Dushkin Mikhail Ivanovich – Doutor em Ciências Médicas, Professor, Chefe do Laboratório de Mecanismos Celulares Moleculares de Doenças Terapêuticas do Instituto de Terapia da Seção Siberiana da Academia Russa de Ciências Médicas (Novosibirsk).
Autor e coautor de mais de 100 artigos científicos e 3 patentes.

Há cento e trinta anos, um notável explorador russo Eu. eu. Mechnikov Em experimentos com larvas de estrelas do mar do Estreito de Messina, ele fez uma descoberta surpreendente que mudou radicalmente não apenas a vida do futuro ganhador do Nobel, mas também virou de cabeça para baixo as ideias da época sobre o sistema imunológico.

Colocando um espinho rosa no corpo transparente da larva, o cientista descobriu que a lasca estava cercada e atacada por grandes células amebóides. E se o corpo estranho fosse pequeno, essas células errantes, que Mechnikov chamou fagócitos(do grego Φάγος - devorador), poderia absorver completamente o alienígena.

Durante muitos anos acreditou-se que os fagócitos desempenhavam “funções” no corpo. No entanto, a investigação dos últimos anos demonstrou que, devido à sua enorme plasticidade funcional, estas células também estão envolvidas em muitos processos metabólicos, imunológicos e inflamatórios, tanto normalmente como na patologia. Isto torna os fagócitos um alvo promissor no desenvolvimento de estratégias para o tratamento de uma série de doenças humanas graves.

Móvel células do sistema imunológico- fagócitos ou macrófagos, estão presentes em quase todos os tecidos do corpo. .

Dependendo do seu microambiente, os macrófagos teciduais podem desempenhar várias funções especializadas. Por exemplo, macrófagos do tecido ósseo - osteoclastos, também remove a hidroxiapatita de cálcio do osso. Se esta função for insuficiente, desenvolve-se a doença do mármore - o osso torna-se excessivamente compactado e ao mesmo tempo frágil.

Mas talvez a propriedade mais surpreendente dos macrófagos tenha sido a sua enorme plasticidade, ou seja, a capacidade de alterar o seu programa transcricional (“ligando” certos genes) e a sua aparência (fenótipo). A consequência desta característica é a elevada heterogeneidade da população celular de macrófagos, entre as quais não existem apenas células “agressivas” que defendem o organismo hospedeiro; mas também células com função “polar”, responsáveis ​​pelos processos de restauração “pacífica” dos tecidos danificados.

"ANTENAS" LIPÍDICAS

O macrófago deve seu potencial de “muitas faces” à organização incomum do material genético – a chamada cromatina aberta. Esta variante incompletamente estudada da estrutura do genoma celular proporciona uma rápida mudança no nível de expressão(atividade) dos genes em resposta a vários estímulos.

O desempenho de uma função específica por um macrófago depende da natureza dos estímulos que recebe. Se o estímulo for reconhecido como “estranho”, então ocorre a ativação dos genes (e, consequentemente, das funções) do macrófago que visam destruir o “alienígena”. Porém, o macrófago também pode ser ativado por moléculas sinalizadoras do próprio corpo, que induzem essa célula imune a participar da organização e regulação do metabolismo. Assim, em condições de “tempos de paz”, ou seja, na ausência de um patógeno e do processo inflamatório por ele causado, os macrófagos participam da regulação da expressão dos genes responsáveis.

A integração entre as direções “pacíficas” e “militares” mutuamente exclusivas do trabalho dos macrófagos é realizada alterando a atividade dos receptores no núcleo da célula, que são um grupo especial de proteínas reguladoras.

Entre estes receptores nucleares, merecem destaque especial os chamados sensores lipídicos, ou seja, proteínas capazes de interagir com lipídios (por exemplo, ácidos graxos oxidados ou derivados de colesterol) (Smirnov, 2009). A interrupção dessas proteínas reguladoras sensíveis aos lipídios nos macrófagos pode causar distúrbios metabólicos sistêmicos. Por exemplo, uma deficiência em macrófagos de um destes receptores nucleares, designado como PPAR-gama, leva ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 e a um desequilíbrio no metabolismo de lipídios e carboidratos em todo o corpo.

Esta é a aparência de um macrófago (parte superior)/células espumosas (parte inferior) obtidas pela introdução de um polissacarídeo bacteriano sob um microscópio fluorescente. Inclusões lipídicas verdes, coradas com um corante especial, podem ocupar mais da metade do citoplasma celular.

METAMORFOSE CELULAR

Na comunidade heterogênea de macrófagos, com base nas características básicas que determinam suas funções fundamentais, distinguem-se três subpopulações celulares principais: macrófagos M1, M2 E Mox, que estão envolvidos, respectivamente, nos processos de tecidos danificados, bem como no corpo contra o estresse oxidativo.

Macrófago "clássico" M1é formado a partir de uma célula precursora ( monócito) sob a influência de uma cascata de sinais intracelulares desencadeados após o reconhecimento de um agente infeccioso por meio de receptores especiais localizados na superfície celular.

Educação do "Comedor" M1 ocorre como resultado de uma poderosa ativação do genoma, acompanhada pela ativação da síntese de mais de uma centena de proteínas - as chamadas fatores inflamatórios. Estes incluem enzimas que promovem a geração de radicais livres de oxigênio; proteínas que atraem outras células do sistema imunológico para o local da inflamação, bem como proteínas que podem destruir a membrana bacteriana; citocinas inflamatórias– substâncias que têm propriedades para ativar células imunológicas e têm efeito tóxico no resto do ambiente celular. Ativado na célula fagocitose e o macrófago começa a destruir e digerir ativamente tudo o que aparece em seu caminho (Shvarts, Svistelnik, 2012). É assim que surge um foco de inflamação.

