– um processo inflamatório destrutivo progressivo crônico de origem autoimune que afeta os ductos biliares intra-hepáticos e leva ao desenvolvimento de colestase e cirrose. A cirrose biliar primária do fígado se manifesta por fraqueza, coceira, dor no hipocôndrio direito, hepatomegalia, xantelasma e icterícia. O diagnóstico inclui um estudo do nível de enzimas hepáticas, colesterol, anticorpos antimitocondriais (AMA), IgM, IgG e um estudo morfológico de biópsia hepática. O tratamento da cirrose biliar primária requer terapia imunossupressora, antiinflamatória, antifibrótica e administração de ácidos biliares.

informações gerais

No desenvolvimento da cirrose biliar primária, não pode ser excluído o papel desencadeador de agentes bacterianos e fatores hormonais que iniciam reações imunológicas.

Estágios da cirrose biliar primária do fígado

De acordo com as alterações histológicas ocorridas, distinguem-se 4 estágios de cirrose biliar primária: ductal (estágio de colangite destrutiva crônica não purulenta), ductular (estágio de proliferação de ductos intra-hepáticos e fibrose periductal), estágio de fibrose estromal e estágio de cirrose .

O estágio ductal da cirrose biliar primária ocorre com sintomas de inflamação e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais. O quadro microscópico é caracterizado pela expansão dos tratos portais, sua infiltração por linfócitos, macrófagos e eosinófilos. A lesão limita-se aos tratos portais e não se estende ao parênquima; Não há sinais de colestase.

No estágio ductular, correspondente à proliferação de colangiolos e fibrose periductal, ocorre disseminação da infiltração linfoplasmocitária para o parênquima circundante e diminuição do número de ductos intra-hepáticos funcionantes.

Na fase de fibrose estromal, num contexto de inflamação e infiltração do parênquima hepático, observa-se o aparecimento de fios de tecido conjuntivo que conectam os tratos portais, redução progressiva dos ductos biliares e aumento da colestase. Ocorre necrose dos hepatócitos e aumenta a fibrose nos tratos portais.

No quarto estágio, desenvolve-se um quadro morfológico detalhado da cirrose hepática.

Sintomas de cirrose biliar primária do fígado

O curso da cirrose biliar primária pode ser assintomático, lento e rapidamente progressivo. Nos casos assintomáticos, a detecção da doença é baseada em alterações nos parâmetros laboratoriais – aumento da atividade da fosfatase alcalina, aumento dos níveis de colesterol e detecção de AMA.

A manifestação clínica mais típica da cirrose biliar primária é o prurido cutâneo, que precede o aparecimento de coloração ictérica na esclera e na pele. A coceira na pele pode persistir por vários meses ou anos, por isso muitas vezes os pacientes são tratados sem sucesso por um dermatologista durante todo esse tempo. A coceira perturbadora leva a arranhões repetidos na pele das costas, braços e pernas. A icterícia geralmente se desenvolve 6 meses a 1,5 anos após o início da coceira na pele. Pacientes com cirrose biliar primária apresentam dor no hipocôndrio direito e hepatomegalia (o baço geralmente não está aumentado).

A hipercolesterolemia leva precocemente ao aparecimento de xantoma e xantelasma na pele. As manifestações cutâneas da cirrose biliar primária também incluem vasinhos, palmas das mãos “fígadas” e eritema palmar. Às vezes, desenvolvem-se ceratoconjuntivite, artralgia, mialgia, parestesia das extremidades, polineuropatia periférica e alterações no formato dos dedos, como “baquetas”.

No estágio avançado da cirrose biliar primária do fígado, aparece febre baixa, aumento da icterícia, deterioração da saúde e exaustão. A colestase progressiva causa distúrbios dispépticos - diarreia, esteatorreia. As complicações da cirrose biliar primária podem incluir colelitíase, úlceras duodenais e colangiocarcinoma.

Na fase tardia, desenvolvem-se osteoporose, osteomalácia, fraturas patológicas, síndrome hemorrágica e varizes esofágicas. A morte dos pacientes ocorre por insuficiência celular hepática, que pode ser provocada por hipertensão portal, sangramento gastrointestinal e asstoma.

Diagnóstico de cirrose biliar primária do fígado

Os critérios diagnósticos precoces para cirrose biliar primária são alterações nos parâmetros bioquímicos do sangue. Ao estudar os testes hepáticos, observa-se um aumento na atividade da fosfatase alcalina, níveis de bilirrubina, aminotransferases e um aumento na concentração de ácidos biliares. Caracterizado por aumento do teor de cobre e diminuição dos níveis de ferro no soro sanguíneo. Já nos estágios iniciais, é determinada a hiperlipidemia - aumento do nível de colesterol, fosfolipídios, b-lipoproteínas. De importância decisiva é a detecção de título de anticorpos antimitocondriais acima de 1:40, aumento do nível de IgM e IgG.

De acordo com a ultrassonografia do fígado e a ressonância magnética do fígado, os ductos biliares extra-hepáticos não estão alterados. Para confirmar a cirrose biliar primária, está indicada biópsia hepática com exame morfológico da amostra da biópsia.

A cirrose biliar primária do fígado é diferenciada de doenças que ocorrem com obstrução do trato hepetobiliar e colestase: estenoses, tumores hepáticos, cálculos, colangite esclerosante, hepatite autoimune, carcinoma dos ductos intra-hepáticos, hepatite viral crônica C, etc. para efeito de diagnóstico diferencial, recorrem à ultrassonografia das vias biliares, hepatobiliscintilografia, colangiografia trans-hepática percutânea, colangiografia retrógrada.

Tratamento da cirrose biliar primária do fígado

A terapia para cirrose biliar primária inclui a administração de medicamentos imunossupressores, antiinflamatórios, antifibróticos e ácidos biliares. A dieta para cirrose biliar primária do fígado requer ingestão suficiente de proteínas, mantendo o conteúdo calórico necessário dos alimentos e limitando a gordura.

Os medicamentos de terapia patogenética incluem glicocorticosteróides (budesonida), citostáticos (metotrexato), colchicina, ciclosporina A, ácido ursodeoxicólico. O uso complexo e prolongado de medicamentos pode melhorar os parâmetros bioquímicos do sangue, retardar a progressão das alterações morfológicas, o desenvolvimento de hipertensão portal e cirrose.

A terapia sintomática para cirrose biliar primária inclui medidas destinadas a reduzir o prurido cutâneo (UVR, sedativos), perda óssea (vitamina D, suplementos de cálcio), etc. Para formas de cirrose biliar primária refratária à terapia primária, o transplante de fígado é indicado o mais cedo possível. .

Prognóstico da cirrose biliar primária do fígado

Na cirrose biliar primária assintomática, a expectativa de vida é de 15 a 20 anos ou mais. O prognóstico para pacientes com manifestações clínicas é muito pior - a morte por insuficiência hepática ocorre em aproximadamente 7 a 8 anos. O desenvolvimento de ascite, varizes do esôfago, osteomalácia e síndrome hemorrágica agrava significativamente o curso da cirrose biliar primária.

Após o transplante de fígado, a probabilidade de recorrência da cirrose biliar primária chega a 15-30%.

A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença hepática autoimune que se manifesta na forma de colangite destrutiva não purulenta pequena e multicrônica, passando então pela fase de colestase, que termina com a formação de cirrose.

A prevalência da doença é baixa - 23-50 pessoas por 1 milhão de população adulta, a proporção de PBC é de 6-12% entre todas as cirroses hepáticas. Dados dos últimos anos indicam um aumento na incidência de cirrose biliar primária nos países desenvolvidos.

