Farmacologia geral

A. Farmacocinética

Farmacocinética – absorção, distribuição, deposição, transformação e excreção de fármacos.

Todos esses processos estão associados à penetração de medicamentos através da membrana celular (citoplasmática). Os principais métodos de penetração de substâncias através da membrana celular: difusão passiva, filtração, transporte ativo, difusão facilitada, pinocitose.

A difusão passiva é a penetração de substâncias através de uma membrana em qualquer lugar ao longo de um gradiente de concentração (se em um lado da membrana a concentração de uma substância for maior do que no outro lado, a substância penetra através da membrana em direção a uma concentração mais baixa). Como as membranas consistem principalmente de lipídios, substâncias lipofílicas apolares, ou seja, penetram facilmente através da membrana celular por difusão passiva. substâncias que são altamente solúveis em lipídios e não carregam cargas elétricas. Pelo contrário, as substâncias polares hidrofílicas (substâncias altamente solúveis em água e com cargas elétricas) praticamente não penetram na membrana por difusão passiva.

Muitas substâncias medicinais são eletrólitos fracos - compostos fracamente ácidos ou bases fracas. Em solução, algumas dessas substâncias estão na forma não ionizada (não polar) e algumas estão na forma de íons transportando cargas elétricas. A ionização de compostos ácidos ocorre através da sua dissociação.

A ionização das bases ocorre através de sua protonação.

Por difusão passiva, a parte não ionizada (não polar) do eletrólito fraco penetra através das membranas. Assim, a difusão passiva de eletrólitos fracos é inversamente proporcional ao grau de sua ionização.

EM ambiente ácido A ionização das bases aumenta e, em ambiente alcalino, aumenta a ionização dos compostos ácidos. Porém, deve-se levar em consideração o indicador pKa - o logaritmo negativo da constante de ionização. Numericamente, pK a é igual ao pH no qual metade das moléculas do composto são ionizadas.

Valores de pKa para diferentes ácidos e razões diferentes pode variar significativamente. Pode-se presumir, por exemplo, que o ácido acetilsalicílico (aspirina) em pH 4,5 se dissociará pouco. Porém, para o ácido acetilsalicílico, pK a = 3,5, e o resultado é inesperado.

Para determinar o grau de ionização, use a fórmula de Henderson-Hasselbalch:

Portanto, em pH 4,5 ácido acetilsalicílico quase completamente dissociado.

Filtração. A membrana celular possui canais de água (poros de água) através dos quais a água passa e substâncias polares hidrofílicas dissolvidas na água podem passar se o tamanho de suas moléculas não exceder o diâmetro dos canais. Este processo é chamado de filtração.

Como não há movimento unidirecional constante da água através dos canais de água da membrana citoplasmática, vários autores acreditam que substâncias polares hidrofílicas passam pelos canais de água.

penetrar por difusão passiva ao longo de um gradiente de concentração (difusão passiva na fase aquosa).

No entanto, o diâmetro dos canais de água da membrana citoplasmática é muito pequeno - 0,4 nm, de modo que a maioria dos medicamentos não passa por esses canais.

A filtração também é chamada de passagem de água e substâncias nela dissolvidas. através dos espaços intercelulares. Por filtração, as substâncias polares hidrofílicas passam pelos espaços intercelulares. O grau de sua filtração depende do tamanho dos espaços intercelulares.

No endotélio dos vasos cerebrais não existem espaços intercelulares e a filtração da maioria dos medicamentos é impossível. O endotélio dos vasos cerebrais forma uma barreira que impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no cérebro - barreira hematoencefalica.

Em algumas áreas do cérebro existem “defeitos” na barreira hematoencefálica, através da qual podem passar substâncias polares hidrofílicas. Assim, na área postrema da medula oblonga, substâncias polares hidrofílicas podem penetrar na zona de gatilho do centro do vômito.

Algumas substâncias polares hidrofílicas atravessam a barreira hematoencefálica por transporte ativo (por exemplo, levodopa).

Substâncias apolares lipofílicas passam facilmente através da barreira hematoencefálica por difusão passiva.

No endotélio vascular dos tecidos periféricos (músculos, tecido subcutâneo, órgãos internos) os espaços intercelulares são bastante grandes e a maioria dos fármacos polares hidrofílicos passam facilmente através deles por filtração. Quando administradas por via intravenosa, essas substâncias penetram rapidamente nos tecidos. Quando administradas por via subcutânea ou intramuscular, as substâncias penetram dos tecidos para o sangue e se espalham por todo o corpo.

EM trato gastrointestinal as lacunas entre as células epiteliais da membrana mucosa são pequenas e a filtração de substâncias é limitada, de modo que os compostos polares hidrofílicos são pouco absorvidos no trato gastrointestinal. Assim, o composto polar hidrofílico neostigmina (prozerina) é administrado por via subcutânea na dose de 0,0005 g, e para obter efeito semelhante quando tomado por via oral é necessária uma dose de 0,015 g.

Substâncias apolares lipofílicas no trato gastrointestinal são bem absorvidas por difusão passiva.

Transporte ativo - transporte de medicamentos através de membranas usando especial sistemas de transporte. Tais sistemas de transporte são geralmente moléculas de proteínas funcionalmente ativas incorporadas na membrana citoplasmática. Um medicamento com afinidade pelo sistema de transporte liga-se aos sítios de ligação desse sistema em um lado da membrana; então a molécula de proteína se conforma e a substância é liberada do outro lado da membrana.

O transporte ativo é seletivo, saturável, requer energia e pode ocorrer contra um gradiente de concentração.

A difusão facilitada é a transferência de uma substância através de membranas por sistemas de transporte especiais ao longo de um gradiente de concentração sem consumo de energia.

Pinocitose é a invaginação da membrana celular, envolvendo moléculas de uma substância e formando vacúolos que penetram na célula e liberam a substância do outro lado da célula.

Absorção (absorção)

Na maioria das vias de administração, os medicamentos passam por um processo de absorção antes de entrarem na corrente sanguínea.

Existem enterais (através do trato digestivo) e parenterais (além de trato digestivo) vias de administração de medicamentos.

Vias enterais de administração- administração de substâncias debaixo da língua, por dentro, por via retal. Com estas vias de administração, as substâncias são absorvidas principalmente por difusão passiva. Portanto, as substâncias apolares lipofílicas são bem absorvidas e os compostos polares hidrofílicos são pouco absorvidos.

Quando as substâncias são administradas sob a língua (por via sublingual), a absorção ocorre rapidamente e as substâncias entram na corrente sanguínea, desviando do fígado. Contudo, a superfície de absorção é pequena e apenas substâncias altamente ativas prescritas em pequenas doses podem ser administradas desta forma. Por exemplo, comprimidos de nitroglicerina contendo 0,0005 g de nitroglicerina são usados ​​por via sublingual; o efeito ocorre dentro de 1-2 minutos.

Ao prescrever substâncias por via oral (per os), os medicamentos (comprimidos, drágeas, misturas, etc.) são engolidos; A absorção de substâncias ocorre principalmente no intestino delgado.

De intestino delgado as substâncias entram no fígado através do sistema da veia porta e só então na corrente sanguínea geral. No fígado, muitas substâncias sofrem transformações (biotransformação); algumas substâncias são excretadas do fígado com a bile. A este respeito, apenas parte da substância administrada pode entrar no sangue; o resto está exposto eliminação durante a primeira passagem (passagem) pelo fígado.

As substâncias medicinais podem ser absorvidas de forma incompleta no intestino e sofrer metabolismo na parede intestinal. Portanto, eles costumam usar mais termo geral - “eliminação pré-sistêmica”.

A quantidade de substância inalterada que entra na corrente sanguínea geral, como percentagem da quantidade administrada, é designada pelo termo "biodisponibilidade". Por exemplo, a biodisponibilidade do pró-pranolol é de 30%. Isto significa que quando tomado por via oral na dose de 0,01 g (10 mg), apenas 0,003 g (3 mg) de propranolol inalterado entra no sangue.

Para determinar a biodisponibilidade, a substância medicamentosa é injetada na veia (com administração intravenosa, a biodisponibilidade da substância é de 100%). Em determinados intervalos de tempo, a concentração da substância no plasma sanguíneo é determinada e é construída uma curva de mudanças na concentração da substância ao longo do tempo. Em seguida, a mesma dose da substância é prescrita por via oral, a concentração da substância no sangue é determinada e uma curva concentração-tempo é traçada (Fig. 1).

A área sob as curvas é medida - AUC (Área sob a curva). Biodisponibilidade - F (fração) é definido como a razão entre a AUC quando administrada por via oral e a AUC quando administrada por via intravenosa e é expressa como uma porcentagem

Com a mesma biodisponibilidade de duas substâncias, a taxa de entrada na corrente sanguínea geral pode ser diferente. Conseqüentemente, o tempo para atingir a concentração máxima, a concentração máxima no plasma sanguíneo e a magnitude do efeito farmacológico serão diferentes. Neste sentido, é introduzido o conceito de “bioequivalência”. Bioequivalência de duas substâncias significa biodisponibilidade, pico de ação, natureza e magnitude semelhantes efeito farmacológico.

Alguns medicamentos são administrados por via retal (no reto) como supositórios retais(supositórios) ou enemas medicinais. Nesse caso, 50% da substância, após absorção, entra na corrente sanguínea, contornando o fígado.

Arroz. 1. Biodisponibilidade substância medicinal

A biodisponibilidade (F - Fração) é definida como a razão das áreas sob as curvas

concentração - tempo(AUC) quando a substância é tomada por via oral e administrada por via intravenosa.

Vias parenterais de administração- introdução de substâncias que contornam o trato digestivo. As vias de administração parenteral mais comuns são na veia, sob a pele e nos músculos.

Quando administrado por via intravenosa, o medicamento entra imediatamente na corrente sanguínea; o efeito da substância se desenvolve muito rapidamente, geralmente em 1-2 minutos. Para evitar a criação de uma concentração demasiado elevada da substância no sangue, a maioria medicação antes da administração intravenosa, diluído em 10-20 ml de solução isotônica (0,9%) de cloreto de sódio ou solução isotônica (5%) de glicose e administrado lentamente durante vários minutos. Freqüentemente, substâncias medicinais em 250-500 ml de solução isotônica são injetadas na veia, às vezes durante muitas horas.

Não pode ser injetado na veia soluções de óleo e suspensões (suspensões) devido ao risco de obstrução vascular (embolia). No entanto, pequenas quantidades de soluções hipertônicas (por exemplo, 10-20 ml de solução de glicose a 40%) são às vezes administradas por via intravenosa, que são rapidamente diluídas com sangue.

Quando administradas por via intramuscular (mais frequentemente nos músculos das nádegas), as substâncias podem ser absorvidas por difusão passiva e por filtração (através de espaços intercelulares no endotélio dos vasos sanguíneos). Assim, tanto os compostos lipofílicos não polares como os hidrofílicos polares podem ser administrados por via intramuscular.

Soluções hipertônicas e substâncias irritantes não devem ser injetadas nos músculos. Ao mesmo tempo, soluções e suspensões de óleo são injetadas nos músculos. Quando uma suspensão é administrada, um depósito de medicamento é criado no músculo, a partir do qual o medicamento pode ser absorvido lenta e continuamente pelo sangue.

Quando administradas por via subcutânea (no tecido adiposo subcutâneo), as substâncias são absorvidas da mesma forma que quando administradas por via intramuscular, mas mais lentamente, uma vez que o suprimento sanguíneo para o tecido subcutâneo é menor que o suprimento sanguíneo músculos esqueléticos. Às vezes, soluções e suspensões oleosas são injetadas sob a pele. No entanto, em comparação com a injeção nos músculos, as soluções e suspensões oleosas são absorvidas mais lentamente e podem formar infiltrados.

De outras vias de administração de medicamentos para prática clínica usar administração de inalação(inalação de substâncias gasosas, vapores de líquidos voláteis, aerossóis), introdução de substâncias sob as membranas do cérebro, administração intra-arterial e algumas outras.

Distribuição

Quando entram na corrente sanguínea geral, as substâncias apolares lipofílicas são distribuídas de maneira relativamente uniforme no corpo, enquanto as substâncias polares hidrofílicas são distribuídas de forma desigual. Os obstáculos à distribuição de substâncias polares hidrofílicas são, em particular, barreiras histo-hemágicas, aqueles. barreiras que separam certos tecidos do sangue. Tais barreiras incluem as barreiras hematoencefálica, hemato-oftálmica e placentária.

A barreira hematoencefálica é formada por uma camada de células endoteliais dos capilares cerebrais, nas quais não existem espaços intercelulares. A barreira hematoencefálica impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no tecido cerebral. Para inflamação meninges a permeabilidade da barreira hematoencefálica aumenta.