Porém, já nos estágios iniciais do processo inflamatório, o macrófago M1 começa a secretar ativamente e substâncias anti-inflamatórias– moléculas lipídicas de baixo peso molecular. Esses sinais de “segunda camada” começam a ativar os sensores lipídicos acima mencionados em novos monócitos “recrutas” que chegam ao local da inflamação. Uma cadeia de eventos é desencadeada dentro da célula, como resultado do envio de um sinal de ativação para certas seções regulatórias do DNA, aumentando a expressão de genes responsáveis ​​​​por harmonizar o metabolismo e ao mesmo tempo suprimindo a atividade de “pró-inflamatórios”. (ou seja, provocando inflamação) genes (Dushkin, 2012).

Assim, como resultado da ativação alternativa, os macrófagos são formados M2, que completam o processo inflamatório e promovem a restauração tecidual. População M2 os macrófagos podem, por sua vez, ser divididos em grupos dependendo da sua especialização: ; , bem como tecido conjuntivo.

Outro grupo de macrófagos - Musgo, é formado nas condições do chamado estresse oxidativo quando aumenta o risco de danos aos tecidos pelos radicais livres. Por exemplo, Moss constitui cerca de um terço de todos os macrófagos em uma placa aterosclerótica. Estas células imunitárias não são apenas resistentes aos próprios factores prejudiciais, mas também participam na defesa antioxidante do corpo (Gui et al., 2012).

KAMIKAZE ESPUMO

Uma das metamorfoses mais intrigantes de um macrófago é a sua transformação no chamado celula de espuma. Essas células foram encontradas em placas ateroscleróticas e receberam esse nome devido à sua aparência específica: . Em essência, uma célula espumosa é o mesmo macrófago M1, mas transbordando de inclusões gordurosas, consistindo principalmente de compostos insolúveis em água de colesterol e ácidos graxos.
Dependendo do seu microambiente, os macrófagos podem mudar radicalmente o seu fenótipo, cada vez desempenhando funções literalmente “polares”. Os macrófagos M1 protegem o corpo de agentes infecciosos, os macrófagos M2 supervisionam os processos de restauração dos tecidos danificados e os macrófagos Mox participam da defesa antioxidante do corpo.

Foi apresentada uma hipótese, que se tornou geralmente aceita, que. No entanto, foi posteriormente descoberto que o acúmulo de lipídios e um aumento dramático (dezenas de vezes!) na taxa de síntese de vários lipídios em macrófagos podem ser provocados experimentalmente apenas pela inflamação, sem qualquer participação de lipoproteínas de baixa densidade ( Dushkin, 2012).

Os macrófagos são formados a partir de células precursoras (monócitos) já nas primeiras horas de inflamação causada por um determinado estímulo (por exemplo, uma bactéria). Macrófagos M1 e células espumosas começam a produzir fatores pró-inflamatórios e metabólitos de oxigênio e capturam ativamente moléculas “estranhas”. Nos dias 1-3 do processo inflamatório, as células espumosas começam a secretar fatores antiinflamatórios que ativam os sensores lipídicos dos monócitos que migram da corrente sanguínea para o local da inflamação. É assim que os macrófagos M2 são formados. As próprias células espumosas morrem durante a morte celular programada (apoptose) e são engolidas por macrófagos M2. Este é um sinal sobre o fim da inflamação (dia 5). A foto mostra microscopia de contraste de fase de células obtidas da cavidade peritoneal de camundongos com inflamação.

Esta suposição foi confirmada por observações clínicas: descobriu-se que a transformação de macrófagos em células espumosas ocorre em várias doenças de natureza inflamatória: nas articulações - na artrite reumatóide, no tecido adiposo - no diabetes, nos rins - na insuficiência aguda e crônica , no tecido cerebral - com encefalite. No entanto, foram necessários cerca de vinte anos de pesquisa para entender como e por que um macrófago durante a inflamação se transforma em uma célula repleta de lipídios.

Descobriu-se que a ativação de vias de sinalização pró-inflamatórias em macrófagos M1 leva ao “desligamento” dos mesmos sensores lipídicos que, em condições normais, controlam e normalizam o metabolismo lipídico (Dushkin, 2012). Quando estão “desligados”, a célula começa a acumular lipídios. Ao mesmo tempo, as inclusões lipídicas resultantes não são de forma alguma reservatórios passivos de gordura: os lipídios incluídos em sua composição têm a capacidade de aumentar as cascatas de sinalização inflamatória. O principal objetivo de todas essas mudanças dramáticas é ativar e fortalecer a função protetora do macrófago por qualquer meio, visando destruir “estranhos” (Melo, Drorak, 2012).

No entanto, níveis elevados de colesterol e ácidos gordos têm um custo para a célula espumosa - estimulam a sua morte através de apoptose, morte celular programada. Um fosfolipídio é encontrado na superfície externa da membrana dessas células “condenadas” fosfatidilserina, normalmente localizado dentro da cela: seu aparecimento no exterior é uma espécie de “sinal de morte”. Este é o sinal “coma-me” que os macrófagos M2 percebem. Ao absorver células espumosas apoptóticas, elas começam a secretar ativamente mediadores do estágio final e restaurador da inflamação.

ALVO FARMOCOLÓGICO

A inflamação como um processo patológico típico e a principal participação dos macrófagos nele é, em um grau ou outro, um componente importante principalmente de doenças infecciosas causadas por vários agentes patológicos, de protozoários e bactérias a vírus: infecções por clamídia, tuberculose, leishmaniose, tripanossomíase , etc. Ao mesmo tempo, os macrófagos, como mencionado acima, desempenham um papel importante, senão de liderança, no desenvolvimento das chamadas doenças metabólicas: aterosclerose (o principal culpado das doenças cardiovasculares), diabetes, doenças neurodegenerativas do cérebro (doença de Alzheimer e Parkinson, consequências de acidentes vasculares cerebrais e lesões cranioencefálicas), artrite reumatóide e câncer.

