MAPK. American Journal of Medical Genetics Parte A. 2012;158A(11):2700-2706. doi: 10.1002/ajmg.a.35519
  10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. A relação entre a gravidade clínica da síndrome de Noonan e o crescimento, a secreção do hormônio do crescimento (GH) e a resposta ao tratamento com GH. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002;15(2). doi: 10.1515/jpem.2002.15.2.175
  11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. Mutações PTPN11 estão associadas à leve resistência ao hormônio do crescimento em indivíduos com síndrome de Noonan. O Jornal de Endocrinologia Clínica e Metabolismo. 2005;90(9):5377-5381. doi: 10.1210/jc.2005-0995
  12. van der Burgt I. Jornal Orphanet de Doenças Raras. 2007;2(1):4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4
  13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutações em PTPN11, que codifica a proteína tirosina fosfatase SHP-2, causam a síndrome de Noonan. Genética da Natureza. 2001;29(4):465-468. doi: 10.1038/ng772
  14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Mutações SOS1 com ganho de função causam uma forma distinta de síndrome de Noonan. Genética da Natureza. 2006;39(1):75-79. doi: 10.1038/ng1939
  15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 é o segundo gene Noonan mais comum, mas não desempenha nenhum papel importante na síndrome cardio-facio-cutânea. Jornal de Genética Médica. 2007;44(10):651-656. doi: 10.1136/jmg.2007.051276
  16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. Mutações RAF1 com ganho de função causam síndromes de Noonan e LEOPARD com cardiomiopatia hipertrófica. Genética da Natureza. 2007;39(8):1007-1012. doi: 10.1038/ng2073
  17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Mutações de ganho de função na linha germinativa em RAF1 causam a síndrome de Noonan. Genética da Natureza. 2007;39(8):1013-1017. doi: 10.1038/ng2078
  18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. Mutações germinativas do KRAS causam propriedades bioquímicas e físicas aberrantes, levando a distúrbios de desenvolvimento. Mutação Humana. 2011;32(1):33-43. doi: 10.1002/humu.21377
  19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. Um espectro restrito de mutações NRAS causa a síndrome de Noonan. Genética da Natureza. 2009;42(1):27-29. doi: 10.1038/ng.497
  20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. Mutações GermlineBRAF em síndromes de Noonan, LEOPARD e cardiofaciocutâneas: diversidade molecular e espectro fenotípico associado. Mutação Humana. 2009;30(4):695-702. doi: 10.1002/humu.20955
  21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Análise de mutação do gene SHOC2 na síndrome do tipo Noonan e em malignidades hematológicas. Jornal de Genética Humana. 2010;55(12):801-809. doi: 10.1038/jhg.2010.116
  22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. A mutação de SHOC2 promove N-miristoilação aberrante da proteína e causa síndrome semelhante a Noonan com cabelos anágenos soltos. Genética da Natureza. 2009;41(9):1022-1026. doi: 10.1038/ng.425
  23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Mutações germinativas heterozigóticas no gene supressor de tumor CBL causam um fenótipo semelhante à síndrome de Noonan. O Jornal Americano de Genética Humana. 2010;87(2):250-257. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.06.015
  24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. Mutações germinativas do CBL causam anormalidades no desenvolvimento e predispõem à leucemia mielomonocítica juvenil. Genética da Natureza. 2010;42(9):794-800. doi: 10.1038/ng.641
  25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Mutações de ganho de função em RIT1 causam a síndrome de Noonan, uma síndrome da via RAS/MAPK. O Jornal Americano de Genética Humana. 2013;93(1):173-180. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.021
  26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatose tipo 1 revisitada. Pediatria. 2009;123(1):124-133. doi: 10.1542/peds.2007-3204
  27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Síndrome do leopardo. Jornal Orphanet de Doenças Raras. 2008;3(1):13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13
  28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. Mutações RASA1 e fenótipos associados em 68 famílias com malformação capilar-malformação arteriovenosa. Mutação Humana. 2013;34(12):1632-1641. doi: 10.1002/humu.22431