A barreira hemato-oftálmica impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no tecido ocular.

A barreira placentária durante a gravidez impede a penetração de uma série de substâncias do corpo da mãe no corpo do feto.

Para caracterizar a distribuição de uma substância medicamentosa, use volume aparente de distribuição- V d (Volume de distribuição).

Em um sistema modelo farmacocinético de compartimento único,

onde D é a dose, C o é a concentração inicial. Portanto, o volume aparente de distribuição pode ser definido como o volume hipotético de fluidos corporais em que, após administração intravenosa, sob condição de distribuição instantânea e uniforme, a concentração de uma substância é igual à sua concentração no plasma sanguíneo. Vd é determinado em litros ou l/kg.

Se para uma pessoa convencional com peso corporal de 70 kg V ​​​​d = 3 l (volume de plasma sanguíneo), isso significa que a substância está no plasma sanguíneo e não penetra elementos moldados sangue e não vai além da corrente sanguínea.

V d = 15 l significa que a substância está no plasma sanguíneo (3 l), no fluido intercelular (12 l) e não penetra nas células dos tecidos.

V d = 40 l (quantidade total de líquido no corpo) significa que a substância está distribuída no líquido extracelular e intracelular.

V d = 400 - 600 -1000 l significa que a substância se deposita nos tecidos periféricos e sua concentração no sangue é baixa. Por exemplo, para imipramina (antidepressivo tricíclico) V d = 23 l/kg, ou seja, aproximadamente 1600 litros. A este respeito, a concentração de imipramina no sangue é muito baixa e a hemodiálise não é eficaz em caso de intoxicação por imipramina.

Depósito

Quando um medicamento é distribuído no corpo, parte da substância pode ser retida (depositada) em vários tecidos. Do “depósito” a substância é liberada no sangue e tem efeito farmacológico. Substâncias lipofílicas podem ser depositadas no tecido adiposo. Assim, o agente anestésico intravenoso tiopental sódico provoca anestesia, que dura de 15 a 20 minutos. A curta duração de ação se deve ao fato de 90% do tiopental sódico ser depositado no tecido adiposo. Após o término da anestesia, ocorre o sono pós-anestésico, que dura de 2 a 3 horas e está associado à ação do medicamento liberado do depósito de gordura.

Antibióticos do grupo das tetraciclinas muito tempo depositado em tecido ósseo. As tetraciclinas não são recomendadas para uso em crianças menores de 8 anos, pois, quando depositadas no tecido ósseo, podem atrapalhar o desenvolvimento do esqueleto.

Muitas substâncias são depositadas no sangue, ligando-se às proteínas do plasma sanguíneo. Em combinação com proteínas plasmáticas, as substâncias não apresentam atividade farmacológica. Porém, parte da substância é liberada de sua ligação às proteínas e tem efeito farmacológico. Substâncias que se ligam mais fortemente às proteínas podem deslocar substâncias com menor força de ligação. O efeito da substância deslocada é potencializado à medida que aumenta a concentração de sua forma livre (ativa) no plasma sanguíneo. Por exemplo, sulfonamidas e salicilatos podem assim aumentar o efeito de anticoagulantes indiretos prescritos simultaneamente. Neste caso, a coagulação do sangue pode diminuir excessivamente, causando sangramento.

Biotransformação

A maioria das substâncias medicinais do corpo sofre transformações (biotransformação). Distinguir transformação metabólica(oxidação, redução, hidrólise) e conjugação(acetilação, metilação, formação de compostos com ácido glucurônico, etc.). Conseqüentemente, os produtos de transformação são chamados de metabólitos e conjugados. Normalmente, uma substância sofre primeiro transformação metabólica e depois conjugação. Os metabólitos, via de regra, são menos ativos que os compostos originais, mas às vezes são mais ativos (mais tóxicos) que as substâncias originais. Os conjugados geralmente são inativos.

A maioria das substâncias medicinais sofre biotransformação no fígado sob a influência de enzimas localizadas no retículo endoplasmático das células do fígado e chamadas enzimas microssomais(principalmente isoenzimas do citocromo P-450).

Essas enzimas atuam sobre substâncias lipofílicas apolares, convertendo-as em compostos polares hidrofílicos que são mais facilmente excretados do corpo. A atividade das enzimas microssomais depende do sexo, da idade, da doença hepática e do efeito de certos medicamentos.

Assim, nos homens a atividade das enzimas microssomais é ligeiramente superior à das mulheres (a síntese destas enzimas é estimulada pelos hormônios sexuais masculinos). Portanto, os homens são mais resistentes à ação de muitas substâncias farmacológicas.

Em recém-nascidos, o sistema de enzimas microssomais é imperfeito, portanto, vários medicamentos (por exemplo, cloranfenicol) não são recomendados para prescrição nas primeiras semanas de vida devido ao seu pronunciado efeito tóxico.

A atividade das enzimas microssomais hepáticas diminui na velhice, por isso muitos medicamentos são prescritos para pessoas com mais de 60 anos em doses mais baixas em comparação com pessoas de meia-idade.

Nas doenças hepáticas, a atividade das enzimas microssomais pode diminuir, a biotransformação dos medicamentos diminui e seu efeito se intensifica e prolonga.

São conhecidas substâncias medicinais que induzem a síntese de enzimas hepáticas microssomais, por exemplo, fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. A indução da síntese de enzimas microssomais quando se utilizam estas substâncias medicinais desenvolve-se gradualmente (ao longo de cerca de 2 semanas). Quando outros medicamentos (por exemplo, glicocorticóides, contraceptivos orais) são prescritos simultaneamente, o efeito destes últimos pode ser enfraquecido.

Alguns medicamentos (cimetidina, cloranfenicol, etc.) reduzem a atividade das enzimas hepáticas microssomais e, portanto, podem potencializar o efeito de outros medicamentos.

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 31 -

oral (dentro, por sistema operacional)\

retal (através do reto, por reto).

Administração sublingual e bucal. Com sublingual e transbu-

vias locais de administração através da membrana mucosa cavidade oral As substâncias apolares lipofílicas são bem absorvidas (a absorção ocorre por difusão passiva) e as substâncias polares hidrofílicas são relativamente pouco absorvidas.

As vias de administração sublingual e bucal apresentam uma série de características positivas:

são simples e convenientes para o paciente;

substâncias administradas por via sublingual ou bucal não são afetadas pelo ácido clorídrico;

as substâncias entram na corrente sanguínea geral, desviando do fígado, o que evita sua destruição prematura e excreção com a bile, ou seja, o chamado efeito de primeira passagem pelo fígado é eliminado (ver página 32);

Devido ao bom suprimento sanguíneo para a mucosa oral, a absorção do medicamento ocorre de forma bastante rápida, o que garante o rápido desenvolvimento do efeito. Isto permite a utilização de tais vias de administração em situações de emergência.

Porém, devido à pequena superfície de absorção da mucosa oral, apenas substâncias altamente ativas utilizadas em pequenas doses, como a nitroglicerina, alguns hormônios esteróides. Assim, para eliminar uma crise de angina, são utilizados comprimidos contendo 0,5 mg de nitroglicerina por via sublingual - o efeito ocorre em 1-2 minutos.

Administração oral. Quando os medicamentos são administrados por via oral, o principal mecanismo de absorção do medicamento é a difusão passiva - assim, as substâncias apolares são facilmente absorvidas. A absorção de substâncias polares hidrofílicas é limitada devido ao pequeno tamanho dos espaços intercelulares no epitélio do trato gastrointestinal. Algumas drogas hidrofílicas (levodopa, derivado de pirimidina - fluorouracil) são absorvidas no intestino por transporte ativo.

A absorção de compostos fracamente ácidos (ácido acetilsalicílico, barbitúricos, etc.) começa já no estômago, em cujo ambiente ácido o máximo de substâncias não são ionizadas. Mas basicamente a absorção de todos os medicamentos, inclusive os fracos

o ácido ocorre nos intestinos. Isto é facilitado pela grande superfície de absorção da mucosa intestinal (200 m2) e pelo seu intenso suprimento sanguíneo. As bases fracas são melhor absorvidas no intestino do que os ácidos fracos, pois no ambiente alcalino do intestino as bases fracas estão principalmente na forma não ionizada, o que facilita sua penetração através das membranas das células epiteliais.

A absorção de substâncias medicinais também é influenciada pela sua capacidade de dissolução em água (para chegar ao local de absorção, as substâncias devem estar dissolvidas no conteúdo intestinal), pelo tamanho das partículas da substância e pela forma farmacêutica em que é prescrita. Ao utilizar formas farmacêuticas sólidas (comprimidos, cápsulas), a velocidade com que se desintegram no intestino é de grande importância. A rápida desintegração dos comprimidos (ou cápsulas) ajuda a atingir uma maior concentração da substância no local de absorção. Para retardar a absorção e criar uma concentração mais constante dos medicamentos, utilizam-se formas farmacêuticas com liberação retardada (controlada) dos medicamentos, dessa forma é possível obter os chamados medicamentos de liberação prolongada, que, diferentemente dos medicamentos convencionais, duram muito mais tempo

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(bloqueador canais de cálcio a nifedipina nas formas farmacêuticas convencionais é prescrita 3 vezes ao dia e nas formas prolongadas 1 a 2 vezes ao dia).

Os medicamentos ingeridos são expostos ao ácido clorídrico e enzimas digestivas trato gastrointestinal. Por exemplo, a benzilpenicilina é destruída pelo ácido clorídrico do suco gástrico e pela insulina e outras substâncias de estrutura polipeptídica - enzimas proteolíticas. Para evitar a destruição de certas substâncias pela acção do ácido clorídrico no suco gástrico, são prescritas em formas farmacêuticas especiais, nomeadamente sob a forma de comprimidos ou cápsulas com revestimento resistente aos ácidos. Tais formas farmacêuticas passam pelo estômago sem alterações e se desintegram apenas no intestino delgado (formas farmacêuticas entéricas).

Outros fatores também podem influenciar a absorção de medicamentos no trato gastrointestinal. Em particular, depende da motilidade do trato gastrointestinal. Assim, a absorção de muitos medicamentos, principalmente de bases fracas (propranolol, codeína, etc.), que se encontram predominantemente na forma não ionizada no ambiente alcalino do intestino, ocorre mais intensamente quando o esvaziamento gástrico é acelerado (por exemplo, ao usar o medicamento gastrocinético metoclopramida). O efeito oposto é observado com a introdução de substâncias que retardam o esvaziamento gástrico, como os bloqueadores M-colinérgicos (por exemplo, atropina). Ao mesmo tempo, o aumento da motilidade intestinal e, portanto, o movimento acelerado do conteúdo através dos intestinos podem prejudicar a absorção de substâncias de absorção lenta.

Quantidade e composição de alta qualidade o conteúdo intestinal também afeta a absorção de medicamentos no trato gastrointestinal. Componentes dos alimentos podem interferir na absorção dos medicamentos. Assim, o cálcio, contido em grandes quantidades nos produtos lácteos, forma complexos pouco absorvidos com os antibióticos tetraciclinas. O tanino contido no chá forma tanatos insolúveis com preparações de ferro. Alguns medicamentos afetam significativamente a absorção de outros medicamentos prescritos ao mesmo tempo. Assim, a roda-tiramina (usada na aterosclerose para reduzir o nível de lipoproteínas aterogênicas) liga-se aos ácidos biliares no intestino e, assim, impede a absorção compostos solúveis em gordura, em particular vitaminas K, A, E, D. Além disso, interfere na absorção de tiroxina, varfarina e alguns outros medicamentos.

Do intestino delgado, as substâncias são absorvidas pela veia porta e, através da corrente sanguínea, entram primeiro no fígado e só depois na circulação sistêmica (Fig. 1.4). No fígado, a maioria dos medicamentos é parcialmente biotransformada (e ao mesmo tempo inativada) e/ou excretada na bile, de modo que apenas parte da substância absorvida entra na circulação sistêmica. Este processo é denominado efeito de primeira passagem hepática ou eliminação de primeira passagem hepática (a eliminação inclui biotransformação e excreção).

Pelo fato de as substâncias medicinais terem efeito de reabsorção somente após atingirem a corrente sanguínea sistêmica (e depois serem distribuídas aos órgãos e tecidos), é introduzido o conceito de biodisponibilidade.

Biodisponibilidade é a porção da dose administrada de um medicamento que atinge a circulação sistêmica inalterada. A biodisponibilidade é geralmente expressa como uma percentagem. A biodisponibilidade da substância quando administrada por via intravenosa é considerada de 100%. Quando administrado por via oral, a biodisponibilidade é geralmente menor. A literatura de referência geralmente fornece valores para a biodisponibilidade de medicamentos para administração oral.