O conhecimento moderno sobre o papel dos sensores lipídicos na formação de diversos fenótipos de macrófagos tornou possível desenvolver uma estratégia de controle dessas células em diversas doenças.

Assim, descobriu-se que, no processo de evolução, os bacilos da clamídia e da tuberculose aprenderam a usar sensores lipídicos de macrófagos para estimular uma ativação alternativa (em M2) de macrófagos que não seja perigosa para eles. Graças a isso, a bactéria da tuberculose absorvida pelo macrófago pode, nadando como queijo na manteiga em inclusões lipídicas, aguardar com calma sua liberação e, após a morte do macrófago, multiplicar-se, utilizando o conteúdo das células mortas como alimento (Melo, Drorak, 2012).

Se neste caso utilizarmos ativadores sintéticos de sensores lipídicos, que evitam a formação de inclusões gordurosas e, consequentemente, evitam a transformação “espumosa” do macrófago, então é possível suprimir o crescimento e reduzir a viabilidade de patógenos infecciosos. Pelo menos em experimentos com animais, já foi possível reduzir significativamente a contaminação dos pulmões de camundongos com bacilos da tuberculose usando um estimulador de um dos sensores lipídicos ou um inibidor da síntese de ácidos graxos (Lugo-Villarino et al., 2012) .

Outro exemplo são doenças como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e gangrena de membros inferiores, complicações mais perigosas da aterosclerose, que são causadas pela ruptura das chamadas placas ateroscleróticas instáveis, acompanhadas pela formação imediata de um coágulo sanguíneo e bloqueio de um vaso sanguíneo.

A formação dessas placas ateroscleróticas instáveis ​​é facilitada pelo macrófago/célula espumosa M1, que produz enzimas que dissolvem o revestimento de colágeno da placa. Neste caso, a estratégia de tratamento mais eficaz é transformar a placa instável em uma placa estável e rica em colágeno, o que requer a transformação do macrófago M1 “agressivo” em M2 “pacificado”.

Dados experimentais indicam que tal modificação do macrófago pode ser alcançada suprimindo a produção de fatores pró-inflamatórios nele. Vários ativadores sintéticos de sensores lipídicos, bem como substâncias naturais, por exemplo, possuem tais propriedades. curcumina– bioflavonóides incluídos na composição.

Deve-se acrescentar que tal transformação de macrófagos é relevante para obesidade e diabetes tipo 2 (a maioria dos macrófagos no tecido adiposo tem fenótipo M1), bem como no tratamento de doenças cerebrais neurodegenerativas. Neste último caso, ocorre a ativação “clássica” de macrófagos no tecido cerebral, o que leva a danos neuronais e ao acúmulo de substâncias tóxicas. A transformação dos agressores M1 em zeladores pacíficos M2 e Mox que destroem o “lixo” biológico poderá em breve tornar-se a principal estratégia para o tratamento destas doenças (Walace, 2012).


Ao contrário da hipótese inicial, uma célula macrófago/espuma cheia de inclusões gordurosas pode se formar mesmo com baixa concentração de lipoproteínas - basta um processo inflamatório. A introdução na cavidade peritoneal de camundongos do estimulador inflamatório zymosan, obtido das membranas das células de levedura, causa um aumento dramático na taxa de síntese de lipídios apolares e seus precursores - ácidos graxos e colesterol, que formam inclusões lipídicas nos macrófagos .

A degeneração cancerosa das células está intimamente ligada à inflamação: por exemplo, há todos os motivos para acreditar que 90% dos tumores no fígado humano surgem como consequência de hepatite infecciosa e tóxica. É por isso.

Porém, nem tudo é tão simples. Assim, em um tumor já formado, os macrófagos adquirem predominantemente sinais de status. Além disso, tal. Portanto, para o tratamento de tumores já formados, outra estratégia está sendo desenvolvida, baseada na estimulação de sinais de ativação clássica de M1 em macrófagos (Solinas et al., 2009).

Um exemplo dessa abordagem é a tecnologia desenvolvida no Instituto de Imunologia Clínica de Novosibirsk, da Seção Siberiana da Academia Russa de Ciências Médicas, na qual macrófagos obtidos do sangue de pacientes com câncer são cultivados na presença do estimulante zimosan, que se acumula nas células. Os macrófagos são então injetados no tumor, onde o zimosan é liberado e começa a estimular a ativação clássica dos macrófagos “tumorais”.

Hoje está se tornando cada vez mais claro que os compostos que induzem a metamorfose dos macrófagos têm um efeito ateroprotetor, antidiabético e neuroprotetor pronunciado e também protegem os tecidos em doenças autoimunes e na artrite reumatóide.

No entanto, esses medicamentos atualmente disponíveis no arsenal de um médico praticante são: fibratos e derivados tiazolidona, embora reduzam a mortalidade nestas doenças graves, também apresentam efeitos secundários graves.

Estas circunstâncias estimulam químicos e farmacologistas a criar análogos seguros e eficazes. No exterior, nos EUA, China, Suíça e Israel, já estão sendo realizados ensaios clínicos caros de compostos semelhantes de origem sintética e natural. Apesar das dificuldades financeiras, os investigadores russos, incluindo Novosibirsk, também estão a dar o seu contributo para a resolução deste problema.