  29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: fenótipo variável com malformações capilares e arteriovenosas. Opinião Atual em Genética e Desenvolvimento. 2005;15(3):265-269. doi: 10.1016/j.gde.2005.03.004
  30. Rauen K.A. HRAS e a síndrome de Costello. Genética Clínica. 2007;71(2):101-108. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00743.x
  31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Fenótipo dermatológico na síndrome de Costello: consequências da desregulação de Ras no desenvolvimento. Jornal Britânico de Dermatologia. 2012;166(3):601-607. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10744.x
  32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. Mutações germinativas KRAS e BRAF na síndrome cardio-facio-cutânea. Genética da Natureza. 2006;38(3):294-296. doi: 10.1038/ng1749
  33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. Uma holoenzima fosfatase composta por Shoc2/Sur8 e a subunidade catalítica de PP1 funciona como um efetor M-Ras para modular a atividade Raf. Célula Molecular. 2006;22(2):217-230. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.027
  34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Síndromes cardio-facio-cutâneas e de Noonan devido a mutações na via de sinalização RAS/MAPK: relações genótipo-fenótipo e sobreposição com a síndrome de Costello. Jornal de Genética Médica. 2007;44(12):763-771. doi: 10.1136/jmg.2007.050450
  35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Complicações neurológicas da síndrome cardio-facio-cutânea. Medicina do Desenvolvimento e Neurologia Infantil. 2007;49(12):894-899. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x
  36. Brems H, Legius E. Síndrome de Legius, uma atualização. Patologia molecular de mutações em SPRED1. O Jornal Keio de Medicina. 2013;62(4):107-112. doi: 10.2302/kjm.2013-0002-RE
  37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Mutações de ganho de função na linha germinativa em SOS1 causam a síndrome de Noonan. Genética da Natureza. 2006;39(1):70-74. doi: 10.1038/ng1926
  38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. As manifestações clínicas em pacientes com mutações SOS1 variam da síndrome de Noonan à síndrome CFC. Jornal de Genética Humana. 2008;53(9):834-841. doi: 10.1007/s10038-008-0320-0
  39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen MB, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Dois casos de síndrome de Noonan com grave envolvimento respiratório e gastroenteral e a mutação SOS1 F623I. Jornal Europeu de Genética Médica. 2010;53(5):322-324. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.07.011
  40. Wenerberg K. A superfamília RAS em resumo. Jornal de Ciência Celular. 2005;118(5):843-846. doi: 10.1242/jcs.01660
  41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Craniossinostose em pacientes com síndrome de Noonan causada por mutações germinativas do KRAS. American Journal of Medical Genetics Parte A. 2009;149A(5):1036-1040. doi: 10.1002/ajmg.a.32786
  42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Duas novas mutações germinativas do KRAS: expandindo o fenótipo molecular e clínico. Genética Clínica. 2012;81(6):590-594. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01754.x
  43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. A mutação NRAS causa uma síndrome linfoproliferativa autoimune humana. Anais da Academia Nacional de Ciências. 2007;104(21):8953-8958. doi: 10.1073/pnas.0702975104
  44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, et al. Análise molecular e clínica de RAF1 na síndrome de Noonan e distúrbios relacionados: desfosforilação da serina 259 como mecanismo essencial para ativação mutante. Mutação Humana. 2010;31(3):284-294. doi: 10.1002/humu.21187
  45. Tidyman WE, Rauen KA. As RASopatias: síndromes de desenvolvimento da desregulação da via Ras/MAPK. Opinião Atual em Genética e Desenvolvimento. 2009;19(3):230-236. doi: 10.1016/j.gde.2009.04.001
  46. Swaminathan G, Tsygankov AY. As proteínas da família Cbl: líderes do anel na regulação da sinalização celular. Jornal de Fisiologia Celular. 2006;209(1):21-43. doi: 10.1002/jcp.20694
  47. Flynn DC. Proteínas adaptadoras. Oncogene. 2001;20(44):6270-6272. doi: 10.1038/sj.onc.1204769
  48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, et al. Um mecanismo molecular compartilhado está subjacente às rasopatias humanas, síndrome de Legius e Neurofibromatose-1. Genes e Desenvolvimento. 2012;26(13):1421-1426. doi: 10.1101/gad.190876.112