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Quando administrados por via oral, a biodisponibilidade dos medicamentos pode ser reduzida por vários motivos. Algumas substâncias são parcialmente destruídas pelo ácido clorídrico e/ou enzimas digestivas do trato gastrointestinal. Alguns medicamentos não são bem absorvidos no intestino (por exemplo, compostos polares hidrofílicos) ou não são completamente liberados das formas farmacêuticas em comprimidos, o que também pode ser a razão de sua baixa biodisponibilidade. São conhecidas substâncias que são metabolizadas na parede intestinal.

Além disso, muitas substâncias, antes de entrarem na circulação sistêmica, sofrem eliminação muito intensa durante a primeira passagem pelo fígado e por isso apresentam baixa biodisponibilidade. Consequentemente, as doses de tais fármacos, quando administradas por via oral, excedem normalmente as doses necessárias para atingir o mesmo efeito quando administradas por via parentérica ou sublingual. Assim, a nitroglicerina, que é quase totalmente absorvida pelo intestino, mas eliminada em mais de 90% na primeira passagem pelo fígado, é prescrita por via sublingual na dose de 0,5 mg e por via oral na dose de 6,4 mg.

Para características comparativas de medicamentos, em especial, medicamentos produzidos por diferentes empresas farmacêuticas e contendo a mesma substância na mesma dose, utiliza-se o conceito “bioequivalência”. Dois medicamentos são considerados bioequivalentes se tiverem o mesmo

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constante de biodisponibilidade e taxa de absorção (caracteriza a taxa de entrada do medicamento na circulação sistêmica a partir do local da injeção). Ao mesmo tempo, os medicamentos bioequivalentes devem proporcionar a mesma taxa de realização concentração máxima substâncias no sangue.

A via de administração oral, assim como a via sublingual, apresentam algumas vantagens em relação às vias de administração parenteral, nomeadamente, é a mais simples e cómoda para o paciente, não necessitando de esterilidade dos medicamentos e de pessoal especialmente treinado. No entanto, apenas as substâncias que não são destruídas no trato gastrointestinal podem ser administradas por via oral; além disso, o grau de absorção é influenciado pela relativa lipofilicidade do medicamento. As desvantagens desta via de administração incluem a dependência da absorção dos medicamentos do estado da mucosa e da motilidade intestinal, do pH do ambiente e da composição do conteúdo intestinal, em particular da interação com componentes alimentares e outros Uma desvantagem significativa é também que muitos medicamentos são parcialmente destruídos na primeira passagem pelo fígado.

Além disso, os próprios medicamentos podem afetar o processo de digestão e absorção de nutrientes, incluindo a absorção de vitaminas. Por exemplo, os laxantes osmóticos impedem a absorção de nutrientes do intestino, e os antiácidos, ao neutralizar o ácido clorídrico no suco gástrico, interrompem o processo de digestão das proteínas.

O uso da via de administração oral às vezes simplesmente não está disponível em alguns pacientes (se o paciente se recusa a tomar medicamentos, com violação do ato de engolir, vômitos persistentes, em estado de inconsciência, na primeira infância). Nestes casos, os medicamentos podem ser administrados através de um tubo gástrico fino através das passagens nasais ou pela boca até o estômago e/ou duodeno.

Administração retal. A administração de medicamentos diretamente no intestino (retal) é utilizada nos casos em que é impossível via oral administração (por exemplo, por vômito) ou o medicamento tem sabor e odor desagradáveis ​​e é destruído no estômago e seções superiores intestinos. Muitas vezes, a via de administração retal é utilizada na prática pediátrica.

Por via retal, as substâncias medicinais são prescritas na forma de supositórios ou enemas medicinais de 50 ml. Ao introduzir substâncias que irritam a mucosa retal desta forma, elas são pré-misturadas com o muco e aquecidas à temperatura corporal para melhor absorção.

Do reto, as substâncias medicinais são rapidamente absorvidas e entram na corrente sanguínea geral, desviando do fígado em 50%. A via retal não é utilizada para a administração de substâncias medicinais de alto peso molecular, de estrutura proteica, gordurosa e polissacarídica, uma vez que essas substâncias não são absorvidas pelo intestino grosso. Algumas substâncias são administradas por via retal para impacto local na mucosa retal, por exemplo, supositórios com benzocaína (anestésico).

B. Vias de administração parenteral

PARA As vias de administração parenteral incluem:

intravenoso;

intra-arterial;

intraesternal;

intramuscular;

subcutâneo;

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intraperitoneal;

sob as membranas do cérebro; e alguns outros.

Administração intravenosa. Com esta via de administração, os medicamentos

entram imediatamente na circulação sistêmica, o que explica o curto período latente de sua ação.

EM uma veia é inserida soluções aquosas substâncias medicinais. A maioria das substâncias medicamentosas deve ser administrada lentamente na veia (geralmente após diluição preliminar do medicamento com uma solução de cloreto de sódio ou glicose).

Porém, se for necessário criar rapidamente uma alta concentração de um medicamento no sangue, ele é administrado rapidamente, em jato. A administração intravenosa de soluções de grande volume é realizada pelo método de gotejamento (infusão). Nestes casos, são utilizados sistemas especiais com conta-gotas para regular a taxa de administração. Este último é geralmente de 20 a 60 gotas por minuto, o que corresponde a aproximadamente 1 a 3 ml de solução.

EM pequenas quantidades de soluções hipertônicas podem ser administradas por via intravenosa (por exemplo, 10-20 ml de solução de glicose a 40%). Devido ao risco de obstrução vascular (embolia), a administração intravenosa de soluções oleosas, suspensões e soluções aquosas com bolhas de gás é inaceitável. A introdução de agentes irritantes na veia pode levar ao desenvolvimento de trombose.

A via de administração intravenosa é geralmente usada em atendimento médico de emergência, mas pode ser usada rotineiramente e para um curso de tratamento em ambiente hospitalar e ambulatorial.

Administração intra-arterial. A introdução de uma substância medicinal em uma artéria que fornece sangue a um órgão específico permite criar nela uma alta concentração substância ativa. Radiopaco e medicamentos antitumorais. Em alguns casos, os antibióticos são administrados por via intra-arterial.

Administração intraesternal(introdução no esterno). Esta via de administração é utilizada quando a administração intravenosa não é possível, por exemplo, em crianças e idosos.

Administração intramuscular. As substâncias medicinais geralmente são injetadas na região superior externa do músculo glúteo. Tanto os medicamentos lipofílicos quanto os hidrofílicos são administrados por via intramuscular. A absorção de medicamentos hidrofílicos durante a administração intramuscular ocorre principalmente por filtração através dos espaços intercelulares no endotélio dos vasos musculares esqueléticos. Os medicamentos lipofílicos são absorvidos pelo sangue por difusão passiva. O tecido muscular tem um bom suprimento sanguíneo e, portanto, a absorção das substâncias medicinais no sangue ocorre bastante rapidamente, o que permite criar uma concentração suficientemente elevada da substância medicinal no sangue em 5 a 10 minutos.

Soluções aquosas (até 10 ml) são administradas por via intramuscular e para garantir efeito duradouro- soluções e suspensões oleosas, que retardam a absorção da substância do local da injeção para o sangue (Fig. 1.5). Soluções hipertônicas e substâncias irritantes não devem ser administradas por via intramuscular.

Administração subcutânea. Quando administrados por via subcutânea, os fármacos (lipófilos e hidrofílicos) são absorvidos da mesma forma (ou seja, por difusão passiva e filtração) que quando administrados por via intramuscular. No entanto, as substâncias medicinais são absorvidas um pouco mais lentamente pelo tecido subcutâneo do que pelo tecido muscular, uma vez que o suprimento sanguíneo para o tecido subcutâneo é menos intenso que o suprimento sanguíneo para os músculos esqueléticos.

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 36 -

Soluções aquosas e, com cautela, soluções e suspensões oleosas são injetadas por via subcutânea (ver Fig. 1.5). Recipientes de silicone são implantados no tecido subcutâneo; formas farmacêuticas sólidas estéreis em comprimidos são implantadas na região interescapular. Substâncias irritantes e soluções hipertônicas não devem ser administradas por via subcutânea.

Administração intraperitoneal. As substâncias são injetadas na cavidade peritoneal entre suas camadas parietal e visceral. Essa via é utilizada, por exemplo, para administrar antibióticos durante cirurgias abdominais.

Introdução sob as membranas do cérebro. Os medicamentos podem ser administrados por via subaracnoidal ou subdural. Assim, quando lesões infecciosas Os tecidos e membranas do cérebro são injetados com antibióticos que penetram mal na barreira hematoencefálica. A injeção subaracnóidea de anestésicos locais é usada para raquianestesia.

A administração intravenosa, intra-arterial, intraesternal, intramuscular, subcutânea e subcutânea requer formas farmacêuticas estéreis e é realizada por pessoal médico qualificado.

Administração de inalação(do latim inhalare - inalar). Substâncias gasosas, vapores de líquidos de fácil evaporação, aerossóis e suspensões de ar de substâncias finamente dispersas são administradas por inalação. sólidos. A absorção de medicamentos no sangue a partir da grande superfície dos pulmões ocorre muito rapidamente. Dessa forma, são administrados agentes anestésicos inalatórios.

A administração por inalação (geralmente na forma de aerossóis) também é usada para afetar a membrana mucosa e músculo liso trato respiratório. Esta é uma das formas mais comuns de administração de broncodilatadores e glicocorticóides para asma. Neste caso, a absorção de substâncias no sangue é indesejável, pois leva a efeitos colaterais sistêmicos.

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 37 -

Administração intranasal. As substâncias são injetadas na cavidade nasal na forma de gotas ou sprays intranasais especiais. A absorção ocorre pela membrana mucosa da cavidade nasal. Dessa forma, são administrados preparados de alguns hormônios peptídicos, que são prescritos em pequenas doses. Por exemplo, a desmopressina, um análogo do hormônio antidiurético do lobo posterior da glândula pituitária, é usada por via intranasal para Não diabetes mellitus na dose de 10-20 mcg.

Administração transdérmica. Algumas substâncias medicinais lipofílicas na forma de pomadas ou adesivos dosados ​​(sistemas terapêuticos transdérmicos) são aplicadas na pele, absorvidas de sua superfície para o sangue (as substâncias entram na circulação sistêmica, contornando o fígado) e têm efeito reabsortivo. Recentemente, esta via tem sido utilizada para administrar nitroglicerina. Com a ajuda de formas farmacêuticas transdérmicas, é possível manter por muito tempo uma concentração terapêutica constante do medicamento no sangue e assim garantir a longo prazo efeito de cura. Assim, os adesivos contendo nitroglicerina têm efeito antianginal (efeito terapêutico para angina) por 12 horas.

É possível administrar medicamentos ionizados por meio de iontoforese (administração iontoforética). A absorção de tais substâncias após aplicação na pele ou mucosas ocorre sob a influência de um campo elétrico fraco.

Além disso, substâncias medicinais são aplicadas na pele ou nas mucosas para obter ação local. Nesses casos, são utilizadas formas farmacêuticas especiais para uso externo (pomadas, cremes, soluções para uso externo, etc.). Neste caso, a absorção do medicamento no sangue é indesejável.

Substâncias medicinais também podem ser administradas na cavidade pleural (medicamentos antituberculose), na cavidade da cápsula articular (introdução de hidrocortisona para artrite reumatoide), no corpo e no lúmen do órgão (por exemplo, a introdução de oxicina no colo do útero e no corpo do útero para estancar a hemorragia pós-parto).

1.2. DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS NO CORPO

Após entrarem na circulação sistêmica, os medicamentos são distribuídos para diversos órgãos e tecidos. A natureza da distribuição dos medicamentos é amplamente determinada pela sua capacidade de dissolução em água ou lipídios (ou seja, sua hidrofilicidade ou lipofilicidade relativa), bem como pela intensidade do fluxo sanguíneo regional.

Substâncias polares hidrofílicas são distribuídas de forma desigual no corpo. A maioria dos medicamentos hidrofílicos não penetra nas células e é distribuída principalmente no plasma sanguíneo e no líquido intersticial. Eles entram no líquido intersticial através dos espaços intercelulares no endotélio vascular. Não há espaços intercelulares no endotélio dos capilares cerebrais - as células endoteliais se ajustam firmemente umas às outras (existem as chamadas junções estreitas entre as células). Essa camada contínua de células endoteliais forma a barreira hematoencefálica (BHE), que impede a distribuição de substâncias polares hidrofílicas (incluindo moléculas ionizadas) no tecido cerebral (ver Fig. 1.3). Certo função de barreira Aparentemente, as células gliais também realizam essa tarefa. Poucos medicamentos hidrofílicos (por exemplo, levodopa) penetram nesta barreira apenas através de transporte ativo.

