Kaletra ® é um medicamento combinado desenvolvido para o tratamento de pacientes com vírus da imunodeficiência humana (infecção pelo VIH). Contém dois componentes ativos - inibidores da protease do HIV tipo 1 e 2, que retardam o desenvolvimento da patologia, suprimindo a capacidade de reprodução das células patogênicas e reduzindo a carga viral.

Os principais ingredientes ativos do Kaletra são o lopinavir e o ritonavir.

O medicamento pertence a uma nova geração de medicamentos, cujo efeito foi comprovado por ensaios clínicos e avaliações positivas de pacientes. A sua inclusão na terapia antirretroviral (TARV) pode reduzir o número de células patogênicas no sangue do paciente e reduzir o risco de progressão da doença.

O mecanismo de ação do Kaletra ® se deve à composição combinada do medicamento. O lopinavir, que faz parte do medicamento, é um inibidor das proteases virais HIV-1 e HIV-2, e o ritonavir é um inibidor das proteases aspárticas HIV-1 e HIV-2. A combinação de lopinavir e ritonavir proporciona alto efeito antiviral do medicamento e leva à formação de formas imaturas de HIV que não são capazes de infecção.

Grupo farmacológico

O medicamento pertence ao grupo de medicamentos antivirais ativos contra o HIV-1 e o HIV-2.

Composição de Kaletra®

Os componentes ativos são:

• lopinavir;
• ritonavir.

Componentes auxiliares de comprimidos:

• copovidona K28;
• laurato de sorbitano;
• dióxido de silício coloidal.

A segunda camada do comprimido consiste em dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio, e o invólucro do filme inclui o corante rosa Opadry II (álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, macrogol, corante vermelho de óxido de ferro).

Componentes auxiliares da solução:

• hidroxiestearato de macrogol glicerilo;
• água purificada;
• Cloreto de Sódio;
• citrato de sódio;
• sacarinato de sódio;
• acessulfame de potássio;
• ácido cítrico anidro;
• etanol;
• propileno glicol;
• levomentol;
• povidona K30;
• glicerol;
• xarope de milho rico em frutose;
• aromatizantes.

Formulário de liberação Kaletra ®

O medicamento é produzido na forma de:

• comprimidos revestidos por película na dosagem de 200+50, 120 peças em frasco de polietileno;
• comprimidos revestidos por película na dosagem de 100+25, 60 peças em frasco de polietileno;
• solução para uso interno na dosagem de 80+20, 60 mililitros cada em frasco PE completo com dispensador, 5 peças em caixa de papelão;
• cápsulas de gelatina mole;

Os comprimidos são de formato oval, de cor rosa pálido, um dos lados contém uma gravação do logotipo do fabricante Abbott - “AS” ®. A solução é um líquido transparente de tonalidade amarela ou amarelo claro.

Receita Kaletra ® em latim

O formulário do medicamento, preenchido em latim, fica assim:

Comprimidos

Rp: Tab. Caletra 200+50

Dtd: No120 na aba.

S: Via oral, 2 comprimidos (dose única 400+100) 2 vezes ao dia.

Solução oral

Rp: Sol. Caletra 60 ml

D.S: De acordo com o esquema.

Indicações

A principal indicação de uso do medicamento é o tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças como parte da terapia antirretroviral. Os comprimidos são aprovados para crianças a partir dos 3 anos, solução oral - a partir dos 6 meses.

Em que os comprimidos Kaletra ® ajudam?

A droga é eficaz contra os vírus HIV-1 e HIV-2.

Estritamente de acordo com as indicações, o medicamento é prescrito para mulheres soropositivas que planejam dar à luz um filho. De acordo com avaliações de especialistas, a inclusão de Kaletra na terapia durante o planejamento da gravidez ajuda a reduzir significativamente o risco de infecção intrauterina do feto. Com o início oportuno da terapia, o nascimento de uma criança saudável é possível.

Mas tal terapia é realizada apenas se a futura mãe não tiver tomado lopinavir e ritonavir anteriormente, a fim de excluir resistência (resistência do vírus) ao Kaletra. Como mostram os estudos clínicos, tal reação ao medicamento raramente se desenvolveu, mas sua ocorrência não pode ser completamente excluída.

Contra-indicações ao Kaletra®

É proibido prescrever o medicamento a pacientes com:

• hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto;
• insuficiência hepática grave;
• tratamento simultâneo com medicamentos cuja retirada de substâncias derivadas depende em grande parte do metabolismo da isoenzima CYP3A (exceto nos casos de tratamento de hipertensão pulmonar com medicamentos sildenafil). Este grupo inclui os medicamentos astemizol, blonanserina, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, vardenafla, voriconazol, amodaron, etc.;
• tratamento simultâneo com erva de São João e boceprevir;
• tratamento com rifampicina;
• tratamento com tipranavir (o medicamento não é combinado com baixas doses de ritonavir);
• até 6 meses (solução) ou 3 anos (comprimidos).

Também é contraindicado o uso de Kaletra ® uma vez ao dia durante o tratamento com os medicamentos carbamazepina, fenobarbital, fenitona, efavirenz, nevirapina, amprenavir, nelfinavir.

A decisão de prescrever Kaletra é tomada apenas pelo médico assistente, com base na idade, peso e histórico médico geral do paciente. Ao incluir um medicamento na TARV, são levadas em consideração todas as patologias crônicas e concomitantes que o paciente apresenta, bem como os medicamentos utilizados para combatê-las. Isso é feito para eliminar o fator de incompatibilidade ou ajustar a dosagem prescrita.

A medicação é prescrita com cautela quando:

• hepatite viral;
• cirrose;
• insuficiência hepática leve a moderada;
• aumento da atividade das transferases hepáticas;
• pancreatite;
• hemofilia tipos A e B;
• maiores de 65 anos;
• doenças orgânicas do sistema cardiovascular, incl. na anamnese;
• distúrbios graves do sistema de condução cardíaca;
• tratamento com verapamil e atazanavir;
• disfunção erétil com necessidade de uso de sildenafil e tadalafina;
• tratamento com fentanal, rosuvastatina, atorvastatina, fluticasona, budesonida, lamotrigina, antiarrítmicos, etc.;
• em terapia com medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG.

Posologia – como tomar Kaletra®

Comprimidos

Os comprimidos são tomados por via oral, independentemente da alimentação. Engulo o comprimido inteiro, sem mastigar, com bastante água limpa. A dosagem depende da idade do paciente:

Adultos:

• 2 comprimidos (200/50) 2 vezes ao dia - com tratamento primário com lopinavir;
• 4 comprimidos (200/50) 1 vez por dia - na presença de não mais que 2-3 mutações causadas por resistência ao componente ativo.

As mulheres grávidas recebem o medicamento apenas duas vezes ao dia, sendo contra-indicada uma dose única.

Crianças cujo peso corporal seja superior a 35 kg e cuja área de superfície corporal seja superior a 0,6 metros quadrados:

• de 0,6 a 0,9 m2 - 2 comprimidos (100/25) 2 vezes ao dia;
• de 0,9 a 1,4 m2 – 3 comprimidos (100/25) 2 vezes ao dia;
• acima de 1,4 m2 – dosagem para adultos (400+100 duas vezes ao dia).

Solução

A solução oral é consumida às refeições e a dosagem necessária é medida através de um dispensador incluído na embalagem.

Adultos:

• 5 mililitros (400/100) 2 vezes ao dia;
• 10 mililitros (800/200) 1 vez por dia na presença de não mais que 2-3 mutações associadas à resistência ao lopinavir.

Crianças com peso superior a 7 kg tomam o medicamento 2 vezes ao dia de acordo com:

• 7-10kg – 1,25ml;
• 10-15kg – 1,75ml;
• 15-20kg – 2,25ml;
• 20-25kg – 2,75ml;
• 25-30kg – 3,5ml;
• 30-35kg – 4,0ml;
• 35-40kg – 4,75ml;
• Acima de 40kg – 5ml.

Adolescentes com mais de 12 anos e peso superior a 40 quilos recebem prescrição do medicamento para adultos.

Efeitos colaterais e efeitos do Kaletra ®

As reações adversas mais comuns em pacientes são consideradas distúrbios dispépticos, aumento dos níveis de triglicerídeos ou colesterol no plasma sanguíneo em jejum. Também foram observados efeitos colaterais dos seguintes sistemas corporais:

• imunidade – reações alérgicas, síndrome de restauração de defesa;
• trato gastrointestinal - dor em diferentes partes da cavidade abdominal, processos inflamatórios em várias partes do trato, incluindo o reto, aumento da formação de gases, refluxo gastroesofágico, distensão abdominal, danos ao fígado, prisão de ventre, estomatite, úlceras nas membranas mucosas da cavidade oral , estômago ou intestinos, hemorragia interna, incontinência fecal, sensação de boca seca;
• nervoso - dores de cabeça, enxaquecas, distúrbios do sono, lesões não inflamatórias das fibras nervosas, ansiedade, tonturas, convulsões e tremores dos membros, diminuição da libido, diminuição da sensibilidade das papilas gustativas;
• coração e vasos sanguíneos - aumento da pressão, aterosclerose, bloqueio dos vasos cardíacos com subsequente morte de tecidos orgânicos, trombose venosa profunda e outros;
• pele – várias erupções cutâneas e doenças de pele, degeneração do tecido adiposo subcutâneo, aumento da sudorese noturna, queda de cabelo, inflamação de capilares e pequenos vasos sanguíneos com sua subsequente destruição;
• sistema músculo-esquelético - dor nas articulações e músculos, aumento ou diminuição do tônus ​​​​do tecido muscular, espasmos, destruição do tecido muscular ou ósseo;
• metabolismo - diminuição ou aumento do peso corporal, perda de apetite, aumento da glicemia e desenvolvimento de diabetes mellitus, acidose láctica, diminuição da síntese de hormônios sexuais nos homens;
• urinária – insuficiência renal, inflamação renal, sangue na urina;
• reprodutivo – diminuição da ereção nos homens, aumento do sangramento menstrual ou sua ausência nas mulheres;
• hematopoiético – anemia, trombocitopenia;
• órgãos sensoriais – zumbido, deterioração da função visual.

Alguns pacientes queixaram-se de fraqueza geral, sonolência e foram observadas alterações nos parâmetros clínicos do sangue.

Kaletra ® durante a gravidez e amamentação

A gravidez não é contra-indicação ao uso do medicamento. Kaletra ® pode ser usado durante a gravidez para prevenir a infecção do feto.

A amamentação durante a infecção pelo HIV é contraindicada, pois os vírus podem ser excretados no leite materno.

Compatibilidade de Kaletra ® e álcool

Kaletra ® e álcool não se misturam.

O consumo de álcool aumenta significativamente o risco de efeitos colaterais (danos hepáticos e renais, distúrbios do ritmo cardíaco, etc.). Além disso, as bebidas alcoólicas reduzem a eficácia da terapia antiviral e aumentam o risco de progressão da doença e sua transição para o estágio do HIV.

Análogos de Kaletra ®

Os substitutos diretos do medicamento são:

• Aluvia®;
• Lopinavir® e Ritonavir®.

Os análogos para ação terapêutica incluem:

• Virodine®;
• Lopicina®;
• Nelfiner®;
• Reyataz®;
• Telzir®.

O tratamento do HIV só deve ser prescrito por um especialista. A autocorreção da TARV é absolutamente inaceitável.

Efavirenz ® ou Kaletra ® , qual é melhor?

Também se refere a medicamentos antirretrovirais, mas não é análogo do Kaletra ®.

O Efavirenz ® também é usado como parte de regimes complexos de TARV.

O medicamento está aprovado para crianças a partir dos 3 anos, sendo necessário tomar 1 comprimido. 1 vez por dia, mas tem uma desvantagem muito significativa - é ativo apenas contra o tipo 1 do vírus da imunodeficiência. Nesse sentido, não pode ser prescrito a pacientes com HIV-2, bem como a crianças menores de 3 anos.

Kaletra® ou Reyataz®, qual é melhor?

Reyataz ® é um medicamento antiviral de fabricação americana desenvolvido para interromper a atividade do vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Ao contrário do Kaletra®, é tomado uma vez ao dia às refeições, 300-400 miligramas em combinação com ritonavir.

Ao mesmo tempo, a lista de efeitos colaterais de ambos os medicamentos é quase a mesma e, no caso de contra-indicações, Reyataz ® tem uma desvantagem significativa - é proibido para crianças menores de 6 anos e é prescrito com cautela para pacientes menores de 18 anos de idade. Também não é adequado para o tratamento de pacientes com vírus da imunodeficiência tipo 2.

Composto

Cada comprimido de Kaletra contém:

Ritonavir – 25 mg;

Lopinavir – 100 mg;

Outros componentes: dióxido de silício coloidal, laurato de sorbitano, copovidona K28, estearil fumarato de sódio, Opadry II rosa.

efeito farmacológico

Kaletra é um medicamento antiviral usado no tratamento do HIV. Kaletra é um medicamento complexo que contém ritonavir e lopinavir.

O lopinavir é uma substância do grupo dos inibidores da protease HIV-1 e HIV-2. O lopinavir previne a síntese de proteínas virais devido à inibição das proteases do HIV, e a droga também previne a clivagem do polipeptídeo gag-pol, resultando na formação de um vírus imaturo e incapaz.

O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir através do CYP3 A4 no fígado, resultando num aumento dos níveis séricos de lopinavir. O ritonavir também possui atividade inibidora da protease do HIV.

Resistência

Isolados de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao lopinavir foram seleccionados in vitro (a presença de ritonavir não teve efeito no isolamento de estirpes resistentes ao lopinavir). Durante os estudos, não houve evidência de resistência fenotípica ou genotípica à terapia em todos os pacientes avaliados que tomaram ritonavir/lopinavir. As crianças que não tinham recebido terapia antirretroviral anteriormente também não apresentaram resistência.

Na segunda fase dos ensaios clínicos de Kaletra em 227 doentes com VIH que receberam ou não terapêutica anti-retroviral anteriormente, foi detectada resistência em 4 dos 23 doentes com falta de eficácia virológica da terapêutica (níveis de ARN do VIH superiores a 400 cópias/ ml). Nestes doentes, foi registada uma diminuição na eficácia de Kaletra após 12–100 semanas desde o início do tratamento, enquanto 3 em cada 4 doentes tinham recebido anteriormente terapêutica com um dos inibidores da protease do VIH e 1 em cada 4 doentes recebeu a combinação tratamento com inibidores da protease do HIV. Todos os 4 pacientes apresentavam mutações associadas à insensibilidade aos inibidores da protease do HIV.

Resistência cruzada

Os dados sobre resistência cruzada com ritonavir/lopinavir são limitados.

A resposta virológica durante a terapêutica com ritonavir/lopinavir alterou-se na presença de 3 ou mais substituições de aminoácidos nos genes da protease do VIH (em particular I84V, L33F, L24I, K20M/N/R, I54L/T/V, G48V, I47V, L10F/I/R /V, V82A/C/F/S/T, M36I).

O significado clínico da redução in vitro da susceptibilidade ao lopinavir foi estudado com base na resposta virológica ao ritonavir/lopinavir, tendo em conta o fenótipo e o genótipo iniciais do vírus em 56 doentes com ARN do VIH superior a 1000 cópias/ml que tinham recebido anteriormente indinavir, ritonavir, nelfinavir ou saquinavir. Foi recomendado que os pacientes recebessem uma dose de ritonavir/lopinavir em combinação com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa e efavirenz. Antes do tratamento, a CE50 do lopinavir para 56 estirpes do vírus era 0,5-96 vezes superior à CE50 do vírus de tipo selvagem. Em 31 das 56 cepas, uma diminuição na sensibilidade ao lopinavir foi determinada em 4 ou mais vezes; a diminuição média na sensibilidade entre 31 cepas atingiu 27,9 vezes. Após 48 semanas do início de ritonavir/lopinavir, um inibidor nucleósido da transcriptase reversa, e efavirenz, foram registados níveis de ARN do VIH inferiores a 400 cópias/ml em 25 de 27, 11 de 15 e 2 de 8 doentes cuja sensibilidade basal ao lopinavir foi reduzida, respetivamente, menos de 10 vezes, 10-40 vezes e mais de 40 vezes (concentração de ARN do VIH inferior a 50 cópias/ml foi registada em 22 de 27, 9 de 15 e 2 de 8 doentes, respetivamente). Estudos adicionais são necessários para estudar mais detalhadamente as mutações que levam ao desenvolvimento de resistência ao lopinavir.

Perfil farmacocinético de Kaletra

Não houve diferenças significativas no perfil farmacocinético de ritonavir/lopinavir em voluntários (saudáveis) e doentes VIH-positivos.

O lopinavir é quase totalmente convertido no fígado com a participação do CYP3 A4, enquanto o ritonavir inibe a conversão do lopinavir, levando ao aumento dos níveis séricos deste último.

Quando ritonavir/lopinavir 100/400 mg duas vezes ao dia foi utilizado, os níveis séricos médios de lopinavir no estado estacionário foram 15 a 20 vezes superiores aos níveis de ritonavir, e os níveis de ritonavir não foram superiores a 7% daqueles obtidos com 600 mg duas vezes ao dia.