Descrição

Método de determinação Sequenciamento

Estudo de mutações no gene HRAS.

Tipo de herança.

Autossômico dominante. A maioria dos casos é esporádica. O mosaicismo gonadal é possível.

Genes responsáveis ​​pelo desenvolvimento da doença.

O gene V-HA-RAS HARVEY RAT SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG está localizado no cromossomo 11 na região 11p15.5. Contém 6 exons.

Mutações neste gene também levam ao desenvolvimento de miopatia congênita com excesso de fibras musculares fusiformes, síndrome de Schimmelpenning-Fuerstein-Mims; mutações somáticas que predispõem ao câncer no sangue, nevo seborreico, câncer folicular da tireoide.

Definição de doença.

Doença rara caracterizada por múltiplas anomalias congênitas: retardo de crescimento pós-natal, características faciais grosseiras, alterações cutâneas, hipotensão difusa e patologia cardíaca (cardiomiopatia hipertrófica, defeitos cardíacos congênitos, arritmia). Existe uma predisposição para o desenvolvimento de tumores.

Patogênese e quadro clínico.

O gene HRAS pertence ao grupo de oncogenes RAS, cujas proteínas são proteínas de ligação a GDP/GTP envolvidas na transdução de sinal intracelular.

Manifestações clínicas da síndrome de Costello: dermatológicas - presença de excesso de pele no pescoço, palmas das mãos, solas dos pés (com hiperceratose das palmas das mãos e plantas dos pés e espessamento da pele solta das mãos e pés), acantose nigricans, pele escura, papilomas ; a falta de desenvolvimento ativo nos primeiros meses após o nascimento leva à baixa estatura, apesar do ganho de peso normal mais tarde na vida; a cardiomiopatia é um sintoma comum, mas outras formas de patologia visceral são raras; a hiperextensibilidade dos dedos das mãos e dos pés é comum; Há um déficit intelectual leve a moderado e a maioria dos pacientes é sociável e amigável.

De acordo com as manifestações clínicas, a síndrome de Costello se sobrepõe amplamente à síndrome de Noonan.

No período neonatal, chama a atenção a macrocefalia relativa, rosto característico com boca grande, lábios grossos, dobramento excessivo da pele, ponte nasal larga, testa grande e epicanto. O sintoma clínico mais marcante é a disfagia (95% das crianças). Ao mesmo tempo, o apetite e o reflexo de sucção são preservados. Ressaltam-se dobras profundas da pele nas palmas das mãos e plantas dos pés, hiperceratose palmoplantar, hiperpigmentação da pele em dobras naturais, ao longo da linha média do abdômen, hiperpigmentação das aréolas mamilares. Os papilomas ocorrem frequentemente ao redor da boca, no vestíbulo do nariz e perianal. Em 50% dos casos, são detectadas várias hérnias. Destacam-se hipotensão grave, atraso acentuado no desenvolvimento físico, motor e neuropsíquico, ansiedade e irritabilidade. Já no primeiro ano de vida podem surgir sinais de estenose valvar pulmonar, cardiomiopatia hipertrófica e taquicardia supraventricular. Pode ocorrer hidrocefalia e foram descritos ataques de epilepsia.

Eles se distinguem pela sociabilidade, simpatia e possuem um certo senso de humor. No entanto, a deficiência intelectual torna-se aparente.

Adolescentes com síndrome de Costello apresentam características faciais clássicas, cabelos cacheados, fibromatose nasal, papilomas peitorais, hiperqueratose, hiperpigmentação, baixa estatura, distúrbios ortopédicos (tendão do calcanhar tenso e deformidades do pé) e retardo mental. É observada puberdade retardada ou desordenada. Devido ao aumento da cifoescoliose, cabelos escassos e envelhecimento da pele, os pacientes parecem mais velhos do que realmente são. Alto risco de neoplasias malignas.

Frequência de ocorrência: 1:1.000.000.

Uma lista de mutações estudadas pode ser fornecida mediante solicitação.

Literatura

  1. OMIM.

Preparação

Nenhuma preparação especial é necessária para o estudo.

Literatura

  1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Síndromes hereditárias e aconselhamento genético médico. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
  2. Kenneth L. Jones “Síndromes hereditárias de acordo com David Smith” Atlas-livro de referência. Moscou, Praktika, 2011.
  3. Costello, J. M. Síndrome de Costello: atualização sobre os casos originais e comentários. (Carta) Sou. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
  4. OMIM.

Indicações

Quadro clínico típico: baixa estatura, excesso de pele no pescoço, mãos e pés, cabelos cacheados, rosto distinto, retardo mental.

