As doenças hereditárias pertencem à categoria das doenças que se manifestam pela ocorrência de alterações persistentes nos processos de transmissão da informação genética pelas células germinativas humanas.

A principal causa dessas patologias são as mutações genéticas. Apesar de ocorrerem com bastante frequência pequenos desvios no aparelho cromossômico, eles são imediatamente eliminados ou levam à melhoria de certas características do corpo para as gerações subsequentes de pessoas.

Mas, infelizmente, algumas alterações são bastante significativas, por exemplo, uma diminuição ou aumento do número de cromossomos nas células, resultando em anomalias graves.

A maioria das mutações ocorre sob a influência de fatores ambientais negativos, como radiação ionizante, substâncias tóxicas e alguns medicamentos.

Porém, em alguns casos, não é possível estabelecer a causa das alterações ocorridas, por isso presume-se que elas apareçam de forma aleatória, por exemplo, durante o processo de fertilização de um óvulo ou na divisão inicial das células germinativas.

Métodos de tratamento para doenças hereditárias

Apesar de todas as conquistas da medicina moderna, o tratamento das doenças hereditárias envolve o uso de terapia predominantemente sintomática e não leva à recuperação completa do paciente, mas visa apenas a redução da gravidade dos sintomas.

Os métodos mais comumente usados ​​são:

• A dietoterapia é uma etapa importante no processo de eliminação das consequências negativas de uma série de doenças.

  Por exemplo, na fenilcetonúria, os alimentos que contêm fenilalanina, incluindo leite, peixe e carne, são completamente excluídos da dieta.

  Geneticista. O que esse especialista faz, que pesquisas ele faz, que doenças ele trata?

  Com erros na alimentação, o bem-estar do paciente piora significativamente, além disso, ocorre diminuição do grau de inteligência até o desenvolvimento de idiotice grave. Por isso, os médicos insistem em seguir a dieta alimentar e alertam que o não cumprimento acarreta o desenvolvimento de consequências perigosas;

• fornecimento adicional de coenzimas, em particular vitaminas;
• garantindo a remoção oportuna do corpo de toxinas que se acumulam devido a distúrbios metabólicos.

  Assim, na doença de Wilson-Konovalov, o paciente deve tomar d-penicilamina para neutralizar o cobre e, para evitar o acúmulo excessivo de ferro nas genoglobinopatias, geralmente é prescrito desferal;

• tomar substâncias cuja produção no corpo está bloqueada devido a doenças (por exemplo, ácido citidílico no caso de orotoacidúria);
• prescrição de hormônios ausentes para nanismo hipofisário e outras condições semelhantes;
• bloquear a atividade enzimática excessiva usando inibidores;
• transplante de tecidos, órgãos ou células com informação genética normal.

Além disso, você pode aprender sobre as capacidades da ciência médica moderna no tratamento de anomalias cromossômicas, familiarizando-se com as conquistas da terapia genética.

Essa direção se baseia na transferência de material genético para o corpo humano, sujeito à entrega do gene às chamadas células-alvo por meio de diversos métodos.

Indicações de uso

O tratamento de doenças hereditárias só é realizado se a doença for diagnosticada com precisão.

Ao mesmo tempo, antes de prescrever medidas terapêuticas, são realizados vários testes para determinar quais hormônios e outras substâncias são produzidas em excesso no organismo e quais são produzidas em quantidades insuficientes para selecionar a dosagem mais eficaz dos medicamentos.

Durante o uso dos medicamentos, o estado do paciente é monitorado constantemente e, se necessário, são feitas alterações no curso do tratamento.

Via de regra, esses pacientes devem tomar medicamentos por toda a vida ou por um longo período de tempo (por exemplo, até o final do processo de crescimento do corpo), e as recomendações dietéticas devem ser seguidas rigorosa e constantemente.

Contra-indicações

Ao desenvolver um curso de terapia, são levadas em consideração possíveis contra-indicações individuais de uso e, se necessário, substituem alguns medicamentos por outros.

Ao decidir transplantar órgãos ou tecidos para certas doenças hereditárias, deve-se levar em consideração o risco de consequências negativas após a cirurgia.

Diagnóstico e tratamento de doenças genéticas

Grupos de doenças genéticas

O desenvolvimento desta área promissora tornou-se possível após a determinação da sequência de nucleotídeos do genoma humano.

A hereditariedade e o ambiente acabam por ser factores etiológicos (a causa sem a qual a doença nunca se desenvolverá), mas a sua participação em cada doença é diferente, e quanto maior a participação de um factor, menor a participação do outro.

Todas as formas de patologia deste ponto de vista podem ser divididas em quatro grupos, entre os quais não existem limites nítidos:

O primeiro grupo consiste nas próprias doenças hereditárias, nas quais um gene patológico desempenha um papel etiológico. Este grupo inclui doenças causadas monogenicamente (como, por exemplo, fenilcetonúria, hemofilia), bem como doenças cromossômicas.

As doenças cromossômicas incluem formas de patologia que são clinicamente expressas por múltiplas malformações e, como base genética, apresentam desvios do conteúdo normal da quantidade de material cromossômico nas células do corpo.

O segundo grupo também é formado por doenças hereditárias causadas por uma mutação patológica, mas sua manifestação requer influências ambientais específicas.

Em alguns casos, esse efeito “manifestado” do meio ambiente é muito evidente e, com o desaparecimento do efeito do fator ambiental, as manifestações clínicas tornam-se menos pronunciadas. Estas são as manifestações da deficiência de hemoglobina HbS em seus portadores heterozigotos com pressão parcial de oxigênio reduzida. Noutros casos (por exemplo, com gota), são necessários efeitos ambientais adversos a longo prazo (hábitos alimentares) para a manifestação de um gene patológico.

O terceiro grupo consiste em um número esmagador de doenças comuns, especialmente doenças da idade madura e da velhice (hipertensão, úlcera gástrica, a maioria dos tumores malignos e outros).

O principal fator etiológico para sua ocorrência é a influência desfavorável do meio ambiente, porém, a implementação do efeito do fator depende da predisposição genética individual do organismo. Deve-se notar que diferentes doenças com predisposição hereditária não são iguais no papel relativo da hereditariedade e do meio ambiente. Entre elas, podem-se distinguir doenças com grau de predisposição hereditária fraco, moderado e alto.

O quarto grupo de doenças são relativamente poucas formas de patologia, em cuja ocorrência os fatores ambientais desempenham um papel excepcional.

Normalmente este é um fator ambiental extremo, contra o qual o corpo não tem meios de defesa (lesões, especialmente infecções perigosas). Os fatores genéticos, neste caso, desempenham um papel no curso da doença e influenciam o seu resultado.

A terapia genética inclui as seguintes etapas:

1) obtenção de células de um paciente (somente células somáticas humanas podem ser utilizadas em terapia genética);

2) introdução de um gene terapêutico nas células para corrigir um defeito genético;

3) seleção e reprodução de células “corrigidas”;

4) introdução de células “corrigidas” no corpo do paciente.