Assim, um composto seguro foi obtido no Departamento de Química da Universidade Estadual de Novosibirsk TS-13, estimulando a educação Mox fagócitos, que tem um efeito antiinflamatório pronunciado e um efeito neuroprotetor em um modelo experimental da doença de Parkinson (Dyubchenko et al., 2006; Zenkov et al., 2009). No Instituto de Química Orgânica de Novosibirsk. N. N. Vorozhtsov SB RAS criou medicamentos antidiabéticos e antiateroscleróticos seguros que atuam em vários fatores ao mesmo tempo, graças aos quais o macrófago M1 “agressivo” se transforma no M2 “pacífico” (Dikalov et al., 2011). As preparações fitoterápicas obtidas de uvas, mirtilos e outras plantas utilizando tecnologia mecanoquímica desenvolvida no Instituto de Química do Estado Sólido e Mecanoquímica da SB RAS também são de grande interesse (Dushkin, 2010).

Com a ajuda do apoio financeiro do Estado, será possível num futuro muito próximo criar meios domésticos para manipulações farmacológicas e genéticas de macrófagos, graças aos quais haverá uma oportunidade real de transformar estas células imunitárias de inimigos agressivos em amigos que ajudar o corpo a manter ou restaurar a saúde.

A estratégia para controlar o fenótipo de macrófagos em diferentes doenças é diferente: em alguns casos (por exemplo, diabetes e outras doenças metabólicas), é necessário ajudar a reduzir o número de macrófagos M1 “agressivos” e aumentar os macrófagos M2 “pacíficos”. Nas doenças de natureza infecciosa e nos tumores, ao contrário, é necessário aumentar o número de macrófagos consumidores de M1.

LITERATURA

1. Dushkin M. I. Macrófago/célula espumosa como atributo da inflamação: mecanismos de formação e papel funcional // Bioquímica, 2012. T. 77. P. 419-432.
2. Smirnov A. N. Sinalização lipídica no contexto da aterogênese // Bioquímica. 2010. T. 75. S. 899-919.
3. Shvarts Ya. Sh., Svistelnik A. V. Fenótipos funcionais de macrófagos e o conceito de polarização M1-M2. Parte 1 Fenótipo pró-inflamatório. //Bioquímica. 2012. T. 77. S. 312-329.

As células do sistema macrófago incluem:

células de Kupffer do fígado;

Todas essas células têm propriedades comuns, o que permite que sejam combinadas em um sistema fisiológico:

A formação de macrófagos ocorre em várias etapas:

célula tronco;

monoblasto;

promonócito;

monócito da medula óssea;

monócito do sangue periférico;

macrófago tecidual.

As células do sistema macrófago participam dos processos imunológicos do corpo; por exemplo, para o desenvolvimento de uma resposta imune direcionada, é necessária uma interação primária do antígeno com o macrófago. O macrófago processa o antígeno em uma forma imunogênica, depois entra em contato com os linfócitos, levando à sua estimulação imunológica. Em geral, a resposta imune ocorre após uma interação de vários estágios de macrófagos com linfócitos G e B

O sistema macrófago (system macrophagorum) é um conjunto de células do germe monocítico da mielopoiese, capazes de fagocitose, que participa da formação da imunidade e da manutenção da constância do meio interno do corpo (sinônimos - aparelho reticuloendotelial, fagócito mononuclear sistema).

Os órgãos de concentração de células do sistema reticuloendotelial são a medula óssea, o baço e os gânglios linfáticos. Essa coleção de células é chamada de sistema macrófago porque seus principais elementos são os histiócitos.

As células do sistema macrófago incluem:

  • células reticulares e endoteliais do fígado, baço, medula óssea, gânglios linfáticos;
  • células de Kupffer do fígado;
  • macrófagos – histiócitos de tecido conjuntivo frouxo;
  • células da adventícia do sangue e grandes vasos linfáticos.

Todas essas células têm propriedades comuns, o que permite que sejam combinadas em um sistema fisiológico:

  • capacidade de absorver substâncias suspensas no sangue;
  • a capacidade de fagocitose - o processo de captura e digestão de patógenos de doenças infecciosas e células mortas;
  • participação na hematopoiese de duas maneiras - a destruição de células sanguíneas obsoletas usando os produtos de sua destruição; a formação de células sanguíneas, cuja célula-mãe é a célula reticular (formam-se ilhas hematopoiéticas ao redor do macrófago central, que organiza a eritropoiese da ilhota eritroblástica);
  • participação em reações imunes através da formação de anticorpos em derivados celulares do sistema reticuloendotelial;
  • função metabólica – participação dos macrófagos no metabolismo do ferro.

A formação de macrófagos ocorre em várias etapas:

  • célula tronco;
  • monoblasto;
  • promonócito;
  • monócito da medula óssea;
  • monócito do sangue periférico;
  • macrófago tecidual.

As células emergem da medula óssea no estágio de monócitos ou promonócitos e depois circulam no sangue por 36 horas.

Os macrófagos dos tecidos e das cavidades serosas têm formato quase esférico, superfície dobrada e o citoplasma contém um grande número de vacúolos digestivos - lisossomos e fagolisossomos. No interior dos lisossomas existem enzimas hidrolíticas, graças às quais se realiza a digestão das substâncias absorvidas. Os macrófagos, entre outras coisas, são células secretoras e secretam lisozima, elastase, colagenase, fatores do complemento C2, C3, C4, C5, ativadores de plasminogênio, interferon.

As células do sistema macrófago participam dos processos imunológicos do corpo; por exemplo, para o desenvolvimento de uma resposta imune direcionada, é necessária uma interação primária do antígeno com o macrófago. O macrófago processa o antígeno em uma forma imunogênica, depois entra em contato com os linfócitos, levando à sua estimulação imunológica. Em geral, a resposta imune ocorre após uma interação em vários estágios dos macrófagos com os linfócitos G e B.