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 38 -

No entanto, existem áreas do cérebro que não são protegidas pela barreira hematoencefálica. A zona de gatilho do centro do vômito é acessível à ação de substâncias que não penetram na BHE, como o antagonista do receptor de dopamina domperidona. Isto permite que a domperidona seja usada como antiemético sem afetar outras estruturas cerebrais. Além disso, com a inflamação das meninges, a barreira hematoencefálica torna-se mais permeável aos medicamentos hidrofílicos (isso permite a administração intravenosa de sal sódico de benzilpenicilina para o tratamento da meningite bacteriana).

Além da BBB, o corpo possui outras barreiras histohemáticas (ou seja, barreiras que separam o sangue dos tecidos), que são um obstáculo à distribuição de medicamentos hidrofílicos. Estas incluem a barreira hemato-oftálmica, que não permite a entrada de medicamentos polares hidrofílicos no sangue. tecido ocular, as barreiras hematotesticular e placentária. A barreira placentária durante a gravidez impede a penetração de algumas drogas polares hidrofílicas do corpo da mãe para o corpo do feto.

As substâncias apolares lipofílicas são distribuídas de maneira relativamente uniforme no corpo. Eles penetram por difusão passiva através das membranas celulares e são distribuídos nos fluidos corporais extracelulares e intracelulares. Os medicamentos lipofílicos passam por todas as barreiras histohemáticas, em particular, difundem-se diretamente através das membranas das células endoteliais capilares para o tecido cerebral. Os medicamentos lipofílicos passam facilmente pela barreira placentária. Muitas drogas podem ter ação indesejada sobre o feto e, portanto, o uso de medicamentos por mulheres grávidas deve estar sob estrita supervisão médica.

A distribuição dos medicamentos também é influenciada pela intensidade do suprimento sanguíneo aos órgãos e tecidos. Os medicamentos são distribuídos mais rapidamente para órgãos bem perfundidos, ou seja, órgãos com irrigação sanguínea intensiva, como coração, fígado, rins, e muito lentamente - em tecidos com irrigação sanguínea relativamente fraca - tecido subcutâneo, tecido adiposo e ósseo.

1.3. DEPOSITAÇÃO DE DROGAS NO CORPO

d Quando distribuídos no organismo, alguns medicamentos podem ficar parcialmente retidos e acumular-se em vários tecidos. Isso ocorre principalmente devido à ligação reversível do fármaco às proteínas, fosfolipídios e nucleoproteínas das células. Este processo é chamado de deposição. A concentração da substância no local de seu depósito (no depósito) pode ser bastante elevada. A partir do depósito, a substância é gradativamente liberada no sangue e distribuída para outros órgãos e tecidos, chegando inclusive ao local de sua ação. A deposição pode levar a uma extensão (prolongamento) da ação do medicamento ou à ocorrência de um efeito colateral. Isso acontece quando um anestésico intravenoso é administrado,

Tiopental sódico, um composto altamente lipofílico que se acumula no tecido adiposo. A droga causa anestesia de curta duração (cerca de 15 minutos), após a qual ocorre o sono pós-anestésico (dentro de 2 a 3 horas), associada à liberação de tiopental do depósito.

A deposição de medicamentos em alguns tecidos pode levar ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Por exemplo, as tetraciclinas ligam-se ao cálcio e acumulam-se no tecido ósseo. No entanto, podem perturbar o desenvolvimento do esqueleto em crianças pequenas. Pela mesma razão, estes medicamentos não devem ser prescritos a mulheres grávidas.

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 39 -

Muitos medicamentos ligam-se às proteínas plasmáticas. Compostos ácidos fracos (antiinflamatórios não esteróides, sulfonamidas) ligam-se principalmente à albumina (a maior fração das proteínas plasmáticas) e bases fracas - à glicoproteína ácida α1 e algumas outras proteínas plasmáticas. A ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas é um processo reversível que pode ser representado da seguinte forma:

VL + proteína<=>complexo droga-proteína.

Os complexos substância-proteína não penetram nas membranas celulares e nos espaços intercelulares do endotélio vascular (não são filtrados nos capilares dos glomérulos renais) e, portanto, são uma espécie de reservatório ou depósito dessa substância no sangue.

Os medicamentos ligados a proteínas não apresentam atividade farmacológica. Mas como essa ligação é reversível, parte da substância é constantemente liberada do complexo com a proteína (isso ocorre quando a concentração da substância livre no plasma sanguíneo diminui) e tem efeito farmacológico.

A ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas não é específica. Diferentes fármacos podem ligar-se às mesmas proteínas com afinidade bastante elevada, enquanto competem pelos locais de ligação nas moléculas de proteína e podem deslocar-se entre si. Neste caso, o grau de ligação das substâncias às proteínas nas suas concentrações terapêuticas no sangue é de grande importância. Por exemplo, a tolbutamida (um agente hipoglicêmico usado para diabetes mellitus) liga-se aproximadamente 96% às proteínas do plasma sanguíneo (enquanto apenas cerca de 5% da substância está no estado livre e, portanto, ativo no sangue). Com a administração simultânea de sulfonamidas, que em concentrações terapêuticas se ligam a uma fração significativa das proteínas do plasma sanguíneo, a tolbutamida é rapidamente deslocada dos locais de ligação. Isto leva a um aumento na concentração de tolbutamida TFC livre no sangue. O resultado, via de regra, é um efeito hipoglicemiante excessivo da droga, bem como uma cessação mais rápida de seu efeito, pois ao mesmo tempo são aceleradas a biotransformação e a excreção de substâncias não ligadas às proteínas do organismo. De particular perigo é a administração simultânea de sulfonamidas e do anticoagulante varfarina, que se liga 99% às proteínas plasmáticas. Um rápido aumento na concentração de varfarina livre (um medicamento com pequeno efeito terapêutico) leva a declínio acentuado coagulação sanguínea e sangramento.

1.4. BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Biotransformação (metabolismo)- mudar estrutura química substâncias medicinais e seus propriedades físicas e químicas sob a influência de enzimas corporais. O foco principal deste processo é a conversão de substâncias lipofílicas que são facilmente reabsorvidas em Túbulos renais, em compostos polares hidrofílicos que são rapidamente excretados pelos rins (não reabsorvidos nos túbulos renais). Durante o processo de biotransformação, via de regra, ocorre diminuição da atividade (toxicidade) das substâncias iniciais.

A biotransformação de drogas lipofílicas ocorre principalmente sob a influência de enzimas hepáticas localizadas na membrana do retículo endoplasmático dos hepatócitos. Essas enzimas são chamadas de enzimas microssomais porque

CAPÍTULO 1. ♦ Farmacocinética♦ FARMACOLOGIA ♦ - 40 -

acabam por estar associados a pequenos fragmentos subcelulares do retículo endoplasmático liso (microssomas), que se formam durante a homogeneização do tecido hepático ou de tecidos de outros órgãos e podem ser isolados por centrifugação (precipitados na chamada fração “microssomal” ).

No plasma sanguíneo, assim como no fígado, intestinos, pulmões, pele, membranas mucosas e outros tecidos, existem enzimas não microssomais localizadas no citosol ou nas mitocôndrias. Estas enzimas podem estar envolvidas no metabolismo de substâncias hidrofílicas.

Existem dois tipos principais de metabolismo de drogas:

reações não sintéticas (transformação metabólica);

reações sintéticas (conjugação).

Os medicamentos podem sofrer biotransformação metabólica (isto produz substâncias chamadas metabólitos) ou conjugação (formação de conjugados). Mas a maioria dos medicamentos é primeiro metabolizada com a participação de reações não sintéticas com a formação de metabólitos reativos, que então entram em reações de conjugação.

A transformação metabólica inclui as seguintes reações: oxidação, redução, hidrólise. Muitos compostos lipofílicos sofrem oxidação no fígado sob a influência de um sistema enzimático microssomal conhecido como oxidases. funções mistas ou monooxigenase. Os principais componentes desse sistema são a citocromo P-450 redutase e o citocromo P-450, uma hemoproteína que liga moléculas de medicamentos e oxigênio em seu centro ativo. A reação ocorre com a participação do NADPH. Como resultado, um átomo de oxigênio se liga ao substrato (substância medicamentosa) com a formação de um grupo hidroxila (reação de hidroxilação).

RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H2 0 + NADP+, onde RH é uma substância medicamentosa e ROH é um metabólito.

As oxidases de função mista têm baixa especificidade de substrato. Existem muitas isoformas do citocromo P-450 (Citocromo P-450, CYP), cada uma das quais pode metabolizar vários medicamentos. Assim, a isoforma CYP2C9 está envolvida no metabolismo da varfarina, fenitoína, ibuprofeno, o CYP2D6 metaboliza a imipramina, o haloperidol, o propranolol e o CYP3A4 metaboliza a carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamil e algumas outras substâncias. A oxidação de alguns medicamentos ocorre sob a influência de enzimas não microssomais, localizadas no citosol ou nas mitocôndrias. Essas enzimas são caracterizadas pela especificidade do substrato, por exemplo, a monoamina oxidase A metaboliza a noradrenalina, a adrenalina, a serotonina, a álcool desidrogenase metaboliza o álcool etílico em acetaldeído.

A redução de substâncias medicinais pode ocorrer com a participação de enzimas microssomais (cloranfenicol) e não microssomais (hidrato de cloral, naloxona).

A hidrólise de medicamentos é realizada principalmente por enzimas não microssomais (esterases, amidases, fosfatases) no plasma sanguíneo e nos tecidos. Nesse caso, devido à adição de água, as ligações éster, amida e fosfato nas moléculas das substâncias medicinais são quebradas. Os ésteres sofrem hidrólise - acetilcolina, suxametônio (hidrolisado com a participação de colinesterases), amidas (procainamida), ácido acetilsalicílico (ver Tabela 1.1).

Detalhes

Farmacologia geral. Farmacocinética

Farmacocinética– ramo da farmacologia dedicado ao estudo dos padrões cinéticos de distribuição de substâncias medicinais. Estuda a liberação de substâncias medicinais, absorção, distribuição, deposição, transformação e excreção de substâncias medicinais.

Rotas de administração de medicamentos

A taxa de desenvolvimento do efeito, sua gravidade e duração dependem da via de administração. Em alguns casos, a via de administração determina a natureza da ação das substâncias.

Há:

1) vias enterais de administração (através do trato digestivo)

Com essas vias de administração, as substâncias são bem absorvidas, principalmente por difusão passiva através da membrana. Portanto, os compostos apolares lipofílicos são bem absorvidos e os compostos polares hidrofílicos são pouco absorvidos.

Sob a língua (sublingual)

A absorção ocorre muito rapidamente, as substâncias entram na corrente sanguínea, desviando do fígado. Contudo, a superfície de absorção é pequena e apenas substâncias altamente ativas prescritas em pequenas doses podem ser administradas desta forma.

Exemplo: Comprimidos de nitroglicerina contendo 0,0005 g de nitroglicerina. A ação ocorre dentro de 1-2 minutos.

Pela boca (per os)

As substâncias medicinais são simplesmente engolidas. A absorção ocorre parcialmente no estômago, mas principalmente no intestino delgado (isso é facilitado pela grande superfície de absorção do intestino e seu intenso suprimento sanguíneo). O principal mecanismo de absorção no intestino é a difusão passiva. Sucção de intestino delgado acontece de forma relativamente lenta. Depende da motilidade intestinal, do pH ambiental, da quantidade e da qualidade do conteúdo intestinal.

Do intestino delgado, a substância entra no fígado através do sistema da veia porta hepática e só então na corrente sanguínea geral.

A absorção de substâncias também é regulada por um transportador de membrana especial - a glicoproteína P. Promove a excreção de substâncias para a luz intestinal e impede a sua absorção. Os inibidores conhecidos desta substância são ciclosporina A, quinidina, verapamil, itracnazol, etc.

Deve-se lembrar que algumas substâncias medicinais não são aconselháveis ​​​​para administração por via oral, pois são destruídas no trato gastrointestinal sob a ação do suco gástrico e de enzimas. Neste caso (ou se o medicamento tiver efeito irritante na mucosa gástrica), é prescrito em cápsulas ou comprimidos, que se dissolvem apenas no intestino delgado.

Retalmente (por reto)

Uma parte significativa da substância (cerca de 50%) entra na corrente sanguínea, contornando o fígado. Além disso, com esta via de administração, a substância não é exposta a enzimas gastrointestinais. A absorção ocorre por difusão simples. Por via retal, as substâncias são prescritas na forma de supositórios ou enemas.

Substâncias medicinais que possuem estrutura de proteínas, gorduras e polissacarídeos não são absorvidas no cólon.