O primeiro uso bem-sucedido da terapia genética foi em 1990.

Uma menina de quatro anos que sofria de imunodeficiência grave (defeito da enzima adenosina desaminase) foi injetada com seus próprios linfócitos com um gene normal de adenosina desaminase. O efeito terapêutico durou vários meses, após os quais o procedimento teve que ser repetido regularmente, uma vez que as células corrigidas, como outras células do corpo, têm vida útil limitada.

Atualmente, a terapia genética é usada para tratar mais de uma dúzia de doenças hereditárias, incluindo hemofilia, talassemia e fibrose cística.

As dificuldades no diagnóstico devem-se principalmente ao facto de as formas das doenças hereditárias serem muito diversas (cerca de 2.000) e cada uma delas ser caracterizada por uma grande variedade de quadros clínicos. Algumas formas são extremamente raras e um médico pode não encontrá-las em seu consultório.

Portanto, ele deve conhecer os princípios básicos que o ajudarão a suspeitar de doenças hereditárias raras e, após consultas e exames complementares, fazer um diagnóstico preciso.

O diagnóstico de doenças hereditárias é baseado em dados de exames clínicos, paraclínicos e genéticos especiais.

Nos casos em que o paciente não foi diagnosticado e é necessário esclarecê-lo, principalmente se houver suspeita de patologia hereditária, são utilizados os seguintes métodos especiais:

1) é realizado um exame clínico e genealógico detalhado em todos os casos em que, durante o exame clínico inicial, surja suspeita de doença hereditária.

Deve-se enfatizar aqui que se trata de um exame detalhado dos familiares. Este exame termina com uma análise genética dos seus resultados;

2) estudos citogenéticos podem ser realizados nos pais, às vezes em outros parentes e no feto. O conjunto cromossômico é estudado quando há suspeita de doença cromossômica para esclarecer o diagnóstico. Um papel importante da análise citogenética é o diagnóstico pré-natal.

3) os métodos bioquímicos são amplamente utilizados nos casos em que há suspeita de doenças metabólicas hereditárias, aquelas formas de doenças hereditárias em que foi estabelecido com precisão um defeito no produto do gene primário ou uma ligação patogenética no desenvolvimento da doença.

4) métodos imunogenéticos são utilizados para examinar pacientes e seus familiares em casos de suspeita de doenças de imunodeficiência, em casos de suspeita de incompatibilidade antigênica entre mãe e feto, no estabelecimento da verdadeira paternidade em casos de aconselhamento genético médico, ou para determinar a predisposição hereditária a doenças.

5) os métodos citológicos são utilizados para diagnosticar um grupo ainda pequeno de doenças hereditárias, embora suas capacidades sejam bastante amplas.

As células dos pacientes podem ser examinadas diretamente ou após cultivo usando métodos citoquímicos, autorradiográficos e outros.

6) o método de ligação genética é utilizado nos casos em que há um caso da doença no pedigree e é necessário decidir se o paciente herdou um gene mutante. Isso é necessário saber nos casos de quadro apagado da doença ou de sua manifestação tardia.

Atualmente, está sendo realizada triagem em massa de recém-nascidos em maternidades para identificar certas doenças hereditárias.

Esses estudos permitem fazer um diagnóstico precoce e prescrever prontamente um tratamento eficaz.

O diagnóstico pré-natal de doenças hereditárias e malformações congênitas obteve grande sucesso na última década.

Os seguintes métodos são amplamente utilizados na prática médica: ultrassonografia, amniocentese, biópsia de vilosidades coriônicas, cordocentese, determinação de alfa-fetoproteína e coriogonina, diagnóstico de DNA.

Os geneticistas deram uma enorme contribuição para o diagnóstico de doenças cromossômicas ao introduzir o método de coloração diferencial dos cromossomos na prática médica. Usando este método, é possível determinar rearranjos quantitativos e estruturais dos cromossomos.

O estudo de grupos de ligação em humanos e a construção de mapas cromossômicos são de grande importância teórica e prática.

Diagnóstico de doenças genéticas

Atualmente, todos os 24 grupos de ligação em humanos foram relativamente estudados.

O método mais comum e eficaz de prevenção de doenças hereditárias e malformações congênitas é o aconselhamento genético médico, que visa prevenir o aparecimento de crianças doentes na família.

Um geneticista calcula o risco de ter um filho com patologia hereditária grave e se houver alto risco, na ausência de métodos de diagnóstico pré-natal, não é recomendada a continuação da procriação nesta família.

Para evitar o nascimento de filhos com doenças hereditariamente determinadas, é necessário explicar os malefícios dos casamentos consanguíneos aos jovens que planejam constituir família.

Mulheres grávidas com mais de 35 anos precisam ser examinadas por um geneticista para descartar patologia cromossômica no feto.

Assim, a aplicação das conquistas genéticas na medicina prática ajuda a prevenir o nascimento de crianças com doenças hereditárias e malformações congênitas, no diagnóstico precoce e no tratamento dos pacientes.

Você pode negligenciar o risco, que não vai além do aumento até um grau leve, e não considerá-lo uma contra-indicação para continuar a procriar.

Apenas um risco genético moderado é considerado uma contra-indicação à concepção ou uma indicação para interromper uma gravidez existente se a família não quiser correr risco.

Tratamento de doenças genéticas

Por muito tempo, o diagnóstico de uma doença hereditária permaneceu como uma sentença de condenação para o paciente e sua família.

Apesar da decifração bem sucedida da genética formal de muitas doenças hereditárias, o seu tratamento permaneceu apenas sintomático.

O tratamento sintomático é utilizado para todas as doenças hereditárias. Para muitas formas de patologia, o tratamento sintomático é o único tratamento.

Porém, deve-se entender que nenhum dos métodos existentes elimina a causa da doença, uma vez que não restaura a estrutura dos genes danificados.

A ação de cada um deles dura um tempo relativamente curto, por isso o tratamento deve ser contínuo. Além disso, temos de admitir as limitações da medicina moderna: muitas doenças hereditárias não podem ser eficazmente suprimidas. A este respeito, depositam-se esperanças especiais na utilização de métodos de engenharia genética para introduzir genes normais e inalterados nas células de uma pessoa doente.

Desta forma será possível conseguir uma cura radical para este paciente, mas isso é assunto para o futuro.

O tratamento etiológico de qualquer doença hereditária é o mais adequado, pois elimina a causa raiz da doença e a cura completamente. No entanto, eliminar a causa de uma doença hereditária significa “manobras” tão sérias com a informação genética num corpo humano vivo, como “ligar” um gene normal (ou adicioná-lo), “desligar” um gene mutante ou inverter a mutação. de um alelo patológico.