MACRÓFAGOS(Grego, makros grande + devorador de fagos) - células do tecido conjuntivo com motilidade ativa, adesividade e pronunciada capacidade de fagocitose. M. foram descobertos por I. I. Mechnikov; ele foi o primeiro a estabelecer seu papel nas reações protetoras e outras do corpo e propôs o termo “macrófagos”, enfatizando as diferenças entre essas células e células menores - “micrófagos” (isto é, leucócitos segmentados, neutrófilos), que fagocitam apenas pequenos partículas estranhas, por exemplo, micróbios. M. foram descritos sob diferentes nomes: clasmatócitos de Ranvier, células ragiócrinas, células adventícias, células errantes em repouso, células pirrol, poliblastos, amebóides, células metalfílicas, macrofagócitos, histiócitos. A maioria desses termos é apenas de interesse histórico.

M., como todas as células do tecido conjuntivo, são de origem mesenquimal e, na ontogênese pós-natal, diferenciam-se das células-tronco hematopoiéticas (ver Hematopoiese), passando sucessivamente pelos estágios de monoblasto, promonócito e monócito na medula óssea. Estes últimos circulam no sangue e, movendo-se para os tecidos, transformam-se em M. M. distinguem-se entre livres (migratórios) e fixos nos tecidos. M. também se dividem em hematogênicos, formados a partir de monócitos que acabaram de sair do sangue, e histiogênicos, que já estavam presentes nos tecidos. Dependendo da localização, existem M. de tecido conjuntivo frouxo - histiócitos (ver), fígado - reticuloendoteliócitos estrelados (células de Kupffer), pulmão - M. alveolar, cavidades serosas - M. peritoneal e pleural, M. de medula óssea e linfóide órgãos, macrófagos gliais c. n. Com. (microglia). Os osteoclastos aparentemente também se originam de M.

M., sendo o último estágio de diferenciação dos fagócitos mononucleares, não se dividem por mitose. A exceção pode ser M. em focos de inflamação crônica. Com base na sua origem comum de uma célula-tronco hematopoiética, a estrutura e função de M. e suas células precursoras (monócitos, etc.), de acordo com a classificação publicada no Boletim da OMS (1973), estão incluídas no sistema de fagócitos mononucleares . Em contraste, o sistema reticuloendotelial (ver) une células que têm origens diferentes e têm a capacidade de fagocitar: células reticulares, células endoteliais (em particular capilares sinusoidais de órgãos hematopoiéticos) e outros elementos.

A estrutura de M. é diversa, dependendo da atividade fagocítica, das propriedades do material absorvido, etc. (Fig. 1). Ao contrário de seus predecessores, os monócitos (ver Leucócitos), M. são grandes em tamanho (20-100 mícrons) e contêm muitos grânulos citoplasmáticos densos e mitocôndrias; no citoplasma fracamente basofílico (às vezes oxifílico), restos de material fagocitado são frequentemente visíveis. O miolo é esférico, em forma de feijão ou de formato irregular. Quando observado em um microscópio de contraste de fase, uma membrana celular ondulada característica é revelada em M., fazendo movimentos ondulatórios. A microscopia eletrônica revela um complexo lamelar bem desenvolvido em M. (ver complexo de Golgi), geralmente uma pequena quantidade de retículo endoplasmático granular. Um reflexo da atividade fagocítica são grânulos citoplasmáticos densos - lisossomos (ver), fagossomas, corpos residuais multivesiculares - os chamados. figuras de mielina (Fig. 2). Microtúbulos e feixes de microfilamentos também são observados.

Função, o valor de M. é determinado por sua alta capacidade de absorver e processar partículas densas - fagocitose (ver) e substâncias solúveis - Pinocitose (ver).

A importância dos macrófagos na imunidade

M. são uma espécie de armazenamento de antígenos que entram no corpo (ver), que nele se encontram na forma de determinantes (partes da molécula do antígeno que determinam sua especificidade), constituídos por pelo menos 5 peptídeos. Os antígenos são submetidos a um processamento especial: ao interagir com os receptores de membrana, os antígenos causam a ativação de suas enzimas lisossomais e um aumento na síntese de DNA.

M. desempenha um papel muito significativo na indução da formação de anticorpos, o corte requer todos os três tipos de células (macrófagos, linfócitos T e B). O antígeno associado a várias frações de M. (membranas, lisossomas) é muito mais imunogênico que o antígeno nativo. Após o processamento em M., os antígenos atingem os linfócitos T e B (ver Células imunocompetentes). M. contendo antígeno reage primeiro com as células T, e só depois disso as células B “começam a funcionar”. A interação de M. com células T é regulada por antígenos H ou por um produto gênico associado ao sistema gênico de histocompatibilidade (ver Imunidade ao transplante).

As células B ativadas por antígeno produzem opsoninas (ver), que melhoram o contato de M. com material antigênico; ao mesmo tempo, os fragmentos Fab do anticorpo (ver) interagem com os determinantes do antígeno e os fragmentos Fc são fixados à superfície de M. Isso estimula a síntese de adenil ciclase e aumenta a produção de 3,5 "-AMP , que promove a proliferação e diferenciação de linfócitos B.

Macrófagos, linfócitos T e B interagem entre si usando uma variedade de fatores solúveis liberados por essas células após estimulação antigênica. Foi sugerido que a maioria dos fatores solúveis são secretados pelos linfócitos T. Química. a natureza desses fatores não foi estudada. A transferência de informações imunol de M. para o linfócito ocorre com o contato direto dessas células. O mecanismo desta transmissão é a “aderência” do M. ao linfócito, que é acompanhada pelo abaulamento do citoplasma do M., as bordas então se fundem com o crescimento do citoplasma do linfócito. M. sintetiza um grande número de fatores de imunidade inespecíficos: transferrina, complemento, lisozima, interferon, pirogênios, etc., que são fatores antibacterianos.