Uma via de administração semelhante também é usada para efeitos locais.

2) vias de administração parenteral

Introdução de substâncias que contornam o trato digestivo.

Subcutâneo

As substâncias podem ser absorvidas por difusão passiva e filtração através dos espaços intercelulares. Com esta orbase, substâncias lipofílicas não polares e hidrofílicas polares podem ser injetadas sob a pele.

Normalmente, soluções de substâncias medicinais são injetadas por via subcutânea. Às vezes - soluções ou suspensões de óleo.

Intramuscular

As substâncias são absorvidas da mesma forma que na administração subcutânea, porém de forma mais rápida, pois a vascularização da musculatura esquelética é mais pronunciada em relação à gordura subcutânea.

Soluções hipertônicas e substâncias irritantes não devem ser injetadas nos músculos.

Ao mesmo tempo, soluções e suspensões oleosas são injetadas nos músculos para criar um depósito do medicamento, no qual o medicamento pode ser absorvido pelo sangue por um longo tempo.

Por via intravenosa

A substância medicamentosa entra imediatamente na corrente sanguínea, de modo que seu efeito se desenvolve muito rapidamente - em 1-2 minutos. Para não criar uma concentração muito elevada da substância no sangue, ela geralmente é diluída em 10-20 ml solução isotônica cloreto de sódio e injetado lentamente durante vários minutos.

Soluções e suspensões oleosas não devem ser injetadas na veia devido ao risco de obstrução dos vasos sanguíneos!

Intra-arterial

Permite criar uma alta concentração da substância na área que recebe sangue por esta artéria. Às vezes, os medicamentos anticâncer são administrados dessa maneira. Para reduzir o efeito tóxico geral, a saída de sangue pode ser obstruída artificialmente com a aplicação de um torniquete.

Intrasternal

Geralmente usado quando a administração intravenosa é tecnicamente impossível. O medicamento é injetado na substância esponjosa do esterno. O método é utilizado em crianças e idosos.

Intraperitoneal

Raramente usado, via de regra, durante as operações. A ação ocorre muito rapidamente, pois a maioria dos medicamentos é bem absorvida pelo peritônio.

Inalação

Administração de medicamentos por inalação. É assim que são introduzidas substâncias gasosas, vapores de líquidos voláteis e aerossóis.

Os pulmões são bem supridos de sangue, então a absorção ocorre muito rapidamente.

Transdérmico

Quando é necessária a ação prolongada de substâncias medicinais altamente lipofílicas que penetram facilmente na pele intacta.

Por via intranasal

Para administração na cavidade nasal na forma de gotas ou spray com efeito local ou reabsortivo.

Penetração de drogas através da membrana. Substâncias lipofílicas apolares. Substâncias polares hidrofílicas.

Os principais métodos de penetração são difusão passiva, transporte ativo, difusão facilitada e pinocitose.

A membrana plasmática consiste principalmente de lipídios, o que significa que apenas substâncias lipofílicas apolares podem penetrar através da membrana por difusão passiva. Pelo contrário, as substâncias polares hidrofílicas (HPS) praticamente não penetram na membrana desta forma.

Muitos medicamentos são eletrólitos fracos. Em solução, algumas destas substâncias estão na forma não ionizada, ou seja, em apolares, e alguns na forma de íons que transportam cargas elétricas.

Por difusão passiva, a parte não ionizada do eletrólito fraco penetra na membrana

Para avaliar a ionização, use o valor pK a - o logaritmo negativo da constante de ionização. Numericamente, pK a é igual ao pH no qual metade das moléculas do composto são ionizadas.

Para determinar o grau de ionização, use a fórmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa+ - para bases

A ionização das bases ocorre através de sua protonação

O grau de ionização é determinado da seguinte forma

pH = pK a + - para ácidos

A ionização dos ácidos ocorre através da sua protonação.

HA = N + + A -

Para ácido acetilsalicílico pKa = 3,5. Em pH = 4,5:

Consequentemente, em pH = 4,5, o ácido acetilsalicílico estará quase completamente dissociado.

Mecanismos de absorção de substâncias

As drogas podem entrar na célula:

Difusão passiva

A membrana contém aquaporinas, através das quais a água entra na célula e substâncias polares hidrofílicas com tamanhos moleculares muito pequenos dissolvidas em água podem passar por difusão passiva ao longo de um gradiente de concentração (essas aquaporinas são muito estreitas). No entanto, este tipo de entrada de fármaco na célula é muito raro, uma vez que o tamanho da maioria das moléculas do fármaco excede o diâmetro das aquaporinas.

Substâncias apolares lipofílicas também penetram por difusão simples.

Transporte Ativo

Transporte de um fármaco polar hidrofílico através de uma membrana contra um gradiente de concentração usando um transportador especial. Esse transporte é seletivo, saturável e requer energia.

Um fármaco com afinidade por uma proteína transportadora liga-se aos locais de ligação do transportador em um lado da membrana, depois sofre uma mudança conformacional no transportador e finalmente libera o fármaco do outro lado da membrana.

Difusão facilitada

Transporte de uma substância polar hidrofílica através de uma membrana por um sistema de transporte especial ao longo de um gradiente de concentração, sem consumo de energia.

Pinocitose

Invaginações da membrana celular que envolvem moléculas de uma substância e formam vesículas que passam pelo citoplasma da célula e liberam a substância do outro lado da célula.

Filtração

Através dos poros da membrana.

Também importa filtração de substâncias medicinais através de espaços intercelulares.

A filtragem do HPV através dos espaços intercelulares é importante para absorção, distribuição e excreção e depende de:

a) o tamanho dos espaços intercelulares

b) o tamanho das moléculas das substâncias

1) através das lacunas entre as células endoteliais nos capilares dos glomérulos renais, a maioria das substâncias medicinais encontradas no plasma sanguíneo passam facilmente pela filtração, se não estiverem ligadas às proteínas plasmáticas.

2) nos capilares e vênulas da gordura subcutânea e dos músculos esqueléticos, os espaços entre as células endoteliais são suficientes para a passagem da maioria dos medicamentos. Portanto, quando administradas sob a pele ou nos músculos, tanto as substâncias lipofílicas não polares (por difusão passiva na fase lipídica) quanto as substâncias polares hidrofílicas (por filtração e difusão passiva na fase aquosa através dos espaços entre as células endoteliais) são bem absorvidas. e penetrar no sangue.

3) quando o GPV é introduzido no sangue, as substâncias penetram rapidamente na maioria dos tecidos através das lacunas entre as células endoteliais dos capilares. As exceções são substâncias para as quais existem sistemas de transporte ativo (o medicamento antiparkinsoniano levadopa) e tecidos separados do sangue por barreiras histohemáticas. Substâncias polares hidrofílicas podem penetrar tais barreiras apenas em alguns locais onde a barreira é mal expressa (na área postrema da medula oblonga, o HPV penetra na zona de gatilho do centro do vômito).

Substâncias apolares lipofílicas penetram facilmente no centro sistema nervoso através da barreira hematoencefálica por difusão passiva.

4) No epitélio do trato gastrointestinal, os espaços intercelulares são pequenos, de modo que o HPV é pouco absorvido nele. Assim, a substância polar hidrofílica neostigmina é prescrita sob a pele na dose de 0,0005 g, e para obter efeito semelhante quando administrada por via oral é necessária uma dose de 0,015 g.

Substâncias apolares lipofílicas são facilmente absorvidas no trato gastrointestinal por difusão passiva.

Biodisponibilidade. Eliminação pré-sistêmica.

Devido a ação sistêmica uma substância desenvolve-se apenas quando entra na corrente sanguínea, de onde entra nos tecidos; o termo “biodisponibilidade” foi proposto.

No fígado, muitas substâncias sofrem biotransformação. A substância pode ser parcialmente excretada no intestino com a bile. É por isso que apenas parte da substância administrada pode entrar no sangue, o restante é submetido a eliminação durante a primeira passagem pelo fígado.

Eliminação– biotransformação + excreção

Além disso, os medicamentos podem não ser completamente absorvidos no intestino, sofrer metabolismo na parede intestinal e ser parcialmente excretados dela. Tudo isso, junto com a eliminação durante a primeira passagem pelo fígado, é denominado eliminação pré-sistêmica.

Biodisponibilidade– a quantidade de substância inalterada que entra na corrente sanguínea geral, como percentagem da quantidade administrada.

Via de regra, os livros de referência indicam valores de biodisponibilidade quando administrados por via oral. Por exemplo, a biodisponibilidade do propranolol é de 30%. Isto significa que quando administrado por via oral na dose de 0,01 (10 mg), apenas 0,003 (3 mg) de propranolol inalterado entra no sangue.

Para determinar a biodisponibilidade do medicamento, ele é injetado na veia (com a via de administração intravenosa, a biodisponibilidade da substância é de 100%). Em determinados intervalos de tempo, são determinadas as concentrações da substância no plasma sanguíneo e, em seguida, é traçada uma curva de mudanças na concentração da substância ao longo do tempo. Em seguida, a mesma dose da substância é prescrita por via oral, é determinada a concentração da substância no sangue e também é construída uma curva. As áreas sob as curvas (AUC) são medidas. A biodisponibilidade - F - é definida como a razão entre a AUC quando administrada por via oral e a AUC quando administrada por via intravenosa e é expressa como uma porcentagem.

Bioequivalência

Com a mesma biodisponibilidade de duas substâncias, a taxa de entrada na corrente sanguínea geral pode ser diferente! Assim, o seguinte será diferente:

Hora de atingir o pico de concentração

Concentração plasmática máxima

Magnitude do efeito farmacológico

É por isso que o conceito de bioequivalência é introduzido.

Bioequivalência significa biodisponibilidade semelhante, pico de ação, natureza e magnitude do efeito farmacológico.

Distribuição de substâncias medicinais.

Quando entram na corrente sanguínea, as substâncias lipofílicas, via de regra, são distribuídas de maneira relativamente uniforme no corpo, enquanto as substâncias polares hidrofílicas são distribuídas de maneira desigual.

Uma influência significativa sobre a natureza da distribuição de substâncias é exercida por barreiras biológicas que encontram no seu caminho: paredes capilares, membranas celulares e plasmáticas, barreiras hematoencefálicas e placentárias (é apropriado ver a seção “Filtragem através de espaços intercelulares”).

O endotélio dos capilares cerebrais não possui poros e praticamente não há pinocitose. Astroglia também desempenha um papel, aumentando a resistência da barreira.

Barreira hemato-oftálmica

Impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no tecido ocular.

Placentária

Impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do corpo da mãe no corpo do feto.

Para caracterizar a distribuição de uma substância medicinal em um sistema modelo farmacocinético de câmara única (o corpo é convencionalmente representado como um único espaço cheio de líquido. Após a administração, a substância medicinal é distribuída instantânea e uniformemente), um indicador como o volume aparente de distribuição - V d

Volume aparente de distribuição reflete o volume estimado de líquido no qual a substância é distribuída.

Se para uma substância medicinal V d = 3 l (volume de plasma sanguíneo), isso significa que a substância está no plasma sanguíneo, não penetra nas células sanguíneas e não ultrapassa a corrente sanguínea. Talvez esta seja uma substância de alto peso molecular (V d para heparina = 4 l).

V d = 15 l significa que a substância está no plasma sanguíneo (3 l), no fluido intercelular (12 l) e não penetra nas células dos tecidos. É provavelmente uma substância polar hidrofílica.

V d = 400 – 600 – 1000 l significa que a substância se deposita nos tecidos periféricos e sua concentração no sangue é baixa. Por exemplo, para a imipramina - um antidepressivo tricíclico - V d = 23 l/kg, ou seja, aproximadamente 1600 l. Isto significa que a concentração de imipramina no sangue é muito baixa e a hemodiálise é ineficaz em caso de envenenamento por imipramina.

Depósito

Quando um medicamento é distribuído no corpo, parte pode ser retida (depositada) em vários tecidos. Do depósito, a substância é liberada no sangue e tem efeito farmacológico.

1) Substâncias lipofílicas podem ser depositadas no tecido adiposo. O agente anestésico tiopental sódico provoca anestesia com duração de 15 a 20 minutos, pois 90% do tiopental sódico é depositado no tecido adiposo. Após a cessação da anestesia, o sono pós-anestésico ocorre por 2 a 3 horas devido à liberação de tiopental sódico.

2) As tetraciclinas ficam depositadas no tecido ósseo por muito tempo. Portanto, não é prescrito para crianças menores de 8 anos, pois pode prejudicar o desenvolvimento ósseo.

3) Deposição associada ao plasma sanguíneo. Em combinação com proteínas plasmáticas, as substâncias não apresentam atividade farmacológica.