A CE50 do lopinavir in vitro é 10 vezes inferior à do ritonavir (a eficácia antiviral do Kaletra é determinada principalmente pela acção do lopinavir).

Os níveis séricos máximos de lopinavir quando se toma Kaletra comprimidos (4 vezes ao dia) são aproximadamente 9,8 ± 3,7 mcg/ml e são alcançados em média 4 horas após a toma dos comprimidos. Os níveis médios no estado de equilíbrio antes da dose matinal atingiram 7,1 ± 2,8 μg/mL, e os níveis mínimos entre as doses foram 5,5 ± 2,7 μg/mL.

Até 99% do lopinavir no soro liga-se às proteínas. Ritonavir/lopinavir é excretado na urina e nas fezes.

A farmacocinética dos comprimidos de Kaletra não foi estudada em doentes idosos.

Ao tomar doses de Kaletra que correspondiam às recomendações posológicas específicas para a idade em crianças, observou-se que a farmacocinética era semelhante à dos doentes adultos.

Kaletra não foi estudado em doentes com insuficiência renal; Levando em consideração a baixa depuração renal do lopinavir, podemos afirmar que não são esperadas alterações significativas na farmacocinética do medicamento nesses pacientes.

Na insuficiência hepática moderada, foi observado um aumento na AUC do lopinavir em 30% e nas concentrações máximas em 20%. Kaletra não foi estudado na insuficiência hepática grave.

Indicações de uso

Kaletra é utilizado no tratamento combinado de adultos e crianças com mais de 3 anos de idade com infecção por VIH.

Modo de aplicação

Os comprimidos de Kaletra destinam-se à administração oral. Ao receber, é necessário manter a integridade do shell. Os comprimidos de Kaletra podem ser utilizados independentemente da alimentação.

Dosagem em pacientes adultos:

Um regime alternativo é tomar 8 comprimidos de Kaletra uma vez ao dia. Este regime pode ser recomendado apenas para pacientes que identificaram no máximo 3 mutações associadas aos mecanismos de desenvolvimento de resistência à ação do lopinavir.

Se omeprazol ou ranitidina forem utilizados em terapia complexa, não é necessário ajuste posológico dos comprimidos de Kaletra.

Se for prescrita ao paciente terapia complexa com efavirenz, amprenavir, nevirapina ou nelfinavir (se houver suspeita de sensibilidade reduzida ao lopinavir, inclusive se o paciente tiver recebido terapia antirretroviral anteriormente), a dose de Kaletra é aumentada para 5 comprimidos duas vezes ao dia.

Dosagem em crianças:

Doses adultas de Kaletra (4 comprimidos duas vezes ao dia) podem ser prescritas a pacientes sem terapia concomitante com nelfinavir, efavirenz, nevirapina ou amprenavir se o peso corporal e a área de superfície corporal forem superiores a 35 kg e 1,4 m2.

A dose de Kaletra comprimidos para crianças com peso até 35 kg e área de superfície corporal (ASC) 0,6–1,4 m2 é determinada individualmente:

Sem prescrição de efavirenz, amprenavir, nevirapina ou nelfinavir:

Com uma ASC de 0,6–0,9 m2 e um peso de 15–25 kg, são prescritos 2 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Com uma ASC de 0,9–1,4 m2 e um peso de 25–30 kg, são prescritos 3 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Para BSA superior a 1,4 m2 e peso superior a 35 kg, são prescritos 4 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Ao coadministrar efavirenz, amprenavir, nevirapina ou nelfinavir:

Com uma BSA de 0,6–0,8 m2 e um peso de 15–20 kg, são prescritos 2 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Com uma ASC de 0,8–1,2 m2 e um peso de 20–30 kg, são prescritos 3 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Para BSA 1,2–1,7 m2 e peso 30–45 kg, são prescritos 4 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Para BSA superior a 1,7 m2 e peso superior a 45 kg, são prescritos 5 comprimidos de Kaletra duas vezes ao dia.

Crianças menores de 3 anos de idade, bem como com ASC inferior a 0,6 m2, os comprimidos de Kaletra não são prescritos.

Efeitos colaterais

Em pacientes adultos, o desenvolvimento de diarreia foi registrado com mais frequência durante os estudos. Os seguintes eventos adversos também foram registrados em adultos:

• Sistema imunológico: síndrome de reconstituição imunológica, hipersensibilidade.
• Trato gastrointestinal: distúrbios nas fezes, dor epigástrica, vômitos, náuseas, alteração na frequência das fezes, flatulência, boca seca, gastrite, enterocolite hemorrágica, desconforto, incontinência fecal, hepatite, pancreatite. Raramente: dor abdominal, duodenite, disfagia, enterite, arrotos, enterocolite, úlcera gástrica, esofagite, ulceração da mucosa oral, hepatomegalia, hemorróidas, periodontite, estomatite, colecistite, icterícia, sangramento retal, esteatose hepática, colangite.
• SNC: parestesia, dor de cabeça, diminuição da libido, distúrbios do sono, depressão, tontura, nervosismo, ansiedade, sonolência, neuropatia periférica, alterações do paladar. Raramente: confusão, ataxia, distúrbios do pensamento, desorientação, agitação, discinesia, síndrome extrapiramidal, encefalopatia, tônus ​​muscular, paresia do nervo facial, enxaqueca, tremor, apatia, convulsões, infarto cerebral.
• CVS: patologias vasculares, angina de peito, hipertensão, infarto do miocárdio, insuficiência da valva tricúspide, bloqueio atrioventricular, palpitações, tromboflebite, trombose venosa profunda, varizes, vasculite. Raramente: hipotensão ortostática, fibrilação atrial.
• Pele e tecidos subcutâneos: lipodistrofia, dermatite alérgica, alopecia, erupção cutânea, acne, prurido, hiperidrose, erupção cutânea maculopapular. Raramente: capilarite idiopática, inchaço facial, eczema, dermatite esfoliativa, pele seca, alterações na estrutura das unhas, estrias, alterações na pigmentação, seborreia, úlceras, hipertrofia da pele.
• Sistema músculo-esquelético: artralgia, mialgia, necrose óssea, artrite, osteoartrite, fraqueza muscular.
• Sistema urinário: nefrolitíase, hematúria, alterações no odor e parâmetros laboratoriais da urina, nefrite.
• Sistema reprodutivo: amenorréia, disfunção erétil, aumento das mamas, distúrbios de ejaculação, menorragia, ginecomastia.
• Sistema respiratório: tosse, bronquite, edema pulmonar, falta de ar, broncoespasmo.
• Sistema sanguíneo: leucopenia, linfadenopatia, anemia.
• Metabolismo: síndrome de Itsenko-Cushing, desidratação, obesidade, diabetes mellitus, alterações no peso corporal, anorexia. Raramente: hipocolesterolemia, hiperuricemia, alterações no apetite, hipogonadismo masculino, hiperlipasemia, hiperamilasemia, hipofosfatemia, hipovitaminose, acidose láctica, hipotireoidismo, lipomatose. Além disso, pode haver aumento do colesterol total, hipertrigliceridemia, aumento da atividade da gama-glutamil transpeptidase, aumento dos níveis séricos de glicose, aumento da atividade da AST/ALT e da fosfatase alcalina, diminuição da depuração da creatinina, aumento da atividade da lipase, hiperbilirrubinemia, diminuição dos níveis de hemoglobina e aumento da atividade da creatina fosfoquinase.
• Infecções: broncopneumonia, infecção bacteriana, foliculite, gastroenterite, furunculose, inflamação do tecido adiposo subcutâneo, rinite, faringite, abscesso perineal, otite média, sialadenite, sinusite, gripe.
• Outros: distúrbios visuais, alterações de equilíbrio, zumbido, hiperacusia, cisto, neoplasias, fraqueza, edema, calafrios, dor no peito, esplenomegalia.

Eventos adversos em crianças

Os efeitos colaterais relatados em crianças são semelhantes aos dos adultos. Os eventos adversos mais comuns foram diarreia, alterações de paladar, erupção cutânea e vômitos. Além disso, foram registrados o desenvolvimento de infecções virais, febre, constipação, hepatomegalia, pancreatite, pele seca, diminuição da hemoglobina, alterações no metabolismo mineral (níveis de potássio, sódio e cálcio), hiperbilirrubinemia e diminuição da contagem de plaquetas. Também foram relatados aumento da atividade AST/ALT, hipercolesterolemia, aumento da atividade da amilase, hiperuricemia, eritema multiforme, hepatite, necrólise epidérmica tóxica, bradiarritmia e síndrome de Stevens-Johnson.

Estudos pós-marketing

Em doentes com hepatite crónica ou cirrose que receberam terapêutica adequada, foi registado o desenvolvimento de disfunção hepática (incluindo fatal) durante a terapêutica com Kaletra comprimidos para infecção progressiva pelo VIH. Não foi estabelecida uma relação direta de causa e efeito com ritonavir/lopinavir. Em doentes com doença renal, recomenda-se a monitorização dos níveis de AST/ALT.

Alguns pacientes, enquanto tomavam os comprimidos de Kaletra, apresentaram exacerbação ou aparecimento de diabetes mellitus, o que exigiu prescrição/ajuste de dose de insulina ou medicamentos orais para o tratamento do diabetes. Depois de parar de tomar os comprimidos de Kaletra, alguns pacientes continuaram a apresentar hiperglicemia.

Durante a terapia com ritonavir/lopinavir, foi registrado o desenvolvimento de pancreatite em pacientes com aumento significativo nos níveis de triglicerídeos. Alguns casos de pancreatite foram fatais e não foi estabelecida uma ligação direta entre ritonavir/lopinavir e o desenvolvimento de pancreatite, mas o risco de aumento dos níveis de triglicéridos aumenta a possibilidade de desenvolvimento de pancreatite. Ao tratar a infecção progressiva pelo HIV, é necessário monitorar os níveis de triglicerídeos.

Se ocorrerem efeitos colaterais, é necessária uma consulta urgente com um especialista.

Contra-indicações

Os comprimidos de Kaletra estão contra-indicados nas seguintes condições:

• intolerância a componentes ativos e adicionais;
• disfunção hepática grave;
• terapia com medicamentos que têm efeito pronunciado na isoenzima CYP3 A4 (ver “Interações com outros medicamentos”).

Os comprimidos de Kaletra não são utilizados em pediatria para tratar crianças com menos de 3 anos de idade.

• hepatites virais C e B;
• forma moderada e leve de insuficiência hepática;
• aumento da atividade AST/ALT;
• pancreatite;
• distúrbios do metabolismo lipídico;
• idade acima de 65 anos.

Doenças cardíacas orgânicas e distúrbios de condução cardíaca pré-existentes, bem como terapia com medicamentos que ajudam a prolongar o intervalo PR.

Deve-se ter cuidado ao dirigir enquanto estiver tomando ritonavir/lopinavir.

Gravidez

Enquanto as mulheres estão a ser tratadas com Kaletra, está indicada a interrupção da amamentação.

Durante a gravidez, os comprimidos de Kaletra são prescritos apenas nos casos em que os benefícios para a mãe superam as possíveis consequências negativas para o feto.

Interações medicamentosas

Ritonavir e lopinavir inibem a isoenzima CYP3 A, portanto seu uso combinado com medicamentos que são metabolizados por esta enzima pode levar ao aumento dos níveis séricos desses medicamentos.

Há um aumento de mais de três vezes na AUC de medicamentos que são amplamente metabolizados pelo CYP3 A quando combinados com comprimidos de Kaletra.

Kaletra é metabolizado pelo CYP3 A; medicamentos que afetam esta enzima podem alterar os níveis plasmáticos, a eficácia e a toxicidade do lopinavir e do ritonavir.

Interação com medicamentos destinados ao tratamento do HIV

Não houve interação entre ritonavir/lopinavir e estavudina e lamivudina.

Se for necessário o uso combinado com didanosina, recomenda-se usar didanosina com o estômago vazio e Kaletra comprimidos separadamente dos alimentos.

Ritonavir/lopinavir, quando administrados concomitantemente, podem diminuir os níveis séricos de abacavir e zidovudina.

Pode ocorrer um aumento nos níveis séricos de tenofovir quando tomado em combinação com comprimidos de Kaletra. O mecanismo desse fenômeno não é claro, caso seja necessário o uso combinado, o estado do paciente deve ser monitorado, levando-se em consideração o risco de desenvolver efeitos indesejáveis ​​do tenofovir.

Ao tomar comprimidos de Kaletra em combinação com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, podem ocorrer mialgia, aumento da atividade da creatina fosfoquinase e rabdomiólise.

A delavirdina, quando tomada em combinação com comprimidos de Kaletra, pode aumentar os níveis séricos de lopinavir.

Há uma diminuição no nível de lopinavir e um aumento no nível de amprenavir quando se toma comprimidos de amprenavir e Kaletra em combinação. O uso simultâneo desses medicamentos não é recomendado.

Os comprimidos de Kaletra não devem ser administrados em combinação com fosamprenavir (devido à diminuição dos níveis de fosamprenavir e lopinavir).

Kaletra, quando administrado concomitantemente, aumenta os níveis séricos de indinavir; se esta combinação for necessária, a dose de indinavir deverá ser ajustada.

Há uma diminuição no nível de lopinavir e um aumento no nível de nelfinavir quando tomado em combinação. Não é recomendado tomar esses medicamentos no mesmo dia.

Kaletra aumenta os níveis séricos de saquinavir quando administrado em combinação, o que pode exigir ajuste de dose deste último.

Kaletra comprimidos não deve ser utilizado em combinação com tipranavir.

Interação de Kaletra com outras drogas

Deve-se levar em consideração que Kaletra, quando tomado em combinação, pode aumentar os níveis de fentanil, bepridil, amiodarona, lidocaína, quinidina, digoxina e alguns medicamentos anticâncer, bem como aumentar os efeitos colaterais desses medicamentos.

Kaletra pode alterar os níveis plasmáticos dos anticoagulantes; se for necessária a utilização concomitante, a proporção normalizada internacional deve ser monitorizada.

Kaletra diminui os níveis séricos de bupropiona quando usado concomitantemente.

O uso combinado de Kaletra com trazodona leva ao aumento dos níveis séricos desta última.

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, quando utilizados em combinação com Kaletra, podem levar a uma diminuição dos níveis de lopinavir devido ao seu efeito no CYP3 A4. Também é possível que Kaletra tenha efeito nos níveis de fenitoína quando tomado no mesmo dia. O uso concomitante de ritonavir/lopinavir com anticonvulsivantes não é recomendado.

Lopinavir e ritonavir, quando utilizados em combinação, podem alterar os níveis séricos de itraconazol, cetoconazol e voriconazol.

Durante o tratamento com Kaletra, são possíveis alterações nos níveis séricos de claritromicina; se for necessário o uso combinado destes medicamentos, as doses de claritromicina devem ser ajustadas (especialmente em pacientes com insuficiência renal e hepática).

Quando Kaletra foi tomado concomitantemente com rifabutina durante 10 dias, houve um aumento nos níveis de rifabutina e do seu derivado ativo em 3,5 e 5,7 vezes, respetivamente. Dado este efeito, caso seja necessário o uso combinado, recomenda-se reduzir a dose de rifabutina em 75%; dependendo da variabilidade individual dos parâmetros farmacocinéticos, pode ser necessária uma redução adicional na dose de rifabutina.

Ao tomar Kaletra em combinação com rifampicina, pode ocorrer uma diminuição dos níveis de lopinavir e perda de resposta virológica, bem como o desenvolvimento de resistência ao ritonavir/lopinavir e outros inibidores da protease do VIH. Além disso, ao tomar rifampicina e Kaletra em combinação, os níveis de AST/ALT podem aumentar. Se o uso concomitante for necessário, a terapia com ritonavir/lopinavir deve ser iniciada 10 dias antes da administração de rifampicina; além disso, a dose de ritonavir/lopinavir deve ser aumentada quando se toma rifampicina. Os pacientes que recebem esta combinação necessitam de monitoramento regular da função hepática.

Kaletra pode diminuir a atividade terapêutica da atovaquona quando administrada concomitantemente.

A dexametasona, quando utilizada em combinação, pode diminuir os níveis séricos de lopinavir.

Kaletra, quando utilizado em combinação, pode aumentar os níveis séricos de fluticasona e diminuir as concentrações de cortisol. Quando esses medicamentos são usados ​​em combinação, podem ocorrer efeitos sistêmicos significativos dos corticosteróides, incluindo a síndrome de Itsenko-Cushing. Um efeito semelhante é possível com o uso inalado de outros corticosteróides que são convertidos de forma semelhante à fluticasona (por exemplo, ao usar budesonida). Deve-se ter cuidado especial ao prescrever tal combinação e a dose do corticosteróide deve ser ajustada enquanto se monitoram as reações gerais e locais ao medicamento. Uma opção alternativa é prescrever corticosteróides que não são metabolizados pelo CYP3 A4, como a beclometasona.