Quem deve ser examinado se for detectada uma mutação: se for detectada uma mutação em uma criança - ambos os pais, irmãos e irmãs.

Literatura

  1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Síndromes hereditárias e aconselhamento genético médico. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
  2. Kenneth L. Jones “Síndromes hereditárias de acordo com David Smith” Atlas-livro de referência. Moscou, Praktika, 2011.
  3. Costello, J. M. Síndrome de Costello: atualização sobre os casos originais e comentários. (Carta) Sou. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
  4. OMIM.

interpretação de resultados

A interpretação dos resultados do estudo contém informações para o médico assistente e não é um diagnóstico. As informações nesta seção não devem ser usadas para autodiagnóstico ou autotratamento. O médico faz um diagnóstico preciso usando tanto os resultados deste exame quanto as informações necessárias de outras fontes: histórico médico, resultados de outros exames, etc.

Diagnóstico diferencial: leprechaunismo.

Resultado da pesquisa:

  1. Nenhuma mutação detectada.
  2. A mutação foi detectada em estado heterozigoto.
  3. A mutação foi detectada em estado homozigoto.
  4. A mutação foi detectada no estado heterozigoto composto.

Literatura

  1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Síndromes hereditárias e aconselhamento genético médico. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
  2. Kenneth L. Jones “Síndromes hereditárias de acordo com David Smith” Atlas-livro de referência. Moscou, Praktika, 2011.
  3. Costello, J. M. Síndrome de Costello: atualização sobre os casos originais e comentários. (Carta) Sou. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
  4. OMIM.

Sinônimo de síndrome de Costello-Dent. Pseudo-pseudo-hipoparatireoidismo.

Definição. Doença caracterizada pela presença simultânea de manifestações de hipo e.

Sintomatologia da síndrome de Costello-Dent:
1. Quadro clínico de hiperparatireoidismo com osteíte fibrosa generalizada (S. Engel-v. Recklinghausen).
2. Bioquímica sanguínea: hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento significativo da atividade da fosfatase alcalina.
3. Hipocalciúria (sinal diagnóstico diferencial).
4. Convulsões tipo tetan e outras manifestações semelhantes à síndrome de tetania.
5. Ausência de estatura anã (sinal diagnóstico diferencial), função renal normal (sinal diagnóstico diferencial).

Etiologia e patogênese da síndrome de Costello-Dent. Desconhecido. Com base em suas observações, Costello e Dent sugerem que a glândula paratireoide produz dois hormônios diferentes. O primeiro deles regula o teor de cálcio e fósforo no sangue; a segunda provoca o desenvolvimento de osteíte fibrosa e também contribui para o aumento da atividade da fosfase alcalina.

Nesta síndrome, o primeiro hormônio está ausente ou seu conteúdo é reduzido, e o segundo funciona de forma redundante. Existem outras interpretações sobre a possível patogênese do sofrimento.

Diagnóstico diferencial da síndrome de Costello-Dent. Síndrome do nanismo braquimetacarpal. S. Engel-v. Recklinghausen (ver). S. Martin-Albright (ver). Tetania. S. Jaffe-Lichtenstein (ver). S. Rathbun.

Diagnóstico clínico de uma doença hereditária rara - síndrome de Costello

T. N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova

Diagnóstico clínico de uma doença hereditária rara: síndrome de Costello

T. N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova

Instituto Médico Oriol

São apresentados dados da literatura e nossa própria observação clínica de uma criança com síndrome de Costello. Síndrome genética extremamente rara caracterizada por disfagia persistente que requer colocação de sonda ou sonda de gastrostomia; atraso no desenvolvimento pós-natal; traços faciais característicos; dobramento excessivo da pele; dobras cutâneas profundas nas palmas das mãos e plantas dos pés; hiperpigmentação da pele; a presença de papilomas no vestíbulo do nariz e ao redor da boca; atraso no desenvolvimento intelectual.

Palavras-chave: crianças, síndrome de Costello, disfagia, hiperdobramento cutâneo, atraso no desenvolvimento físico.

Os autores apresentam os dados disponíveis na literatura e a observação clínica de uma criança com síndrome de Costello. A síndrome genética extremamente rara é caracterizada por disfagia persistente que requer inserção de sonda ou gastrostomia, por retardo de crescimento pós-natal, características faciais características; hiperrugosidade da pele; dobras cutâneas profundas nas palmas das mãos e plantas dos pés, hiperpigmentação da pele, papilomas no vestíbulo nasal e ao redor da boca e retardo intelectual.