A etiologia da PBC é desconhecida. Houve sugestões sobre o papel da infecção viral latente interagindo com o genoma do paciente, mas as tentativas de identificar os supostos vírus não tiveram sucesso. Fatores genéticos desempenham um papel. Foram descritos casos de doenças familiares, mas sua frequência é baixa - 1-7%. Em pacientes com CBP, foi observada predominância dos genótipos HLA-DR3, DR4 ou DR2.

Expressa-se uma opinião sobre o significado etiológico das características imunopatológicas do organismo - a insuficiência do sistema imunossupressor, que pode servir como marcador de predisposição genética.

Patogênese. De acordo com os conceitos modernos, as reações celulares autoimunes do tipo enxerto contra hospedeiro desempenham um papel importante na patogênese da CBP. O papel do transplante é desempenhado pelo próprio fígado do paciente. Os alvos da agressão imunológica são os antígenos do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) dos ductos biliares. Esta suposição é confirmada por dados sobre a densidade extremamente alta de antígenos de histocompatibilidade nas membranas do epitélio biliar, bem como pela semelhança de muitas manifestações clínicas, laboratoriais e morfológicas da PBC e da doença do enxerto contra o hospedeiro.

As marcadas semelhanças imunológicas entre CBP e síndrome pós-transplante sugerem que CBP é uma doença autoimune semelhante à síndrome pós-transplante, causada por regulação imunológica deficiente e perda de tolerância a tecidos ricos em antígeno de histocompatibilidade, mas o mecanismo desencadeador desse defeito não é claro .

Foi sugerido que os antígenos mitocondriais desempenham um papel no mecanismo de dano ao epitélio do ducto biliar na CBP. Os anticorpos antimitocondriais (AMA) são encontrados em títulos elevados na maioria dos pacientes; eles estão contidos na fração IgM,

cujo nível no soro sanguíneo aumenta acentuadamente. Os heterogêneos AMA, por possuírem diferentes especificidades antigênicas, são direcionados a vários componentes das membranas mitocondriais internas associadas à ATPase mitocondrial ou ao translocador de nucleotídeo de adenina mitocondrial - ANT. A ANT mitocondrial é um verdadeiro autoantígeno em PBC - o alvo ao qual os anticorpos anti-AIT (AMA específicos de PBC) são direcionados. AMA - IgM, juntamente com a fração C3 do complemento, são detectados nas vias biliares afetadas. Incapacidade dos reticuloeidoteliócitos estrelados no PBC de eliminar complexos imunes contendo S3 (PC) explica seu alto conteúdo no soro sanguíneo. Os ICs que circulam no sangue contêm antígenos hepatobiliares e mitocondriais, AMA e a fração C3 do complemento. É importante notar que o grau de ativação do sistema complemento se correlaciona com a gravidade da colestase, e a ativação do complemento ocorre na CBP ao longo da via clássica, que é um sinal característico da doença,

Em resposta aos antígenos de membrana do epitélio do ducto biliar, os pacientes com PBC desenvolvem uma reação de hipersensibilidade do tipo retardado (LDH), que pode se manifestar como citólise de células epiteliais específica para antígeno imune ou dependente de anticorpos (células K). A citólise imunológica realizada pelas células NK não foi detectada. O RHZT se manifesta pelo efeito citopático dos linfócitos contra o epitélio dos ductos biliares e pelo aparecimento de granulomas de células gigantes de macrófagos próximos aos ductos biliares afetados.

Na patogênese da PBC, é dada importância aos distúrbios nas subpopulações de linfócitos T: a concentração e a atividade dos auxiliares aumentam, os supressores diminuem. O grau desses distúrbios correlaciona-se com a gravidade do infiltrado inflamatório no fígado. O conteúdo de T-helpers é especialmente alto na área de proliferação de colangiolas dos tratos portais, onde é observado um grande número de linfócitos B secretores de imunoglobulina.

Características morfológicas. Macroscopicamente, o fígado apresenta-se ligeiramente aumentado, de cor esverdeada e nas fases posteriores apresenta uma superfície finamente granular. Nas portas do fígado, observa-se um aumento nos linfonodos portais. Atualmente, foi adotada uma classificação segundo a qual existem 4 estágios de CBP: 1) colangite destrutiva crônica não purulenta - estágio ductal; 2) proliferação das vias biliares e fibrose periductal - estágio ductular; 3) fibrose estromal na presença de infiltrado inflamatório do parênquima hepático; 4) .

A colangite destrutiva crônica não purulenta (estágio 1) é caracterizada por inflamação e destruição principalmente dos ductos biliares interlobulares e septais (Fig. 29). Os tratos portais dilatados são infiltrados por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e leucócitos eosinofílicos. Entre as células dos infiltrados dos tratos portais, encontram-se folículos linfóides formados.

O infiltrado dos tratos portais não se estende ao parênquima; linfócitos individuais ou grupos de células podem penetrar superficialmente nos lóbulos. Os infiltrados são visíveis nas paredes de alguns ductos biliares intralobulares.

A integridade da membrana basal dos ductos biliares afetados fica comprometida. O exame microscópico eletrônico do fígado no PBC revela membranas basais multicamadas, ductos biliares em colapso, áreas de rarefação e depósitos densos em elétrons semelhantes a IR aparecem neles. O epitélio de outros ductos biliares pode proliferar. As alterações no parênquima dos lóbulos são representadas por capilares biliares dilatados das placas hepáticas, o número de microvilosidades no pólo biliar dos hepatócitos é reduzido.

Granulomas são frequentemente encontrados perto dos ductos biliares afetados - colangite granulomatosa. Os granulomas são constituídos por células epitelióides e multinucleadas gigantes e, na maioria dos casos, são claramente visíveis nas preparações. Às vezes, os granulomas podem estar localizados no parênquima hepático sem conexão com os tratos portais. Os granulomas são detectados principalmente no início da doença e podem servir como um dos sinais prognósticos da CBP. Os sinais histológicos de colestase geralmente não são detectados nesta fase.

A proliferação de colangiolos e fibrose psriductular (estágio 2) ocorre após a destruição dos ductos interlobulares e septais. Nos tratos portais, juntamente com a infiltração linfoplasmocitária e o colapso dos ductos biliares, aparecem focos de proliferação do epitélio biliar.Colangioles em proliferação com células infiltradas espalham-se nas seções periportais dos lóbulos. O infiltrado ao longo dos colangiolos em proliferação contém muitos neutrófilos e macrófagos. O número de ductos biliares interlobulares e septais diminui à medida que são destruídos. Aparece um sinal diagnóstico característico de PBC - tratos portais vazios, cujos infiltrados inflamatórios não contêm ductos biliares. O tecido conjuntivo cresce ao redor dos ductos biliares restantes - colangite fibrosa. Devido à redução dos ductos biliares no fígado, desenvolve-se colestase; nos hepatócitos periportais, são detectados granulomas positivos para orceína, que contêm cobre em complexo com proteína e pigmento biliar. Em uma série de observações, são observados acúmulos periportais de lipófagos e corpos únicos de Mallory (aglomerados acidófilos ao redor do núcleo, formados no citoplasma dos hepatócitos durante a distrofia protéica). Em contraste com as lesões hepáticas alcoólicas, não há infiltração de leucócitos ao redor dos corpos de Mallory na PBC.