Essas tarefas são bastante difíceis mesmo para a manipulação de procariontes. Além disso, para realizar o tratamento etiológico de qualquer doença hereditária, é necessário alterar a estrutura do DNA não em uma célula, mas em todas as células funcionais (e apenas nas funcionais).

Antes de mais nada, para isso é preciso saber qual alteração no DNA ocorreu durante a mutação, ou seja, a doença hereditária deve ser anotada em fórmulas químicas. As dificuldades desta tarefa são óbvias, embora já existam métodos para resolvê-las.

Foi elaborado um diagrama esquemático do tratamento etiológico das doenças hereditárias.

Por exemplo, no caso de doenças hereditárias acompanhadas de falta de atividade enzimática (albinismo, fenilcetonúria), é necessário sintetizar esse gene e introduzi-lo nas células de um órgão em funcionamento. A escolha de métodos para a síntese genética e sua entrega às células apropriadas é ampla e será ampliada com o progresso da medicina e da biologia. No entanto, deve-se notar que é importante ter muita cautela ao usar métodos de engenharia genética para tratar doenças hereditárias, mesmo que sejam feitos avanços decisivos na síntese dos genes correspondentes e nos métodos de sua entrega às células-alvo.

A genética humana ainda não possui informações suficientes sobre todas as características do funcionamento do aparelho genético humano. Ainda não se sabe como funcionará após a introdução de informações genéticas adicionais.

O geneticista é o médico que estuda as características genéticas do corpo humano, bem como a prevenção e tratamento de doenças hereditárias.

informações gerais

A genética é uma ciência que estuda as leis da hereditariedade e da variabilidade.

A variabilidade de características e padrões de sua herança em humanos é estudada pela genética humana - um ramo da genética, que por sua vez se divide em:

• Antropogenética – estuda a herança e a variabilidade das características normais do corpo humano.
• Genética médica, que trata do estudo, detecção, prevenção e tratamento de doenças humanas hereditárias (transmissíveis geneticamente). Este ramo da medicina também estuda a dependência de diversas doenças de fatores genéticos e influências ambientais.

Como as doenças genéticas nem sempre são hereditárias (mutações genéticas somáticas podem surgir sob a influência do meio ambiente e não serem transmitidas aos descendentes), a principal tarefa do geneticista é identificar a causa da patologia e prevenir o seu desenvolvimento.

Além disso, o geneticista:

• ajuda outros especialistas a fazer um diagnóstico preciso;
• determina o tipo de herança em uma determinada família usando o exemplo de três gerações e calcula a probabilidade de uma determinada doença ocorrer em descendentes futuros;
• determina uma forma eficaz de prevenir esta doença;
• realiza diagnósticos específicos (determinação do conjunto de cromossomos, diagnóstico de DNA, etc.).

Depois de estudar a história familiar, as características de desenvolvimento e tendo em conta os exames realizados, o geneticista prevê o risco de ter um filho com patologia genética ou identifica a natureza genética da doença do paciente.

Quais órgãos um geneticista trata?

Um geneticista não trata órgãos específicos; ele identifica a natureza genética da doença.

Que doenças um geneticista trata?

O campo da genética inclui uma ampla gama de doenças (atualmente são conhecidas cerca de 3.000 doenças transmitidas hereditariamente). Algumas dessas doenças aparecem imediatamente após o nascimento (geralmente patologias graves) e algumas - durante a vida do paciente.

As patologias genéticas mais comuns incluem:

• Síndrome adrenogenital. Com esta disfunção congênita do córtex adrenal, a síntese hormonal é perturbada e ocorre um excesso de andrógenos (hormônios sexuais masculinos esteróides). Na forma viril da doença, como resultado do comprometimento do desenvolvimento intrauterino nas meninas, é revelada uma estrutura anormal dos órgãos genitais; na forma perdedora de sal, o equilíbrio água-sal é perturbado e a forma hipertensiva ocorre com um aumento acentuado da pressão arterial.
• Distrofia muscular de Duchenne-Becker. Identificada predominantemente em meninos, manifesta-se como fraqueza muscular progressiva, problemas cardíacos e diminuição da inteligência com desfecho fatal na 2ª-3ª década de vida.
• Distrofia miotônica (doença de Steinert), na qual uma patologia genética leva ao desenvolvimento lento de disfunção de muitos órgãos (na maioria das vezes não se manifesta no nascimento, mas a criança tem uma aparência característica). A patologia afeta os músculos estriados e lisos do trato gastrointestinal, levando ao comprometimento da função cardíaca, imunodeficiência, endocrinopatias múltiplas, catarata e diminuição da inteligência.
• A fibrose cística é uma doença sistêmica na qual as glândulas endócrinas são afetadas e as funções dos órgãos respiratórios são prejudicadas. Nos primeiros dias de vida manifesta-se como íleo meconial, posteriormente pode ocorrer na forma intestinal ou pulmonar.
• A neurofibromatose tipo 1 é uma patologia genética que provoca o desenvolvimento de tumores benignos (neurofibromas). Os neurofibromas pleximórficos causam danos aos nervos, portanto, dor crônica, dormência e paralisia muscular podem estar presentes. Também são observados escoliose, diminuição do tônus ​​​​muscular, distúrbios endócrinos e cognitivos e possíveis crises epilépticas.
• Síndrome de Wolf-Hirschhorn, na qual o desenvolvimento psicomotor, fisiológico e mental é prejudicado. As crianças nascem com baixo peso, microcefalia moderada, estrutura anormal do ouvido, hipotonia muscular, baixa imunidade e outras patologias. Também é possível ter defeitos renais ou cardíacos.
• Hipercolesterolemia familiar, em que uma mutação genética causa um aumento significativo no nível de lipoproteína de baixa densidade (colesterol “ruim”) no sangue. A doença leva ao desenvolvimento precoce de aterosclerose e morte súbita como resultado de acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco (o risco de seu desenvolvimento depende não apenas dos níveis de colesterol, mas também do estilo de vida).
• A síndrome de Down é uma patologia genômica em que em vez de 46 cromossomos existem 47 (o cromossomo 21 tem três cópias), ou o cromossomo 21 é transferido para outros cromossomos (o mais raro é uma variante em mosaico da patologia). Esta síndrome é caracterizada pela presença de epicanto, crânio encurtado, hipotonia muscular e outros sinais externos. O desenvolvimento cognitivo de crianças com esta síndrome varia desde retardo mental com capacidade de aprendizagem até idiotice.
• Síndrome dissomia do cromossomo Y, que ocorre apenas em homens e não causa anormalidades físicas graves. Portadores de um cromossomo Y adicional são caracterizados por rápido crescimento na infância e alta estatura na idade adulta, leve comprometimento da coordenação motora e podem apresentar dificuldades de aprendizagem com nível de QI normal e distúrbios comportamentais.
• Síndrome de Klinefelter, cujas manifestações clínicas só podem ser detectadas em meninos após a puberdade. Os portadores da combinação em mosaico de cromossomos característicos da síndrome são caracterizados por alta estatura, pernas longas e cintura alta, além de deficiência androgênica, o que leva à infertilidade e disfunção sexual. Pode haver dificuldade para expressar pensamentos e estudar, há tendência à obesidade, diabetes, desenvolvimento de doenças autoimunes, osteoporose e fraqueza muscular.