Palavras-chave: crianças, síndrome de Costello, disfagia, hiperrugosidade da pele, retardo físico.

A síndrome de Costello é uma doença genética extremamente rara, descrita pela primeira vez pelo Dr. D. Costello da Nova Zelândia em 1977. Atualmente, cerca de 300 pacientes com esta síndrome estão registrados no mundo. Sua ocorrência é de 1 em 24 milhões de pessoas, ou seja. Todos os anos, nascem aproximadamente 10 crianças com síndrome de Costello em todo o mundo. A ocorrência da doença está associada a uma mutação no gene HRAS (localização cromossômica 11p13.3), que codifica a síntese da proteína HRAS hiperativa, que afeta o crescimento e a divisão celular. Na síndrome de Costello, ocorre divisão celular ativa contínua nos tecidos, promovendo a formação de tumores benignos e malignos.

A doença é herdada de forma autossômica recessiva. Hoje, uma grande proporção da amostra

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 5:27-30

Endereço para correspondência: Vasina Tamara Nikolaevna - candidata a ciências médicas, professora associada, chefe. departamento doenças infantis com curso de cirurgia pediátrica no Oryol Medical Institute

Zubtsova Tatyana Ivanovna - candidata em ciências médicas, professora associada. departamentos 302028 Orel, st. Outubro de 4

Stavtseva Svetlana Nikolaevna - geneticista do Centro Perinatal Oryol

Kirsanova Tatyana Aleksandrovna - médica em diagnóstico por ultrassom do Oryol Perinatal Center 302019 Orel, st. General Zhadov, 4

As mulheres apresentam mutações genéticas espontâneas e a possibilidade de identificação da síndrome em irmãos é baixa. Porém, são conhecidos casos de recorrência da doença em irmãos do probando. O diagnóstico pré-natal é possível se os familiares apresentarem uma mutação no gene HRAS. Pacientes com síndrome de Costello são inférteis na maioria dos casos.

O diagnóstico da síndrome é baseado em sintomas clínicos característicos e nos resultados de testes genéticos moleculares. Um estudo cuidadoso da história pré-natal pode fornecer as seguintes informações. Um exame ultrassonográfico do feto mostra braquicefalia, pode ser detectado encurtamento do úmero e do fêmur e em 90% dos casos ocorre polidrâmnio. Várias formas de taquicardia atrial fetal foram descritas. Porém, a maioria dos sinais do fenótipo fetal são inespecíficos e a questão do diagnóstico pré-natal, via de regra, não se coloca.

Os critérios diagnósticos formais para a síndrome de Costello ainda não foram desenvolvidos, mas são conhecidos os principais sintomas únicos da doença, que tornam os pacientes reconhecíveis em qualquer idade. No período neonatal, chama a atenção a macrocefalia relativa, rosto característico com boca grande, lábios grossos, dobramento excessivo da pele, ponte nasal larga, testa grande e epicanto. A clínica mais impressionante

um sintoma sem dúvida é a disfagia (95% das crianças), que desde o nascimento cria enormes problemas de alimentação e, portanto, leva a uma diminuição significativa no ritmo de desenvolvimento físico. Ao tentar amamentar uma criança com o peito ou com chupeta, ela sente muita ansiedade (“estado de estresse”) e se recusa a amamentar o bebê. Ao mesmo tempo, o apetite e o reflexo de sucção são preservados. Os problemas alimentares tornam-se tão graves que, na maioria dos casos, exigem o uso de sonda nasogástrica, sonda de gastrostomia ou cirurgia de fundoplicatura de Nielsen. Ao mesmo tempo, as crianças podem permanecer portadoras de gastrostomia até os 4-6 anos de idade.

Entre os sinais frequentemente encontrados, destacam-se dobras profundas da pele nas palmas das mãos e plantas dos pés, hiperqueratose palmoplantar, hiperpigmentação da pele em dobras naturais, ao longo da linha média do abdômen, e hiperpigmentação das aréolas mamilares. Os papilomas ocorrem frequentemente ao redor da boca, no vestíbulo do nariz e perianal. Em 50% dos casos, são detectadas várias hérnias. Destacam-se hipotensão grave, atraso acentuado no desenvolvimento físico, motor e neuropsíquico, ansiedade e irritabilidade.