Kaletra pode aumentar os níveis de nifedipina, felodipina e nicardipina quando tomado em combinação.

Ao tomar Kaletra em combinação com inibidores da fosfodiesterase 5 (incluindo tadalafil e sildenafil), pode ocorrer um aumento significativo nos níveis deste último e um aumento na frequência de efeitos secundários, incluindo hipotensão e priapismo. Sildenafil e tadalafil em combinação com Kaletra só podem ser usados ​​em doses baixas (não mais que 25 mg e 10 mg, respectivamente) com monitoramento especial dos efeitos colaterais, sendo proibido o uso combinado desses medicamentos em pacientes com hipertensão pulmonar.

É proibida a utilização simultânea de Kaletra com vardenafil.

As preparações de erva de São João reduzem os níveis séricos de ritonavir/lopinavir, sendo o uso simultâneo desses medicamentos contraindicado.

Kaletra pode alterar os níveis dos inibidores da HMG-CoA redutase; o maior efeito de Kaletra é observado nos níveis de lovastatina e sinvastatina; em menor grau, Kaletra aumenta os níveis de atorvastatina e rosuvastatina. É permitido o uso combinado de Kaletra com atorvastatina e rosuvastatina, sujeito a ajuste posológico desta última.

Não houve interação farmacocinética de Kaletra com pravastatina e fluvastatina (o metabolismo destes medicamentos não depende do CYP3 A4); se um paciente necessitar de terapia com inibidores da HMG-CoA redutase enquanto estiver tomando Kaletra, recomenda-se dar preferência na prescrição de pravastatina e fluvastatina.

Kaletra pode aumentar os níveis de tacrolimus, sirolimus e ciclosporina quando usado em combinação; recomenda-se monitorar os níveis destes medicamentos até que estejam completamente estabilizados.

Kaletra reduz as concentrações séricas de metadona.

Kaletra reduz a eficácia dos contraceptivos orais, bem como dos contraceptivos hormonais na forma de adesivo; Enquanto tomam Kaletra, as mulheres que utilizam contracetivos hormonais necessitam de contraceção adicional.

Overdose

Os dados sobre sobredosagem aguda de Kaletra são limitados. Não há dados sobre um antídoto específico.

A absorção pode ser reduzida nas primeiras horas após uma sobredosagem realizando lavagem gástrica e prescrevendo sorventes ao paciente.

Teoricamente, a hemodiálise é ineficaz em caso de overdose de Kaletra, uma vez que os componentes ativos apresentam alto grau de ligação às proteínas plasmáticas.

Formulário de liberação Fabricante:

Informações adicionais sobre o fabricante

País de origem: Alemanha.

Autores

Composição dos comprimidos: lopinavir + ritonavir, copovidona, dióxido de silício, estearil fumarato de sódio, vermelho opadry, macrogol, corante de óxido de ferro, talco, hiprolose, polissorbato.

Composição da solução oral: lopinavir + ritonavir, álcool, xarope de milho, Magnasvit, glicerina, aroma de baunilha, propilenoglicol, sacarinato de sódio, citrato de sódio, cloreto de sódio, ácido cítrico, óleo de mentol, acessulfame de potássio, água purificada.

Formulário de liberação

• Comprimidos revestidos por película ovais em frasco de polietileno 100 mg + 25 mg, 60 unid. embalado.
• Comprimidos revestidos por película ovais em frasco de polietileno 200 mg + 50 mg, 120 unid. embalagem.
• Solução oral 80 mg + 20 mg/ml em frasco de polietileno de 60 ml. com dispensador. Embalagem coletiva - 5 frascos (300 ml) em caixa de papelão.

efeito farmacológico

Antiviral.

Farmacodinâmica e farmacocinética

Farmacodinâmica

Ingrediente ativo da droga lopinavir inibe a protease ( vírus da imunodeficiência humana ), A ritonavir no fígado inibe o metabolismo do lopinavir, o que aumenta a concentração de lopinavir no sangue. A inibição das proteases do HIV promove a formação de um vírus imaturo e defeituoso, incapaz de infecção.

Farmacocinética

A concentração máxima em pacientes infectados pelo HIV ao tomar o medicamento por 3 a 4 semanas na dose de 400/100 mg duas vezes ao dia é alcançada quatro horas após a ingestão.

O lopinavir liga-se ativamente às proteínas do sangue (98–99%). Sob a influência da isoenzima CYP3A, o Lopinavir sofre metabolismo intensivo, formando 13 metabólitos oxidativos, sendo os principais pares isoméricos oxo e hidroximetabólitos, que apresentam alta atividade antiviral.

O ritonavir, que é um inibidor do CYP3A, inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim o seu nível sanguíneo. Com doses repetidas, as concentrações sanguíneas de lopinavir estabilizam em média duas semanas. A meia-vida do lopinavir quando tomado em intervalos de 12 horas é de aproximadamente seis horas.

Indicações de uso

Usado em tratamentos complexos (infecções por VIH) em adultos e crianças com mais de 3 anos de idade.

Kaletra está na lista da OMS de medicamentos em estudo quanto à eficácia no combate. Além disso, este é um dos medicamentos recomendados pelo Ministério da Saúde da Federação Russa.

Kaletra e interferon beta-1b não são inofensivos na dosagem especificada pelo Ministério da Saúde e apresentam efeitos colaterais graves, devem ser tomados apenas em casos graves da doença e sob constante acompanhamento médico. pessoal.

Contra-indicações

• hipersensibilidade à droga;
• crianças menores de 3 anos;
• pronunciado insuficiência hepática , que se desenvolveu como resultado ou após doença e;
• hemofilia ;
• idade após 65 anos;
• período de gravidez e lactação.

O uso concomitante com medicamentos cuja depuração depende do metabolismo do CYP3A é contraindicado ( Astemizol , , Blonanserina , , Triazolam , , Pimozida , salmeterol , alcalóides do ergot ( , , metilergometrina ), drogas Erva de São João .

Efeitos colaterais

• hiperglicemia , um aumento nos triglicerídeos plasmáticos e total ;
• , linfadenopatia , leucopenia ;
• hipotireoidismo , ;
• desidratação, acidose láctica , obesidade, tolerância diminuída à glicose, perda de peso e edema periférico;
• distúrbios do sono, , ansiedade, agitação, ataxia , , desorientação, tontura, labilidade emocional, , , diminuição da libido, neuropatia , nervosismo, neurite periférica , , sonolência, distúrbios nos processos de pensamento;
• , zumbido, visão turva, alterações no paladar;
• , hipertensão arterial , ;
• , , sinusite ;
• , , prisão de ventre, anorexia, boca seca, disfagia, , arrotos, incontinência fecal, , , ,colite hemorrágica , , sialadenite , aumento do apetite, ;
• , pele seca, , dermatite, erupção maculopapular , furunculose , coceira, alterações na estrutura das unhas, sudorese excessiva, tumores benignos de pele;
• artrose , mialgia , artralgia ;
• nefrolitíase , distúrbios de micção, ejaculação, ginecomastia ;
• dor no peito, inchaço facial, febre, calafrios, mal-estar geral, síndrome semelhante à gripe.

Kaletra, instruções de uso (método e dosagem)

Os comprimidos de Kaletra são tomados por via oral, inteiros, sem esmagar ou mastigar, ou com alimentos. A dose recomendada do medicamento é de 2 comprimidos (400/100 mg) duas vezes ao dia, e para pacientes com no máximo duas mutações ou que desenvolvam resistência ao medicamento - 4 comprimidos (800/200 mg) uma vez ao dia.

Quando administrado simultaneamente , ou , tomar Kaletra uma vez ao dia é contraindicado. Ao combinar o medicamento com E nenhum ajuste de dose é necessário.

Overdose

Não existem dados suficientes e fiáveis ​​nem experiência clínica de sobredosagem aguda de Kaletra em doentes infectados pelo VIH.

Interação

Uso concomitante de Kaletra e medicamentos metabolizados pelo CYP3A ( , Astemizol , Triazolam , Pimozida , Cisaprida , , Metilergometrina ) podem prolongar ou aumentar o seu efeito terapêutico e também podem causar efeitos secundários.

Kaletra não deve ser tomado simultaneamente com medicamentos E Flecainida , cujo metabolismo depende da atividade do CYP2D6 e cujo aumento na concentração no sangue pode causar efeitos colaterais potencialmente fatais.

Kaletra reduz a concentração Abacavir e no sangue.

Aceitar Didanosina É necessário uma hora antes ou 2 horas depois de tomar Kaletra.

Quando tomado simultaneamente com Nevirapina a concentração de lopinavir diminui.

Concentrações de medicamentos antiarrítmicos ( , Bepridila , ) pode aumentar quando prescrito simultaneamente com Kaletra.

Erva de São João E reduz a concentração de lopinavir no sangue, o que reduz significativamente o efeito terapêutico do Kaletra e contribui para o desenvolvimento de resistência deste último.

Quando administrado concomitantemente com Kaletra, as concentrações podem mudar.

, , (medicamentos antiepilépticos) reduzem a concentração de lopinavir.

É necessário utilizar métodos contraceptivos alternativos adicionais enquanto estiver a tomar Kaletra e contraceptivos contendo estrogênio .

Termos de venda

Com receita médica.

Condições de armazenamento

As cápsulas moles e a solução devem ser conservadas no frigorífico entre 2 e 8°C. Se Kaletra for utilizado dentro de 6 semanas, não é necessária refrigeração, mas a temperatura de armazenamento não deve exceder 25°C.

Melhor antes da data

Análogos

Preparações com princípios ativos semelhantes: Kalidavir , Lopirita .

Medicamentos com efeitos terapêuticos semelhantes: , Viktrelis , Virodina , Viracept , Indivir-400 , Nelvir , Olísio , Reyataz , Ritam , Telzir e outros.

efeito farmacológico

Um medicamento antiviral combinado que contém lopinavir e ritonavir.

O lopinavir é um inibidor da protease do HIV-1 e do HIV-2 e proporciona a atividade antiviral do Kaletra. A inibição das proteases do HIV impede a síntese de proteínas virais, resultando na produção de um vírus imaturo incapaz de infecção.

Ritonavir é um inibidor das aspartil proteases HIV-1 e HIV-2, um peptidomimético ativo. A inibição das proteases do HIV evita a clivagem da ligação poliproteica gag-pol, o que também leva à formação de um vírus imaturo incapaz de infecção. O ritonavir tem afinidade selectiva para a protease do VIH e apresenta pouca actividade contra a aspartil protease humana.

Inibe o metabolismo do lopinavir mediado pela enzima CYP3A no fígado, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir.

Resistência

O desenvolvimento de resistência ao lopinavir/ritonavir foi estudado tanto em doentes que não tinham recebido terapêutica antirretroviral anteriormente como em doentes que tinham recebido anteriormente medicamentos antirretrovirais (incluindo inibidores da protease).

Em estudos clínicos sobre a actividade antiviral de lopinavir/ritonavir em adultos e crianças infectados pelo VIH que não tinham recebido anteriormente terapêutica anti-retroviral, não foi identificada uma única mutação que estivesse associada a uma diminuição da sensibilidade e ao desenvolvimento de resistência ao lopinavir.

Nos ensaios clínicos de fase II de Kaletra entre 227 doentes infectados pelo VIH que receberam ou não terapêutica anti-retroviral anteriormente, 4 dos 23 doentes com falência virológica da terapêutica (ARN VIH >400 cópias/ml) apresentaram uma diminuição na sensibilidade ao lopinavir após 12 -100 semanas de terapia com Kaletra; 3 em cada 4 doentes tinham recebido anteriormente um inibidor da protease (nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 em cada 4 doentes tinha recebido terapêutica combinada com inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir). Todos os 4 doentes apresentavam pelo menos 4 mutações associadas à resistência aos inibidores da protease antes de iniciarem a terapêutica com Kaletra. Aumentos adicionais na carga viral foram associados ao surgimento de mutações adicionais associadas ao desenvolvimento de resistência aos inibidores da protease. Contudo, estes dados não são suficientes para identificar as mutações responsáveis ​​pelo desenvolvimento de resistência ao lopinavir.

Resistência cruzada

Não existe informação suficiente sobre o desenvolvimento de resistência cruzada durante a terapêutica com lopinavir/ritonavir.

A resposta virológica à terapia com lopinavir/ritonavir foi alterada na presença de três ou mais das seguintes substituições de aminoácidos no gene da protease do HIV: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/ V, 184V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T.

O significado clínico da suscetibilidade reduzida ao lopinavir in vitro foi estudado com base na resposta virológica à terapia com lopinavir/ritonavir dependendo do genótipo e fenótipo iniciais do vírus em 56 pacientes com RNA do HIV superior a 1.000 cópias/ml que haviam recebido terapia anteriormente com nelfinavir, indinavir, saquinavir ou ritonavir (estudo M98-957). Neste estudo, os pacientes receberam prescrição de lopinavir/ritonavir em uma de duas doses em combinação com efavirenz e um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa. Antes do início da terapêutica, a CE 50 (a concentração do fármaco necessária para suprimir a replicação de 50% dos vírus) do lopinavir contra 56 estirpes de vírus era 0,5-96 vezes superior à CE 50 para o vírus de tipo selvagem. Em 55% (31/56) das cepas do vírus, uma diminuição na sensibilidade ao lopinavir foi determinada em mais de 4 vezes, enquanto a diminuição média na sensibilidade ao lopinavir entre 31 cepas foi de 27,9 vezes.

48 semanas após o início da terapia com lopinavir/ritonavir, efavirenz e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, concentrações de RNA do HIV ≤400 cópias/ml foram detectadas em 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dos pacientes nos quais a sensibilidade inicial ao lopinavir foi reduzida em ≤10 vezes, 10-40 vezes e ≥40 vezes, respectivamente. Nestes grupos, a concentração de ARN do VIH foi ≤50 cópias/ml em 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) dos doentes, respetivamente.

No entanto, são necessários estudos adicionais para identificar mutações associadas à resistência ao lopinavir.

Farmacocinética

Os estudos farmacocinéticos do lopinavir em associação com ritonavir em voluntários saudáveis ​​e em doentes infectados pelo VIH não revelaram quaisquer diferenças significativas entre os dois grupos.

O lopinavir é quase completamente metabolizado pelas isoenzimas CYP3A. O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir e provoca um aumento na sua concentração no plasma sanguíneo.

Ao usar lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia, a C ss média do lopinavir no plasma em pacientes infectados pelo HIV foi 15-20 vezes maior que a do ritonavir, e a concentração de ritonavir no plasma foi menos de 7% da concentração ao tomar ritonavir na dose de 600 mg 2 vezes/dia.

A EC 50 in vitro do lopinavir é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. Assim, a actividade antiviral da combinação de lopinavir e ritonavir é determinada pelo lopinavir.

Sucção

Em doentes VIH-positivos a receber lopinavir/ritonavir numa dose de 400/100 mg 2 vezes por dia às refeições durante 3 semanas, a Cmax média foi de 9,8 ± 3,7 μg/ml e foi alcançada aproximadamente 4 horas após a administração.

A concentração residual média (de manhã antes de tomar a próxima dose) no estado estacionário foi em média 7,1 ± 2,9 μg/ml e C min - 5,5 ± 2,7 μg/ml.

A AUC do lopinavir ao longo de 12 horas foi em média 92,6±36,7 mcg×h/ml. A biodisponibilidade absoluta do lopinavir em combinação com ritonavir não foi estabelecida.

Com uma dose única de comprimidos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg com alimentos, a AUC e a C max não se alteraram significativamente em comparação com aquelas que tomaram o medicamento com o estômago vazio. A AUC aumenta quando os comprimidos são tomados com refeições com teor moderado de gordura (500-682 kcal, 23-25% de calorias provenientes de gordura) e com alto teor de gordura (872 kcal, 56% de calorias provenientes de gordura) em 26,9% e 18,9%, respectivamente. tomando com o estômago vazio. A Cmax aumenta em 17,6% ao tomar comprimidos com alimentos moderadamente gordurosos; o alto teor de gordura nos alimentos não altera significativamente a Cmax. Portanto, os comprimidos de lopinavir/ritonavir podem ser tomados independentemente das refeições.

Distribuição

No estado estacionário, a ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98-99%. O lopinavir liga-se à glicoproteína ácida alfa 1 e à albumina, mas tem maior afinidade pela glicoproteína ácida alfa 1. No estado estacionário, a ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas permanece constante em concentrações estabelecidas no sangue após a administração do medicamento na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia e é comparável em voluntários saudáveis ​​e pacientes HIV-positivos.

Metabolismo

O lopinavir é submetido principalmente a intenso metabolismo oxidativo com a participação do sistema citocromo P450 dos hepatócitos, quase exclusivamente sob a influência da isoenzima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor da isoenzima CYP3A e inibe o metabolismo do lopinavir, o que aumenta a concentração de lopinavir no plasma sanguíneo. 13 metabólitos oxidativos do lopinavir foram encontrados no plasma humano, sendo os pares isoméricos de metabólitos 4-oxo e 4-hidroxi os principais metabólitos com atividade antiviral. Após uma dose única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado com 14 C-lopinavir, 89% da radioatividade foi fornecida pelo medicamento inalterado. As concentrações de lopinavir antes da próxima dose diminuem com o tempo e estabilizam após aproximadamente 10 a 16 dias.