Biotransformação

Apenas compostos ionizados altamente hidrofílicos, agentes para anestesia inalatória, são liberados inalterados.

A biotransformação da maioria das substâncias ocorre no fígado, onde geralmente são criadas altas concentrações de substâncias. Além disso, a biotransformação pode ocorrer nos pulmões, rins, parede intestinal, pele, etc.

Distinguir dois tipos principais biotransformações:

1) transformação metabólica

Transformação de substâncias por oxidação, redução e hidrólise. A oxidação ocorre principalmente devido a oxidases microssomais de ação mista com a participação de NADP, oxigênio e citocromo P-450. A redução ocorre sob a influência do sistema nitro e azoredutase, etc. As hidrólises são geralmente realizadas por esterases, carboxilesterases, amidases, fosfatases, etc.

Os metabólitos são geralmente menos ativos que as substâncias originais, mas às vezes mais ativos que elas. Por exemplo: o enalapril é metabolizado em enalapril, que tem um efeito hipotensor pronunciado. No entanto, é pouco absorvido pelo trato gastrointestinal, por isso tentam administrá-lo por via intravenosa.

Os metabólitos podem ser mais tóxicos que as substâncias originais. O metabólito do paracetamol, N-acetil-p-benzoquinonaimina, causa necrose hepática em overdose.

2) conjugação

Um processo biossintético acompanhado pela adição de vários grupos químicos ou moléculas de compostos endógenos a uma substância medicamentosa ou a seus metabólitos.

Os processos ocorrem um após o outro ou procedem separadamente!

Há também:

-biotransformação específica

Uma única enzima atua sobre um ou mais compostos, exibindo alta atividade de substrato. Exemplo: o álcool metílico é oxidado pela álcool desidrogenase para formar formaldeído e ácido fórmico. O álcool etílico também é oxidado pela aclogol desidrogenase, mas a afinidade do etanol pela enzima é muito maior que a do metanol. Portanto, o etanol pode retardar a biotransformação do metanol e reduzir a sua toxicidade.

-biotransformação inespecífica

Sob a influência de enzimas hepáticas microssomais (principalmente oxidase de funções mistas), localizadas nas áreas superficiais lisas do retículo endoplasmático das células hepáticas.

Como resultado da biotransformação, substâncias lipofílicas sem carga são geralmente convertidas em substâncias hidrofílicas carregadas e, portanto, são facilmente excretadas do corpo.

Eliminação (excreção)

Os medicamentos, metabólitos e conjugados são excretados principalmente na urina e na bile.

-com urina

Nos rins, compostos de baixo peso molecular dissolvidos no plasma (não ligados às proteínas) são filtrados através das membranas dos capilares dos glomérulos e das cápsulas.

A secreção ativa de substâncias no túbulo proximal com a participação de sistemas de transporte também desempenha um papel ativo. Dessa forma eles ficam isolados ácidos orgânicos, salicilatos, penicilinas.

As substâncias podem retardar a eliminação umas das outras.

Substâncias lipofílicas sem carga sofrem reabsorção por difusão passiva. Os polares hidrofílicos não são reabsorvidos e são excretados na urina.

O pH é de grande importância. Para eliminação acelerada compostos ácidos, a reação da urina deve ser alterada para o lado alcalino e para remover bases - para o lado ácido.

- com bile

É assim que são excretadas tetraciclinas, penicilinas, colchicina, etc.. Essas drogas são significativamente excretadas na bile e depois parcialmente excretadas nos excrementos ou reabsorvidas ( intestinal-recirculação hepática).

- com secreções de diferentes glândulas

Atenção especial deve ser dada ao fato de que durante a lactação as glândulas mamárias secretam muitas substâncias que uma mãe que amamenta recebe.

Eliminação

Biotransformação + excreção

Para características quantitativas O processo utiliza vários parâmetros: constante de taxa de eliminação (K elim), período de meia eliminação (t 1/2), depuração total (Cl T).

Constante de taxa de eliminação - K elim– reflete a taxa de remoção de uma substância do corpo.

Meia-vida - t 1/2– reflete o tempo necessário para reduzir a concentração de uma substância no plasma em 50%

Exemplo: a substância A é injetada numa veia na dose de 10 mg. Constante de taxa de eliminação = 0,1/h Após uma hora, 9 mg permanecerão no plasma, após duas horas - 8,1 mg.

Liberação - Cl T– a quantidade de plasma sanguíneo eliminado de uma substância por unidade de tempo.

Existem depuração renal, hepática e geral.

A uma concentração constante da substância no plasma sanguíneo, a depuração renal - Cl r é determinada da seguinte forma:

Cl = (V você x C você)/ C p [ml/min]

Onde C u e C p são a concentração da substância na urina e no plasma sanguíneo, respectivamente.

V você é a taxa de produção de urina.

Distância geral ao solo Cl T é determinado pela fórmula: Cl T = V d x K el

A depuração total mostra que parte do volume de distribuição é liberada da substância por unidade de tempo.

Farmacocinética

Objetivo da palestra

conhecer os conceitos básicos de farmacocinética:
vias de administração de medicamentos, características
vias enteral e parenteral
introdução
absorção e distribuição
biotransformação
remoção de drogas do corpo.

Esboço da palestra

O conceito de “farmacocinética”
Características gerais das vias de administração
Rotas de passagem de drogas no corpo
sucção
distribuição
biotransformação
excreção
Eliminação. Meia-vida

Farmacocinética

Seção de farmacologia geral
estuda vias de administração, processos
absorção, distribuição,
biotransformação
(neutralização) e remoção.
Das características farmacocinéticas
depende da velocidade de início do efeito,
duração da ação, grau
efeitos negativos no corpo

Esquema farmacocinético de drogas no corpo

Medicamento
O que
organismo
faz com
medicamento?
Organismo
Liberação da forma farmacêutica
Penetração (absorção, absorção, transporte)
drogas nas células de órgãos e tecidos
Distribuição por todo o corpo em órgãos, tecidos, fluidos
Transformações que inativam a droga e
promovendo a excreção do corpo
Remoção de medicamentos e seus produtos de transformação de
corpo

Rotas de administração

Enteral (via
gastrointestinal
trato)
Parenteral
(ignorando o trato gastrointestinal)
Oral
Sublingual
Retal
Ch-z 12 unidades
Transbucal
Injetável
Inalação
Transdérmico
Intranasal, etc.

Comportamento das drogas
em vários locais de injeção

A via oral de administração é a mais difícil para o medicamento,
porque
antes de entrar no sangue deve superar
dois mais ativos
barreiras internas - intestinos e fígado

Para administração de medicamentos
por dentro é típico:
Dependência de absorção fraca
eletrólitos dependendo do pH do ambiente.
Dependência de absorção do caráter
conteúdo do trato gastrointestinal.
Dependência da absorção da intensidade
motilidade do trato gastrointestinal.

A via de administração retal é usada para
doenças gastrointestinais, pediatria, geriatria,
proctologia ou inconsciente
condição, vômito incontrolável. Usar
supositórios e enemas. Obrigatório
verificando as doses.
1/3 do medicamento entra na corrente sanguínea geral,
contornando o fígado, entra nas hemorróidas
veias, plenitude e taxa de absorção
mais rápido.
Via sublingual - reabsorção
realizado através da veia cava superior,
contornando o fígado (nitroglicerina, hormônios)
Bucal - anexado bucalmente
filme de polímero, para a finalidade
prolongando o efeito da droga.

Características das vias de administração de injeção

Você pode administrar por via intramuscular:
1. Soluções isotônicas.
2. Soluções petrolíferas.
3. Pese.
Substâncias suspensas não podem ser administradas:
1. Por via intravenosa.
2. Intra-arterial.
3. Sob as membranas do cérebro.
As formas farmacêuticas devem ser
estéril para inserção:
1. Sob a pele. 2. No músculo. 3. Na veia. 4.B
artéria 5. Na cavidade conjuntival

vantagens
complicações
Rapidez
ações
Localização
ações
Alto
biodisponibilidade
Precisão
dosagem
Possível penetração
através do GEB
imperfeições
Complexidade
introdução
dor
Treinado
funcionários
Ferramenta especial
Violação
regras
assepsia
Errado
qualquer escolha
lugares
injeções
Conformidade
esterilidade
Violações
tecnologia
execução
Infiltrar
Abscesso
Sepse
Sérum
hepatite
AIDS
Infiltrados
Dano
periósteo,
embarcações
(necrose,
embolia),
nervo
(paralisia,
neurite)
Quebra
agulhas
Embolia
Necrose
hematoma

inalação
Inalação (gás)
ou aerossol)
Absorção pelos pulmões
alvéolos (s=100m2), contornando o trato gastrointestinal
Para asma, anestesia,
antiinflamatório e
drogas antibacterianas
Rapidez de ação, simplicidade e
conveniência, alta
biodisponibilidade
Conformidade estrita
dosagem possível
parada reflexa
respirando
transdérmico
Aplicação na pele:
eletroforese, discos,
filmes, pomadas
Penetração através
pele, contornando o trato gastrointestinal,
prolongamento da ação,
constante
concentração,
efeito estável
Anti-inflamatório,
analgésicos,
nitroglicerina
Prolongamento
Simplicidade e conveniência
Alta biodisponibilidade

Absorção (absorção)

Absorção (absorção)
Grande impacto na penetração
substância medicinal
tem o valor de pH da mídia nas laterais
barreira (membrana celular)
A membrana celular é um sistema proteína-fosfolipídio:
A camada externa consiste em dupla
camada lipídica
A camada interna é de camada dupla
fosfolipídios

Barreiras biológicas

Membranas mucosas do estômago, intestinos,
cavidade oral e nasofaringe
Pele
Parede capilar (histohemática
barreira)
Barreira hematoencefálica (BHE)
Barreira placentária
Epitélio mamário
Epitélio renal

Passagem do medicamento através de barreiras (mecanismos de transporte):

Transporte passivo ou
Difusão Simples - baseada em diferenças de concentração,
movimento espontâneo para uma área inferior
concentração, ao longo de um gradiente de concentração. (lipofílico
substâncias solúveis em água (álcool, clorofórmio) não penetram.
Transporte iônico – difusão através de canais iônicos
Filtração - (função renal) sob a influência da pressão (
água, uréia. açúcares e outros solúveis em água não carregados
substâncias)
Osmose é a difusão da água em uma área mais concentrada
solução (hipotônica, isotônica, hipertônica
meio), por exemplo, laxantes salinos, diuréticos
Transporte ativo - com concentração crescente
substâncias, realizadas por proteínas transportadoras com o custo
energia, processo saturado (aminoácidos, purinas)
Pinocitose – absorção, captura de macromoléculas (proteínas, hormônios)
com consumo de energia

Absorção de medicamentos do intestino contra
gradiente de concentração pode ser fornecido
Transporte Ativo
Transporte ativo de drogas através
membranas
células epiteliais intestinais:
1. Requer gasto energético.
2. Pode ser realizado contra um gradiente de concentração.
3. Fornece absorção de alguns hidrofílicos
moléculas polares.
4. É um processo saturado.
Absorção de medicamentos pelo intestino
filtragem:
1. Depende do tamanho das moléculas das substâncias medicinais.
2. Característica de pequenas moléculas hidrofílicas.
Mecanismos básicos de absorção de drogas
para administração subcutânea e intramuscular:
1. Difusão passiva.
2. Filtração através de espaços intercelulares

Absorção de eletrólitos fracos do trato gastrointestinal durante
à medida que seu grau de ionização aumenta, ele enfraquece
Os medicamentos administrados por via oral são geralmente
absorvido por difusão passiva.
Taxa de difusão passiva de lipofílico
drogas através do epitélio
o trato digestivo é determinado por:
1. O grau de lipofilicidade da substância.
2. Gradiente de concentração.
No ambiente ácido do trato digestivo deve
drogas fracamente ácidas são melhor absorvidas
substâncias
No ambiente alcalino do trato digestivo
substâncias medicinais são melhor absorvidas,
sendo motivos fracos
Bom para administração intramuscular
absorvido:
compostos lipofílicos e hidrofílicos.