Já no primeiro ano de vida podem surgir sinais de estenose valvar pulmonar (pode ser detectada desde o nascimento), cardiomiopatia hipertrófica e taquicardia supraventricular. Pode ocorrer hidrocefalia e foram descritos ataques de epilepsia.

Crianças de 4 a 12 anos, embora mantenham características fenotípicas características, apresentam baixa estatura e problemas ortopédicos (cifoescoliose, torcicolo, hipermobilidade articular). Nessa idade, passam a ingerir por conta própria alimentos grossos e líquidos, livrando-se da gastrostomia. Eles se distinguem pela sociabilidade, simpatia e possuem um certo senso de humor. No entanto, a deficiência intelectual torna-se aparente.

Adolescentes com síndrome de Costello apresentam características faciais clássicas, cabelos cacheados, fibromatose nasal, papilomas peitorais, hiperqueratose, hiperpigmentação, baixa estatura, distúrbios ortopédicos (tendão do calcanhar tenso e deformidades nos pés) e retardo mental. É observada puberdade retardada ou desordenada. Devido ao aumento da cifoescoliose, cabelos escassos e envelhecimento da pele, os pacientes parecem mais velhos do que realmente são. Existe um alto risco de neoplasias malignas (rabdosarcoma, neuroblastoma).

O diagnóstico diferencial da síndrome de Costello na infância é realizado com a síndrome cardiofasciocutânea (CFC), as síndromes de Noonan, Beckwith-Wiedemann, Simpson-Galabi e Williams. No entanto, segundo especialistas, o fenótipo

A síndrome de Costello não pode ser confundida com qualquer outra doença genética conhecida. A detecção da mutação do gene HRAS por meio de métodos de genética molecular confirma o diagnóstico.

O tratamento das manifestações da doença desde o período neonatal está associado à alimentação adequada, que na maioria das vezes requer o uso de sonda nasogástrica e a instalação de sonda de gastrostomia. Muitas vezes há necessidade de uma operação de fundoplicatura Nielsen devido ao desenvolvimento da doença do refluxo gastroesofágico. Mesmo quando a ingestão calórica exigida pela idade é atingida, o retardo de crescimento persiste. Crianças com problemas cardíacos são observadas e tratadas por cardiologista de acordo com os padrões disponíveis. As deformidades esqueléticas requerem fixações terapêuticas, fisioterapia e, às vezes, intervenções cirúrgicas. As funções cognitivas melhoram visivelmente sob a influência de programas comportamentais educacionais individuais precoces. Durante a observação de pacientes idosos, podem ser detectados casos de hipoglicemia. Essas crianças precisam de observação por um endocrinologista. Existe um site na Internet para contato com famílias que criam crianças com síndrome de Costello.

Apresentamos nosso próprio caso de diagnóstico clínico e observação de uma criança com síndrome de Costello.

A menina R. foi internada no departamento somático do hospital regional infantil de Orel com 1 mês de idade devido a perda de peso, retenção de fezes, ansiedade infantil e dificuldades alimentares.

História de vida e doença: a mãe tem 30 anos, considera-se saudável e o pai da criança. A hereditariedade é agravada pelo diabetes mellitus na minha avó materna. Primeira gravidez, desejada. Com 13-14 semanas de gestação, o exame ultrassonográfico revelou formação anecóica no colo do feto medindo 7,3x5,5 mm, não associada à coluna e osso do crânio (cisto cervical?, teratoma imaturo?). Além disso, foi determinada a expansão da espessura do espaço do colar para 2,7 mm. Durante o exame com 14-15 semanas de gestação, foi identificada uma formação anecóica no pescoço medindo 5,2x5,0 mm no lado direito. Após repetidos estudos com a participação de um geneticista de Orel, a mulher foi encaminhada ao Instituto de Pesquisa de Obstetrícia e Ginecologia (Moscou) com diagnóstico de suspeita de higroma cístico do pescoço fetal. Um exame de marcadores séricos de patologia pré-natal do feto, realizado às 16 semanas de gestação, mostrou diminuição do nível de a-fetoproteína para 0,43 Mot. Foi decidido prolongar a gravidez.