M. desempenha um papel importante na imunidade celular antimicrobiana e antiviral, o que é facilitado pela esperança de vida relativamente longa destas células (de cerca de um a vários meses), bem como no desenvolvimento da resposta imunitária do organismo. Eles desempenham a função mais importante de livrar o corpo de antígenos estranhos. A digestão de micróbios ou agentes não microbianos, fungos patogênicos, protozoários, produtos de suas próprias células e tecidos alterados é realizada utilizando enzimas lisossomais M.

Como mostram numerosos estudos, a ideia de I. I. Mechnikov sobre a importância das células fagocíticas na imunidade (ver) é verdadeira não apenas para bactérias, mas também para vírus. M., especialmente os animais imunizados, participam ativamente na destruição dos vírions (ver Vírus), apesar de os vírus serem mais resistentes à ação das enzimas e o processo de sua destruição ser menos vigoroso que o processo de destruição de bactérias . M. desempenha uma função protetora em vários estágios do inf. processo: são uma barreira no local da porta de entrada da infecção e na fase de viremia, quando a restrição da propagação do vírus é evitada pelo M. do fígado, baço e gânglios linfáticos. Com a ajuda de M., o processo de remoção do vírus do corpo, ou mais precisamente, do complexo antígeno-anticorpo, é acelerado (ver Reação antígeno-anticorpo). M. obtido de animais não imunizados e imunizados fagocita ativamente os vírus influenza, vaccinia, mixoma e ectromelia. Do M. imune, o vírus influenza só pôde ser isolado em poucas horas, enquanto do M. não imune foi isolado em vários dias.

O bloqueio de M. em experimentos com soro antimacrófago, silício e carragenina (poligalactose de alto peso molecular) leva ao agravamento do curso de uma série de infecções bacterianas e virais. Porém, em algumas doenças virais, M. não só não conseguiu prevenir a infecção, mas, além disso, apoiou a reprodução de vírus (por exemplo, vírus da coriomeningite linfocítica), que persistiram por muito tempo no organismo, contribuindo para o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Foram realizados estudos que demonstraram a participação de M. no efeito citotóxico de linfócitos sensibilizados em células-alvo. O experimento mostrou que a retirada do M da população de linfócitos imunes causou um enfraquecimento significativo do efeito citotóxico dos leucócitos nas células de alguns tumores e que o prognóstico da doença é mais favorável, quanto mais ativo o M estiver contido nos gânglios linfáticos regional ao tumor. O estudo das reações do sistema imunológico do receptor durante o transplante de órgãos e tecidos mostrou que M. está envolvido na rejeição do transplante e na eliminação de células estranhas do corpo (ver Transplante).

Bibliografia: Burnet FM Imunologia celular, trad. do inglês, M., 1971; Van Furth R. e outros Sistema de fagócitos mononucleares, nova classificação de macrófagos, monócitos e suas células precursoras, Bull. OMS, vol. 46, nº 6, p. 814, 1973, bibliografia; Zdrodovsky P. F. Problemas de infecção, imunidade e alergias, M., 1969, bibliogr.; Kosyakov P. N. e P sobre em N sobre em e 3. I. Imunidade antiviral, M., 1972; Petrov R. V. Imunologia e imunogenética, M., 1976, bibliogr.; Professor I. Ya. Macrófagos em imunidade, M., 1978; A 1 1 iso e A. S. Interações de anticorpos complementam componentes e vários tipos de células na imunidade contra vírus e bactérias piogênicas, Transplante. Rev., v. 19, pág. 3, 1974, bibliografia; Carr I. O macrófago, L.-N.Y., 1973; Gordon S.a. S o h n Z. O macrófago, Int. Rev. Citol., v. 36, pág. 171, 1973, bibliografia; Imunobiologia do macrófago, ed. por DS Nelson, NY, 1976; Fagócitos mononucleares na imunidade, ed. por R. van Furth, Oxford, 1975; Wahl S. M. a. ó. O papel dos macrófagos na produção de linfocinas pelos linfócitos T e B, J. Immunol., v. 114, pág. 1296, 1975.

NG Khrushchov; M. S. Berdinskikh (imunol.).

Este artigo discutirá o mecanismo de formação da imunidade, ou seja, as propriedades do corpo para proteger suas células de substâncias estranhas (antígenos) ou patógenos (bactérias e vírus). A imunidade pode ser formada de duas maneiras. A primeira é chamada humoral e é caracterizada pela produção de proteínas protetoras especiais - gamaglobulinas, e a segunda é celular, que se baseia no fenômeno da fagocitose. É causada pela formação de células endócrinas e especiais em órgãos: linfócitos, monócitos, basófilos, macrófagos.

Células macrófagas: o que são?

Os macrófagos, juntamente com outras células protetoras (monócitos), são as principais estruturas da fagocitose - o processo de captura e digestão de substâncias estranhas ou agentes patogênicos que ameaçam o funcionamento normal do corpo. O descrito foi descoberto e estudado pelo fisiologista russo I. Mechnikov em 1883. Ele também estabeleceu que a imunidade celular inclui a fagocitose – uma reação protetora que protege o genoma celular dos efeitos prejudiciais de agentes estranhos chamados antígenos.

Você precisa entender a questão: macrófagos - que tipo de células são? Vamos relembrar sua citogênese. Essas células são derivadas de monócitos que deixaram a corrente sanguínea e entraram nos tecidos. Este processo é denominado diapedese. Seu resultado é a formação de macrófagos no parênquima do fígado, pulmões, gânglios linfáticos e baço.

Por exemplo, os macrófagos alveolares entram primeiro em contato com substâncias estranhas que entram no parênquima pulmonar através de receptores especiais. Essas células imunológicas então absorvem e digerem antígenos e patógenos, protegendo assim os órgãos respiratórios de patógenos e suas toxinas, bem como destruindo partículas de produtos químicos tóxicos que entram nos pulmões com uma porção de ar durante a inalação. Além disso, está comprovado que, em termos de nível de atividade imunológica, os macrófagos alveolares são semelhantes às células sanguíneas protetoras - os monócitos.