À medida que os ductos biliares desaparecem, o número de granulomas no fígado diminui, muitos deles sofrem fibrose. A maioria dos tratos portais são afetados. Em alguns há alterações características da 1ª fase, em outros - para a 1ª e 2ª fases do PBC; em alguns tratos portais são detectados apenas colangiolos em proliferação, infiltrados inflamatórios e proliferação de tecido conjuntivo.

As alterações inflamatórias no parênquima são moderadamente expressas na forma de necrose gradual de hepatócitos únicos.

A fibrose estromal na presença de infiltração inflamatória do parênquima hepático (estágio 3) é caracterizada pelo aparecimento de cordões de tecido conjuntivo que se estendem dos tratos portais e conectam os tratos vizinhos (septos portoportais) e veias centrais aos tratos portais (septos portocentrais). O infiltrado inflamatório se espalha através deles para os ductos biliares em proliferação, e a proliferação dos ductos diminui. A redução dos ductos biliares interlobulares e septais progride. Isso leva ao aumento da colestase. O conteúdo de cobre nas biópsias hepáticas aumenta muitas vezes.

A infiltração celular do parênquima e a necrose dos hepatócitos se intensificam, a fibrose aumenta nos tratos portais e formam-se falsos lóbulos monolobulares.

Para cotação: Kaplan MM, Gershwin ME. Cirrose biliar primária // Câncer de mama. 2007. Nº 23. S. 1747