Remoção

Após uma dose única de lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg após 8 dias, cerca de 10,4 ± 2,3% da dose de lopinavir é encontrada na urina e 82,6 ± 2,5% da dose tomada é encontrada nas fezes, com lopinavir inalterado representando 2,2% e 19,8%, respectivamente. Após administração repetida, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pelos rins. A depuração do lopinavir quando administrado por via oral é de 5,98±5,75 l/h.

Aplicação 1 vez/dia

A farmacocinética do lopinavir/ritonavir, quando administrado uma vez ao dia, foi estudada em pacientes infectados pelo HIV que não haviam recebido terapia antirretroviral anteriormente. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg foi utilizado em combinação com emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg. Todos os medicamentos foram usados ​​1 vez/dia. Ao utilizar lopinavir/ritonavir numa dose de 800/200 mg 1 vez/dia com alimentos durante 4 semanas, a Cmax do lopinavir foi alcançada aproximadamente 6 horas após a administração e foi em média 11,8 ± 3,7 μg/ml. A concentração residual no estado estacionário (antes de tomar a dose matinal) foi em média de 3,2 ± 2,1 μg/ml e a Cmin dentro do intervalo de dosagem foi de 1,7 ± 1,6 μg/ml. A AUC do lopinavir durante o dia foi em média 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Não foram estabelecidas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética em pacientes adultos, dependendo do sexo e da raça.

A farmacocinética do lopinavir em doentes idosos não foi estudada.

O lopinavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Com o uso repetido de lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia em pacientes infectados pelo HIV e pelo vírus da hepatite C com disfunção hepática leve ou moderada, foi observado um aumento na AUC e Cmax do lopinavir em 30% e 20%, respectivamente, em comparação com aqueles em pacientes infectados pelo HIV com função hepática normal. A ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada foi ligeiramente inferior à dos pacientes do grupo controle (99,09 e 99,31%, respectivamente). A farmacocinética do lopinavir/ritonavir não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

Indicações

— síndrome da imunodeficiência humana adquirida (infeção pelo VIH) em adultos e crianças com mais de 3 anos de idade, como parte de uma terapêutica combinada.

Regime de dosagem

Os comprimidos devem ser tomados por via oral, independentemente das refeições; Engula inteiro e não deve ser mastigado ou quebrado.

Adultos

Para pacientes que não receberam terapia antirretroviral anteriormente, a dose recomendada de Kaletra é 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes/dia ou 800/200 mg (4 comprimidos) 1 vez/dia.

Para pacientes que já receberam terapia antirretroviral, a dose recomendada de Kaletra é de 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes ao dia. O uso do medicamento uma vez ao dia não foi estudado nesses pacientes e, portanto, não é recomendado.

Terapia concomitante

O uso de Kaletra comprimidos em combinação com omeprazol e ranitidina não requer ajuste de dose.

Em combinação com efavirenz, nevirapina, amprenavir, nelfinavir, Kaletra comprimidos pode ser utilizado na dose de 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes ao dia sem ajuste de dose. Quando tomados simultaneamente com estes medicamentos, os comprimidos de Kaletra não devem ser prescritos uma vez ao dia.

Crianças

você crianças com peso igual ou superior a 40 kg(ou com uma área de superfície corporal >1,3 m2) Os comprimidos de Kaletra são utilizados numa dose de 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes ao dia. você crianças com peso ≤40 kg(ou com área de superfície corporal<1.3 м 2) рекомендуется применять раствор Калетра ® для приема внутрь. Применение таблеток Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

A área de superfície corporal (ASC) pode ser calculada usando a seguinte fórmula: ASC (m2) = raiz quadrada de (altura em cm x peso corporal em kg/3600).

Efeito colateral

Adultos

Os seguintes efeitos secundários moderados a graves foram observados em ≥ 2% dos doentes a tomar lopinavir/ritonavir.

dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, náusea, vômito, disfagia.

Violações gerais: astenia, febre, calafrios.

Do sistema nervoso: dor de cabeça, insônia, parestesia.

Problemas mentais: baixa libido, depressão.

hipertensão arterial.

lipodistrofia, erupção cutânea.

mialgia.

Infecções: bronquite.

hipogonadismo em homens, amenorréia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, perda de peso.

Listados abaixo estão os efeitos colaterais observados em menos de 2% dos pacientes adultos, cuja relação com o uso de lopinavir/ritonavir não foi claramente estabelecida.

Infecções: síndrome tipo influenza, furunculose, gastroenterite, infecções bacterianas, otite média, faringite, sialadenite, sinusite e infecções virais.

Tumores benignos, malignos e não especificados: cistos e tumores benignos da pele.

Do sangue e do sistema linfático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.

Do sistema imunológico: Reações alérgicas.

Do sistema endócrino: Síndrome de Cushing e hipotireoidismo.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: deficiência de vitaminas, desidratação, diabetes mellitus, aumento do apetite, acidose láctica, obesidade e ganho de peso.

Problemas mentais: perturbações do sono, agitação, ansiedade, apatia, confusão, labilidade emocional, nervosismo e perturbações do pensamento.

Do sistema nervoso: amnésia, ataxia, infarto cerebral, convulsões, tontura, discinesia, encefalopatia, síndrome extrapiramidal, paralisia facial, hipertonicidade muscular, enxaqueca, neuropatia, neurite periférica, sonolência, perda ou perversão do paladar e tremor.

Do lado do órgão de visão: deficiência visual.

Do órgão auditivo e do aparelho vestibular: zumbido e tontura.

Do sistema cardiovascular: fibrilação atrial, infarto do miocárdio e palpitações, trombose venosa profunda, hipotensão ortostática, tromboflebite, varizes e vasculite.

Do sistema respiratório: asma, aumento da tosse, falta de ar, edema pulmonar e rinite.

Do sistema digestivo: constipação, boca seca, enterite, enterocolite, arrotos, esofagite, incontinência fecal, gastrite, colite hemorrágica, periodontite, estomatite e estomatite ulcerativa, pancreatite.

Do fígado e do trato biliar: colangite, colecistite, hepatite, hepatomegalia, esteatose hepática, sensibilidade hepática e icterícia.

Da pele e tecido subcutâneo: acne, alopecia, pele seca, eczema, dermatite esfoliativa, inchaço facial, erupção maculopapular, alterações na estrutura das unhas, prurido, seborreia, descoloração da pele, úlceras cutâneas, estrias e sudorese.

Do sistema músculo-esquelético: artralgia, artrose, dores nas costas e osteonecrose, alterações nas articulações, fraqueza muscular.

Dos rins e do trato urinário: pedras nos rins, nefrite.

Do sistema reprodutivo: ejaculação prejudicada, glândulas mamárias aumentadas, ginecomastia, impotência.

Sintomas gerais: dor no peito, dor no peito, mal-estar, edema geral e periférico.

Mudanças nos parâmetros laboratoriais: aumento do teor de glicose, colesterol total e bilirrubina, triglicerídeos, ácido úrico, amilase, aumento da atividade de AST, ALT, GGT, diminuição do teor de fósforo inorgânico, neutropenia.

Crianças

O perfil de eventos adversos em crianças de 6 meses a 12 anos foi semelhante ao de adultos. Os sintomas mais comuns observados foram erupção cutânea, alteração do paladar, vômitos e diarreia.

Em termos de parâmetros laboratoriais, foram observadas as seguintes alterações nas crianças: aumento do teor de bilirrubina total, colesterol total, amilase, aumento da atividade de AST, ALT, trombocitopenia, neutropenia, aumento ou diminuição do teor de sódio.

Casos isolados de hepatite, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e bradiarritmia também foram relatados com o uso de lopinavir/ritonavir.

Contra-indicações de uso

- insuficiência hepática grave;

- uso simultâneo com astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, alcalóides do ergot (por exemplo, ergotamina e diidroergotamina, ergometrina e metilergometrina), lovastatina, sinvastatina, preparações de erva de São João, rifampicina, voriconazol;

- crianças menores de 3 anos (crianças de 6 meses a 3 anos recebem o medicamento em forma farmacêutica - solução para administração oral);

- hipersensibilidade ao lopinavir, ritonavir ou aos componentes auxiliares do medicamento.

COM Cuidado o medicamento deve ser usado para hepatites virais B e C, cirrose hepática, insuficiência hepática leve e moderada, aumento da atividade das enzimas hepáticas, hemofilia A e B, dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia), em pacientes idosos (acima de 65 anos).

Uso durante a gravidez e amamentação

O uso do medicamento durante a gravidez só é possível se o benefício potencial de tomar o medicamento superar o possível risco para a mãe e o filho.

Caso seja necessário o uso do medicamento durante a lactação, a amamentação deve ser interrompida.

Uso em crianças

Segurança e farmacocinética de lopinavir/ritonavir em crianças menores de 6 meses de idade não instalado. Em pessoas infectadas pelo HIV crianças de 6 meses a 12 anos o perfil de eventos adversos no estudo clínico foi semelhante ao dos adultos. A utilização de lopinavir/ritonavir uma vez por dia não foi estudada em crianças.

Overdose

Atualmente, a experiência clínica com sobredosagem aguda com lopinavir/ritonavir em humanos é limitada.

Tratamento. Não há antídoto específico. Realizar atividades que visem a manutenção do suporte vital do corpo, incluindo monitoramento de sistemas vitais e monitoramento do estado clínico do paciente. Se necessário, remover o medicamento não absorvido por lavagem gástrica; pode ser indicada a administração de carvão ativado. Como o lopinavir/ritonavir se liga fortemente às proteínas plasmáticas, o uso de diálise não é aconselhável.

Interações medicamentosas

Lopinavir/ritonavir inibe a isoenzima CYP3A in vitro e in vivo. O uso simultâneo de Kaletra e medicamentos metabolizados pelas isoenzimas CYP3A (incluindo antagonistas do cálcio di-hidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e sildenafil) pode levar a um aumento nas suas concentrações plasmáticas e a um aumento ou prolongamento do efeito terapêutico e dos efeitos colaterais.

O risco de um aumento significativo na AUC (≥3 vezes) durante o tratamento com lopinavir/ritonavir é maior com o uso concomitante de medicamentos que são extensamente metabolizados pelas isoenzimas CYP3A e sofrem metabolismo de primeira passagem. A seção “Contra-indicações” lista medicamentos que não podem ser combinados com lopinavir/ritonavir, levando em consideração a gravidade da interação e a possibilidade de desenvolver reações adversas graves.

Lopinavir/ritonavir em concentrações terapêuticas não inibe as isoenzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 e CYP1A2.

Foi estabelecido que lopinavir/ritonavir in vivo induz seu próprio metabolismo e causa aumento na biotransformação de alguns medicamentos metabolizados sob a influência de isoenzimas sob a influência de isoenzimas do sistema do citocromo P450 e por glucuronidação.

Lopinavir/ritonavir é metabolizado pelas isoenzimas CYP3A. O uso concomitante de lopinavir/ritonavir com indutores desta isoenzima pode levar a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de lopinavir e no seu efeito terapêutico. Outros medicamentos que inibem as isoenzimas CYP3A podem causar aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir, embora estas alterações não tenham sido observadas com o uso concomitante de cetoconazol.

Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs)

Estavudina e lamivudina

Quando combinado com ritonavir ou quando lopinavir/ritonavir foi utilizado em combinação com estavudina e lamivudina, não foram observadas alterações na farmacocinética do lopinavir.

Zidovudina e abacavir

Lopinavir/ritonavir induz glucuronidação, pelo que é possível uma diminuição na concentração de zidovudina e abacavir. O significado clínico da possível interação é desconhecido.

Tenofovir

Foi demonstrado que lopinavir/ritonavir aumenta as concentrações de tenofovir. O mecanismo de interação é desconhecido. Os pacientes que recebem lopinavir/ritonavir concomitantemente com tenofovir devem ser monitorados quanto a efeitos colaterais deste último.

Todos os outros INTRs

Quando tratados com inibidores da protease, especialmente em combinação com NRTIs, foram observados aumento da atividade da CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise.

Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs)

Nevirapina

Em voluntários saudáveis ​​que receberam nevirapina e lopinavir/ritonavir, não foram observadas alterações na farmacocinética do lopinavir. Em crianças infectadas pelo VIH, foi observada uma diminuição nas concentrações de lopinavir com o uso concomitante de nevirapina. Acredita-se que o efeito da nevirapina em adultos seropositivos para o VIH possa ser semelhante ao das crianças, o que pode levar à diminuição das concentrações de lopinavir. O significado clínico da interação farmacocinética é desconhecido.

Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com nevirapina.

Efavirenz

O aumento da dose de comprimidos de lopinavir/ritonavir para 600/150 mg (3 comprimidos) 2 vezes ao dia em combinação com efavirenz leva a um aumento na concentração de lopinavir no plasma sanguíneo em 36% e ritonavir de 56 para 92% em comparação com a toma comprimidos de lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia sem efavirenz.

Evafirenz e nevirapina podem induzir a atividade do CYP3A4 e, consequentemente, reduzir as concentrações de outros inibidores da protease quando utilizados em combinação com lopinavir/ritonavir. O uso de lopinavir/ritonavir uma vez ao dia em combinação com evafirenz não é recomendado.

delavirdina

A delavirdina pode causar aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir.

Inibidores de protease

Amprenavir

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de amprenavir. Quando tratado com amprenavir na dose de 750 mg 2 vezes/dia em combinação com lopinavir/ritonavir, observa-se um aumento na AUC e C min em comparação com aqueles quando se utiliza amprenavir na dose de 1200 mg 2 vezes/dia, enquanto C max não muda significativamente. A terapêutica concomitante com lopinavir/ritonavir e amprenavir causa uma diminuição nas concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com amprenavir.

Fosamprenavir

Foi demonstrado que o uso combinado de lopinavir/ritonavir e fosamprenavir é acompanhado por uma diminuição nas concentrações de fosamprenavir e lopinavir. Não foram estabelecidas doses adequadas dos dois medicamentos quando utilizados em combinação (do ponto de vista da segurança e eficácia).

Indinavir

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento na concentração de indinavir (quando indinavir na dose de 600 mg 2 vezes ao dia é combinado com lopinavir/ritonavir, observa-se uma diminuição na Cmax e um aumento na Cmin em comparação com aqueles quando se usa indinavir em uma dose de 800 mg 3 vezes ao dia, enquanto a AUC não muda significativamente). Ao prescrever lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia, pode ser necessária uma redução da dose de indinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com indinavir.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de nelfinavir e do seu metabolito M8. Com o uso simultâneo de nelfinavir na dose de 1000 mg 2 vezes/dia com lopinavir/ritonavir, observa-se um aumento na C min em comparação com aqueles quando tratados com nelfinavir na dose de 1250 mg 2 vezes/dia, enquanto AUC e C max não mude significativamente. A combinação de lopinavir/ritonavir com nelfinavir leva a uma diminuição das concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com nelfinavir.

Ritonavir

Com o uso simultâneo de lopinavir/ritonavir com ritonavir na dose de 100 mg 2 vezes/dia, foi observado um aumento na AUC do lopinavir em 33% e na C min em 64% em comparação com aqueles ao usar apenas lopinavir/ritonavir na dose de 400 /100 mg 2 vezes/dia.

Saquinavir

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de saquinavir. Com o uso simultâneo de saquinavir na dose de 800 mg 2 vezes/dia com lopinavir/ritonavir, foi observado aumento na AUC, C max e C min em comparação com o uso de saquinavir na dose de 1200 mg 3 vezes/dia. Ao prescrever lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia, pode ser necessária uma redução da dose de saquinavir. A utilização de lopinavir/ritonavir em combinação com saquinavir uma vez ao dia não foi estudada.

Tipranavir

Com o uso simultâneo de tipranavir na dose de 500 mg 2 vezes/dia com ritonavir na dose de 200 mg 2 vezes/dia e lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia, a AUC e C min diminuem em 47% e 70%, respectivamente. Portanto, o uso concomitante de lopinavir/ritonavir e tipranavir com dose baixa de ritonavir não é recomendado.

Outros medicamentos

Medicamentos antiarrítmicos(amiodarona, bepridil, lidocaína e quinidina)

As concentrações de amiodarona, bepridil, lidocaína e quinidina podem aumentar quando administrados concomitantemente com lopinavir/ritonavir. Deve-se ter cautela ao combinar Kaletra com os medicamentos mencionados acima e, se possível, monitorar suas concentrações plasmáticas.

Digoxina

Quando usado simultaneamente com ritonavir na dose de 300 mg a cada 12 horas, as concentrações de digoxina aumentam significativamente. Deve-se ter cautela ao usar a combinação de Kaletra com digoxina, e as concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Sob a influência das concentrações de lopinavir/ritonavir feniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina pode aumentar com o subsequente prolongamento do intervalo QT e o desenvolvimento de efeitos colaterais cardíacos. Lopinavir/ritonavir deve ser coadministrado com medicamentos que prolongam o intervalo QT com extrema cautela.