O geneticista também trata a síndrome:

• Marfana;
• Patau;
• triplo-X (trissomia do cromossomo X);
• trissomia parcial no braço curto do cromossomo 9;
• Martina-Bell;
• Shereshevsky-Turner;
• Eduardo;
• Ehlers-Danlos et al.

Um geneticista é consultado para fenilcetonúria, hemofilia, presença de síndromes microcitogenéticas, etc.

Quando é necessário entrar em contato com um geneticista?

Devido ao grande número de doenças transmitidas geneticamente, a consulta genética é recomendada para todos os futuros pais na preparação para a gravidez.

É imperativo que as pessoas que têm:

• foi identificada predisposição para qualquer doença genética, mesmo que esta doença não se manifeste clinicamente;
• já tem filho com doenças genéticas;
• a gravidez anterior terminou em aborto espontâneo;
• houve casos de nascimento de filhos inviáveis ​​na família;
• existem laços de sangue (o casal é parente próximo);
• a primeira gravidez ocorre a partir dos 35 anos para a mulher ou se o pai da criança tiver mais de 40 anos (com a idade aumenta o risco de uma mutação de novo, que ocorre pela primeira vez em apenas um membro da família).

Além disso, a consulta com um geneticista é necessária para casais para os quais o sexo da criança é importante (com hemofilia, etc.) e para mulheres que, pouco antes da gravidez, foram expostas a teratógenos (tomaram drogas ou medicamentos potentes).

Como se preparar para sua consulta

Ao visitar um médico, você deve levar os registros médicos dos futuros pais. Além disso, antes de visitar um geneticista você deve:

• descobrir se houve vários abortos na família;
• se houve casos de nascimento de crianças com defeitos de desenvolvimento ou casos de natimortos;
• anote todas as doenças que foram identificadas em parentes.

Etapas de consulta

Durante uma consulta médica genética, um geneticista:

• durante a conversa, esclarece o objetivo da consulta e os dados do histórico familiar;
• prescreve os exames necessários;
• tendo em conta os dados dos estudos realizados, através de cálculos determina o grau de probabilidade de ocorrência de patologia hereditária para uma determinada família;
• dá recomendações à família solicitante (com risco de 6 a 20%, recomenda-se o diagnóstico pré-natal; com risco acima de 20%, esse diagnóstico é obrigatório).

Diagnóstico

Para diagnosticar doenças hereditárias é usado o seguinte:

• método genealógico, utilizado quando há dados de pelo menos três gerações de parentes;
• diagnóstico citogenético, no qual a coloração diferencial de células de material biológico é utilizada para reconhecer cromossomos individuais (permite identificar a heterogeneidade da estrutura cromossômica);
• métodos de genética molecular (PCR, sequenciamento, obtenção de primers de DNA conhecido, clonagem de DNA, etc.), que são usados ​​para analisar sequências específicas de DNA ou RNA e identificar mutações em um gene ou determinar a sequência de nucleotídeos dos genes;
• análise de ligação genética - mapeamento genético, que rastreia a herança conjunta de certos genes ou marcadores genéticos ao longo de várias gerações;
• métodos de genética de células somáticas (utilizando cultivo simples, clonagem, hibridização e seleção);
• método sindromológico, no qual, como resultado de um exame visual detalhado, são revelados sinais da presença de certas síndromes (desvios da norma de peso e altura, características estruturais dos membros, presença de anomalias no desenvolvimento facial, etc. ).

Além disso, para confirmar o diagnóstico, são prescritos estudos clínicos gerais, bioquímicos e imunológicos adicionais. Também é possível realizar um exame paraclínico, que inclui ressonância magnética, EEG, ultrassonografia dos vasos cerebrais, etc.

Na presença de doenças hereditárias, os mesmos estudos são realizados em outros membros da família.

Para identificar doenças genéticas durante a gravidez, são realizados diagnósticos pré-natais, que incluem:

• biópsia de vilosidades coriônicas, na qual os tecidos da membrana coriônica do feto são examinados com 7 a 9 semanas de gravidez;
• amniocentese, na qual o líquido amniótico é examinado entre 16 e 20 semanas;
• cordocentese, na qual após 18 semanas é examinado o sangue fetal obtido do cordão umbilical.

Métodos de triagem também são utilizados (teste triplo, ecocardiografia fetal, determinação do nível de AFP).

Tratamento

O tratamento de doenças genéticas visa:

• Eliminação da causa da doença por métodos de correção genética (a parte danificada do DNA é isolada, clonada e introduzida no corpo). Atualmente, métodos de correção genética foram desenvolvidos para tratar apenas algumas doenças genéticas.
• Mudanças nos processos fisiológicos e bioquímicos do corpo que ocorrem sob a influência de um genoma patológico (impacto no mecanismo de desenvolvimento da doença).
• Eliminação dos sintomas da doença (podem ser usados ​​​​anticonvulsivantes, analgésicos ou sedativos, etc.).

A terapia sintomática, usada para qualquer doença, pode ser combinada com outros métodos de tratamento.

PROBLEMAS GERAIS

As tentativas empíricas de tratamento de pacientes com patologia hereditária, realizadas durante 200 anos até a década de 30 do século XX, não produziram resultados positivos. O diagnóstico de doença hereditária continuou sendo uma sentença de morte para o paciente e sua família: tais famílias eram consideradas degeneradas. Esta posição na medicina nas primeiras décadas do século XX. aparentemente também se baseou no conceito genético de uma determinação muito estrita dos traços hereditários mendelianos. Nesse sentido, no início do século XX. surgiu eugenia negativa, apelando à limitação forçada da gravidez entre pessoas com patologias hereditárias. Felizmente, a implementação prática da eugenia negativa durou pouco devido à pressão pública.

A década de 20-30 pode ser considerada um ponto de inflexão no tratamento de doenças hereditárias; por exemplo, em meados da década de 20, experimentos com Drosophila produziram fatos que mostram diferentes graus de manifestação da ação dos genes dependendo da influência do genotípico ou externo ambiente. Com base nesses fatos, formaram-se os conceitos de penetrância, expressividade e especificidade de ação gênica. A extrapolação lógica tornou-se possível: se o ambiente afeta a expressividade dos genes, então é possível reduzir ou eliminar o efeito patológico dos genes nas doenças hereditárias. Com base nessas disposições, o notável biólogo russo N.K. Koltsov propôs e fundamentou uma nova direção na genética médica - eufênicos- a doutrina da boa manifestação das inclinações hereditárias. Para ele, a eufenia deveria estudar todas as condições ambientais que estimulem a manifestação de propriedades hereditárias positivas e a não manifestação de propriedades hereditárias negativas (doenças hereditárias).