A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença hepática autoimune lentamente progressiva que ocorre predominantemente em mulheres. A cirrose biliar se desenvolve mais frequentemente entre as idades de 40 e 50 anos e é extremamente rara em pessoas com menos de 25 anos de idade. O exame histológico revela alterações inflamatórias nos tratos portais e destruição autoimune dos ductos biliares intra-hepáticos. Isto leva à secreção biliar prejudicada e à retenção de substâncias tóxicas no fígado, o que causa diminuição da função hepática, fibrose, cirrose e insuficiência hepática.
Na cirrose biliar primária, aparecem anticorpos antimitocondriais (em 90-95% dos pacientes), muitas vezes muito antes dos primeiros sinais clínicos da doença. Uma característica inexplicável da cirrose biliar primária, como muitas outras doenças autoimunes, é que, apesar da presença de mitocôndrias em todas as células do corpo, o processo patológico é limitado ao fígado. Os antígenos mitocondriais, cujos anticorpos são produzidos na cirrose biliar primária, foram estabelecidos com precisão.
Quadro clínico
A cirrose biliar primária é agora diagnosticada em fases muito mais precoces do que nos últimos anos (50-60% dos pacientes ainda não apresentam manifestações clínicas no momento do diagnóstico). Fraqueza e prurido cutâneo são as queixas iniciais mais comuns, presentes em 21% e 19% dos pacientes, respectivamente. Sintomas leves se desenvolvem na maioria dos pacientes dentro de 2 a 4 anos após o início da doença, enquanto aproximadamente um terço dos pacientes não apresentam manifestações clínicas por muitos anos. A fraqueza ocorre em 78% dos pacientes e é uma causa importante de incapacidade. A gravidade da fraqueza não depende do grau de alterações no fígado e atualmente não existem tratamentos eficazes para ela. O aparecimento de coceira (em 20-70% dos casos) geralmente precede a icterícia em meses ou anos. A coceira pode ser localizada ou geral. Geralmente é mais pronunciado à noite e muitas vezes piora com o contato com lã e outros tecidos, bem como com o calor. As causas da coceira são desconhecidas, mas os opioides endógenos podem desempenhar um papel importante no seu desenvolvimento. O peso no hipocôndrio direito está presente em aproximadamente 10% dos pacientes.
Além disso, hiperlipidemia, hipotireoidismo, osteopenia e doenças autoimunes, incluindo síndrome de Sjögren e esclerodermia, são frequentemente observadas em pacientes com cirrose biliar primária. A hipertensão portal geralmente se desenvolve nos estágios mais avançados da doença, má absorção, deficiência de vitaminas lipossolúveis e esteatorreia - apenas nas formas graves. Em casos raros, os pacientes apresentam ascite, encefalopatia hepática ou sangramento das veias dilatadas do esôfago. A incidência de câncer de fígado aumenta em pacientes com cirrose biliar primária de longa duração. Outras doenças associadas à cirrose biliar primária são pneumonia intersticial, doença celíaca, sarcoidose, acidose tubular renal, anemia hemolítica e trombocitopenia autoimune.
O exame geral em pacientes assintomáticos, via de regra, não revela quaisquer características, porém, à medida que a doença progride, podem aparecer pigmentação da pele, nevos e arranhões. 5-10% dos pacientes apresentam xantelasmas, 70% apresentam hepatomegalia. A esplenomegalia é rara nos estágios iniciais, mas pode se desenvolver à medida que a doença progride. A icterícia também é uma manifestação tardia. Em estágios posteriores, pode ocorrer atrofia dos músculos temporais e proximais dos membros, ascite e edema.
Para estabelecer o diagnóstico de cirrose biliar primária, existem atualmente três critérios: presença de anticorpos antimitocondriais no soro sanguíneo, níveis elevados de enzimas hepáticas (principalmente fosfatase alcalina) por mais de 6 meses e alterações histológicas características no tecido hepático. Para um diagnóstico presuntivo é necessária a presença de duas das três alterações listadas, para um diagnóstico final - todas as três. Alguns especialistas acreditam que não é necessário realizar uma biópsia hepática. Ao mesmo tempo, os dados da biópsia permitem determinar o estágio do processo e também permitem avaliar a eficácia do tratamento ao longo do tempo. 5-10% dos pacientes não possuem anticorpos antimitocondriais, mas por outro lado não apresentam diferenças em relação à forma clássica da doença.
Manifestações morfológicas
A cirrose biliar primária é dividida em quatro estágios histológicos. Deve-se notar que mesmo de acordo com uma biópsia, um paciente pode apresentar sinais de todos os quatro estágios ao mesmo tempo. Neste caso, o diagnóstico é estabelecido de acordo com o mais grave dos estágios atuais. A cirrose biliar primária é caracterizada pela destruição assimétrica dos ductos biliares na área das tríades portais (fig. 1). No primeiro estágio, a inflamação é limitada à área das tríades portais, no segundo estágio há uma diminuição no número de ductos biliares normais e o processo inflamatório se espalha além das tríades portais para o parênquima circundante. No terceiro estágio aparecem septos fibrosos, aproximando as tríades portais, e no quarto estágio surge um quadro histológico típico de cirrose com áreas de regeneração.
Curso clínico e prognóstico
Hoje em dia, os pacientes têm muito mais probabilidade do que antes de serem assintomáticos no momento do diagnóstico. Como resultado do início precoce do tratamento, o prognóstico melhora. Os dados de sobrevivência que indicam um prognóstico muito desfavorável provêm de estudos realizados há décadas, quando não havia tratamentos eficazes disponíveis. Atualmente, a maioria dos pacientes com cirrose biliar primária é tratada com ursodiol, sendo também utilizados outros medicamentos. Pelo menos 25-30% dos pacientes com cirrose biliar primária apresentam alta eficácia do ursodiol, caracterizada pela normalização dos parâmetros bioquímicos e melhora do quadro morfológico do fígado. Pelo menos 20% dos pacientes que recebem ursodiol não apresentam evidência histológica de progressão da doença durante 4 anos, e alguns durante 10 anos ou mais. Num estudo recente com 262 pacientes com cirrose biliar primária tratados com ursodiol durante uma média de 8 anos, a sobrevida dos pacientes com doença nos estágios 1 e 2 não diferiu daquela da população em geral.
No entanto, nem todos os pacientes com cirrose biliar primária são detectados nas fases iniciais da doença e, portanto, a eficácia do tratamento é reduzida. Por exemplo, no estudo mencionado acima, os pacientes com doença nos estágios 3 e 4 tiveram um risco relativo significativamente aumentado (até 2,2) de morte ou transplante de fígado em comparação com a população em geral, apesar do tratamento com ursodiol. Num estudo com 770 pacientes do norte da Inglaterra diagnosticados com cirrose biliar primária entre 1987 e 1994, a esperança média de vida ou o tempo até ao transplante hepático foi de apenas 9,3 anos, não mais do que o calculado para pacientes sem tratamento recebido. Não houve diferenças na esperança de vida entre pacientes com e sem manifestações clínicas da doença no momento do diagnóstico (isto não é consistente com os resultados de outros estudos nos quais pacientes sem sintomas tinham uma esperança de vida significativamente maior). Os fatores que diminuíram a sobrevida incluíram icterícia, perda irreversível dos ductos biliares, cirrose e presença de outras doenças autoimunes. Em dois estudos, o tempo médio para progressão da doença em estágio 1 ou 2 para cirrose entre pacientes que não receberam terapia medicamentosa foi de quatro a seis anos. Em pacientes com cirrose, os níveis séricos de bilirrubina atingiram 5 mg/dL (35,5 μmol/L) em aproximadamente 5 anos. Nem a presença nem o título de anticorpos antimitocondriais foram associados à progressão da doença, à sobrevivência do paciente ou à resposta ao tratamento.
Etiologia
Fatores epidemiológicos e genéticos
A cirrose biliar primária é mais comum no Norte da Europa. Sua frequência varia significativamente entre regiões, variando de 40 a 400 por milhão. A cirrose biliar primária é muito mais comum em parentes de primeiro grau do que na população em geral. Os dados disponíveis indicam que 1-6% dos pacientes têm pelo menos um membro da família que sofre desta doença (na maioria das vezes, tal relação está presente em pares mãe-filha e irmã-irmã). Em gêmeos monozigóticos, a taxa de concordância para cirrose biliar primária é de 63%. Ao mesmo tempo, diferentemente da maioria das outras doenças autoimunes, a cirrose biliar primária não está associada a nenhum alelo importante do complexo de histocompatibilidade. Além disso, com exceção de uma frequência aumentada de polimorfismos do gene do receptor da vitamina D, não foram identificados outros fatores genéticos que estejam associados a uma incidência aumentada de cirrose biliar primária. A proporção de mulheres para homens entre os pacientes é de 10:1. Ao contrário da esclerodermia, a cirrose biliar primária não está associada a distúrbios do desenvolvimento fetal, porém, dados recentes indicam que o predomínio de mulheres entre os pacientes se deve ao aumento da frequência de monossomia do cromossomo X nas células linfóides.
Fatores Ambientais
O mimetismo molecular é, segundo a maioria dos pesquisadores, um possível mecanismo para o desenvolvimento do processo autoimune em pacientes com cirrose biliar primária. Possíveis fatores causais incluem bactérias, vírus e produtos químicos. O maior interesse concentrou-se nas bactérias, principalmente Escherichia coli, devido à evidência de um aumento da incidência de infecções do trato urinário em pacientes com cirrose biliar primária e à persistência de autoantígenos mitocondriais. Os anticorpos contra o complexo piruvato desidrogenase humano reagem com um complexo enzimático semelhante na E. coli.
Realizamos um estudo da bactéria gram-negativa Novo-sphin-go-bium Aromaivorans. Essa bactéria atraiu nossa atenção por vários motivos: está disseminada no meio ambiente; possui quatro moléculas de lipoil, extremamente semelhantes aos autoantígenos lipoilados humanos; pode ser detectado pela reação em cadeia da polimerase em aproximadamente 20% das pessoas; capaz de metabolizar estrogênios em estradiol ativo. Em pacientes com cirrose biliar primária, os títulos de anticorpos contra moléculas de lipoil de N. aromivorans são aproximadamente 1.000 vezes maiores do que aqueles contra moléculas de lipoil de E. coli; tais anticorpos podem ser detectados tanto em pacientes sem sintomas quanto em pacientes nos estágios iniciais da doença. Também foi sugerido um papel para outras bactérias, incluindo lactobacilos e clamídia, que têm alguma semelhança estrutural com autoantígenos, mas a frequência e os títulos de anticorpos contra eles são significativamente mais baixos do que para E. coli e N. Aromaivorans. Também foi relatado que a cirrose biliar primária é causada por um vírus da família dos retrovírus, semelhante ao vírus murino que causa tumores de mama, mas esses achados não foram confirmados.
Outra causa possível pode ser a exposição a produtos químicos ambientais. Recentemente, foi demonstrado que substâncias químicas semelhantes ao complexo piruvato desidrogenase se ligam a anticorpos isolados do soro de pacientes com cirrose biliar primária, e os autoanticorpos geralmente têm maior afinidade por essas substâncias do que pelos antígenos mitocondriais. Muitas dessas substâncias são carboidratos halogenados, amplamente distribuídos na natureza e também encontrados em pesticidas e detergentes. Uma dessas substâncias, o éster bromoexanoato, quando combinado com a albumina do sangue bovino, provoca o aparecimento de títulos elevados de anticorpos antimitocondriais, que apresentam características quantitativas e qualitativas semelhantes às dos anticorpos antimitocondriais humanos. Ao mesmo tempo, quando observados durante 18 meses, não se desenvolveram danos hepáticos nos animais. Atualmente não está estabelecido se tal imunização química é importante no desenvolvimento da cirrose biliar primária.
Resposta autoimune
Anticorpos antimitocondriais
Os antígenos para anticorpos antimitocondriais são membros da família do complexo 2-oxoácido oxigenase, incluindo o complexo da unidade E2 da piruvato desidrogenase, o complexo 2-oxoácido desidrogenase de cadeia ramificada, o complexo cetoglutarato desidrogenase e a proteína de ligação à diidrolipoamida desidrogenase. Existe uma semelhança significativa entre esses quatro autoantígenos, além disso, todos estão envolvidos na fosforilação oxidativa e contêm ácido lipóico. Na maioria dos casos, os anticorpos reagem com o complexo piruvato desidrogenase E2 (PDH-E2). Todos os antígenos estão localizados na matriz mitocondrial interna e catalisam a descarboxilação oxidativa dos cetoácidos (Fig. 2). As enzimas do grupo E2 têm uma estrutura comum. A parte periférica dessas enzimas é responsável pela ligação dos componentes E1 e E3 entre si, enquanto o terminal C, no qual o sítio ativo está localizado, realiza a atividade da aciltransferase.