Agentes antitumorais

Quando utilizado concomitantemente com ritonavir/lopinavir, as concentrações plasmáticas de medicamentos anticancerígenos, tais como vincristina e vimblastina, com consequente aumento potencial na incidência de eventos adversos comuns a esses medicamentos.

Anticoagulantes

Lopinavir/ritonavir pode causar diminuição das concentrações varfarina. Recomenda-se monitorar o índice normalizado internacional (INR).

Antidepressivos (trazodona)

A combinação de ritonavir e trazodona pode levar ao aumento das concentrações de trazodona e ao desenvolvimento de efeitos colaterais (incluindo náuseas, tonturas, hipotensão, desmaios). Concomitantemente com um inibidor do CYP3A como lopinavir/ritonavir, a trazodona deve ser utilizada com precaução, possivelmente com redução da dose de trazodona.

Anticonvulsivantes

Fenobarbital, fenitoína e carbamazepina induzem a isoenzima CYP3A4 e podem causar uma diminuição nas concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser administrado uma vez ao dia em combinação com fenobarbital, fenitoína ou carbamazepina. O uso concomitante de fenitoína e lopinavir/ritonavir pode ser acompanhado por uma diminuição moderada na concentração de fenitoína no estado estacionário, portanto as concentrações plasmáticas de fenitoína devem ser monitoradas quando administrada com ritonavir/lopinavir.

Agentes antifúngicos

Concentrações séricas itraconazol e cetoconazol pode aumentar quando usado concomitantemente com lopinavir/ritonavir. O uso de itraconazol e cetoconazol em altas doses (>200 mg/dia) em combinação com lopinavir/ritonavir não é recomendado.

Ritonavir numa dose de 400 mg a cada 12 horas causou uma diminuição na AUC no estado estacionário voriconazol em média, 39%; Consequentemente, a utilização simultânea de voriconazol com Kaletra não é recomendada.

Agentes antibacterianos

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento moderado na AUC claritromicina. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, é aconselhável reduzir a dose de claritromicina quando coadministrada com lopinavir/ritonavir.

Quando usado simultaneamente rifabutina e lopinavir/ritonavir por 10 dias, a Cmax e a AUC da rifabutina (o próprio medicamento e o metabólito ativo 25-O-desacetil) aumentam 3,5 e 5,7 vezes, respectivamente. Tendo em conta estes dados, no tratamento com lopinavir/ritonavir, recomenda-se reduzir a dose de rifabutina em 75% (ou seja, para 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana). Pode ser necessária redução adicional da dose.

Considerando a diminuição significativa da concentração de lopinavir quando utilizado simultaneamente com rifampicina, a rifampicina não deve ser prescrita em combinação com Kaletra. Esta combinação pode levar a um agravamento da resposta virológica e ao potencial desenvolvimento de resistência ao lopinavir/ritonavir, a toda a classe de inibidores da protease ou a outros medicamentos anti-retrovirais.

Quando tratado com lopinavir/ritonavir, é possível uma diminuição na concentração terapêutica de atovaquona. Pode ser necessário aumentar a concentração deste último.

Dexametasona pode causar aumento da atividade da isoenzima CYP3A4 e diminuição da concentração de lopinavir.

A combinação com lopinavir/ritonavir pode levar a concentrações aumentadas fluticasona e uma diminuição nas concentrações séricas de cortisol.

Antagonistas de cálcio diidropiridina

Concentrações séricas felodipina, nifedipina e nicardipina pode aumentar quando usado concomitantemente com lopinavir/ritonavir.

Aplicar sildenafila tenha cuidado em doses reduzidas (25 mg a cada 48 horas) e monitore os eventos adversos com mais frequência.

Aplicar tadalafila Tenha cuidado em doses reduzidas (não mais que 10 mg a cada 72 horas) e monitore os eventos adversos com mais frequência.

Aplicar vardenafila deve ser usado com cautela em doses reduzidas (não mais que 2,5 mg a cada 72 horas) e monitorar eventos adversos com mais frequência.

Ervas medicinais

No tratamento com lopinavir/ritonavir, não deve ser prescrito preparações contendo erva de São João, uma vez que tal combinação leva à diminuição das concentrações plasmáticas de lopinavir/ritonavir, à diminuição da eficácia terapêutica ou ao desenvolvimento de resistência, possivelmente devido à indução do CYP3A4.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela isoenzima CYP3A4, tais como lovastatina e sinvastatina. Um aumento nas concentrações de estatinas pode levar ao desenvolvimento de miopatia, incl. rabdomiólise, pelo que a sua combinação com lopinavir/ritonavir não é recomendada.

Rosuvastatina e atorvastatina, cujo metabolismo é menos dependente da enzima CYP3A4, deve ser utilizado juntamente com ritonavir/lopinavir com cautela em doses mínimas. Quando tomado em combinação com lopinavir/ritonavir, foi observado um aumento na Cmax e AUC da atorvastatina em 4,7 e 5,9 vezes, respectivamente, o que aumenta o risco de reações adversas graves de miopatia e rabdomiólise.

Sinais de uma interação clinicamente significativa entre lopinavir e ritonavir pravastatina não encontrado. Metabolismo pravastatina e fluvastatina não dependem do CYP3A4, portanto não devem interagir com lopinavir/ritonavir. Caso haja indicação de tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase durante o uso de lopinavir/ritonavir, recomenda-se o uso de pravastatina ou fluvastatina.

Imunossupressores

Concentrações ciclosporina, tacrolimus e sirolimus pode aumentar quando usado concomitantemente com lopinavir/ritonavir. Recomenda-se monitorização mais frequente das concentrações plasmáticas de imunossupressores até que os níveis sanguíneos se estabilizem.

Metadona

Lopinavir/ritonavir provoca uma diminuição nas concentrações plasmáticas de metadona. Recomenda-se monitorar as concentrações plasmáticas de metadona.

Contraceptivos orais e adesivos

Dado o potencial de diminuição das concentrações plasmáticas de etinilestradiol quando lopinavir/ritonavir é coadministrado com contraceptivos orais ou adesivos contendo estrogênio, outras medidas contraceptivas adicionais podem ser aconselháveis.

Nenhuma interação clinicamente significativa é esperada

Os estudos não revelaram interações clinicamente significativas entre lopinavir/ritonavir e desipramina, omeprazol e ranitidina.

Com base nos dados metabólicos, não se espera qualquer interação clinicamente significativa entre lopinavir/ritonavir e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazol em doentes com função hepática ou renal normal.

Condições de dispensa nas farmácias

O medicamento está disponível mediante receita médica.

Condições e períodos de armazenamento

O medicamento deve ser armazenado fora do alcance das crianças, em temperatura de 15° a 30°C. Prazo de validade – 4 anos.

Use para disfunção hepática

Kaletra ® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada. A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada é de 400/100 mg (3 cápsulas) 2 vezes ao dia às refeições. O medicamento não deve ser prescrito a pacientes com insuficiência hepática grave.

Uso para insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose. Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

Uso em pacientes idosos

COM Cuidado O medicamento deve ser utilizado em pacientes idosos (acima de 65 anos).

Instruções Especiais

Glicocorticosteróides

Foram descritos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal, quando lopinavir/ritonavir foi coadministrado com fluticasona intranasal e inalada. O desenvolvimento de sintomas semelhantes quando se utiliza lopinavir/ritonavir concomitantemente com outros corticosteróides inalados que são metabolizados de forma semelhante à fluticasona, como a budesonida, não pode ser excluído. Deve-se ter cautela especial ao prescrever lopinavir/ritonavir com qualquer corticosteróide inalado ou intranasal. É aconselhável discutir a possibilidade de prescrição de outro GCS, principalmente se for necessário tratamento prolongado.

Medicamentos que melhoram a função erétil

Deve-se ter cuidado especial ao usar sildenafil, tadalafil ou vardenafil em pacientes em uso de lopinavir/ritonavir, pois quando esses medicamentos são tomados simultaneamente, pode-se esperar um aumento significativo em suas concentrações plasmáticas e o desenvolvimento de efeitos colaterais como hipotensão arterial e ereção prolongada. .

Agentes antimicobacterianos

A administração de rifampicina simultaneamente com ritonavir/lopinavir é acompanhada por uma diminuição dependente da dose na concentração plasmática de lopinavir em comparação com o uso de lopinavir/ritonavir numa dose padrão de 400/100 mg sem rifampicina. Foram observados aumentos nos níveis de ALT e AST quando doses mais elevadas de lopinavir/ritonavir foram tomadas em combinação com rifampicina. Quando administrado concomitantemente com rifampicina, lopinavir/ritonavir deve ser prescrito numa dose padrão durante pelo menos 10 dias antes da administração de rifampicina, só depois dos quais é possível titular ainda mais a dose de lopinavir/ritonavir. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada.

Disfunção hepática

Lopinavir/ritonavir é metabolizado principalmente no fígado. A este respeito, deve-se ter cautela ao prescrever este medicamento a pacientes com insuficiência hepática. Lopinavir/ritonavir não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave. Os dados farmacocinéticos indicam que em doentes VIH-positivos com infecção por VHC e compromisso hepático ligeiro a moderado, as concentrações plasmáticas de lopinavir podem aumentar em aproximadamente 30%, bem como uma diminuição na sua ligação às proteínas plasmáticas. Se tiver hepatite B ou C ou um aumento significativo na atividade das aminotransferases antes de iniciar o tratamento, existe um risco aumentado de aumento adicional. Na prática clínica, foram relatados casos de disfunção hepática, incl. com desfecho fatal. Eles foram geralmente observados em pacientes com infecção avançada por HIV e hepatite crônica ou cirrose concomitante que receberam terapia medicamentosa excessiva. A ligação destes casos com a terapêutica com Kaletra não foi estabelecida. Nessas situações, é aconselhável monitorar com mais frequência a atividade de AST e ALT, principalmente nos primeiros meses após a prescrição do medicamento.

Diabetes mellitus/hiperglicemia

Durante a vigilância pós-comercialização, foram notificados casos de desenvolvimento e descompensação de diabetes mellitus e hiperglicemia em doentes infectados pelo VIH a receber inibidores da protease. Em alguns casos, foi necessária a prescrição de insulina ou hipoglicemiantes orais (ou aumento de suas doses). Às vezes, desenvolveu-se cetoacidose diabética. Em alguns pacientes, a hiperglicemia persistiu após a descontinuação do inibidor da protease. Esses casos foram notificados voluntariamente, não sendo possível avaliar sua frequência e associação com o uso de inibidores de protease.

Pancreatite

Em pacientes recebendo Kaletra, foi observado o desenvolvimento de pancreatite, incl. no contexto do aparecimento de hipertrigliceridemia grave. Casos fatais foram relatados. A ligação deste evento adverso com o uso de Kaletra não foi estabelecida, porém, um aumento significativo nos níveis de triglicerídeos é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Pacientes com infecção avançada por HIV apresentam risco aumentado de desenvolver hipertrigliceridemia e pancreatite, e pacientes com histórico de pancreatite apresentam risco aumentado de exacerbação durante o tratamento com Kaletra.

Resistência/resistência cruzada

Ao estudar inibidores de protease, foi registrada resistência cruzada de gravidade variável. O efeito do lopinavir/ritonavir na terapêutica subsequente com outros inibidores da protease está actualmente a ser estudado.

Hemofilia

Em pacientes com hemofilia tipos A e B, foram descritos casos de sangramento durante o tratamento com inibidores de protease, incluindo formação espontânea de hematomas subcutâneos e desenvolvimento de hemartrose. Alguns pacientes receberam doses adicionais de fator VIII. Em mais de metade dos casos, o tratamento com inibidores da protease foi continuado. A relação de causa e efeito ou mecanismo para o desenvolvimento de tais eventos adversos durante o tratamento com inibidores da protease não foi estabelecida.

Redistribuição de gordura

No contexto da terapia antirretroviral, observou-se redistribuição/acúmulo de gordura com sua deposição nas partes centrais do corpo, nas costas, pescoço, aparecimento de “corcunda de búfalo”, diminuição dos depósitos de gordura na face e extremidades , glândulas mamárias aumentadas e Cushingóide. O mecanismo e as consequências a longo prazo destes eventos adversos são desconhecidos. A sua ligação com a terapia não foi estabelecida.

Aumento dos níveis lipídicos

O tratamento com Kaletra resultou num aumento das concentrações de colesterol total e triglicéridos. Os níveis de triglicerídeos e colesterol devem ser monitorados antes do início do tratamento e regularmente durante a terapia. Na presença de distúrbios lipídicos, é indicada terapia apropriada.

Síndrome de reconstituição imunológica

Em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada, incl. com o uso do medicamento Kaletra, foi observado o desenvolvimento da síndrome de reconstituição imunológica. No contexto da restauração da função imunológica no início da terapia antirretroviral combinada, é possível a exacerbação de infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (incluindo Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovírus), o que pode exigir exames e tratamento adicionais.

Osteonecrose

Sabe-se que muitos fatores desempenham um papel na etiologia da osteonecrose (incluindo uso de corticosteróides, abuso de álcool, IMC elevado, imunossupressão grave). Em particular, foram notificados casos de osteonecrose em doentes com infecção avançada por VIH e/ou com utilização prolongada de terapêutica anti-retroviral combinada. Portanto, esses pacientes devem ser aconselhados a consultar um médico se sentirem dor, rigidez nas articulações e comprometimento da função motora.

Uso em pacientes idosos

O número de doentes com mais de 65 anos de idade foi insuficiente para avaliar possíveis diferenças no tratamento com lopinvir/ritonavir em comparação com os doentes mais jovens. Deve-se ter cautela ao usar lopinavir/ritonavir em idosos, dada a incidência aumentada de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, doenças concomitantes e medicamentos concomitantes.

Uso em pediatria

A segurança e a farmacocinética de lopinavir/ritonavir em crianças com menos de 6 meses de idade não foram estabelecidas. Em crianças infectadas pelo VIH com idades compreendidas entre os 6 meses e os 12 anos, o perfil de acontecimentos adversos no estudo clínico foi semelhante ao dos adultos. A utilização de lopinavir/ritonavir uma vez por dia não foi estudada em crianças.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Durante o período de tratamento, é necessário abster-se de dirigir veículos e realizar atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras.

Titular do Certificado de Registro:
LABORATÓRIOS ABBOTT Limitados

Código ATX para KALETRA

J05AE (inibidores da protease do HIV)

Antes de usar KALETRA você deve consultar o seu médico. Estas instruções de uso são apenas para fins informativos. Para informações mais completas, consulte as instruções do fabricante.

Grupo clínico e farmacológico

10.002 (Medicamento antiviral ativo contra HIV)

Forma de liberação, composição e embalagem

Os comprimidos revestidos por película são rosa pálido, ovais e estão gravados com o logótipo da empresa Abbott e “AC” num dos lados do comprimido.

Composição do invólucro do filme: Opadry® II rosa 85F14399 (álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, macrogol 3350, talco, corante vermelho de óxido de ferro (E172)).

60 unidades. - garrafas de polietileno de alta densidade (1) - embalagens de papelão.

Comprimidos revestidos por película vermelhos, ovais, com a marca Abbott e “AL” gravado numa das faces.

Excipientes: copovidona K28, laurato de sorbitano, dióxido de silício coloidal; 2ª camada (estearilfumarato de sódio, dióxido de silício coloidal).

Composição do invólucro do filme: corante vermelho Opadry (hipromelose 6 mPa, dióxido de titânio, macrogol 400, hiprolose, hipromelose 15 mPa, talco, dióxido de silício coloidal, macrogol 3350, corante de óxido de ferro (E172), polissorbato 80).

120 unid. - garrafas plásticas (1) - embalagens de papelão.

A solução para administração oral é amarela clara ou amarela, transparente.

Excipientes: hidroxiestearato de macrogol glicerila, cloreto de sódio, citrato de sódio, sacarinato de sódio, acessulfame de potássio, ácido cítrico anidro, etanol, propilenoglicol, levomentol, povidona K-30, glicerol, xarope de milho rico em frutose, sabor Magnasvit 110 (2X), óleo mentol , aroma de baunilha, aromatizante sintetizado, água purificada.

60 ml - frascos de tereftalato de polietileno cor âmbar (5) completos com dispensadores (5 unid.) - embalagens de papelão.

efeito farmacológico

Medicamento antiviral combinado.

Lopinavir é um inibidor da protease do HIV-1 e do HIV-2. A inibição das proteases do HIV previne a síntese de proteínas virais e evita a clivagem do polipeptídeo gag-pol, o que leva à formação de um vírus imaturo incapaz de infecção.

Ritonavir é um inibidor das aspartil proteases HIV-1 e HIV-2, um peptidomimético ativo. Inibe o metabolismo do lopinavir mediado pela isoenzima CYP3A4 no fígado, o que leva a um aumento na concentração de lopinavir no plasma sanguíneo.