* Corrigido e ampliado com a participação do Dr. med. ciências, prof. A.Yu. Asanova.

Pela primeira vez no mundo, o neuropatologista e geneticista S.N. Davidenkov, com base em sua própria experiência clínica e nas conquistas da genética experimental, no início da década de 1930 apontou a falácia da opinião sobre a incurabilidade das doenças hereditárias e a degeneração das famílias com tais doenças. Ele, como N.K. Koltsov partiu do reconhecimento do papel dos fatores ambientais externos e internos na manifestação das doenças hereditárias. S. N. Davidenkov insistiu nas possibilidades fundamentais de interferir no funcionamento dos alelos patológicos e ele próprio fez muito para desenvolver métodos de tratamento de doenças hereditárias do sistema nervoso. Esta posição de partida permitiu desenvolver diversas abordagens e métodos de tratamento de pessoas com doenças hereditárias com base nas conquistas da genética, da medicina teórica e clínica. Porém, a falta de informações sobre os mecanismos patogenéticos das doenças hereditárias da época limitava as possibilidades de desenvolvimento de métodos. Todas essas tentativas, apesar dos princípios teóricos corretos, permaneceram empíricas.

O tratamento de diversas doenças hereditárias pode incluir tanto abordagens médicas tradicionais (medicamentos, dietas específicas, correção cirúrgica, etc.) quanto efeitos nas estruturas hereditárias “responsáveis” pelo desenvolvimento da doença. Os níveis a que se destina a intervenção terapêutica são em grande parte determinados pelo estado de conhecimento sobre o defeito genético primário, as suas manifestações clínicas, a interacção com factores ambientais e a compreensão das formas como o defeito pode ser corrigido. Um diagrama generalizado dos pontos de aplicação dos efeitos terapêuticos é mostrado na Fig. 10.1.

Atualmente, graças aos sucessos da genética em geral e aos significativos progressos da medicina teórica e clínica, é possível

Arroz. 10.1. Diagrama esquemático de “alvos” para o tratamento de doenças hereditárias

afirmam que muitas doenças hereditárias já estão sendo tratadas com sucesso. Um médico deveria ter essa configuração.

As abordagens gerais para o tratamento de doenças hereditárias são semelhantes às abordagens para o tratamento de doenças de qualquer outra etiologia. No caso das doenças hereditárias, o princípio do tratamento individualizado é totalmente preservado, pois mesmo no caso da patologia hereditária, o médico trata não apenas uma doença, mas a doença de uma determinada pessoa. É possível que no caso da patologia hereditária o princípio do tratamento individualizado deva ser observado com ainda mais rigor, pois a heterogeneidade das doenças hereditárias está longe de ser decifrada e, portanto, o mesmo quadro clínico pode ser causado por diferentes doenças hereditárias com patogênese diferente. Dependendo das condições de ontogênese pré e pós-natal, bem como de todo o genótipo humano, as manifestações fenotípicas das mutações em uma determinada pessoa podem ser modificadas em uma direção ou outra. Portanto, diferentes correções da doença hereditária são necessárias em diferentes pacientes.

Tal como acontece com o tratamento de outras doenças bem estudadas (por exemplo, infecciosas), podem ser distinguidas 3 abordagens para o tratamento de doenças hereditárias e doenças com predisposição hereditária: sintomática, patogenética, etiotrópica. Em relação às doenças hereditárias, os métodos cirúrgicos podem ser divididos em um grupo distinto, pois ora desempenham funções de terapia sintomática, ora patogenética, ora ambas.

Com abordagens sintomáticas e patogenéticas, são utilizados todos os tipos de tratamento moderno (medicinal, dietético, radiológico, fisioterapêutico, climático, etc.). O diagnóstico genético, os dados clínicos sobre o estado do paciente e toda a dinâmica da doença determinam o comportamento do médico durante todo o período de tratamento com adesão constante e estrita ao princípio hipocrático de “não fazer mal”. No tratamento de doenças hereditárias, deve-se ter especial cuidado na observância dos padrões éticos e deontológicos: muitas vezes esses pacientes apresentam patologia crônica grave desde a infância.

TRATAMENTO SINTOMÁTICO

Embora o tratamento inespecífico não seja o principal, na verdade ele é sempre utilizado, inclusive no tratamento de pacientes com doenças hereditárias. O tratamento sintomático é usado

para todas as doenças hereditárias, mesmo que o médico possua métodos de terapia patogenética. Para muitas formas de patologia hereditária, o tratamento sintomático continua sendo o único.

A terapia medicamentosa sintomática é variada e depende da forma das doenças hereditárias. Um dos exemplos antigos de terapia sintomática que sobreviveu até hoje é o uso de colchicina para ataques agudos de artrite gotosa. Este tratamento foi utilizado pelos gregos no período antigo. Outros exemplos de tratamento sintomático podem ser o uso de analgésicos para formas hereditárias de enxaqueca, tranquilizantes específicos para manifestações mentais de doenças hereditárias, anticonvulsivantes para sintomas convulsivos, etc. Os sucessos desta seção da terapia estão associados ao progresso da farmacologia, que proporciona uma escolha cada vez mais ampla de medicamentos. Ao mesmo tempo, decifrar a patogênese de cada doença permite compreender a causa do sintoma e, com base nisso, torna-se possível uma correção medicamentosa mais sutil dos sintomas se a terapia patogenética primária ainda não for possível.

Como exemplo, podemos citar o esquema geral do tratamento sintomático multicomponente da fibrose cística. O principal elo da patogênese (transporte prejudicado de íons sódio e cloreto) ainda não foi corrigido nesta doença.

Devido ao fato de os pacientes excretarem muito cloreto de sódio no suor, as crianças com fibrose cística em climas quentes e secos são aconselhadas a adicionar mais sal de cozinha à alimentação. Caso contrário, às vezes pode ocorrer colapso com insolação.

A insuficiência da função pancreática em pacientes (mais cedo ou mais tarde ocorre) é compensada com preparações de extratos secos de pâncreas animal ou enzimas em cápsulas (Pancreatina, Panzinorm , Festal ) e agentes coleréticos. Se houver sinais clínicos de disfunção hepática, é realizado um curso de terapia apropriada (Essentiale , metionina, colina, etc.).