Em geral, PDK-E2 é uma grande estrutura multidimensional composta por aproximadamente 60 elementos interligados. É maior que o ribossomo e requer ácido lipóico para metabolizar o piruvato. A cirrose biliar primária é a única doença em que são detectadas células T e B que reagem com PDC-E2. Vários estudos utilizando oligopeptídeos e proteínas recombinantes mostraram que o principal epítopo ao qual os anticorpos antimitocondriais se ligam está localizado na região dos grupos lipoíla. Além disso, ao usar autoantígenos recombinantes para fins diagnósticos, a detecção de anticorpos antimitocondriais torna possível estabelecer o diagnóstico de cirrose biliar primária de forma quase inequívoca ou, pelo menos, indica que uma pessoa tem um risco significativamente aumentado de desenvolver cirrose biliar primária dentro nos próximos anos, 5 a 10 anos. Embora os anticorpos antimitocondriais sejam a forma predominante de autoanticorpos na cirrose biliar primária, quase todos os pacientes apresentam níveis elevados de imunoglobulina M.
Embora o mecanismo de destruição biliar permaneça obscuro, a especificidade das alterações patológicas no trato biliar, a presença de infiltração de linfócitos na área dos tratos portais e a presença de antígenos do complexo principal de histocompatibilidade classe II no epitélio biliar indicam que um intenso processo autoimune é direcionado ao epitélio do ducto biliar. Há ampla evidência de que a destruição dos ductos biliares é realizada principalmente por linfócitos T autorreativos.
Linfócitos T antimitocondriais
Os linfócitos T que infiltram o fígado na cirrose biliar primária são específicos para PDC-E2. Além disso, a frequência de ocorrência de precursores de linfócitos T CD4+ autorreativos no fígado e nos gânglios linfáticos regionais é 100-150 vezes maior do que na corrente sanguínea. O conteúdo de linfócitos T CD8+, células natural killer e linfócitos B que reagem com PDK-E2 também é maior no fígado em comparação com o sangue. Um estudo detalhado da molécula PDK-E2 revelou que os aminoácidos 163 a 176 são um epítopo para os linfócitos T. Esta área está localizada na região dos elementos lipoil e no mesmo local onde os autoanticorpos se ligam à molécula PDK-E2. Os linfócitos T autorreativos possuem receptores CD4, CD45RO, bem como receptores de linfócitos T do grupo a/b, e interagem com o HLA-DR53. Estudos mais detalhados mostraram que os aminoácidos E, D e K nas posições 170, 172 e 173, respectivamente, são necessários para que as células T autoimunes se liguem às moléculas PDC-E2. De particular interesse é o aminoácido K (lisina), pois se liga ao ácido lipóico.
O ácido lipóico possui uma ligação dissulfeto que pode ser facilmente quebrada; está localizada na superfície da molécula. Os linfócitos T autorreativos do sangue periférico que reagem com um único epítopo são detectados apenas em pacientes com estágios iniciais da doença, indicando que o número de autoantígenos aumenta à medida que a doença progride. O uso de tetrâmeros de classe I do complexo principal de histocompatibilidade mostrou que os linfócitos T CD8+ específicos para PDC-E2 são 10-15 vezes mais comuns no fígado em comparação com o sangue. O exame cuidadoso do epítopo para HLA-A*0201 mostrou ligação aos aminoácidos 165 a 174 de PDC-E2, a mesma região à qual se ligam os autoanticorpos e os linfócitos T. Estes dados apontam ainda para elementos lipoil e ácido lipóico como locais de ligação críticos.
Células do ducto biliar e apoptose
O principal paradoxo associado à cirrose biliar primária é que as proteínas mitocondriais estão presentes em todas as células que possuem núcleo, enquanto ao mesmo tempo o processo autoimune afeta exclusivamente o epitélio dos ductos biliares. A este respeito, as diferenças no metabolismo do PDC-E2 durante a apoptose nas células do ducto biliar e nas células de controlo são importantes. Três fatos recentemente estabelecidos sobre essas diferenças são particularmente importantes para a compreensão da cirrose biliar primária. Um destes factos é que o estado da célula, nomeadamente se a região lisina-lipoil da proteína E2 é alterada pela glutationa durante a apoptose, determina a possibilidade do aparecimento de autoanticorpos contra PDC-E2. O próximo fato é que nas células epiteliais o metabolismo do PDC-E2 difere daquele de outras células do corpo - durante a apoptose, a glutationa não se combina com a região lisina-lipoil. Finalmente, modificações específicas da região lisina-lipoil interna de PDK-E2 sob a influência de xenobióticos levaram ao aparecimento de reatividade imunológica no soro dos pacientes, o que mais uma vez enfatiza a importância do estado da região lisina-lipoil. Esses dados mostram que as células do ducto biliar não são simplesmente “vítimas” de um processo autoimune. Pelo contrário, eles próprios causam um processo autoimune como resultado das características metabólicas do PDK-E2. Deve-se notar também que as células do ducto biliar sintetizam o receptor de poliimunoglobulina, que pode ser outro mecanismo para o desenvolvimento do processo autoimune.
Anticorpos antinucleares
Autoanticorpos contra antígenos nucleares são detectados em aproximadamente 50% dos pacientes com cirrose biliar primária e frequentemente também em pacientes que não possuem anticorpos antimitocondriais. Na maioria das vezes, os anticorpos formam um anel ao redor do núcleo, bem como muitos pontos formados por autoanticorpos contra GP210 e nucleoporina 62 na região do nucleóporo, bem como a proteína nuclear sp100. Este arranjo de anticorpos é extremamente específico para uma determinada doença.
Tratamento de sintomas e complicações
Comichão na pele
A Tabela 1 apresenta os medicamentos utilizados no tratamento do prurido em pacientes com cirrose biliar primária.
Osteoporose
A osteoporose se desenvolve em cerca de um terço dos pacientes. No entanto, as formas graves, que muitas vezes levam a fraturas ósseas, são agora raras. Atualmente não existem tratamentos para danos ósseos na cirrose biliar primária, com exceção do transplante de fígado. A osteopenia pode piorar durante os primeiros seis meses após o transplante, mas a densidade mineral óssea retorna aos valores basais após 12 meses e melhora a partir de então. O alendronato pode aumentar a densidade mineral óssea, mas não existem dados que sustentem a sua eficácia a longo prazo. O tratamento de reposição de estrogênio pode reduzir a gravidade da osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
Hiperlipidemia
Os níveis de lipídios no sangue podem estar significativamente elevados em pacientes com cirrose biliar primária, mas o risco de morte por aterocirrose não aumenta. Na maioria dos casos, o uso de medicamentos para baixar o colesterol não é necessário, mas, em nossa experiência, as estatinas e a ezetimiba são bastante seguras.
Hipertensão portal
Ao contrário dos pacientes com outras doenças hepáticas, nos quais o sangramento das veias dilatadas do esôfago geralmente se desenvolve nos estágios posteriores, em pacientes com cirrose biliar primária, essa complicação geralmente ocorre nos estágios iniciais, antes do desenvolvimento da icterícia ou da própria cirrose. Atualmente, o shunt esplenorrenal distal foi substituído pela ligadura endoscópica e, se esta última for ineficaz, pelo shunt portossistêmico intra-hepático transjugular com implante de stent. Os pacientes podem viver muitos anos após o sangramento sem transplante de fígado.
Tratamento da doença subjacente
Ácido ursodeoxicólico
O ácido ursodesoxicólico (ursodiol), que é um epímero do ácido quenodesoxicólico, constitui 2% dos ácidos biliares humanos e tem atividade colerética. O ursodiol na dose de 12 a 15 mg por kg de peso corporal é o único medicamento aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento da cirrose biliar primária (Tabela 2). Reduz os níveis séricos de bilirrubina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, colesterol e imunoglobulina M. O ursodiol reduziu significativamente a probabilidade de transplante de fígado ou morte ao longo de quatro anos, de acordo com o estudo, que reuniu resultados de três estudos controlados envolvendo um total de 548 pacientes. O Ursodiol é seguro e tem poucos efeitos colaterais. Alguns pacientes apresentam ganho de peso, queda de cabelo e, em casos raros, diarreia e distensão abdominal. O Ursodiol continua a ser eficaz no tratamento por 10 anos. Retarda a progressão da fibrose hepática na cirrose biliar primária inicial e no desenvolvimento de varizes esofágicas, mas é ineficaz em estágios posteriores da doença.
O ursodiol retarda a taxa de progressão da doença na maioria dos pacientes e é altamente eficaz em 25-30% dos pacientes. A expectativa de vida em pacientes tratados com ursodiol foi semelhante à de uma faixa etária semelhante de pessoas saudáveis, quando observada por 20 anos. Porém, a doença progredia frequentemente, o que exigia a prescrição de medicamentos adicionais.
Colchicina e metotrexato
Esses medicamentos são utilizados há muito tempo no tratamento da cirrose biliar primária, embora seu papel ainda não esteja totalmente claro. A colchicina reduz os níveis séricos de fosfatase alcalina, alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase em vários estudos prospectivos duplo-cegos, mas é menos eficaz que o ursodiol. A colchicina reduz a intensidade do prurido cutâneo, segundo dois estudos, e melhora o quadro histológico do fígado, segundo um terceiro, enquanto, ao mesmo tempo, a colchicina não foi eficaz em outro estudo. Uma metanálise recente mostrou que a colchicina reduz a incidência de complicações graves, cirrose e aumenta o tempo até o transplante de fígado.
Em doses baixas utilizadas no tratamento da cirrose biliar primária (0,25 mg por kg por semana por via oral), o metotrexato pode ter efeitos imunomoduladores em vez de efeitos antimetabólicos. Segundo alguns estudos, o metotrexato melhora os parâmetros bioquímicos e o quadro histológico do fígado quando combinado ao ursodiol em pacientes com ineficácia deste último. O uso de metotrexato levou à remissão estável em alguns pacientes com cirrose biliar primária pré-irrótica. Ao mesmo tempo, em outros estudos, o uso de metotrexato em monoterapia, bem como em combinação com ursodiol, não foi eficaz. Além disso, de acordo com um estudo de 10 anos publicado em 2004, a sobrevivência dos pacientes que receberam metotrexato e ursodiol foi a mesma daqueles que receberam colchicina e ursodiol e foi consistente com o prognóstico baseado no modelo Mayo. Em um terço dos pacientes após 10 anos de tratamento, o número de sintomas de cirrose biliar primária foi pequeno. Nenhum dos pacientes que estavam no estágio pré-cirrótico antes do tratamento desenvolveu cirrose. O metotrexato pode causar pneumonia intersticial, semelhante à observada em pacientes com artrite reumatóide.
Outras drogas
A budesonida melhora os parâmetros bioquímicos e reduz a gravidade das alterações morfológicas quando usada em combinação com o ursodiol, mas pode agravar a osteopenia. A prednisolona é ineficaz e aumenta a incidência de osteoporose. A silimarina, o componente ativo do cardo marinho, é ineficaz. O bezafibrato (um derivado do fibrato usado para tratar a hipercolesterolemia) melhorou os parâmetros bioquímicos e o tamoxifeno reduziu os níveis de fosfatase alcalina em duas mulheres que o tomaram após uma cirurgia para câncer de mama. Sulindac melhorou os parâmetros bioquímicos quando combinado com ursodiol. Outros medicamentos que demonstraram ser ineficazes ou tóxicos incluem clorambucil, penicilamina, azatioprina, ciclosporina, malotilato, talidomida e micofenolato mofetil.
Transplante de fígado
O transplante de fígado pode prolongar significativamente a vida de pacientes com cirrose biliar e é o único tratamento eficaz para pacientes com insuficiência hepática. As taxas de sobrevivência são de 92 e 85% após um e cinco anos, respectivamente. Na maioria dos pacientes, não há sinais de lesão hepática após a cirurgia, mas os anticorpos antimitocondriais permanecem. A cirrose biliar primária recorre dentro de 3 anos em 15% dos pacientes e dentro de 10 anos em 30%.
Discussão do tratamento
O tratamento ideal para a cirrose biliar primária ainda não está claro. A abordagem de cada paciente deve ser individual. O tratamento começa com ursodiol. A colchicina é adicionada se a eficácia do tratamento com ursodiol durante um ano for insuficiente. Se a combinação de ursodiol e colchicina também não for eficaz o suficiente para o tratamento ao longo de um ano, é adicionado metotrexato. O tratamento é considerado eficaz quando a coceira desaparece, o nível de fosfatase alcalina diminui para valores que excedem a norma em não mais que 50% e também quando o quadro histológico de acordo com a biópsia hepática melhora. Pare de tomar metotrexato se não fizer efeito dentro de um ano. O efeito positivo mais provável do uso de colchicina e metotrexato ocorre em pacientes com aumento nos níveis de fosfatase alcalina de cinco ou mais vezes em comparação com a inflamação portal e periportal normal e intensa.
Direções para pesquisas futuras
A falta de um modelo animal de cirrose biliar primária é um obstáculo ao estudo desta doença. Estudos em humanos procuraram explicar o fato de que os anticorpos contra antígenos mitocondriais comuns afetam apenas o epitélio do ducto biliar. Estudos demonstraram que a modificação pós-tradução de PDK-E2 leva à percepção prejudicada desta proteína pelo sistema imunológico. É possível, por exemplo, que a interrupção do metabolismo do lipoato de lisina nestes antígenos mitocondriais seja o mecanismo mais importante que leva ao desenvolvimento de uma reação autoimune. É também provável que esta reacção envolva ainda mais o epitélio biliar devido às propriedades bioquímicas únicas dos ductos biliares, incluindo a presença do receptor de poliimunoglobulina nas células epiteliais e as características da sua apoptose.