Resistência

O desenvolvimento de resistência ao lopinavir/ritonavir foi estudado tanto em doentes que não tinham recebido anteriormente terapêutica antirretroviral (ARV) como em doentes que já tinham recebido terapêutica ARV (incluindo inibidores da protease).

Em estudos clínicos sobre a actividade antiviral do lopinavir/ritonavir em adultos e crianças infectados pelo VIH que não receberam terapêutica ARV, não foi identificada uma única mutação que estivesse associada a uma diminuição da sensibilidade e ao desenvolvimento de resistência ao lopinavir.

Isolados de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao lopinavir foram selecionados in vitro. A presença de ritonavir não afetou o isolamento in vitro de vírus resistentes ao lopinavir.

Aqui está um ensaio clínico de fase II do medicamento Kaletra® entre 227 pacientes infectados pelo HIV que receberam e não receberam TARV anteriormente, em 4 de 23 pacientes com ineficácia virológica da terapia (RNA do HIV>400 cópias/ml) uma diminuição na sensibilidade ao lopinavir foi detectada após 12-100 semanas de tratamento com Kaletra; 3 em cada 4 doentes tinham recebido anteriormente um inibidor da protease (nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 em cada 4 doentes tinha recebido terapêutica combinada com inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir). Todos os 4 doentes apresentavam pelo menos 4 mutações associadas à resistência aos inibidores da protease antes de iniciarem a terapêutica com Kaletra. Aumentos adicionais na carga viral foram associados ao surgimento de mutações adicionais associadas ao desenvolvimento de resistência aos inibidores da protease. Contudo, estes dados não são suficientes para identificar as mutações responsáveis ​​pelo desenvolvimento de resistência ao ritonavir.

No estudo de fase III, isolados virais de cada paciente com concentrações plasmáticas de RNA-HIV superiores a 400 cópias/mL em 24, 32, 40 e/ou 48 semanas foram analisados ​​durante o tratamento com TARV em pacientes sem tratamento prévio. Todos os 37 pacientes avaliados e tratados com lopinavir/ritonavir não apresentaram evidência de resistência genotípica ou fenotípica ao lopinavir/ritonavir. Também não foi detectada resistência ao lopinavir/ritonavir em crianças que não tinham recebido terapêutica anteriormente.

Resistência cruzada

Não existe informação suficiente sobre o desenvolvimento de resistência cruzada durante a terapêutica com lopinavir/ritonavir.

A resposta virológica à terapia com lopinavir/ritonavir foi alterada na presença de três ou mais das seguintes substituições de aminoácidos no gene da protease do HIV: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V , G48V, I54L/T /V, V82A/C/F/S/T, I84V.

O significado clínico da suscetibilidade reduzida ao lopinavir in vitro foi estudado com base na resposta virológica à terapia com lopinavir/ritonavir dependendo do genótipo e fenótipo iniciais do vírus em 56 pacientes com RNA do HIV superior a 1.000 cópias/ml que haviam recebido terapia anteriormente com nelfinavir, indinavir, saquinavir ou ritonavir (estudo M98-957). Neste estudo, os pacientes receberam prescrição de lopinavir/ritonavir em uma de duas doses em combinação com efavirenz e um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa. Antes do início da terapêutica, a CE50 (concentração do fármaco necessária para suprimir a replicação de 50% dos vírus) do lopinavir contra 56 estirpes de vírus era 0,5-96 vezes superior à CE50 para o vírus de tipo selvagem. Em 55% (31/56) das cepas do vírus, uma diminuição na sensibilidade ao lopinavir foi determinada em mais de 4 vezes, enquanto a diminuição média na sensibilidade ao lopinavir entre 31 cepas foi de 27,9 vezes.

48 semanas após o início da terapia com lopinavir/ritonavir, efavirenz e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, concentrações de RNA do HIV ≤400 cópias/ml foram detectadas em 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dos pacientes nos quais a sensibilidade inicial ao lopinavir foi reduzida em ≤10 vezes, 10-40 vezes e ≥40 vezes, respectivamente. Nestes grupos, a concentração de ARN do VIH foi ≤50 cópias/ml em 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) dos doentes, respetivamente.

Além disso, as concentrações plasmáticas de RNA do HIV foram ≤400 cópias/mL em 91% (21/23) dos pacientes cujas cepas virais iniciais continham até 5 mutações associadas à resistência aos inibidores da protease. Em 13 dos 23 casos, foram detectadas mutações nas posições 82, 84 e/ou 90. Foram observadas concentrações de ARN do VIH ≤400 cópias/ml em 63% (17/27) dos doentes cujas estirpes virais originais continham 6 ou mais mutações, incluindo h. nas posições 82, 84 e 90.

No entanto, são necessários estudos adicionais para identificar mutações associadas à resistência ao lopinavir.

Farmacocinética

Os estudos farmacocinéticos do lopinavir em associação com ritonavir em voluntários saudáveis ​​e em doentes infectados pelo VIH não revelaram quaisquer diferenças significativas entre os dois grupos.

O lopinavir é quase completamente metabolizado pelas isoenzimas CYP3A. O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir e provoca um aumento na sua concentração no plasma sanguíneo.

Ao usar lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia, a Css média do lopinavir no plasma em pacientes infectados pelo HIV foi 15-20 vezes maior do que a do ritonavir na dose de 600 mg 2 vezes/dia .

A CE50 do lopinavir in vitro é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. Assim, a actividade antiviral da combinação de lopinavir e ritonavir é determinada pelo lopinavir.

Sucção

Em doentes VIH-positivos a receber lopinavir/ritonavir numa dose de 400/100 mg 2 vezes por dia às refeições durante 3 semanas, a Cmax média foi de 9,8 ± 3,7 mcg/ml e foi alcançada aproximadamente 4 horas após a administração.

A concentração limiar média (de manhã antes de tomar a dose seguinte) no estado estacionário foi em média 7,1 ± 2,9 μg/ml e Cmin - 5,5 ± 2,7 μg/ml.

A AUC do lopinavir ao longo de 12 horas foi em média de 92,6 ± 36,7 μg/ml × h/ml. A biodisponibilidade absoluta do lopinavir em combinação com ritonavir não foi estabelecida.

Ao utilizar solução oral de lopinavir/ritonavir, os aumentos correspondentes na AUC e Cmax do lopinavir foram de 80% e 54%. Ao tomar lopinavir/ritonavir com uma refeição gordurosa (872 kcal, 56% de calorias provenientes de gordura), a AUC e a Cmax do lopinavir aumentaram 130 e 56% (solução) em comparação com aquelas que tomaram o medicamento com o estômago vazio.

Quando administrado em dose única de comprimidos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg com alimentos, a AUC e a Cmax não se alteraram significativamente em comparação com aquelas quando se tomou o medicamento com o estômago vazio. A AUC aumenta quando os comprimidos são tomados com refeições moderadas em gordura (500-682 kcal, 23-25% de calorias provenientes de gordura) e ricas em gordura (872 kcal, 56% de gordura) em 26,9% e 18,9%, respectivamente. estômago. A Cmax aumenta em 17,6% ao tomar comprimidos com alimentos moderadamente gordurosos; o alto teor de gordura nos alimentos não altera significativamente a Cmax. Portanto, os comprimidos de lopinavir/ritonavir podem ser tomados independentemente das refeições.

Distribuição

No estado estacionário, a ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98-99%. O lopinavir liga-se à glicoproteína ácida alfa1 (AGC) e à albumina, mas tem maior afinidade pela AGC. No estado estacionário, a ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas permanece constante em concentrações estabelecidas no sangue após a administração do medicamento na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia e é comparável em voluntários saudáveis ​​e pacientes infectados pelo HIV.

Metabolismo

O lopinavir é submetido principalmente a intenso metabolismo oxidativo com a participação do sistema citocromo P450 dos hepatócitos, quase exclusivamente sob a influência da isoenzima CYP3A. Ritonavir é um potente inibidor da isoenzima CYP3A, inibe o metabolismo do lopinavir, o que aumenta a concentração de lopinavir no plasma sanguíneo. Após uma dose única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir (lopinavir marcado com 14C), 89% da radioatividade foi fornecida pelo medicamento original. Pelo menos 13 metabólitos oxidativos do lopinavir foram identificados em humanos. O ritonavir é capaz de induzir isoenzimas do citocromo P450, o que leva à indução do seu próprio metabolismo. Durante o uso prolongado, as concentrações de lopinovir antes da dose seguinte diminuíram ao longo do tempo e estabilizaram após aproximadamente 10 a 16 dias.

Remoção

Após uma dose única de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir após 8 dias, cerca de 10,4±2,3% da dose administrada de 14C-lopinavir é encontrada na urina e 82,6±2,5% da dose administrada é encontrada nas fezes , com o lopinavir inalterado representando 2,2% e 19,8, respectivamente. Após uso prolongado, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pelos rins. A depuração do lopinavir quando administrado por via oral é de 5,98±5,75 l/h.

Aplicação 1 vez/dia

A farmacocinética do lopinavir/ritonavir, quando administrado uma vez ao dia, foi estudada em pacientes infectados pelo HIV que não haviam recebido terapia ARV anteriormente. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg foi utilizado em combinação com emtricitabina na dose de 200 mg e na dose de 300 mg 1 vez/dia ao dia. Com administração prolongada de 800/200 mg de lopinavir/ritonavir 1 vez/dia com alimentos durante 4 semanas, a Cmax de lopinavir foi alcançada aproximadamente 6 horas após a administração e foi em média 11,8 ± 3,7 mcg/ml. A concentração limite no estado estacionário (antes de tomar a dose matinal) foi em média de 3,2 ± 2,1 μg/ml e a Cmin dentro do intervalo de dosagem foi de 1,7 ± 1,6 μg/ml. A AUC do lopinavir durante o dia foi em média 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram estabelecidas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética em pacientes adultos, dependendo do sexo e da raça.

A farmacocinética do lopinavir não foi estudada em doentes idosos.

A farmacocinética de lopinavir/ritonavir para administração oral na dose de 300/75 mg/m2 2 vezes/dia e 230/57,5 mg/m2 2 vezes/dia foi estudada em 53 crianças com idades entre 6 meses e 12 anos. Ao usar o medicamento na dose de 230/57,5 mg/m2 2 vezes/dia sem nevirapina e na dose de 300/75 mg/m2 2 vezes/dia com nevirapina, a concentração de lopinavir no plasma foi semelhante à do adulto pacientes recebendo lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia (sem nevirapina). A farmacocinética do lopinavir/ritonavir quando tomado uma vez ao dia em crianças não foi estudada.

No estado estacionário, a AUC, Cmax e Cmin do lopinavir foram 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 e 3,4±2,1 µg/ml, respetivamente, após administração de lopinavir/ritonavir numa dose de 230/57,5 mg/ml. m2 2 vezes/dia sem nevirapina (n=12), e após uso do medicamento na dose de 300/75 mg/m2 2 vezes/dia com nevirapina (n=12) - 85/8±36/9 mcg×h /ml, 10±3,3 e 3,6±3,5 mcg/ml respectivamente. O regime posológico da nevirapina foi de 7 mg/kg 2 vezes/dia (em pacientes de 6 meses a 8 anos) ou 4 mg/kg 2 vezes/dia (em pacientes com mais de 8 anos).

A farmacocinética do lopinavir em doentes com insuficiência renal não foi estudada. Porém, devido ao fato de a depuração renal do lopinavir ser insignificante, não deve ser esperada uma diminuição na depuração total do medicamento na insuficiência renal.

O lopinavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Com o uso repetido de lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia em pacientes infectados pelo HIV e pelo vírus da hepatite C com disfunção hepática leve ou moderada, foi observado um aumento na AUC e Cmax do lopinavir em 30% e 20%, respectivamente, em comparação com os de pacientes infectados pelo HIV com função hepática normal. A ligação do lopinavir às proteínas plasmáticas em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada foi ligeiramente inferior à dos pacientes do grupo controle (99,09 e 99,31%, respectivamente). A farmacocinética do lopinavir não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

KALETRA: DOSAGEM

Os comprimidos devem ser tomados por via oral, independentemente das refeições; Engula inteiro e não deve ser mastigado ou quebrado.

A solução oral deve ser tomada às refeições.

Comprimidos 200/50 mg e solução oral

Tabela 1. Doses de Kaletra® para adultos

Em crianças com peso ≥40 kg (ou com área de superfície corporal >1,3 m2), Kaletra® comprimidos é utilizado na dose de 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes ao dia. Em crianças com peso ≤40 kg (ou área de superfície corporal

A dose recomendada de Kaletra® solução para administração oral em crianças de 6 meses a 12 anos com peso corporal de 7 a 15 kg é de 12/3 mg/kg; com peso corporal de 15 a 40 kg, a dose recomendada é de 10/2,5 mg/kg (equivalente a 230/57,5 mg/m2). A dose máxima em crianças com peso ≥ 40 kg não deve exceder 400/100 mg (5 ml de Kaletra® solução oral). O medicamento é prescrito 2 vezes ao dia durante as refeições.

Tabela 2. Cálculo da dose de Kaletra® solução para administração oral em função do peso corporal da criança

O uso de Kaletra® uma vez ao dia em crianças não foi estudado.

Tabela 3.

* A área de superfície corporal (ASC) pode ser calculada usando a seguinte fórmula: ASC (m2) = raiz quadrada de (altura em cm x peso corporal em kg/3600).

Algumas crianças que recebem nevirapina ou efavirenz concomitantemente podem necessitar de um aumento da dose para 300/75 mg/m2. A dose é medida usando uma seringa calibrada (dispensador).

Terapia concomitante

Em adultos, o uso de Kaletra® comprimidos e solução oral em combinação com omeprazol e ranitidina não requer ajuste de dose.

Em combinação com efavirenz, nevirapina, amprenavir, nelfinavir, Kaletra® comprimidos pode ser usado na dose de 400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes ao dia sem ajuste de dose.

Se for esperada uma diminuição da sensibilidade ao lopinavir (com base na história médica ou dados laboratoriais), então, quando usado simultaneamente com efavirenz ou nevirapina, recomenda-se aumentar a dose do medicamento para 533/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 ml). de solução oral).

Quando utilizado simultaneamente com efavirenz, nevirapina, amprenavir, nelfinavir, Kaletra® não deve ser administrado uma vez ao dia.

Se em crianças dos 6 meses aos 12 anos com peso corporal de 7 a 15 kg for esperada uma diminuição da sensibilidade ao lopinavir (com base na história ou dados laboratoriais), então, quando utilizado simultaneamente com efavirenz ou nevirapina, recomenda-se aumentar a dose da solução oral para 13/3,25 mg/kg 2 vezes/dia; com peso corporal de 15 a 45 kg, recomenda-se aumentar a dose do medicamento para 11/2,75 mg/kg 2 vezes/dia; com peso corporal ≥ 45 kg, a dose máxima do medicamento não deve ultrapassar 533/133 mg/kg 2 vezes/dia.

Tabela 4. Cálculo da dose da solução Kaletra® para administração oral em função do peso corporal ao usar o medicamento em combinação com efvirenz ou nevirapina em crianças.

*a dose é selecionada levando em consideração o conteúdo de lopinavir na solução de lopinavir/ritonavir (80/20 mg/ml).

Para pacientes nos quais foram identificadas menos de 3 mutações associadas ao desenvolvimento de resistência ao lopinavir, o medicamento é prescrito na dose de 800/200 mg (8 comprimidos) 1 vez/dia. Não existem dados suficientes para apoiar a utilização de lopinavir/ritonavir uma vez por dia em doentes adultos com 3 ou mais mutações associadas ao desenvolvimento de resistência ao lopinavir.

Terapia concomitante

O uso de Kaletra® comprimidos em combinação com omeprazol e ranitidina não requer ajuste de dose,

Em pacientes com suspeita de sensibilidade reduzida ao lopinavir (indicado clinicamente ou laboratorialmente) que tenham recebido anteriormente terapia antirretroviral em combinação com efavirenz, nevirapina, amprenavir ou nelfinavir, a dose de Kaletra® deve ser aumentada para 500/125 mg (5 comprimidos de 100/ 25 mg cada). ) 2 vezes/dia. Quando usados ​​simultaneamente com estes medicamentos, os comprimidos de Kaletra* não devem ser prescritos uma vez ao dia.

Em crianças, o regime de toma de Kaletra® comprimidos 100/25 mg 1 vez/dia não foi estudado. O medicamento Kaletra® na forma de comprimidos 100/25 mg, em dose destinada a adultos (400/100 mg 2 vezes ao dia), sem uso simultâneo de efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir, pode ser utilizado em crianças com 35 anos de idade. kg ou mais ou com PPT 1,4 m2 ou mais. Para determinar a dose de Kaletra® comprimidos 100/25 mg para crianças com peso inferior a 35 kg ou com ASC de 0,6 a 1,4 m2, recomenda-se a utilização das tabelas abaixo.

Para crianças com ASC inferior a 0,6 m2 ou para crianças menores de 3 anos, o medicamento é utilizado na forma de solução oral.

O regime posológico dos comprimidos de Kaletra® 100/25 mg, dependendo da ASC, é apresentado nas Tabelas 5 e 6.