Os mais graves e difíceis de tratar são os distúrbios do trato respiratório. O bloqueio dos lúmens dos pequenos brônquios com muco espesso causa o desenvolvimento de infecção no tecido pulmonar. A terapia sintomática (quase patogenética) visa o bloqueio dos brônquios e a infecção. Broncoespasmolíticos são usados ​​para reduzir a obstrução.

e misturas expectorantes (isoprenalina, aminofilina, atropina, efedrina, etc.), drogas mucolíticas, principalmente tióis. A forma de administração do medicamento (inalação, via oral, intramuscular) depende da gravidade do quadro clínico. São utilizados medicamentos que reduzem a produção de muco intracelular, como a mucodina  (carbocisteína). - O tratamento das complicações inflamatórias nos pulmões na fibrose cística é difícil, uma vez que estas complicações são causadas por vários tipos de bactérias e, por vezes, fungos. Para tanto, é realizada antibioticoterapia intensiva controlada microbiologicamente (cefalosporinas de terceira geração, etc.), bem como tratamento com fluoroquinolonas para combater a infecção por Pseudomonas aeruginosa. Os antibióticos são escolhidos dependendo da sensibilidade da microflora. O maior efeito é obtido pela administração de antibióticos por inalação e por via parenteral. Assim como observado no tratamento medicamentoso da fibrose cística, as doenças multissintomáticas requerem o uso de diversos medicamentos farmacocineticamente compatíveis.

O tratamento sintomático não é apenas medicinal. Muitos tipos de métodos de tratamento físico (climatoterapia, balneoterapia, vários tipos de eletroterapia, terapia térmica) são usados ​​para doenças hereditárias do sistema nervoso, doenças metabólicas hereditárias e doenças esqueléticas. Após esses cursos de tratamento, os pacientes se sentem muito melhor e sua expectativa de vida aumenta.

Praticamente não existem doenças hereditárias para as quais o tratamento fisioterapêutico não seria indicado. Por exemplo, o tratamento medicamentoso da fibrose cística é constantemente apoiado por uma variedade de procedimentos fisioterapêuticos (inalações, massagens, etc.).

O tratamento sintomático inclui raios X e tratamento radiológico para tumores hereditários antes e depois da cirurgia.

As possibilidades de tratamento sintomático para muitas doenças estão longe de se esgotarem, principalmente no que diz respeito à terapia medicamentosa e dietética.

Deve-se enfatizar que o tratamento sintomático será utilizado em grandes quantidades no futuro, juntamente com o tratamento patogenético ou mesmo etiotrópico mais avançado das doenças hereditárias.

TRATAMENTO PATOGENÉTICO

O tratamento de qualquer doença intervindo na patogênese é sempre mais eficaz que o tratamento sintomático. Para as doenças hereditárias, os métodos patogenéticos também são os mais justificados, embora não se oponham ao tratamento sintomático. À medida que se estuda a patogénese de cada doença, surgem diversas possibilidades de intervir neste processo, no curso da doença ou na recuperação. A medicina clínica desenvolveu-se com base em ideias teóricas sobre processos patológicos. A genética clínica segue o mesmo caminho no desenvolvimento de métodos de tratamento.

Para o tratamento patogenético de doenças hereditárias, abordagens fundamentalmente novas baseadas nas conquistas da genética molecular e bioquímica têm sido utilizadas nos últimos anos. Ao descrever doenças genéticas (ver Capítulo 4), foram dados exemplos de ligações metabólicas interrompidas decifradas, todos os mecanismos bioquímicos pelos quais um processo patológico determinado hereditariamente se desenvolve - desde um produto genético anormal até o quadro clínico da doença. Naturalmente, com base nisso é possível intervir propositalmente na patogênese da doença, e tal tratamento equivale, na verdade, ao tratamento etiotrópico. Embora a causa raiz (ou seja, o gene mutante) não seja eliminada, a cadeia do processo patológico é interrompida e o fenótipo patológico (doença) não se desenvolve (ou seja, ocorre a cópia da norma).

O tratamento patogenético deve se expandir à medida que a genética do desenvolvimento progride. Até ao momento, a sua contribuição para o desenvolvimento de métodos de tratamento de patologias hereditárias é insignificante, embora os sucessos dos últimos anos sejam indiscutíveis. Atualmente, o tratamento baseia-se na correção de elos danificados individuais, mas seria mais eficaz intervir no processo patológico ao nível das reações sistémicas.

Nas abordagens patogenéticas para o tratamento de doenças hereditárias, presume-se que os pacientes produzem uma proteína anormal (enzima) ou produzem proteína normal insuficiente (até o ponto de ausência completa). Esses eventos são seguidos por mudanças na cadeia de transformação do substrato ou de seu produto. O conhecimento desses princípios e das vias específicas de ação genética ajuda a desenvolver corretamente regimes de tratamento e até mesmo estratégias terapêuticas. Isso pode ser visto de maneira especialmente clara no exemplo das doenças metabólicas hereditárias.

Arroz. 10.2. Possíveis abordagens para o tratamento patogenético de doenças hereditárias

De forma generalizada (talvez um pouco simplificada), possíveis abordagens para o tratamento de doenças metabólicas hereditárias são apresentadas na Fig. 10.2. Pode-se observar que diferentes métodos de correção podem ser utilizados para diferentes doenças. Para a mesma doença, as intervenções podem ser utilizadas em diferentes níveis e em diferentes estágios do desenvolvimento do processo patológico.

Em geral, as abordagens patogenéticas para o tratamento de doenças hereditárias, dependendo do nível do defeito bioquímico, podem ser apresentadas da seguinte forma. O tratamento é esquematicamente reduzido à compensação ou remoção de algo. Se um gene não funcionar, então o seu produto deve ser substituído; se o gene produz algo diferente disso

necessário, e se formam produtos tóxicos, então é necessário removê-los e restaurar a função principal; se um gene produz muito produto, o excesso é removido.

Correção do metabolismo ao nível do substrato

Essa intervenção é uma das formas mais comuns de tratamento de doenças hereditárias. A correção pode ser alcançada de diferentes maneiras, exemplos dos quais são dados abaixo. O substrato, neste caso, é um componente alimentar que é metabolizado por uma enzima geneticamente determinada (por exemplo, fenilalanina, galactose) e, no caso de uma doença hereditária, participa da reação patológica.

Limitar certas substâncias nos alimentos(restrição alimentar) foi a primeira medida bem-sucedida no tratamento de doenças metabólicas hereditárias, nas quais não existem enzimas adequadas para a transformação normal dos substratos nos alimentos. O acúmulo de certos compostos tóxicos ou de seus produtos metabólicos leva ao desenvolvimento gradual da doença. Para a fenilcetonúria, é prescrita uma dieta pobre em fenilalanina. Apesar da ausência de fenilalanina hidroxilase hepática, a ligação patogenética no desenvolvimento da doença é assim interrompida. Uma criança que faz dieta artificial há vários anos não sofrerá mais da forma grave da doença. Após vários anos, a sensibilidade do sistema nervoso à fenilalanina e seus produtos diminui drasticamente e as restrições alimentares podem ser reduzidas. A restrição alimentar não significa necessariamente criar uma dieta especial. Por exemplo, um novo método de limitar a fenilalanina na dieta para a fenilcetonúria baseia-se na ingestão de cápsulas de gelatina contendo uma enzima vegetal que liberta a fenilalanina dos alimentos. Com este tratamento, a concentração de fenilalanina no sangue diminui 25%. Este método é especialmente apropriado para pacientes idosos com fenilcetonúria e mulheres grávidas que não necessitam de dieta rigorosa.