Resumo preparado por V.V. Iremashvili baseado no artigo de Kaplan M.M., Gershwin M.E. "Cirrose Biliar Primária", New England Journal of Medicine 2005;
Não. 353: pp.1261-1273.

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Cirrose do fígado– uma doença hepática polietiológica progressiva crónica, caracterizada por uma diminuição significativa do número de hepatócitos funcionantes, aumento da fibrose, reestruturação da estrutura normal do parênquima e subsequente desenvolvimento de insuficiência hepática e hipertensão portal.

Classificação da cirrose hepática:

1) de acordo com a etiologia:

a) alcoólatra – ocupa o 1º lugar na República da Bielorrússia

b) viral – como resultado de hepatite crônica B, C, D

c) autoimune (lupóide)

d) medicinal (tóxico)

e) biliar primária (colestática) e secundária (com obstrução das vias biliares extra-hepáticas)

e) congestivo – ocorre com congestão venosa no fígado (anteriormente chamada cardíaca)

g) metabólica – determinada geneticamente (hemocromatose, doença de Wilson-Konovalov)

i) criptogênico – etiologia desconhecida ou não identificada

2) de acordo com características morfológicas:

A) macronodular (nodular grande)– grandes nós irregularmente localizados de até 5 cm de diâmetro, separados por fios de tecido conjuntivo de larguras variadas; mais frequentemente de origem viral

B) micronodular (pequeno nodular)– pequenos nódulos regularmente localizados com 1-3 mm de diâmetro, separados por uma rede de tecido cicatricial; mais frequentemente origem alcoólica

B) micro-macronodular(misturado)

3) De acordo com características clínicas:

a) estágio do processo: manifestações clínicas iniciais, pronunciadas, terminal

b) fase do processo: ativa (mínima, moderada, altamente ativa) e inativa

c) grau de comprometimento funcional: leve, moderado, grave (hepatergia)

d) gravidade (latente, moderada, pronunciada) e tipo (sub-hepática, intra-hepática, supra-hepática) de hipertensão portal

e) presença de hiperesplenismo: ausente ou pronunciado

Patogênese da cirrose hepática:

Necrose de hepatócitos ® ativação da regeneração, hiperformação de fibras de colágeno ® fibrose pericelular, compressão fibrosa de vasos venosos, formação de septos de tecido conjuntivo conectando as veias centrais com os campos portais e contendo anastomoses vasculares ® descarga de sangue no sistema de veias hepáticas, contornando o parênquima dos lóbulos, ao longo de anastomoses vasculares recém-formadas ® suprimento sanguíneo prejudicado, hepatocitose, desenvolvimento de hipertensão portal ® necrose de hepatócitos (círculo patológico)

Síndromes clínicas e laboratoriais na cirrose hepática:

1) síndrome inflamatória mesenquimal– menos pronunciado que com GC; causada pela inflamação dos hepatócitos que acompanha a cirrose

2) síndrome citolítica– os números de hiperenzimemia são uma ordem de magnitude menor do que com hCG (uma vez que na cirrose a função sintética do fígado já está drasticamente reduzida)

3) síndrome dispéptica– dor no hipocôndrio direito, piora após comer, náuseas, vômitos, amargura na boca, distensão abdominal e sensação de estômago cheio após comer qualquer alimento

4) síndrome astenovegetativa com perda progressiva de peso e sinais de poli-hipovitaminose com uma dieta bastante nutritiva

5) síndrome de icterícia e colestase– característica da cirrose biliar do fígado (amarelecimento da pele e da esclera, coceira intensa, coceira na pele)

6) síndrome de hipertensão portal(varizes do esôfago, cárdia do estômago, reto, parede abdominal anterior - “cabeça de água-viva”, oligúria, ascite)

7) síndrome de pequenos sinais(causada por hiperestrogenemia) – “vasinhos” (telangiectasia) na pele da metade superior do corpo, eritema palmar (“palmas do fígado”, “mãos de bebedores de cerveja”) – coloração vermelha brilhante das palmas na área de ​​tenar, hipotenar, falanges dos dedos, língua envernizada, coloração vermelho-carmim dos lábios, ginecomastia em homens, atrofia dos órgãos genitais e diminuição da gravidade das características sexuais secundárias

8) esplenomegalia(devido à estagnação venosa) e Hiperesplenismo(aumento da destruição de células sanguíneas no baço com desenvolvimento de pancitopenia, síndromes anêmicas e hemorrágicas)

9) síndrome hepatorrenal– ocorre durante a descompensação da cirrose hepática, caracterizada por azotemia e sinais de insuficiência renal (neste caso, não são detectadas alterações morfológicas nos rins)

10) encefalopatia tóxica(distúrbios do sono, dores de cabeça, perda de memória, parestesia, tremores nos membros, apatia)

11) síndrome de insuficiência hepática até coma hepático – desenvolve-se como resultado de cirrose hepática

À palpação, o fígado está aumentado, denso (“pedregoso”), protuberante e com bordas afiadas.

Tríade clínica de cirrose hepática: sinais de hipertensão portal + fígado denso “pedregoso” à palpação + estigmas hepáticos.

Complicações da cirrose hepática:

1) sangramento de varizes do esôfago e estômago

2) encefalopatia hepática e coma

3) erosões e úlceras do estômago, duodeno

4) trombose da veia porta

5) cirrose-câncer

6) ascite-peritonite

7) nefropatia hepática (síndrome hepatorrenal)

Diagnóstico:

1. UAC, OAM, reações qualitativas ao conteúdo de bilirrubina e urobilina na urina

2. BAC: bilirrubina e suas frações, proteína total e suas frações, uréia, creatinina, atividade AST e ALT, ALP, GGTP, enzimas hepáticas específicas de órgãos (frutose-1-fosfato aldolase, arginase, ornitina carbamoiltransferase), colesterol, TAG , frações LP, ácido úrico, glicose, fibrina, seromucóide, ácidos siálicos, testes de timol e sublimado, coagulograma

3. Imunograma sanguíneo: conteúdo de linfócitos B e T, subpopulações de linfócitos T, Ig, IC circulante, anticorpos para medicamentos específicos do fígado, marcadores de hepatite B, C, D

5. Ultrassonografia do fígado, vias biliares, baço

6. Exame hepático com radioisótopos

7. Laparoscopia com biópsia hepática direcionada

Tratamento da cirrose hepática:

1) limitação do estresse físico e mental, exclusão de drogas hepatotóxicas e álcool, tabela nº 5 (limitação de gorduras animais, sal, líquidos), dias de jejum (abóbora, frutas vermelhas, frutas, queijo cottage)

2) se os vírus da hepatite forem detectados na fase de replicação - terapia antiviral (interferon como na hepatite crônica)

3) melhora do metabolismo dos hepatócitos: vitaminas Undevit, Decamevit, Duovit, vitamina B12; ácido lipólico; hepatoprotetores (Essentiale, Liv-52, Karsil)

4) tratamento da síndrome edematoso-ascítica (lasix até 80 mg/dia, hipotiazida até 100 mg/dia, veroshpiron até 200 mg/dia); se ineficaz - paracentese

5) terapia imunossupressora: GCS é utilizado para alto grau de atividade do processo patológico (40-60 mg/dia com redução gradual da dose, curso de até 6 meses)

6) terapia de desintoxicação: 200-300 ml IV de solução de glicose a 5-10% com adição de 10-20 ml de Essentiale ou 4 ml de solução de ácido lipóico a 0,5%; Hemodez IV 200 ml 2-3 infusões

7) tratamento da encefalopatia hepática: lactulose 30 mg 3-5 vezes ao dia após as refeições, Hepa-Merz, Urosan, Ursofalk, etc.

8) se ocorrer sangramento por varizes do esôfago ou estômago: repouso absoluto, frio na região epigástrica, infusão de poliglucina, glicose 5% IV, vasopressina 20 unidades em 100-200 ml de glicose 5% por 15-20 min IV gotejamento + nitroglicerina sublingual, terapia hemostática geral, hemostasia local (laserterapia, escleroterapia endoscópica), tamponamento com balão

9) transplante de fígado - indicado para: 1) doenças hepáticas difusas crônicas em estágio terminal, incluindo cirrose alcoólica 2) distúrbios metabólicos devido a defeitos congênitos no desenvolvimento dos hepatócitos 3) insuficiência hepática aguda 4) doenças hepáticas focais irressecáveis

E.N. Shirokova

Epidemiologia. A doença ocorre com uma frequência de 19-151 por 1.000.000 de habitantes. Todos os anos, são registrados de 4 a 15 novos casos da doença por 1.000.000. Na estrutura da mortalidade global por todas as cirroses hepáticas, a participação da cirrose biliar primária (CBP) é de quase 2%.

PBC afeta pessoas de todas as raças. Entre os pacientes, 90-95% são mulheres. A doença geralmente começa entre os 30 e os 70 anos.

Genética. Fatores genéticos parecem desempenhar um papel na ocorrência de CBP, embora a doença não seja herdada de forma dominante ou recessiva. Foram descritos casos familiares de PBC. A probabilidade da doença em famílias onde há paciente com CBP é 1000 vezes maior do que na população em geral.

A evidência de que um gêmeo não desenvolve CBP quando o outro é afetado sugere a necessidade de um fator desencadeante em um indivíduo geneticamente suscetível. Existe uma associação fraca entre PBC e os antígenos de histocompatibilidade HLA DR8 e o gene DQB1.