Características da estrutura e funções das células imunológicas

As células fagocíticas possuem uma estrutura citológica específica, que determina as funções dos macrófagos. São capazes de formar pseudópodes, que servem para capturar e envolver partículas estranhas. O citoplasma contém muitas organelas digestivas - lisossomos, que garantem a lise de toxinas, vírus ou bactérias. Também estão presentes mitocôndrias que sintetizam moléculas de ácido adenosina trifosfórico, que é a principal substância energética dos macrófagos. Existe um sistema de tubos e túbulos - o retículo endoplasmático com organelas sintetizadoras de proteínas - ribossomos. É necessária a presença de um ou mais núcleos, muitas vezes de formato irregular. Os macrófagos multinucleados são chamados simplastos. São formados a partir da cariocinese intracelular, sem separação do próprio citoplasma.

Tipos de macrófagos

O seguinte deve ser levado em consideração ao usar o termo “macrófagos”, que este não é um tipo de estrutura imunológica, mas um citossistema heterogêneo. Por exemplo, existem células protetoras fixas e livres. O primeiro grupo inclui macrófagos alveolares, fagócitos do parênquima e cavidades de órgãos internos. Além disso, células imunes fixas estão presentes em osteoblastos e gânglios linfáticos. Os órgãos de armazenamento e hematopoiéticos - fígado, baço e - também contêm macrófagos fixos.

O que é imunidade celular

Órgãos hematopoiéticos imunes periféricos, representados pelas amígdalas, baço e gânglios linfáticos, formam um sistema funcionalmente unificado responsável pela hematopoiese e pela imunogênese.

O papel dos macrófagos na formação da memória imunológica

Após o contato do antígeno com células capazes de fagocitose, estas são capazes de “lembrar” o perfil bioquímico do patógeno e responder produzindo anticorpos à sua reentrada em uma célula viva. Existem duas formas de memória imunológica: positiva e negativa. Ambos são o resultado da atividade de linfócitos formados no timo, baço, placas das paredes intestinais e gânglios linfáticos. Estes incluem derivados de linfócitos - monócitos e células - macrófagos.

A memória imunológica positiva é, em essência, uma justificativa fisiológica para o uso da vacinação como método de prevenção de doenças infecciosas. Como as células de memória reconhecem rapidamente os antígenos contidos na vacina, elas respondem imediatamente com a rápida formação de anticorpos protetores. O fenômeno da memória imunológica negativa é levado em consideração na transplantologia para reduzir o nível de rejeição de órgãos e tecidos transplantados.

A relação entre os sistemas hematopoiético e imunológico

Todas as células utilizadas pelo organismo para protegê-lo de patógenos patogênicos e substâncias tóxicas são formadas na medula óssea vermelha, que também é um órgão hematopoiético. ou o timo, que pertence ao sistema endócrino, funciona como a estrutura principal do sistema imunológico. No corpo humano, tanto a medula óssea vermelha como o timo são essencialmente os principais órgãos da imunogénese.

As células fagocíticas destroem os patógenos, o que geralmente é acompanhado por fenômenos inflamatórios nos órgãos e tecidos infectados. Eles produzem uma substância especial - o fator ativador de plaquetas (PAF), que aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos. Assim, um grande número de macrófagos do sangue atinge o local do patógeno patogênico e o destrói.

Tendo estudado os macrófagos - que tipo de células são, em que órgãos são produzidos e que funções desempenham - ficámos convencidos de que, juntamente com outros tipos de linfócitos (basófilos, monócitos, eosinófilos), são as principais células do sistema imunitário sistema.

6591 0

O principal papel no desenvolvimento e manutenção da inflamação crônica pertence ao sistema de macrófagos fagocíticos (este conceito substituiu o termo anteriormente amplamente utilizado, mas essencialmente insuficientemente fundamentado, “sistema reticuloendotelial”). A principal célula deste sistema é um macrófago, que se desenvolveu a partir de um monócito sanguíneo. Os monócitos, derivados de células-tronco da medula óssea, entram primeiro no sangue periférico e, a partir daí, nos tecidos, onde, sob a influência de diversos estímulos locais, se transformam em macrófagos.

Estes últimos são extremamente importantes na implementação das reações adaptativas do organismo - imunológicas, inflamatórias e reparadoras. A participação em tais reações é facilitada por propriedades biológicas dos macrófagos como a capacidade de migrar para focos de inflamação, a possibilidade de um aumento rápido e persistente na produção de células pela medula óssea, fagocitose ativa de material estranho com rápida degradação deste último, ativação sob a influência de estímulos estranhos, secreção de uma série de substâncias biologicamente ativas, capacidade de “processar” o antígeno que entrou no corpo com subsequente indução do processo imunológico.

Também é de fundamental importância que os macrófagos sejam células de vida longa que possam funcionar por muito tempo em tecidos inflamados. É importante que consigam proliferar em áreas de inflamação; neste caso, é possível a transformação de macrófagos em células epitelióides e gigantes multinucleadas.

Na falta de especificidade imunológica (como os linfócitos T e B), o macrófago atua como uma célula auxiliar inespecífica com a capacidade única não apenas de capturar o antígeno, mas também de processá-lo, de modo que o reconhecimento subsequente desse antígeno pelos linfócitos seja grandemente facilitado. Esta etapa é especialmente necessária para a ativação dos linfócitos T (para o desenvolvimento de reações imunológicas retardadas e para a produção de anticorpos contra antígenos dependentes do timo).

Além de participarem de reações imunológicas devido ao pré-processamento do antígeno e sua posterior “apresentação” aos linfócitos, os macrófagos desempenham funções protetoras de forma mais direta, destruindo alguns microrganismos, fungos e células tumorais.