A restrição alimentar é utilizada no tratamento de muitas doenças hereditárias do metabolismo de carboidratos e aminoácidos (galactosemia, intolerância hereditária à frutose e à lactose, argininemia, citrulinemia, cistinúria, histidinemia, acidemia metilmalônica, tirosinemia, acidemia propiônica) e outras.

doenças com um defeito primário conhecido. São utilizadas dietas específicas para cada doença.

Ao limitar certas substâncias na dieta, também é possível tratar doenças para as quais o defeito no produto genético primário ainda não foi decifrado. Foi estabelecido empiricamente, por exemplo, que na doença celíaca (ver Capítulo 7), os sintomas dispépticos constantes são provocados pelo glúten. Para tratar esta doença, basta excluir da alimentação alimentos que contenham glúten.

Embora a restrição dietética selectiva de certas substâncias tenha sido amplamente utilizada para melhorar o tratamento de certas doenças metabólicas hereditárias, permanecem muitas questões por resolver. Por exemplo, apesar de 35 anos de experiência no tratamento da fenilcetonúria, os limites ideais da dieta, a duração do tratamento para crianças, a necessidade de restrições nas formas menos graves de deficiência enzimática e os princípios de individualização do dieta ainda não foi totalmente determinada. A restrição alimentar deve ser realizada sob estrito controle bioquímico do metabolismo.

Suplemento dietéticoÉ usada com menos frequência que a restrição, mas essa técnica também é eficaz no tratamento patogenético e passou a fazer parte da prática de tratamento de duas doenças metabólicas.

Na síndrome de Hartnup, a má absorção de triptofano ocorre como resultado de um defeito na função de transporte das células da mucosa intestinal. A consequência bioquímica disso é a falta de triptofano no sangue, hiperaminoacidose e deficiência endógena de ácido nicotínico. Os pacientes apresentam manifestações dermatológicas, neurológicas e mentais da pelagra. Os sintomas da doença diminuem ou até desaparecem quando se introduzem alimentos ricos em proteínas (4 g/kg por dia) na dieta da criança e se adiciona nicotinamida ou ácido nicotínico (40-200 mg 4 vezes ao dia).

Um argumento particularmente convincente para o tratamento de doenças hereditárias com suplementação dietética vem do tratamento da glicogenose tipo III (deficiência de amilo-1,6-glicosidase). Esta doença é acompanhada por hepatoesplenomegalia, hipoglicemia de jejum, miopatia progressiva, atrofia muscular, cardiomiopatia como resultado de uma violação do ciclo alanina-glicose (baixa concentração de alanina). Isso leva à quebra de aminoácidos nos músculos durante a gliconeogênese. A maioria das crianças doentes melhora se as proteínas fornecerem 20-25% do valor energético dos alimentos e os carboidratos - não mais que 40-50%.

Excreção aumentada do substrato da reação patológica pode ser realizada por diferentes métodos que reduzem a concentração do substrato tóxico. A liberação completa de produtos metabólicos patológicos é difícil de conseguir. Um exemplo de eliminação aprimorada de substrato é o efeito dos quelatos na degeneração hepatolenticular. Por exemplo, a penicilamina liga-se, mobiliza e acelera a excreção de íons de cobre acumulados intracelularmente.

Nas hemoglobinopatias, é necessário aumentar a excreção de ferro para prevenir o desenvolvimento de hemossiderose dos órgãos parenquimatosos.

A deferoxamina (desferal*) usada para esses fins acumula ferritinas e alivia o excesso de ferro do corpo.

As vias metabólicas indiretas também podem ser utilizadas com eficácia para remover substratos. Por exemplo, níveis normais de ácido úrico no sangue podem ser alcançados através da remoção do nitrogênio residual na forma não apenas de uréia, mas também de seus metabólitos. Esta técnica é usada para tratar doenças hereditárias causadas por muitas enzimopatias do ciclo da ureia. Exemplos semelhantes são conhecidos para outras formas de doenças metabólicas hereditárias.

Acima estavam exemplos de eliminação aprimorada de substratos com a ajuda de medicamentos. Os mesmos objetivos podem ser alcançados utilizando métodos físico-químicos de liberação de substrato acumulado no sangue (plasmaférese e hemossorção).

Usando plasmaférese, um grande volume de plasma contendo uma substância tóxica é removido. A plasmaférese pode ser usada para livrar o sangue do excesso de lipídios, ácidos graxos e ácido fitânico. Este método é efetivamente utilizado no tratamento da doença de Refsum. As primeiras tentativas bem-sucedidas foram feitas para tratar duas doenças de depósito lisossômico com plasmaférese - doença de Fabry e doença de Gaucher.

A hemossorção ajuda a remover seletivamente substâncias ou classes de substâncias, ligando-as a ligantes relacionados. Este método já é utilizado para tratar a hipercolesterolemia familiar. A heparina-agarose é usada como ligante para ligação extracorpórea de LDL, o que, infelizmente, tem efeito de curto prazo. Os níveis de colesterol retornam aos valores basais 3-7 dias após o tratamento.

As vias metabólicas alternativas no tratamento de doenças hereditárias são apresentadas na Tabela. 10.1.

Tabela 10.1. Vias metabólicas alternativas no tratamento de doenças hereditárias

Este método de tratamento é em muitos aspectos semelhante aos métodos de remoção aprimorada de substrato. A diferença está apenas nos métodos para atingir o objetivo: em um caso, o próprio substrato é removido intensamente e, no outro, o substrato é primeiro convertido em algum tipo de composto e depois esse composto é removido.

Inibição metabólicaé utilizado quando é necessário inibir a síntese de um substrato ou seu precursor acumulado durante uma doença hereditária. Vários compostos fisiologicamente activos são utilizados como inibidores. Por exemplo, para a síndrome de Lesch-Nyhan e gota, utiliza-se alopurinol, que inibe a xantina oxidase, reduzindo assim a concentração de ácido úrico no sangue. Ciprofibrato inibe a síntese

glicerídeos e, portanto, reduz efetivamente as concentrações lipídicas em pacientes com hipercolesterolemia (tipo III). A estricnina compete na ligação da glicina aos receptores do sistema nervoso central, o que melhora as funções respiratórias e motoras, cuja inibição é causada pelo alto teor de glicina no líquido cefalorraquidiano na hiperglicinemia grave não cetônica.

Correção do metabolismo no nível do produto genético

Esta abordagem tem sido utilizada há muito tempo, pois em muitos casos na medicina clínica, para algumas doenças, foi estabelecido o papel patogeneticamente fundamental da ausência de certas substâncias (insulina, hormônios de crescimento, globulina anti-hemofílica, etc.).