Através de barreiras histohemáticas do sangue
penetrar nos tecidos mais facilmente:
Compostos lipofílicos não polares.
Mais uniformemente distribuído em
corpo:
Compostos lipofílicos.
Drogas associadas a
proteínas do plasma sanguíneo Não mostram
atividade farmacológica.
ligação de drogas a
proteínas do plasma sanguíneo os impedem
excreção renal

Distribuição

A velocidade do ataque depende da distribuição
efeito farmacológico,
sua intensidade e duração
A distribuição está em andamento
em diferentes velocidades e uniformidade

A distribuição desigual se deve
diferenças na permeabilidade das biobarreiras,
intensidade do suprimento de sangue aos tecidos.
Os medicamentos são inespecíficos e reversíveis
liga-se às proteínas plasmáticas (força
a comunicação afeta a velocidade do ataque
efeito e duração da ação)
Existe um equilíbrio dinâmico entre
fração livre e ligada da droga
Fração livre da droga
difunde-se do leito vascular e
distribuído na fase aquosa do corpo.
Substâncias lipofílicas são depositadas
tecido adiposo, criando um depósito
Eles também se acumulam no tecido ósseo e
tecido conjuntivo

Estado da substância medicamentosa
após absorção
no sangue

A taxa de distribuição de medicamentos por todo o corpo
rápido
lento
moderado
Em tecidos e órgãos
com intenso
fornecimento de sangue:
músculos,
fígado, rins
No sangue e
intersticial
líquidos
Nos ossos, cabelo.
unhas,
corpo vítreo
Principais fatores determinantes
distribuição de drogas no corpo
Peculiaridades
medicamento
Método de administração
Habilidade
superação
biobarreiras
organotropo
ness
Velocidade
fluxo sanguíneo
Intensidade
fornecimento de sangue

Distribuição

O volume de distribuição mostra:
Em que volume de líquido deve
distribuir a substância que entra na corrente sanguínea,
de modo que sua concentração seja igual à concentração
substâncias no plasma sanguíneo.
Indicador de volume de distribuição:
Dá uma ideia do parente
distribuição do medicamento entre
plasma sanguíneo e outros fluidos corporais.
Ligação de medicamentos a proteínas
o plasma sanguíneo reduz seu volume de distribuição.

Biotransformação

Este é um processo bioquímico de transformação
substância estranha (xenobiótica) em
solúvel em água (mais ionizado,
polar) estado por sua rápida
excreção.
O processo é enzimático. Vazamentos em
principalmente nas células epiteliais do fígado.
É necessário reduzir a dose do medicamento quando
doença hepática.
Quantidades menores são inativadas
nos tecidos do trato gastrointestinal,
pulmões, pele e plasma sanguíneo.

Fatores que afetam o metabolismo

Principais vias metabólicas
Substâncias medicinais
Metabólico
Transformação
Oxidação
Recuperação
Hidrólise
Substituição de radicais
e outros
Declínio ou perda
farmacológico
atividade
Conjugação de moléculas
substâncias medicinais
e seus metabólitos
com glucurônico, sulfúrico,
Fósforo e outros
ácidos
Maior solubilidade
na água e aceleração
excreção do corpo

Biotransformação

enzimas microssomais hepáticas
não tem especificidade de substrato
Direção predominante das mudanças
substâncias medicinais sob a influência de microssomas
enzimas hepáticas:
1.Aumentar a hidrofilicidade.
2. Atividade farmacológica reduzida.
3. Aumentando a polaridade
As enzimas hepáticas microssomais afetam
principalmente em compostos lipofílicos
durante a biotransformação de substâncias medicinais pode
substâncias farmacologicamente mais ativas são formadas
(pró-fármacos), produtos de biotransformação de medicamentos
substâncias podem ser mais tóxicas do que o original
conexões
Aumento da atividade das enzimas hepáticas microssomais
geralmente (indução)
1. Reduz a duração de ação dos medicamentos
fundos.
2. Reduz a concentração de medicamentos no sangue
3. leva ao vício (tolerância, adaptação)

Excreção
rins
intestinos
glândulas
pulmões

Rotas de eliminação

Princípios de excreção de substâncias pelos rins

A eliminação de substâncias depende da sua solubilidade em água e da reação
urina.
Para acelerar a excreção de compostos fracamente ácidos pelos rins, a reação
a urina primária precisa ser trocada:
Para o lado alcalino.
Para acelerar a excreção de bases fracas pelos rins, a reação
a urina primária é alterada:
Para o lado azedo.
Com uma reação alcalina na urina, as substâncias ácidas são eliminadas mais rapidamente
compostos, esta propriedade é usada em intoxicações por drogas
(alcalóides)
A capacidade de se acumular em órgãos ao longo do caminho de excreção e criar
lá altas concentrações são usadas para fins medicinais
(nitroxolina) e isso deve ser levado em consideração em caso de complicações
(sulfonamidas)
É necessário reduzir a dose de medicamentos para problemas renais
insuficiência e patologia hepática.
Nos túbulos renais são mal reabsorvidos e mais rápidos
Estão exibidas:
1. Conexões polares.
2. Compostos hidrofílicos
Os rins têm filtração limitada de substâncias ligadas a proteínas
plasma sanguíneo.

Círculos de circulação
substâncias medicinais
no organismo
Reverter
sucção
No sangue

Substâncias lipofílicas em comparação com
hidrofílico:
1. Bem absorvido quando administrado por via enteral.
2. Distribuído de maneira mais uniforme nos tecidos
corpo.
3. Facilmente reabsorvido nos rins.
Drogas polares:
1. Mal absorvido quando administrado por via enteral.
2. Eles passam mal pelas barreiras histohemáticas.
3. Eles são bem excretados inalterados pelos rins.

Eliminação

O processo de livrar o corpo das drogas
substâncias como resultado de inativação e eliminação.
Meia-vida do medicamento T 1/2 Período de meia-vida
eliminação):
O tempo durante o qual a concentração de uma substância em
o plasma sanguíneo é reduzido pela metade.
A constante da taxa de eliminação mostra:
que parte da substância está disponível no corpo
removido do corpo por unidade de tempo
através de biotransformação e excreção.
Este indicador é usado para fins racionais
regime de dosagem

O conhecimento das rotas de eliminação permite
Certo
calcular dose
Avisar
tóxico
manifestações
Melhorar a eliminação
substâncias em
envenenamento

A distância ao solo geral é um indicador
caracterizando:
Eliminação de uma droga do corpo
Fatores que afetam a depuração total
substância medicinal:
1. Taxa de biotransformação.
2. Taxa de excreção.
Taxa de eliminação de drogas
determinado pela biotransformação
indicador:
Depuração metabólica.
O principal componente do metabolismo
distância ao solo:
Depuração hepática.
A depuração renal indica quanto volume plasmático
o sangue é limpo da droga em
unidade de tempo.

Biodisponibilidade

Extensão da absorção de substâncias medicinais após administração
dentro, pode ser avaliado usando o indicador
biodisponibilidade
Quando uma substância é administrada por via oral, a sua biodisponibilidade global é
definiram:
1. O grau de absorção da substância no trato gastrointestinal.
2. Metabolismo de uma substância durante sua primeira passagem
fígado.
A biodisponibilidade de uma substância medicamentosa é definida como
proporção da quantidade de substância inalterada que atinge
circulação sistêmica, à dose administrada ou
Caracterizado pela proporção da substância medicinal de
dose administrada que entra na circulação sistêmica em
forma ativa,
isto é, esta é a integridade e velocidade da absorção do medicamento no sistema
fluxo sanguíneo
Determine o momento de início da ação e sua força.
Alta biodisponibilidade após administração intravenosa e
injeção intra-arterial 100%

A biodisponibilidade depende da idade do paciente
Na pediatria é preciso levar em conta
características de absorção em crianças (gástrica
suco neutro, menos absorvido
substâncias solúveis em gordura)
Envelhecimento fisiológico em idosos
e a presença de doenças, absorção
imprevisível
Nas mulheres, os estrogênios inibem
motilidade intestinal

biodisponibilidade

Razão do número de constantes substâncias medicinais que alcançaram
plasma sanguíneo após biotransformação, para a quantidade total de substâncias
entrou no corpo
O número de substâncias inalteradas,
entrou no sangue
BD
Número de inseridos
substâncias medicinais
A biodisponibilidade é afetada
Caminho
introdução
Formulário médico
Peculiaridades
corpo
Peculiaridades
medicamento

As diferenças na duração de ação dos β-bloqueadores com baixo índice de seletividade dependem das características estrutura química, lipofilicidade e vias de eliminação. Existem drogas hidrofílicas, lipofílicas e anfofílicas.

Os medicamentos lipofílicos são tipicamente metabolizados no fígado e têm meia-vida de eliminação relativamente curta (T 1/2). A lipofilicidade é combinada com a via de eliminação hepática. Os medicamentos lipofílicos são rápida e completamente (mais de 90%) absorvidos no trato gastrointestinal, seu metabolismo no fígado é de 80-100%, a biodisponibilidade da maioria dos β-bloqueadores lipofílicos (propranolol, metoprolol, alprenolol, etc.) devido ao o efeito de “primeira passagem” através do fígado é ligeiramente superior a 10-40% (Tabela 5.4).

O estado do fluxo sanguíneo hepático afeta a taxa metabólica, o tamanho das doses únicas e a frequência de administração do medicamento. Isto deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes idosos, pacientes com insuficiência cardíaca e cirrose hepática. Na insuficiência hepática grave, a taxa de eliminação diminui

Tabela 5.4

Parâmetros farmacocinéticos de β-bloqueadores lipofílicos

Proporcional à diminuição da função hepática. Os medicamentos lipofílicos com uso prolongado podem reduzir o fluxo sanguíneo hepático, retardar seu próprio metabolismo e o metabolismo de outros medicamentos lipofílicos. Isso explica o aumento da meia-vida e a possibilidade de redução da dose única (diária) e da frequência de uso de medicamentos lipofílicos, aumentando o efeito e a ameaça de overdose.

A influência do nível de oxidação microssomal no metabolismo dos medicamentos lipofílicos é significativa. Drogas que induzem a oxidação microssomal de β-bloqueadores lipofílicos (tabagismo intenso, álcool, rifampicina, barbitúricos, difenina) aceleram significativamente sua eliminação e reduzem a gravidade do efeito. O efeito oposto é exercido por medicamentos que retardam o fluxo sanguíneo hepático e reduzem a taxa de oxidação microssomal nos hepatócitos (cimetidina, clorpromazina).

Dentre os betabloqueadores lipofílicos, o uso do betaxolol não requer ajuste de dose em caso de insuficiência hepática, porém, quando se utiliza betaxolol, é necessário ajuste de dose do medicamento em caso de insuficiência renal grave e diálise. O ajuste da dose do metoprolol é realizado quando violações graves funções hepáticas.

A lipofilicidade dos β-bloqueadores facilita sua penetração através das barreiras hematoencefálica e histeroplacentária nas câmaras do olho.

Os medicamentos hidrofílicos são excretados predominantemente pelos rins inalterados e têm maior duração.Os medicamentos hidrofílicos não são completamente (30-70%) e desigualmente (0-20%) absorvidos no trato gastrointestinal, excretados pelos rins em 40-70% inalterados ou na forma de metabólitos têm meia-vida mais longa (6-24 horas) do que os β-bloqueadores lipofílicos (Tabela 5.5).

Uma taxa de filtração glomerular reduzida (em pacientes idosos, com insuficiência renal crônica) reduz a taxa de excreção de medicamentos hidrofílicos, o que requer redução da dose e da frequência de administração. Você pode navegar pela concentração de creatinina sérica, cujo nível aumenta quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de 50 ml/min. Neste caso, a frequência de administração do β-bloqueador hidrofílico deve ser em dias alternados. Dos β-bloqueadores hidrofílicos, o penbutalol não requer

Tabela 5.5

Parâmetros farmacocinéticos de β-bloqueadores hidrofílicos

Tabela 5.6

Parâmetros farmacocinéticos de β-bloqueadores anfófilos

ajuste de dose para insuficiência renal. O nadolol não reduz o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, tendo efeito vasodilatador nos vasos renais.

A influência do nível de oxidação microssomal no metabolismo dos β-bloqueadores hidrofílicos é insignificante.

Os β-bloqueadores de ação ultracurta são destruídos pelas esterases sanguíneas e são usados ​​exclusivamente para infusão intravenosa. Os β-bloqueadores, que são destruídos pelas esterases sanguíneas, têm meia-vida muito curta; seu efeito cessa 30 minutos após a interrupção da infusão. Tais medicamentos são utilizados para tratar isquemia aguda, controlar o ritmo ventricular durante paroxismo de taquicardia supraventricular durante cirurgia ou em período pós-operatório. A curta duração de ação torna seu uso mais seguro em pacientes com hipotensão e insuficiência cardíaca, e a seletividade para βl do medicamento (esmolol) o torna mais seguro para obstrução brônquica.

Os β-bloqueadores anfófilos são solúveis em gorduras e água (acebutolol, bisoprolol, pindolol, celiprolol) e possuem duas vias de eliminação - metabolismo hepático e excreção renal (Tabela 5.6).