Às 19 semanas de gestação, foi sugerido que os seios branquiais fetais estavam presentes, mas não foram visualizados. Um exame de ultrassom entre 23 e 24 semanas de gestação revelou polidrâmnio, indicando diminuição da capacidade de deglutição.

Vasina T.N. e outros. Diagnóstico clínico de uma doença hereditária rara – síndrome de Costello

atividade fetal. A partir das 24 semanas, a gravidez prosseguiu com sinais de insuficiência útero-placentária e hiperplasia placentária; às 29, 31, 37 semanas de gravidez, a mulher foi tratada no hospital por pielonefrite.

Primeiro parto com 38-39 semanas de gravidez. Duração do primeiro período - 9 horas; Período II - 20 minutos, intervalo anidro - 4 horas e 50 minutos. Foi observado polidrâmnio, o líquido amniótico era verde, o líquido posterior era marrom-esverdeado. Devido à aspiração de líquido amniótico, foi realizada higienização do trato respiratório superior e ventilação artificial dos pulmões por 13 minutos. Índice de Apgar 7/8 pontos, peso ao nascer 2.980 g, comprimento 49 cm, perímetro cefálico 34 cm.Na maternidade foram observados sinais de síndrome de depressão do sistema nervoso central e múltiplos estigmas de disembriogênese, foram realizadas infusão e terapia patogenética.

No 5º dia de vida, a menina foi transferida para o setor de patologia neonatal do Hospital Regional Infantil de Oryol, onde foi tratada por 2 semanas com diagnóstico de lesão cerebral hipóxica perinatal, isquemia cerebral grau II, síndrome de depressão; retardo de crescimento intrauterino do tipo hipotrófico; múltiplos estigmas de desembriogênese. A criança apresentava hiperdobramento pronunciado da pele da face e pescoço; dobras profundas e estrias transversais nos pés; hipertelorismo das fissuras palpebrais; boca grande; ponte larga do nariz; dismorfismo auditivo; hemangiomas do couro cabeludo e nuca; pescoço curto (ver foto). Ela foi consultada por um geneticista e suspeitou-se de síndrome de Shereshevsky-Turner. A cariotipagem revelou cariótipo normal de 46, XX. Exame ultrassonográfico adicional revelou sinais de lesão cerebral hipóxico-isquêmica (ventrículos laterais com 2,6 mm de diâmetro); pielectasia à esquerda 6,3 mm.

Recebeu tratamento: alimentação com fórmula “Nan”, vitamina B6, ATP intramuscular, Cavinton, espu-mizan, bifidumbacterina oral, massagem. A criança sugou lentamente, mas não cuspiu e as fezes eram regulares. Com peso corporal de 2.920 g, recebeu alta em observação ambulatorial por pediatra e neurologista local.

Em casa, a mãe encontrou sérios problemas na alimentação do filho: após vários movimentos de sucção, a menina começou a ficar muito preocupada, afastou-se do bico e resistiu em retomar a alimentação. Depois de algum tempo, ela adormeceu por um curto período de tempo, depois acordou, começou a sugar novamente com avidez e parou de se alimentar abruptamente. Gradualmente, as fezes independentes desapareceram. Com 1 mês de idade, em consulta com o pediatra do ambulatório, o peso corporal era de 2.700 g.Com diagnóstico de desnutrição grau III, a criança foi encaminhada ao setor infantil.

Desenho. Recém-nascido com síndrome de Costello.

novo hospital.

A condição na admissão era grave devido à desnutrição grave. Ao exame é negativo, o choro é alto e penetrante. Acalma-se com chupeta e suga vigorosamente. Da mamadeira, a mistura e a água começam a ser sugadas ativamente, mas não mais que 10 ml, aí surge a ansiedade repentina, o choro e evita a chupeta. Não foi observada regurgitação ou vômito. À medida que a criança foi observada, a impressão de disfagia tornou-se firmemente estabelecida.