Tabela 5

* PSA (m2) = raiz quadrada de (altura em cm x peso corporal em kg/3600

Tabela 6

O regime posológico dos comprimidos de Kaletra® 100/25 mg dependendo do peso corporal é apresentado nas Tabelas 7 e 8.

Tabela 7

Tabela 8

Forma farmacêutica
Pacientes adultos que não recebem terapia ARV
Pacientes adultos recebendo terapia ARV
Comprimidos
400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes/dia ou 800/200 mg (4 comprimidos) 1 vez/dia
400/100 mg (2 comprimidos) 2 vezes/dia Não é recomendado o uso do medicamento 1 vez/dia neste grupo de pacientes
Solução oral
5 ml 2 vezes/dia ou 10 ml 1 vez/dia
5 ml 2 vezes/dia
Peso corporal (kg)
Dose (mg/kg)*

7-15kg
12 mg/kg 2 vezes/dia
7-10kg
1,25 ml 2 vezes/dia
10-15kg
1,75 ml 2 vezes/dia
15-40kg
10 mg/kg 2 vezes/dia
15-20kg
2,25 ml 2 vezes/dia
20-25kg
2,75 ml 2 vezes/dia
25-30kg
3,5 ml 2 vezes/dia
30-35kg
4 ml 2 vezes/dia
35-40kg
4,75 ml 2 vezes/dia
≥40kg
Dose para adultos**
5 ml 2 vezes/dia
Área de superfície corporal* (m2)
Dose duas vezes ao dia (230/57,5 mg/m2)
até 0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
até 0,5
1,4 ml (115/28,8 mg)
até 0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
até 1
2,9 ml (230/57,5 mg)
até 1,25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
até 1,5
4,3 ml (345/86,3 mg)
até 1,75
5 ml (402,5/100,6 mg)
Massa corporal
Dose*
Volume de solução oral (80 mg de lopinavir/20 mg de ritonavir em 1 ml)
7-15kg
13 mg/kg 2 vezes/dia
7-10kg
1,5 ml 2 vezes/dia
10-15kg
2 ml 2 vezes/dia
15-45kg
11 mg/kg 2 vezes/dia
15-20kg
2,5 ml 2 vezes/dia
20-25kg
3,25 ml 2 vezes/dia
25-30kg
4 ml 2 vezes/dia
30-35kg
4,5 ml 2 vezes/dia
35-40kg
5 ml 2 vezes/dia
40-45kg
5,75 ml 2 vezes/dia
≥45kg
Dose para adultos**
6,5 ml 2 vezes/dia
Diretrizes de dosagem para crianças com base na ASC sem uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir Área de superfície corporal* (m2)
Recomendado
≥ 0,6 a 2 comprimidos. (200/50mg)
≥ 0,9 a 3 comprimidos. (300/75mg)
≥1.4
4 aba. (400/100mg)
Diretrizes de dosagem para crianças com base na TSA ao coadministrar efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir Área de superfície corporal* (m2)

≥ 0,6 a 0,8
2 aba. (200/50mg)
≥0,9 a 1,2
3 aba. (300/75mg)
≥1,2 a 1,7
4 aba. (400/100mg)
≥ 1.7
5 aba. (500/125mg)
Orientações posológicas para crianças com base no peso corporal, sem uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir.
Número de comprimidos 100/25 mg quando tomado 2 vezes ao dia
De 7 a Tomar comprimidos não é recomendado. A solução deve ser tomada por via oral.
De 15 a 25kg
2
> 25 a 30kg
3
> 35kg
4*

Princípios de dosagem para crianças por peso corporal, com uso simultâneo de efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir Peso corporal (kg)
Número de comprimidos 100/25 mg quando tomado 2 vezes ao dia
Dos 7 aos 7 não é recomendado tomar comprimidos, devendo ser utilizada solução oral.
De 15 a 20kg
2
> 20 a 30kg
3
> 30 a 45kg
4*
> 45kg
5
*Como alternativa, em pacientes que conseguem engolir um comprimido grande, podem ser usados ​​2 comprimidos de 200/50 mg.

Overdose

Atualmente, a experiência clínica com overdose aguda de medicamentos em humanos é limitada.

Tratamento: medidas que visam manter o suporte vital do corpo, incluindo monitoramento de sistemas vitais e monitoramento do estado clínico do paciente. Se necessário, lavagem gástrica e administração de carvão ativado. A diálise é ineficaz (alto grau de ligação às proteínas). Não há antídoto específico.

A solução oral Kaletra® contém 42,4% de álcool por volume. A ingestão acidental da solução por uma criança pode causar intoxicação alcoólica.

Interações medicamentosas

Lopinavir/ritonavir inibe a isoenzima CYP3A4 in vitro e in vivo. O uso simultâneo de Kaletra® e medicamentos metabolizados pelas isoenzimas CYP3A (incluindo antagonistas de cálcio dihidropiridínicos, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e sildenafil) pode levar ao aumento de suas concentrações plasmáticas e ao aumento ou prolongamento do efeito terapêutico e dos efeitos colaterais.

O risco de um aumento significativo na AUC (≥3 vezes) durante o tratamento com lopinavir/ritonavir é maior com o uso concomitante de medicamentos que são extensamente metabolizados pelas isoenzimas CYP3A e sofrem metabolismo de primeira passagem.

Lopinavir/ritonavir em concentrações terapêuticas não inibe as isoenzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 e CYP1A2.

Lopinavir/ritonavir in vivo induz metabolismo próprio e provoca aumento da biotransformação de alguns medicamentos metabolizados sob ação de isoenzimas sob influência de isoenzimas do sistema do citocromo P450 e por glucuronidação.

Lopinavir/ritonavir é metabolizado pelas isoenzimas CYP3A. O uso concomitante de lopinavir/ritonavir com indutores desta isoenzima pode levar a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de lopinavir e no seu efeito terapêutico. Outros medicamentos que inibem as isoenzimas CYP3A podem causar aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir, embora estas alterações não tenham sido observadas com o uso concomitante de cetoconazol.

Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs)

Quando utilizado simultaneamente com ritonavir ou quando lopinavir/ritonavir foi utilizado em combinação com estavudina e lamivudina, não foram observadas alterações na farmacocinética do lopinavir.

Lopinavir/ritonavir induz glicuronidação, portanto é possível uma diminuição na concentração de zidovudina e abacavir quando utilizado simultaneamente com Kaletra®. O significado clínico da possível interação é desconhecido.

Lopinavir/ritonavir causa concentrações aumentadas de tenofovir. O mecanismo de interação é desconhecido. Os pacientes que recebem lopinavir/ritonavir concomitantemente com tenofovir devem ser monitorados quanto a efeitos colaterais deste último.

Quando tratados com inibidores da protease, especialmente em combinação com NRTIs, foram observados: aumento da atividade da CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise.

Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs)

Em voluntários saudáveis ​​que receberam nevirapina e lopinavir/ritonavir, não foram observadas alterações na farmacocinética do lopinavir. Em crianças infectadas pelo VIH, foi observada uma diminuição nas concentrações de lopinavir com o uso concomitante de nevirapina. O efeito da nevirapina em adultos VIH-positivos pode ser semelhante ao das crianças, o que pode resultar na diminuição das concentrações de lopinavir. O significado clínico da interação farmacocinética é desconhecido. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com nevirapina.

O aumento da dose de lopinavir/ritonavir para 600/150 mg (3 comprimidos) 2 vezes ao dia em combinação com evafirenz leva a um aumento na concentração de lopinavir no plasma sanguíneo em 36% e ritonavir em 56-92% em comparação com o uso de lopinavir /ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia sem evafirenz.

Evafirenz e nevirapina podem induzir a atividade do CYP3A e, consequentemente, reduzir as concentrações de outros inibidores da protease quando utilizados em combinação com lopinavir/ritonavir. O uso de lopinavir/ritonavir uma vez ao dia em combinação com evafirenz não é recomendado.

A delavirdina pode causar aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir.

Inibidores de protease

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de amprenavir. Quando tratado com amprenavir na dose de 750 mg 2 vezes/dia em combinação com lopinavir/ritonavir, observa-se um aumento na AUC e Cmin em comparação com aqueles quando se utiliza amprenavir na dose de 1200 mg 2 vezes/dia, enquanto a Cmax não mudar significativamente. A terapêutica concomitante com lopinavir/ritonavir e amprenavir causa uma diminuição nas concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com amprenavir.

O uso combinado de lopinavir/ritonavir e fosamprenavir é acompanhado por diminuição das concentrações de fosamprenavir e lopinavir. Não foram estabelecidas doses adequadas de medicamentos para uso combinado (do ponto de vista da segurança e eficácia).

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento nas concentrações de indinavir (quando indinavir numa dose de 600 mg 2 vezes por dia é combinado com lopinavir/ritonavir, observa-se uma diminuição na Cmax e um aumento na Cmin em comparação com aqueles quando se utiliza indinavir numa dose de 800 mg 3 vezes ao dia, enquanto a AUC não se altera significativamente. Ao usar lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia, pode ser necessária uma redução da dose de indinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser usado 1 vez/dia em combinação com indinavir.

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de nelfinavir e do seu metabolito M8. Com o uso simultâneo de nelfinavir na dose de 1000 mg 2 vezes/dia com lopinavir/ritonavir, observa-se um aumento na Cmin em comparação com aqueles quando tratados com nelfinavir na dose de 1250 mg 2 vezes/dia, enquanto AUC e Cmax não mudar significativamente. A combinação de lopinavir/ritonavir com nelfinavir leva a uma diminuição das concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com nelfinavir.

Ao utilizar nelfinavir, pode ser necessário um aumento da dose de lopinavir/ritonavir, especialmente em doentes infectados pelo VIH que tenham recebido vários inibidores da protease ou que tenham sensibilidade diminuída ao lopinavir.

Com o uso simultâneo de lopinavir/ritonavir com ritonavir na dose de 100 mg 2 vezes ao dia, foi observado um aumento na AUC do lopinavir em 33% e na Cmin em 64% em comparação com aqueles quando se usou apenas lopinavir/ritonavir na dose de 400/ 100 mg (3 cápsulas) 2 vezes/dia

Lopinavir/ritonavir pode causar concentrações aumentadas de saquinavir. Quando o saquinavir foi coadministrado na dose de 800 mg 2 vezes ao dia com lopinavir/ritonavir, foi observado um aumento na AUC, Cmax e Cmin em comparação com aqueles quando o saquinavir foi utilizado na dose de 1200 mg 3 vezes ao dia. Ao utilizar lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia, pode ser necessária uma redução da dose de saquinavir. A utilização de lopinavir/ritonavir em combinação com saquinavir uma vez ao dia não foi estudada.

Com o uso simultâneo de tipranavir na dose de 500 mg 2 vezes/dia com ritonavir na dose de 200 mg 2 vezes/dia e lopinavir/ritonavir na dose de 400/100 mg 2 vezes/dia, a AUC e a Cmin diminuem em 47 % e 70%, respectivamente. O uso concomitante de lopinavir/ritonavir e tipranavir com dose baixa de ritonavir não é recomendado.

Medicamentos antiarrítmicos

As concentrações de amiodarona, bepridil, lidocaína e quinidina podem aumentar quando administrados concomitantemente com lopinavir/ritonavir. Deve-se ter cautela ao combinar Kaletra® com os medicamentos acima mencionados e, se possível, monitorar suas concentrações plasmáticas.

Quando usado simultaneamente com ritonavir na dose de 300 mg a cada 12 horas, as concentrações de digoxina aumentam significativamente. Deve-se ter cautela ao usar uma combinação de Kaletra® com digoxina, e a concentração de digoxina no soro deve ser monitorada.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

As concentrações de feniramina, quinidina, eritromicina e claritromicina podem aumentar com subsequente prolongamento do intervalo QT e desenvolvimento de efeitos secundários do sistema cardiovascular quando utilizados simultaneamente com lopinavir/ritonavir. Kaletra® deve ser utilizado com extrema cautela em combinação com medicamentos que prolongam o intervalo QT.

Agentes antitumorais

Quando utilizados concomitantemente com ritonavir/lopinavir, as concentrações plasmáticas de vincristina e vinblastina podem aumentar, com um subsequente aumento potencial na incidência de efeitos secundários característicos destes medicamentos.

Anticoagulantes

Lopinavir/ritonavir pode causar uma diminuição nas concentrações de varfarina. Recomenda-se monitorar o índice normalizado internacional (INR).

Antidepressivos

A combinação de ritonavir e trazodona pode levar ao aumento das concentrações de trazodona e ao desenvolvimento de efeitos colaterais (incluindo náuseas, tonturas, hipotensão, desmaios). O uso concomitante com um inibidor do CYP3A, como lopinavir/ritonavir, deve ser feito com cautela, possivelmente com redução da dose.

Anticonvulsivantes

O fenobarbital, a fenitoína e a carbamazepina induzem a isoenzima CYP3A e podem causar uma diminuição nas concentrações de lopinavir. Lopinavir/ritonavir não deve ser utilizado uma vez ao dia em combinação com os medicamentos acima mencionados. O uso concomitante de fenitoína e lopinavir/ritonavir pode ser acompanhado por uma diminuição moderada na Css da fenitoína. As concentrações plasmáticas de fenitoína devem ser monitorizadas durante o tratamento combinado com lopinavir/ritonavir.

Agentes antifúngicos

As concentrações séricas de itraconazol e cetoconazol podem aumentar quando administrados concomitantemente com lopinavir/ritonavir. O uso de itraconazol e cetoconazol em altas doses (>200 mg/dia) em combinação com lopinavir/ritonavir não é recomendado.

Ritonavir numa dose de 400 mg a cada 12 horas causou uma diminuição na AUC no estado estacionário numa média de 39%. O uso concomitante de voriconazol com Kaletra® não é recomendado.

Agentes antibacterianos

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento moderado na AUC da claritromicina. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, é aconselhável reduzir a dose de claritromicina quando utilizada simultaneamente com lopinavir/ritonavir.

Com o uso simultâneo de rifabutina e lopinavir/ritonavir por 10 dias, a Cmax e a AUC da rifabutina (o próprio medicamento e o metabólito ativo 25-O-desacetil) aumentam 3,5 e 5,7 vezes, respectivamente. Tendo em conta estes dados, no tratamento com lopinavir/ritonavir, recomenda-se reduzir a dose de rifabutina em 75% (ou seja, para 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana). Podem ser necessárias reduções adicionais na dose de rifabutina.

Dada a diminuição significativa das concentrações de lopinavir quando utilizado concomitantemente com rifampicina, a rifampicina não deve ser prescrita em combinação com Kaletra. Esta combinação pode levar a um agravamento da resposta virológica e ao potencial desenvolvimento de resistência ao lopinavir/ritonavir, a toda a classe de inibidores da protease ou a outros medicamentos anti-retrovirais.

Quando tratado com lopinavir/ritonavir, é possível uma diminuição na concentração terapêutica de atovaquona. Pode ser necessário aumentar a concentração deste último.

A dexametasona pode causar aumento da atividade da isoenzima CYP3A e diminuição da concentração de lopinavir.

A combinação com lopinavir/ritonavir pode resultar em aumento das concentrações de fluticasona e diminuição das concentrações séricas de cortisol.

Foram descritos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal, durante a utilização concomitante de Kaletra com propionato intranasal e inalado. Não pode ser excluído o desenvolvimento de sintomas semelhantes quando se utiliza Kaletra juntamente com outros corticosteróides inalados que são metabolizados de forma semelhante à fluticasona, como a budesonida. Deve ter-se especial cuidado ao utilizar Kaletra com qualquer corticosteróide inalado ou intranasal. É aconselhável considerar a possibilidade de prescrever outro GCS, principalmente se for necessário tratamento prolongado.

Antagonistas de cálcio diidropiridina

As concentrações séricas de felodipina, nifedipina e nicardipina podem aumentar quando administradas concomitantemente com lopinavir/ritonavir.

Medicamentos que melhoram a função erétil

Deve-se ter cautela especial ao usar sildenafil e tadalafil para o tratamento da disfunção erétil em pacientes recebendo lopinavir/ritonavir. O uso concomitante de lopinavir/ritonavir com estes medicamentos pode aumentar significativamente as suas concentrações, o que pode levar a um aumento da incidência de efeitos secundários, tais como hipotensão e ereção prolongada.

Sildenafil para tratamento da disfunção erétil deve ser utilizado com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas sob monitoramento especial para efeitos colaterais.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Lopinavir/ritonavir pode causar um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela isoenzima CYP3A, como a lovastatina e a sinvastatina. A combinação de lopinavir/ritonavir com estatinas não é recomendada, uma vez que um aumento nas concentrações de estatinas pode levar ao desenvolvimento de miopatia, incl. rabdomiólise.

O metabolismo da atorvastatina é menos dependente da isoenzima CYP3A. Com o uso simultâneo de atorvastatina com lopinavir/ritonavir, observa-se um aumento na Cmax e AUC da atorvastatina em 4,7 e 5,9 vezes, respectivamente. Em combinação com lopinavir/ritonavir, a atorvastatina deve ser utilizada em doses mínimas.