A depuração equilibrada desses medicamentos determina a segurança de seu uso em pacientes com insuficiência renal e hepática moderada, baixa probabilidade de interação com outros medicação. A taxa de eliminação do medicamento diminui apenas na insuficiência renal e hepática grave. Neste caso, as doses diárias de β-bloqueadores com depuração equilibrada devem ser reduzidas em 1,5-2 vezes.

O β-bloqueador anfofílico pindol na insuficiência renal crônica pode aumentar o fluxo sanguíneo renal.

As doses de β-bloqueadores devem ser selecionadas individualmente, com foco em efeito clínico, frequência cardíaca, níveis de pressão arterial. A dose inicial do β-bloqueador deve ser 1/8-1/4 da dose única terapêutica média; se o efeito for insuficiente, a dose é aumentada a cada 3-7 dias até a dose única terapêutica média. Frequência cardíaca em repouso posição vertical deve estar entre 55-60 por minuto, pressão arterial sistólica - não inferior a 100 mm Hg. A gravidade máxima do efeito β-bloqueador é observada após 4-6 semanas de uso regular do β-bloqueador; β-bloqueadores lipofílicos, que podem

capaz de desacelerar seu próprio metabolismo. A frequência da dosagem depende da frequência dos ataques anginosos e da duração da ação do β-bloqueador.

Deve-se levar em conta que a duração da bradicardia e efeito hipotensor Os β-bloqueadores excedem significativamente sua meia-vida e a duração do efeito antianginal é menor que a duração do efeito cronotrópico negativo.

MECANISMOS DE AÇÃO ANTIANGINA E ANTIISQUÊMICA DOS β-ADRENOBLOQUEADORES NO TRATAMENTO DA ANGINA PARDIA

A melhoria do equilíbrio entre a procura de oxigénio pelo miocárdio e a sua distribuição através das artérias coronárias pode ser conseguida através do aumento do fluxo sanguíneo coronário e da redução da procura de oxigénio pelo miocárdio.

A ação antianginosa e antiisquêmica dos β-bloqueadores baseia-se na sua capacidade de influenciar os parâmetros hemodinâmicos - reduzir o consumo de oxigênio pelo miocárdio, reduzindo a frequência cardíaca, a contratilidade miocárdica e a pressão arterial sistêmica. Os β-bloqueadores, ao reduzirem a frequência cardíaca, aumentam a duração da diástole. O fornecimento de oxigênio ao miocárdio do ventrículo esquerdo é realizado principalmente na diástole, uma vez que na sístole as artérias coronárias são comprimidas pelo miocárdio circundante e a duração da diástole determina o nível de fluxo sanguíneo coronariano. A diminuição da contratilidade miocárdica, juntamente com o prolongamento do tempo de relaxamento distólico com diminuição da frequência cardíaca, contribui para o prolongamento do período de perfusão diastólica do miocárdio. Uma diminuição da pressão diastólica no ventrículo esquerdo devido a uma diminuição da contratilidade miocárdica com uma diminuição da pressão arterial sistêmica contribui para um aumento no gradiente de pressão (a diferença entre a pressão dastólica na aorta e a pressão diastólica na cavidade ventricular esquerda), fornecendo perfusão coronária na diástole.

Uma diminuição na pressão arterial sistêmica é determinada por uma diminuição na contratilidade miocárdica com uma diminuição no débito cardíaco por

15-20%, inibição dos efeitos adrenérgicos centrais (para medicamentos que penetram na barreira hematoencefálica) e ação antirenina (até 60%) dos β-bloqueadores, o que causa diminuição da pressão sistólica e depois diastólica.

Uma diminuição da frequência cardíaca e uma diminuição da contratilidade miocárdica como resultado do bloqueio dos receptores β-adrenérgicos do coração levam a um aumento no volume e na pressão diastólica final no ventrículo esquerdo, que é corrigido por uma combinação de β-bloqueadores com medicamentos que reduzem o retorno venoso do sangue ao ventrículo esquerdo (nirovasodilatadores).

Os bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos lipofílicos, que não possuem atividade simpatomimética intrínseca, independentemente da seletividade, apresentam maior efeito cardioprotetor em pacientes submetidos a ataque cardíaco agudo miocárdio de pacientes com uso prolongado, reduzindo o risco de infarto do miocárdio recorrente, morte súbita e mortalidade geral neste grupo de pacientes. Tais propriedades foram observadas em metoprolol, propranolol (estudo BHAT, 3.837 pacientes), timolol (MSG norueguês, 1.884 pacientes). Drogas lipofílicas com atividade simpatomimética intrínseca apresentam menor eficácia antianginosa profilática. Os efeitos do carvedilol e do bisoprolol em termos de propriedades cardioprotetoras são comparáveis ​​aos efeitos da forma retardada do metoprolol. Betabloqueadores hidrofílicos - atenolol, sotalol não afetaram a mortalidade geral e a incidência de morte súbita em pacientes com doença coronariana. Os dados de uma meta-análise de 25 estudos controlados são apresentados na Tabela. 5.8.

Para prevenção secundária, os β-bloqueadores são indicados em todos os pacientes que tiveram infarto do miocárdio com onda Q por pelo menos 3 anos, na ausência de contra-indicações absolutasà prescrição de medicamentos desta classe, principalmente a pacientes acima de 50 anos com infarto da parede anterior do ventrículo esquerdo, angina pós-infarto precoce, alta frequência contrações cardíacas, arritmias ventriculares, fenômenos de insuficiência cardíaca estável.

Tabela 5.7

β-bloqueadores no tratamento da angina de peito

Observação,- droga seletiva; # - atualmente na Rússia droga original não registrado; o medicamento original está destacado em negrito;

* - Dose única.

Tabela 5.8

Eficácia cardioprotetora de β-bloqueadores em pacientes que sofreram infarto do miocárdio

EFEITOS DOS β-ADRENOBLOQUEADORES NA ICC

Efeito terapêutico Os β-bloqueadores na ICC estão associados a um efeito antiarrítmico direto, um efeito positivo na função ventricular esquerda e uma diminuição isquemia crônica ventrículo dilatado mesmo na ausência de doença arterial coronariana, supressão dos processos de apoptose dos miocardiócitos ativados sob condições de estimulação βl-adrenérgica.

Na ICC, ocorre aumento do nível de norepinefrina basal no plasma sanguíneo, associado ao aumento da sua produção pelas terminações dos nervos adrenérgicos, à taxa de entrada no plasma sanguíneo e à diminuição da depuração da norepinefrina do plasma sanguíneo , acompanhado por um aumento de dopamina e muitas vezes de adrenalina. Concentração nível basal A noradrenalina plasmática é um preditor independente de morte na ICC. O aumento inicial da atividade do sistema simpático-adrenal na ICC é de natureza compensatória e contribui para o aumento do débito cardíaco, redistribuição do fluxo sanguíneo regional em direção ao coração e músculos esqueléticos; a vasoconstrição renal ajuda a melhorar a perfusão dos órgãos vitais. EM aumentar ainda mais atividade simpático-adrenal

sistema ovariano leva ao aumento da demanda de oxigênio pelo miocárdio, aumento da isquemia, arritmia cardíaca e efeito direto nos cardiomiócitos - remodelação, hipertrofia, apoptose e necrose.

Por muito tempo nível elevado catecolaminas, os receptores β-adrenérgicos do miocárdio entram em um estado de sensibilidade reduzida aos neurotransmissores (estado de desinitização) devido a uma diminuição no número de receptores por membrana de plasma, distúrbios no acoplamento de receptores com adenilato ciclase. A densidade dos receptores β-adrenérgicos miocárdicos é reduzida pela metade, o grau de redução dos receptores é proporcional à gravidade da ICC, à contratilidade miocárdica e à fração de ejeção. A proporção e a mudança β 2 -receptores adrenérgicos na direção de aumentar β 2 -adrenorreceptores. A interrupção do acoplamento dos receptores β-adrenérgicos com a adenilato ciclase leva a efeitos cardiotóxicos diretos das catecolaminas, sobrecarga das mitocôndrias dos cardiomiócitos com íons de cálcio, interrupção dos processos de refosforilação do ADP, esgotamento do fosfato de creatina e das reservas de ATP. A ativação de fosfolipases e proteases contribui para a destruição da membrana celular e a morte dos cardiomiócitos.

Uma diminuição na densidade dos receptores adrenérgicos no miocárdio é combinada com o esgotamento das reservas locais de norepinefrina, interrupção da carga adequada de suporte adrenérgico do miocárdio e progressão da doença.

Efeitos positivos Os β-bloqueadores na ICC são: diminuídos atividade simpática, diminuição da frequência cardíaca, efeito antiarrítmico, melhora da função diastólica, diminuição da hipóxia miocárdica e regressão da hipertrofia, diminuição da necrose e apoptose de cardiomiócitos, diminuição da gravidade estagnação devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Com base em dados de pesquisa do USCP - programa americano de carvedilol, CIBIS II com bisoprolol e MERIT HF com succinato de metoprolol com liberação sustentada do medicamento, COPERNICUS, CAPRICORN sobre uma redução significativa na morte súbita geral, cardiovascular, uma redução na frequência das hospitalizações, redução do risco de morte em 35% na categoria grave de pacientes com ICC, os β-bloqueadores acima mencionados ocupam uma das posições de liderança na farmacoterapia de pacientes com ICC de todas as classes funcionais. β-bloqueadores junto com inibidores da ECA

são os principais meios no tratamento da ICC. A sua capacidade de retardar a progressão da doença, o número de hospitalizações e melhorar o prognóstico dos pacientes descompensados ​​é indiscutível (nível de evidência A). Os β-bloqueadores devem ser usados ​​em todos os pacientes com ICC que não apresentem as contraindicações usuais para esse grupo de medicamentos. A gravidade da descompensação, sexo, idade, nível de pressão inicial (PAS não inferior a 85 mm Hg) e frequência cardíaca inicial não desempenham um papel independente na determinação de contra-indicações ao uso de β-bloqueadores. A prescrição de β-bloqueadores começa com 1 /8 dose terapêutica para pacientes com estabilização alcançada da ICC. Os β-bloqueadores no tratamento da ICC não são “medicamentos de emergência” e não podem aliviar os pacientes de um estado de descompensação e hiperidratação. Possível nomeação β eu-β-bloqueador seletivo bisoprolol como medicamento de tratamento inicial em pacientes com mais de 65 anos de idade com ICC classe II - III da NYHA, fração de ejeção do ventrículo esquerdo<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βeu Um β-bloqueador seletivo pode ser justificado em situações clínicas em que predomina taquicardia grave com pressão arterial baixa, seguida pela adição de um inibidor da ECA.

As táticas para prescrição de β-bloqueadores em pacientes com ICC são apresentadas na Tabela. 5.9.

Nos primeiros 2-3 meses, o uso mesmo de pequenas doses de β-bloqueadores causa aumento da resistência vascular periférica e diminuição da função sistólica miocárdica, o que requer titulação da dose do β-bloqueador prescrito a um paciente com ICC e monitoramento dinâmico do curso clínico da doença. Nestes casos, recomenda-se aumento das doses de diuréticos, inibidores da ECA, uso de inotrópicos positivos (pequenas doses de glicosídeos cardíacos ou sensibilizadores de cálcio - levosimendana) e titulação mais lenta da dose do betabloqueador.

As contra-indicações ao uso de β-bloqueadores para insuficiência cardíaca são:

Asma brônquica ou patologia brônquica grave, acompanhada de aumento dos sintomas de obstrução brônquica quando é prescrito betabloqueador;

Bradicadia sintomática (<50 уд/мин);

Hipotensão sintomática (<85 мм рт.ст.);

Tabela 5.9

Doses iniciais, alvo e esquemas de dosagem de betabloqueadores na insuficiência cardíaca com base em estudos de grande escala controlados por placebo

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Bloqueio A-V de segundo grau e superior;

Endarterite obliterante grave.

A administração de β-bloqueadores a pacientes com ICC e diabetes tipo 2 é absolutamente indicada. Todas as propriedades positivas dos medicamentos desta classe são totalmente preservadas na presença de diabetes mellitus. Uso de não cardiosseletivo e adrenobloqueador com propriedades adicionais 0 4 O βbloqueador carvedilol pode ser a droga de escolha nesses pacientes por melhorar a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina (nível de evidência A).

Resultados do estudo SENIORS usando β eu-nebivolol β-bloqueador seletivo, que demonstrou uma pequena, mas significativa redução global na frequência de hospitalizações e mortes em pacientes com ICC com mais de 75 anos de idade, permitiu-nos recomendar o nebivolol para o tratamento de pacientes com ICC com mais de 70 anos de idade.

As doses de β-arenobloqueadores para tratamento de pacientes com ICC, estabelecidas pelas Recomendações Nacionais da GFCI e OSHF, são apresentadas na Tabela 5.10.