A menina apresentava características fenotípicas peculiares: era desproporcional devido ao tamanho relativamente grande da cabeça (circunferência 36,5 cm), corpo e membros eram magros. A pele é seca, pálida-escura, com dobras excessivas na face e pescoço; dobras cutâneas profundas nas palmas das mãos e plantas dos pés. As aréolas dos mamilos, a linha média do abdômen, o anel umbilical e as dobras naturais são hiperpigmentadas. Existe uma hérnia umbilical e uma hérnia da linha média do abdômen. Fissuras palpebrais com epicanto e hipertelorismo, periodicamente - estrabismo convergente. Uma ponte larga do nariz, um palato alto “gótico” e capilar

hemangioma do vestíbulo nasal, triângulo nasolabial. As aurículas são intrincadamente enroladas e localizadas na parte baixa. Fontanela grande de 2x2 cm, um pouco afundada. A respiração é pueril, sem falta de ar. Os sons cardíacos são altos, não há sopros, o pulso é de 140 por minuto. O abdômen é mole, o fígado e o baço são palpáveis ​​na borda do arco costal. As fezes após o enema são pastosas e escassas. Os órgãos genitais são formados de acordo com o tipo feminino. No quadro neurológico: postura em semiflexão, atividade motora espontânea moderada, tremor nas mãos, distonia muscular nos membros.

Nenhuma alteração patológica foi observada nos exames de sangue gerais e bioquímicos. De acordo com o exame de ultrassom, o fígado, baço, estômago e glândulas supra-renais não estão alterados; pielectasia à esquerda 7,8 mm. Neurossonografia: ventrículos laterais 3,5 mm, fissura inter-hemisférica 2 mm, não foram detectadas alterações patológicas no cérebro. O oftalmologista não detectou nenhuma patologia. O médico otorrinolaringologista notou pescoço anatomicamente curto, nasofaringe estreita e posição elevada da epiglote. A ecocardiografia não revelou defeitos anatômicos. Após consulta ao cirurgião para esclarecimento das causas da disfagia e exclusão de malformações congênitas do trato gastrointestinal, foi realizada esofagogastroduodenoscopia, que não revelou nenhuma patologia orgânica. Fluoroscopia contrastada de esôfago, estômago, intestinos: imagem de cardioespasmo, piloroespasmo; A evacuação do estômago é retardada. O tratamento foi realizado: alimentação com mistura Alfare após 3 horas por sonda nasogástrica, espumizan, motilium, el-

carro, creonte, bifidumbacterina.

A criança foi novamente consultada por um geneticista e, com base nos dados clínicos, foi sugerido que ela tinha síndrome de Costello. Recomenda-se uma consulta e possível exame no Centro de Pesquisa Genética Médica da Academia Russa de Ciências Médicas. A menina recebeu alta com melhora do quadro sob supervisão de pediatra, neurologista e geneticista local com recomendações de alimentação por sonda com misturas à base de hidrolisados ​​proteicos e terapia energética-trópica. A observação dinâmica adicional da criança permite confirmar o diagnóstico presuntivo, uma vez que existem sinais diagnósticos básicos da doença:

Disfagia;

Taxa atrasada de desenvolvimento físico;

Atraso profundo no desenvolvimento psicomotor;

Hiperdobramento da pele da testa;

Dobras cutâneas profundas nas palmas das mãos e plantas dos pés;

Hiperpigmentação do anel umbilical;

Hemangioma de vestíbulo nasal;

Características faciais características (hipertelorismo das fissuras palpebrais, lábios grossos e proeminentes, boca grande, língua, ponte nasal larga);

Síndrome hidrocefálica emergente.

Não encontramos nenhum relato de observação de pacientes com síndrome de Costello na literatura nacional. O caso apresentado de diagnóstico clínico de uma doença genética rara é único e de interesse científico e prático para médicos de diversas especialidades.

LITERATURA

1. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. e outros. Análise de mutação HRAS na síndrome de Costello: correlação de genótipo e fenótipo // Am. J. Med. Geneta. 2006. Vol. 140A. P. 1-7.

2. Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinnikova O.E. Síndromes hereditárias e aconselhamento genético médico. M.: Praktika, 1996. S. 122-123.

3. Gripp KW, Lin AE, Nicholson L. et al. Delineamento adicional do fenótipo resultante da linha germinativa BRAForMEKI

mutação ajuda a diferenciar a síndrome cardio-facio-cutânea da síndrome de Costello // Am. Y. Med. Geneta. 2007. Vol. 143A. S. 1472-1480.

4. Kerr B, Delrue MA.-A., Sigaudy S. et al. Correlação genótipo-fenótipo na síndrome de Costello: análise de mutação HRAS em 43 casos // J. Med. Geneta. 2006. Vol. 43. S. 401-405.