Não houve sinais de interação clinicamente significativa entre lopinavir/ritonavir e pravastatina. O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina é independente das isoenzimas CYP3A, portanto não devem interagir com lopinavir/ritonavir. Caso o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase seja indicado durante a terapia com Kaletra®, recomenda-se o uso de pravastatina ou fluvastatina.

Imunossupressores

As concentrações de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus podem aumentar quando administrados concomitantemente com lopinavir/ritonavir. Recomenda-se monitorização mais frequente das concentrações plasmáticas de imunossupressores até que os níveis sanguíneos se estabilizem.

Lopinavir/ritonavir provoca uma diminuição nas concentrações plasmáticas de metadona. Recomenda-se monitorar as concentrações plasmáticas de metadona.

Contraceptivos orais e adesivos

Dado o potencial de diminuição das concentrações plasmáticas de etinilestradiol quando lopinavir/ritonavir é coadministrado com contraceptivos orais ou adesivos contendo estrogênio, outras medidas contraceptivas adicionais podem ser aconselháveis.

Nenhuma interação clinicamente significativa é esperada

Os estudos não revelaram interações clinicamente significativas entre lopinavir/ritonavir e desipramina, omeprazol e ranitidina.

Com base nas informações metabólicas, não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa com fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazol em pacientes com função hepática ou renal normal.

Gravidez e lactação

O uso do medicamento durante a gravidez só é possível se o benefício esperado para a mãe superar o risco potencial para o feto.

Caso seja necessário o uso do medicamento durante a lactação, deve-se decidir a questão da interrupção da amamentação.

KALETRA: EFEITOS COLATERAIS

Determinação da frequência dos efeitos colaterais: muito frequentemente (>1/10), frequentemente (>1/100, mas 1/1000, mas 1/10.000, mas

Do sistema imunológico: raramente - reações de hipersensibilidade; raramente - síndrome de reconstituição imunológica.

Do sistema digestivo: muitas vezes - diarréia; muitas vezes - dor abdominal, flatulência, náusea, vômito, evacuações irregulares; pouco frequentes - dispepsia, desconforto abdominal, boca seca, enterocolite hemorrágica, incontinência fecal, gastrite, refluxo gastroesofágico, pancreatite, hepatite; raramente - disfagia, dor na parte inferior do abdômen, prisão de ventre, duodenite, enterocolite, enterite, arrotos, esofagite, úlceras estomacais, hemorróidas, úlceras bucais, periodontite, sangramento retal, estomatite, hepatomegalia, colecistite, icterícia, esteatose hepática e dor no fígado área ; menos de 2% - colangite.

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça; pouco frequentes - insónia, parestesia, diminuição da libido, depressão, perturbações do sono, ansiedade, nervosismo, tonturas, neuropatia periférica, sonolência, alteração do paladar; raramente - agitação, confusão, labilidade emocional, desorientação, distúrbios de pensamento, amnésia, ataxia, discinesia, encefalopatia, síndrome extrapiramidal, paresia do nervo facial, tônus ​​muscular, enxaqueca, neuropatia, perda de paladar e tremor; menos de 2% - apatia, infarto cerebral e convulsões.

Do sistema cardiovascular: raramente - distúrbios vasculares; raramente - aumento da pressão arterial, angina de peito, bloqueio AV, infarto do miocárdio, palpitações, insuficiência da válvula tricúspide, trombose venosa profunda, tromboflebite, veias varicosas e vasculite; menos de 2% - fibrilação atrial, hipotensão ortostática.

Reações dermatológicas: muitas vezes - lipodistrofia; pouco frequentes - erupção cutânea, acne, alopecia, dermatite alérgica, erupção cutânea maculopapular, comichão e hiperidrose; raramente - pele seca, eczema, capilarite idiopática, dermatite esfoliativa, inchaço facial, distúrbios da estrutura das unhas, seborreia, descoloração da pele, estrias, úlceras cutâneas; menos de 2% - hipertrofia da pele.

Do sistema músculo-esquelético: raramente - mialgia, artralgia; raramente - osteoartrite, dor lombar e necrose óssea, doença articular; menos de 2% - fraqueza muscular.

Do lado do metabolismo: raramente - desidratação, obesidade, anorexia, perda ou aumento de peso; raramente - diminuição ou aumento do apetite, hiperamilasemia, hiperlipasemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipocolesterolemia, hipovitaminose e hipotireoidismo, acidose láctica, lipomatose.

Do sistema endócrino: raramente - diabetes mellitus, síndrome de Itsenko-Cushing; raramente - hipogonadismo masculino.

Do sistema urinário: raramente - hematúria, nefrolitíase, nefrite e parâmetros laboratoriais de urina anormais, alterações no cheiro da urina.

Do sistema reprodutivo: raramente - disfunção erétil; raramente: amenorreia, distúrbio de ejaculação, aumento das mamas, ginecomastia, menorragia.

Do sistema respiratório: raramente - bronquite; raramente - tosse, falta de ar, edema pulmonar; menos de 2% - broncoespasmo.

Do sistema hematopoiético: raramente - anemia, leucopenia e linfadenopatia.

Dos sentidos: raramente - zumbido; raramente - deficiência visual, hiperacusia, tontura, distúrbios do equilíbrio.

Infecções: raramente - infecção bacteriana, broncopneumonia, inflamação da gordura subcutânea, foliculite, furunculose, gastroenterite, otite média, abscesso perineal, faringite, rinite, sialadenite, sinusite e infecção viral (incluindo gripe).

Neoplasias: raramente - neoplasias (incluindo neoplasias benignas da pele), cistos.

Geral: frequentemente - astenia; pouco frequentes - dor, dor na zona do peito, febre, inchaço, mal-estar; raramente - calafrios, edema periférico, dor no peito, esplenomegalia.

Dos parâmetros laboratoriais: muito frequentemente - aumento da concentração de colesterol total, triglicerídeos; aumento da atividade GGT; muitas vezes - um aumento na concentração de glicose, testes hepáticos anormais, aumento da atividade sérica de AST, ALT, amilase; raramente - aumento na concentração de bilirrubina total, desvios da norma em testes para determinar as concentrações de hormônios e outros exames laboratoriais, aumento na atividade da lipase, diminuição na depuração de creatinina, diminuição na tolerância à glicose; raramente - neutropenia, aumento da atividade da fosfatase alcalina; menos de 2% - aumento na concentração de ácido úrico, aumento na atividade da CPK, diminuição nas concentrações de fósforo inorgânico e hemoglobina.

O perfil de eventos adversos em crianças de 6 meses a 12 anos foi semelhante ao de adultos. Os sintomas mais comuns observados foram erupção cutânea, alteração do paladar, vômitos e diarreia.

Do sistema digestivo: muitas vezes - prisão de ventre, pancreatite, hepatomegalia.

Do sistema hematopoiético: muitas vezes - aumento do aPTT, diminuição da hemoglobina, diminuição do número de plaquetas, neutrófilos.

Reações dermatológicas: muitas vezes - pele seca.

Dos parâmetros laboratoriais: frequentemente - aumento de sódio, aumento de potássio, aumento de cálcio, aumento de bilirrubina, aumento de ALT, aumento de AST, aumento de colesterol total, aumento de amilase, aumento de ácido úrico, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição de cálcio.

Outros: muitas vezes - infecções virais, febre.

Casos de necrólise epidérmica tóxica, hepatite, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e bradiarritmia também foram relatados com o uso de lopinavir/ritonavir.

Condições e períodos de armazenamento

Os comprimidos de 200/50 mg devem ser conservados a uma temperatura não superior a 15° a 25°C. Prazo de validade – 4 anos.

Os comprimidos de 100/25 mg devem ser conservados a uma temperatura de 15° a 30°C. Prazo de validade – 2 anos.

A solução oral deve ser conservada a uma temperatura de 2° a 8°C (no frigorífico). Prazo de validade – 2 anos. Fora da geladeira, o medicamento pode ser armazenado em temperatura não superior a 25°C por 42 dias (6 semanas), após os quais o restante deve ser destruído. Recomenda-se escrever no frasco da solução oral a data em que o medicamento foi retirado da geladeira.

O medicamento deve ser guardado fora do alcance das crianças.

Indicações

Síndrome de imunodeficiência adquirida (infecção pelo HIV), como parte da terapia combinada:

• em adultos e crianças com 3 anos ou mais (comprimidos,
• solução oral);
• em crianças com mais de 6 meses de idade (solução oral).

Contra-indicações

• insuficiência hepática grave;
• uso simultâneo com drogas,
• cuja depuração é significativamente dependente do metabolismo mediado pelo CYP3A,
• incluindo astemizol,
• blonanserina,
• terfenadina,
• midazolam,
• triazolam,
• cisaprida,
• pimozida,
• rifampicina,
• salmeterol,
• sildenafil (apenas em caso de tratamento de hipertensão pulmonar),
• vardenafil,
• voriconazol,
• alcalóides do ergot (ex.
• ergotamina e diidroergotamina,
• ergometrina e metilergometrina),
• Inibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina,
• sinvastatina),
• preparações de erva de São João,
• fosamprenavir;
• crianças até 6 meses de idade (para solução oral);
• crianças menores de 3 anos (para comprimidos);
• hipersensibilidade aos componentes da droga.

O medicamento deve ser usado com cautela em caso de hepatite viral B e C, cirrose hepática, insuficiência hepática leve a moderada, aumento da atividade das enzimas hepáticas, pancreatite; hemofilia A e B; dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia); em pacientes idosos (acima de 65 anos); em pacientes com doença cardíaca orgânica e distúrbios de condução cardíaca pré-existentes ou em pacientes recebendo medicamentos que prolongam o intervalo PR (como verapamil ou atazanavir); simultaneamente com medicamentos para tratamento da disfunção erétil (sildenafil, tadalafil); simultaneamente com fentanil, rosuvastatina, atorvastatina, bupropiona e GCS para uso inalatório.

Instruções Especiais

Disfunção hepática

Lopinavir/ritonavir é metabolizado principalmente no fígado. A este respeito, deve-se ter cautela ao prescrever este medicamento a pacientes com insuficiência hepática. Kaletra não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave. Os dados farmacocinéticos indicam que em doentes VIH-positivos com infecção por VHC e compromisso hepático ligeiro a moderado, as concentrações plasmáticas de lopinavir podem aumentar em aproximadamente 30%, bem como uma diminuição na sua ligação às proteínas plasmáticas. Se tiver hepatite B ou C ou um aumento significativo na atividade das aminotransferases antes de iniciar o tratamento, existe um risco aumentado de aumento adicional. Na prática clínica, foram relatados casos de disfunção hepática, incl. com desfecho fatal. Eles foram geralmente observados em pacientes com infecção progressiva pelo HIV e hepatite crônica concomitante ou cirrose hepática que receberam vários medicamentos. A ligação destes casos com a terapêutica com Kaletra não foi estabelecida. Nessas situações, é aconselhável monitorar com mais frequência a atividade de AST e ALT, principalmente nos primeiros meses após a prescrição do medicamento.

Diabetes mellitus/hiperglicemia

Durante a vigilância pós-comercialização, foram notificados casos de desenvolvimento e descompensação de diabetes mellitus e hiperglicemia em doentes infectados pelo VIH a receber inibidores da protease. Em alguns casos, foi necessária a prescrição de insulina ou hipoglicemiantes orais (ou aumento de suas doses). Às vezes, desenvolveu-se cetoacidose diabética. Em alguns pacientes, a hiperglicemia persistiu após a descontinuação do inibidor da protease. Esses casos foram notificados voluntariamente, não sendo possível avaliar sua frequência e associação com o uso de inibidores de protease.

Pancreatite

Em pacientes recebendo Kaletra, foi observado o desenvolvimento de pancreatite, incl. no contexto do aparecimento de hipertrigliceridemia grave. Casos fatais foram relatados. A ligação deste evento adverso com o uso de Kaletra não foi estabelecida, porém, um aumento significativo nos níveis de triglicerídeos é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Pacientes com infecção avançada por HIV apresentam risco aumentado de desenvolver hipertrigliceridemia e pancreatite, e pacientes com histórico de pancreatite apresentam risco aumentado de exacerbação durante o tratamento com Kaletra.

Resistência/resistência cruzada

Ao estudar inibidores de protease, foi registrada resistência cruzada de gravidade variável. O efeito do lopinavir/ritonavir na terapêutica subsequente com outros inibidores da protease está actualmente a ser estudado.

Hemofilia

Em pacientes com hemofilia tipos A e B, foram descritos casos de sangramento durante o tratamento com inibidores de protease, incluindo formação espontânea de hematomas subcutâneos e desenvolvimento de hemartrose. Alguns pacientes receberam doses adicionais de fator VIII. Em mais de metade dos casos, o tratamento com inibidores da protease foi continuado. A relação de causa e efeito ou mecanismo para o desenvolvimento de tais eventos adversos durante o tratamento com inibidores da protease não foi estabelecida.

Redistribuição de gordura

Durante a terapia ARV, observou-se redistribuição/acúmulo de gordura com sua deposição nas partes centrais do corpo, nas costas, pescoço, aparecimento de “corcova de búfalo”, diminuição dos depósitos de gordura na face e extremidades, aumento mamário glândulas e Cushingóide. O mecanismo e as consequências a longo prazo destes eventos adversos são desconhecidos. A sua ligação com a terapia não foi estabelecida.

Aumento dos níveis lipídicos

O tratamento com Kaletra resultou num aumento das concentrações de colesterol total e triglicéridos. Os níveis de triglicerídeos e colesterol devem ser monitorados antes do início do tratamento e regularmente durante a terapia. Na presença de distúrbios lipídicos, é indicada terapia apropriada.

Síndrome de reconstituição imunológica

Em pacientes recebendo TARV combinada, incl. com o uso do medicamento Kaletra® foi observado o desenvolvimento da síndrome de reconstituição imune. No contexto da restauração da função imunológica no início da terapia ARV combinada, é possível a exacerbação de infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (incluindo Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovírus), o que pode exigir exames e tratamento adicionais.

Agentes antimicobacterianos

A administração de rifampicina simultaneamente com Kaletra em forma de comprimido é acompanhada por uma diminuição dose-dependente na concentração plasmática de lopinavir em comparação com o uso de Kaletra na dose padrão de 400/100 mg sem rifampicina. Foram observados aumentos nos níveis de ALT e AST quando Kaletra foi utilizado em doses mais elevadas em combinação com rifampicina. Quando utilizado concomitantemente com rifampicina, Kaletra deve ser prescrito numa dose padrão durante pelo menos 10 dias antes da administração de rifampicina, só depois dos quais é possível titular ainda mais a dose de Kaletra para cima. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada.

Osteonecrose

Sabe-se que muitos fatores desempenham um papel na etiologia da osteonecrose (incluindo uso de corticosteróides, abuso de álcool, IMC elevado, imunossupressão grave). Em particular, foram notificados casos de osteonecrose em pacientes com infecção progressiva por VIH e/ou com utilização prolongada de terapêutica ARV combinada. Portanto, esses pacientes devem ser aconselhados a consultar um médico se sentirem dor, rigidez nas articulações e comprometimento da função motora.

O número de doentes com mais de 65 anos de idade foi insuficiente para avaliar possíveis diferenças no tratamento com lopinvir/ritonavir em comparação com os doentes mais jovens. Deve-se ter cautela ao usar lopinavir/ritonavir em idosos, dada a incidência aumentada de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, doenças concomitantes e medicamentos concomitantes.

Uso em pediatria

A segurança e a farmacocinética de lopinavir/ritonavir em crianças com menos de 6 meses de idade não foram estabelecidas. Em crianças infectadas pelo VIH com idades compreendidas entre os 6 meses e os 12 anos, o perfil de acontecimentos adversos no estudo clínico foi semelhante ao dos adultos. A utilização de lopinavir/ritonavir uma vez por dia não foi estudada em crianças.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para estudar o efeito de Kaletra® na capacidade de dirigir automóveis ou operar máquinas em movimento.

Durante o período de tratamento, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir veículos e se envolver em outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras, porque o medicamento pode causar tonturas e outros efeitos colaterais que podem afetar essas habilidades.

Uso para insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose. Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

Use para disfunção hepática

Kaletra® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada. A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência hepática moderada é de 400/100 mg (3 cápsulas) 2 vezes ao dia às refeições. O medicamento não deve ser prescrito a pacientes com insuficiência hepática grave.

Condições de dispensa nas farmácias

O medicamento está disponível mediante receita médica.

Números de registro

aba., capa revestido por película, 200 mg+50 mg: frasco para injetáveis. 120 unid. LSR-000539/08 (2011-02-08 – 0000-00-00) aba., capa. revestido por película, 100 mg+25 mg: frasco para injetáveis. 60 unidades. LP-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15) solução para administração oral 80 mg + 20 mg/1 ml: frasco para injetáveis. 60 ml por conjunto com dispensador 5 unid. P N013751/02 (2021-01-08 – 0000-00-00)