Distúrbios imunológicos. O grande número de anomalias imunológicas em pacientes com CBP indica que a doença é causada por algum distúrbio da regulação imunológica. No entanto, não há confirmação direta desta hipótese.

Anticorpos antimitocondriais (AMA) são encontrados em 95% dos pacientes com PBC. Eles não afetam o curso da doença e não são específicos para CBP, porque ocorrem em alguns pacientes com hepatite autoimune e induzida por medicamentos.

AMA é uma família de anticorpos que interagem com vários antígenos mitocondriais. O Anti-M2 é considerado específico para PBC. Eles são direcionados diretamente contra a diidrolipolacetiltransferase (E2) do complexo piruvato desidrogenase da membrana mitocondrial interna (Fig. 14.1).

Arroz. 14.1. Esquema do complexo piruvato desidrogenase

Nos pacientes com CBP, também foram determinados outros AMAs: anti-M4, anti-M8 e anti-M9. No entanto, estudos recentes utilizando proteínas mitocondriais humanas clonadas altamente purificadas como antígenos não confirmaram a existência destes anticorpos. Eles podem ser artefatos de tecnologias utilizadas anteriormente.

A relação entre AMA e dano imunológico aos ductos biliares permanece obscura. Os antígenos E2 do complexo piruvato desidrogenase estimulam a produção de interleucina 2 pelas células mononucleares do sangue periférico e pelas células T clonadas de material de biópsia hepática de pacientes com CBP. Uma molécula com algumas características antigênicas do componente E2 do complexo piruvato desidrogenase é expressa de forma aberrante na superfície do epitélio do ducto biliar de pacientes com CBP, mas não é detectada no grupo controle ou em pacientes com colangite esclerosante primária (CEP). O componente piruvato desidrogenase E2 começa a ser expresso pelas células epiteliais do ducto biliar antes da expressão de outros dois antígenos necessários para a citotoxicidade dos linfócitos T: antígenos HLA classe II e fator BB1/B7.

Os antígenos mitocondriais não são específicos do tipo de tecido. Nenhuma correlação foi estabelecida entre o título AMA e a gravidade do PBC. Altos títulos de AMA podem ser reproduzidos em animais experimentais por imunização com piruvato desidrogenase humana pura. No entanto, estes animais não desenvolvem doença hepática.

Em pacientes com CBP, outros anticorpos circulantes também são detectados: antinucleares, antitireoidianos, linfocitotóxicos, receptores antiacetilcolina, antiplaquetários, antígeno antiribonucleoproteico Ro, anti-histona, anticentrômero.

São detectados níveis elevados de imunoglobulina M sérica (IgM), caracterizada por alta reatividade imunológica e crioprecipitação. Os testes de imunocomplexos podem ser falso-positivos devido a níveis elevados de imunoglobulina sérica.

A PBC pode ser combinada com outras doenças autoimunes: tireoidite, hipotireoidismo, artrite reumatóide, síndrome CREST ( C- calcinose, R- síndrome de Raynaud, E- motilidade prejudicada do esôfago, S- esclerodactilia, T- telangiectasia), síndrome de Sjögren, esclerodermia.

Os pacientes apresentam alterações na imunidade celular: regulação prejudicada das células T, diminuição dos linfócitos T circulantes, sequestro de linfócitos T nas tríades portais hepáticas, testes cutâneos de hipersensibilidade do tipo retardado negativos.

Patogênese. Parece haver dois processos inter-relacionados que causam danos hepáticos e se manifestam como sinais clínicos de CBP (Figura 14.1).

Esquema 14.1. Patogênese proposta do PBC

Primeiro processo é uma destruição crônica de pequenos ductos biliares, aparentemente causada por linfócitos ativados. É provável que o dano inicial seja causado por linfócitos T citotóxicos. As células do ducto biliar em pacientes com PBC expressam uma quantidade aumentada de antígenos de classe I do complexo de histocompatibilidade HLA-A, HLA-B, HLA-C e antígenos de classe II HLA-DR, em comparação com células normais do ducto biliar. As lesões do ducto biliar são semelhantes às doenças causadas por linfócitos T citotóxicos, como a doença do enxerto contra o hospedeiro e a rejeição do aloenxerto.

Segundo processo - danos químicos aos hepatócitos nas áreas do fígado onde a drenagem biliar é prejudicada devido a danos nos pequenos ductos biliares e se manifesta por uma diminuição no seu número. Há retenção de ácidos biliares, bilirrubina, cobre e outras substâncias que normalmente são secretadas ou excretadas na bile. Concentrações aumentadas de alguns deles, como os ácidos biliares, podem causar danos adicionais às células do fígado.

Os sintomas da PBC são causados ​​por colestase de longa data. A destruição dos ductos biliares leva, em última análise, à inflamação portal, fibrose e, por fim, à cirrose e à insuficiência hepática.

Morfologia. Macroscopicamente, o fígado, à medida que a colestase aumenta, adquire uma coloração esverdeada, na fase da cirrose torna-se finamente tuberoso e de cor verde escura.

A CBP é uma doença de longa duração caracterizada pela destruição dos ductos biliares intra-hepáticos com diminuição do seu número, proliferação de colangiolos (como tentativa de compensar a perda dos ductos biliares), infiltração celular inflamatória dos tratos portais e lóbulos do fígado, formação de granulomas e posterior desenvolvimento de colestase, destruição do tecido hepático, aumento das alterações fibrosas com formação de cirrose nodular pequena na fase final.

Existem quatro estágios morfológicos do PBC:

• I - colangite destrutiva crônica não purulenta (estágio ductal),
• II - proliferação de colangiolas e fibrose periductal (estágio ductular),
• III - fibrose estromal na presença de infiltrado inflamatório do parênquima hepático,
• IV - cirrose hepática.

No estágio I, os ductos biliares interlobulares são destruídos na zona de inflamação granelematosa. Os ductos biliares em colapso na forma de acoplamentos são circundados por células do infiltrado inflamatório, principalmente linfócitos, os tratos portais são densamente infiltrados com linfócitos, plasmócitos, macrófagos e um pequeno número de eosinófilos (Fig. 14.2).

Arroz. 14.2. Cirrose biliar primária do fígado (biópsia hepática, coloração H&E, x400). Colangite destrutiva. Perto do ducto - granuloma, infiltrado linfóide

No estágio II, a destruição contínua dos ductos biliares leva a uma diminuição em seu número, aparecem tratos portais sem ductos biliares (um trato portal “vazio”) e tecido conjuntivo fibroso cresce ao redor dos ductos restantes. Uma diminuição no número de ductos biliares nos tratos portais é um importante sinal diagnóstico de PBC. Também ocorre proliferação de colangiolos. Aparecem sinais de colestase. O desenvolvimento de hipertensão portal neste período relativamente inicial (estágios I - II do CBP) é explicado pela fibrose e infiltração celular dos tratos portais (Fig. 14.3).

Arroz. 14.3. Cirrose biliar primária do fígado (biópsia hepática, coloração H/E, x100). Alterações fibrosas e infiltração de células inflamatórias, os ductos biliares não são visíveis (ductopenia)

No estágio III, intensificam-se os danos químicos, necrose dos hepatócitos devido à interrupção do fluxo intra-hepático da bile e infiltração celular inflamatória dos lóbulos, aparecem septos porto-portais e porto-centrais, que circundam os falsos lóbulos em desenvolvimento.

O estágio IV, que pode ocorrer muitos anos após o início da doença, revela cirrose hepática pequena e nodular formada.