Assim, nas doenças reumáticas, não apenas linfócitos especificamente imunizados, mas também monócitos e macrófagos que não possuem especificidade imunológica, participam das reações celulares de inflamação imunológica.

Essas células são atraídas por substâncias quimiotáticas de monócitos produzidas em áreas de inflamação. Estes incluem C5a, proteínas parcialmente desnaturadas, calicreína, ativador do plasminogênio, as principais proteínas dos lisossomas dos neutrófilos.Os linfócitos T produzem um fator semelhante ao entrar em contato com seu antígeno específico, os linfócitos B - com complexos imunes.

Além disso, os linfócitos também produzem fatores que inibem a migração de macrófagos (ou seja, fixando-os no local da inflamação) e ativando sua função. Nos focos inflamatórios, ao contrário das condições normais, são observadas mitoses de macrófagos e, assim, o número dessas células também aumenta devido à proliferação local.

A importância dos macrófagos na manutenção do processo inflamatório é determinada pelos agentes antiinflamatórios liberados por essas células, discutidos a seguir.

1. Prostaglandinas.

2. Enzimas lisossômicas (em particular, durante a fagocitose de complexos antígeno-anticorpo, e a célula não é destruída durante sua liberação).

3. Proteases neutras (ativador de plasminogênio, colagenase, elastase). Normalmente sua quantidade é insignificante, mas com estimulação estranha (fagocitose), a produção dessas enzimas é induzida e elas são liberadas em quantidades significativas. A produção de proteases neutras é inibida por inibidores da síntese protéica, incluindo glicocorticosteróides. A produção do ativador do plasminogênio e da colagenase também é estimulada por fatores secretados pelos linfócitos ativados.

4. Fosfolipase Az, que libera ácido araquidônico de complexos mais complexos - principal precursor das prostaglandinas. A atividade desta enzima é inibida pelos glicocorticosteróides.

5. Fator que estimula a liberação dos ossos tanto de sais minerais quanto da base orgânica da matriz óssea. Esse fator exerce sua influência no tecido ósseo por ação direta, sem necessidade da presença de osteoclastos.

6. Vários componentes do complemento que são ativamente sintetizados e secretados pelos macrófagos: C3, C4, C2 e, aparentemente, também C1 e fator B, necessários para a via alternativa de ativação do complemento. A síntese desses componentes aumenta quando os macrófagos são ativados e é inibida por inibidores da síntese protéica.

7. Interleucina-1, que é um representante típico das citocinas - substâncias biologicamente ativas de natureza polipeptídica produzidas pelas células (principalmente células do sistema imunológico). Dependendo das fontes de produção dessas substâncias (linfócitos ou monócitos), os termos “linfocinas” e “monocinas” são frequentemente utilizados. O nome "interleucina" com seu número correspondente é usado para designar citocinas específicas - especialmente aquelas que medeiam a comunicação celular. Ainda não está totalmente claro se a interleucina-1, que é a monocina mais importante, representa uma única substância ou uma família de polipéptidos com propriedades muito semelhantes.

Essas propriedades incluem o seguinte:

  • estimulação de células B, acelerando sua transformação em células plasmáticas;
  • estimulação da atividade de fibroblastos e sinoviócitos com aumento da produção de prostaglandinas e colagenase;
  • efeito pirogênico, realizado no desenvolvimento de febre;
  • ativação da síntese de proteínas de fase aguda no fígado, em particular do precursor amilóide sérico (este efeito pode ser indireto - devido à estimulação da produção de interleucina-6).

Dentre os efeitos sistêmicos da interleucina-1, além da febre, também se destacam a neutrofilia e a proteólise dos músculos esqueléticos.

8. A interleucina-6, que também ativa as células B, estimula os hepatócitos a produzir proteínas de fase aguda e tem propriedades de interferon b.

9. Fatores estimuladores de colônias que promovem a formação de granulócitos e monócitos na medula óssea.

10. Fator de necrose tumoral (TNF), que não só é verdadeiramente capaz de causar necrose tumoral, mas também desempenha um papel significativo no desenvolvimento da inflamação. Este polipéptido, constituído por 157 aminoácidos, na fase inicial da reacção inflamatória promove a adesão dos neutrófilos ao endotélio e, assim, facilita a sua penetração no local da inflamação. Também serve como um sinal poderoso para a produção de radicais tóxicos de oxigênio e é um estimulador de células B, fibroblastos e endotélio (os dois últimos tipos de células produzem fatores estimuladores de colônias).

É clinicamente importante que o TNF, assim como a interleucina-1 e o interferon, suprimam a atividade da lipase lipoproteica, que garante a deposição de gordura no corpo. É por isso que, nas doenças inflamatórias, muitas vezes se observa perda de peso pronunciada, o que não corresponde à alimentação hipercalórica e ao apetite preservado. Daí o segundo nome do TNF - cachectina.

A ativação de macrófagos, manifestada por aumento de seu tamanho, alto teor de enzimas, aumento da capacidade de fagocitar e destruir micróbios e células tumorais, pode ser inespecífica: devido à estimulação por outros (não relacionada ao processo patológico existente) microrganismos, óleo mineral, linfocinas produzidas por linfócitos T e, em menor grau, linfócitos B.

Os macrófagos estão ativamente envolvidos na reabsorção de ossos e cartilagens. O exame microscópico eletrônico revelou macrófagos na borda do pannus e da cartilagem articular, intimamente associados a partículas de fibras de colágeno digeridas. O mesmo fenômeno foi observado quando os macrófagos entraram em contato com o osso reabsorvível.

Assim, os macrófagos desempenham um papel importante no desenvolvimento do processo inflamatório, na sua manutenção e cronicidade e já podem ser considerados a priori como um dos principais “alvos” da terapia anti-reumática.