Reembolso de produto(ou adição) com a finalidade de corrigir o metabolismo é utilizado para tais distúrbios, cuja patogênese é causada por uma enzima anormal que não garante a produção de um produto, ou por outro composto biologicamente ativo.

Já existem muitos exemplos de abordagens eficazes para “corrigir” distúrbios metabólicos hereditários através da substituição do produto: a introdução de esteróides necessários para hiperplasia adrenal congênita, tiroxina para hipotireoidismo, hormônio de crescimento para nanismo hipofisário, uridina para acidúria orótica. Infelizmente, ainda não existem exemplos de substituição de proteínas intracelulares, embora tenham sido feitas tentativas nesse sentido (por exemplo, no tratamento de doenças lisossomais).

Exemplos semelhantes são conhecidos não apenas para distúrbios metabólicos, mas também para outras doenças hereditárias. Assim, a introdução da globulina anti-hemofílica previne o sangramento na hemofilia, a γ-globulina ajuda na agamaglobulinemia, a insulina - no diabetes.

Na acrodermatite enteropática, a deficiência de zinco se desenvolve devido a um defeito no fator de ligação do zinco no intestino. Neste caso, a condição do paciente é igualmente melhorada pela administração de leite materno contendo um fator de ligação ao zinco e pela ingestão de preparações de zinco por via oral. Assim que a concentração de zinco no sangue atinge um nível normal, a condição dos pacientes melhora imediatamente.

Para tratar de acordo com o princípio da substituição do produto, é necessário conhecer os mecanismos sutis da patogênese e intervir nesses mecanismos (reembolsar o produto) com cuidado e atenção. Assim, as tentativas preliminares de tratar a doença de Menkes através da substituição do cobre não foram eficazes.

levou ao sucesso, embora a concentração de cobre e ceruloplasmina no sangue dos pacientes tenha atingido níveis normais. Descobriu-se que o defeito nesta doença é causado por uma violação da regulação da síntese da proteína de ligação ao cobre, que garante o conteúdo intracelular de cobre. Por esta razão, as preparações de cobre não melhoraram a condição dos pacientes.

A necessidade de conhecer os mecanismos sutis do metabolismo para o tratamento pode ser ilustrada pelo exemplo da hipofosfatemia ligada ao X. Nesta doença, um defeito renal primário na absorção de fosfato leva à mineralização óssea prejudicada (diminuída) (raquitismo) e à hipocalcemia. A ingestão de fosfato e 1,25-diidroxicolecalciferol melhora a mineralização óssea e reduz a hipocalcemia, mas não altera o defeito primário de perda urinária de fosfato. Neste sentido, existe um risco elevado de hipercalcemia, o que significa que durante o tratamento é necessário controlar o nível de cálcio no sangue.

Em geral, podemos esperar novos avanços no tratamento patogenético através da substituição de produtos (proteínas, hormônios) em conexão com os sucessos da biologia físico-química, da engenharia genética e da biotecnologia. Métodos de engenharia genética já são utilizados para obter proteínas e hormônios humanos específicos necessários para repor a ligação metabólica danificada no tratamento de doenças hereditárias (insulina, somatotropina, IFN, etc.).

Os sucessos na obtenção e criação são bem conhecidos animais de laboratório transgênicos. Embora a criação técnica de animais de fazenda transgênicos seja muito mais difícil do que a de laboratório, é uma tarefa solucionável. Animais de grande porte podem fornecer grandes quantidades de proteínas. Animais transgênicos cujas células produzem as proteínas desejadas podem ser chamados de biorreatores. Você pode obter descendentes deles, ou seja, a reprodução de geração em geração é possível.

A criação de animais transgênicos começa com a união de dois genes, cada um deles clonado separadamente. Um gene codifica a proteína desejada, o outro é retirado da glândula ou outro órgão que irá produzir essa proteína. Por exemplo, se uma proteína for produzida no leite, então os genes específicos do órgão serão os da glândula mamária.

O DNA híbrido é injetado em um óvulo ou embrião fertilizado. Em aproximadamente 1-5% dos casos, o DNA é inserido

Arroz. 10.3. Porco transgênico que produz hemoglobina humana

Arroz. 10.4. Touro transgênico com o gene da lactoferrina humana. Bezerros com o mesmo gene foram obtidos dele

no genoma. Todos os óvulos são implantados no útero das fêmeas e os animais nascidos são testados quanto à presença do gene híbrido. A prole é obtida do animal fundador e assim é criado um rebanho.

Um exemplo de biorreatores vivos é o porco, que produz hemoglobina humana (Fig. 10.3). Foi “projetado” em 1991. Cerca de 15% dos glóbulos vermelhos de porco contêm hemoglobina humana. Dele

pode ser separada da hemoglobina suína usando métodos preparativos. Essa hemoglobina não contém vírus humanos, embora em alguns casos não possam ser descartadas reações alérgicas.

Outro animal transgênico é uma vaca que produz lactoferrina humana, que é excretada no leite. Como resultado da transferência de um ovo transgênico, nasceu um touro (Fig. 10.4), que se tornou pai de muitas novilhas transgênicas, que posteriormente produziram lactoferrina no leite.

Arroz. 10.5. Cabra transgênica cujo leite contém ativador de plasminogênio (enzima trombolítica)

Outros animais transgênicos também foram obtidos. Uma cabra transgênica (Fig. 10.5) secreta um ativador de plasminogênio com leite, que dissolve coágulos sanguíneos, coelhos transgênicos secretam a enzima α-glicosidase para o tratamento da doença de Pompe, galinhas transgênicas põem ovos com anticorpos humanos.

Nos últimos anos, os cientistas nacionais desenvolveram um método mais curto e menos dispendioso de transgênese de órgãos-alvo. O gene necessário não é introduzido no óvulo, mas diretamente na glândula mamária. O transgene nesses animais está presente apenas no úbere. Vacas, porcos e cabras transgênicas somáticas foram produzidas para servir como biorreatores para a indústria farmacêutica.

Correção do metabolismo no nível enzimático

A via de vários estágios de conversão do substrato durante o processo de troca é realizada com a ajuda de enzimas apropriadas. Um grande grupo de doenças hereditárias é causado por mutações em genes que determinam a síntese de enzimas (enzimopatias). A intervenção no desenvolvimento da doença (correção) ao nível enzimático é um exemplo de tratamento patogenético dos estágios primários, ou seja, aproximando-se do tratamento etiotrópico. Este tipo de tratamento é utilizado para corrigir doenças metabólicas hereditárias nas quais é conhecida uma enzima funcionalmente anormal. Para tal tratamento, é possível introduzir um cofator ou induzir (inibir) a síntese da enzima por meio de medicamentos, ou ainda compensar a deficiência da enzima.

A introdução de um cofator é usada em muitas doenças hereditárias. Como se sabe, algumas anomalias metabólicas congênitas estão associadas à síntese ou transporte prejudicados de cofatores específicos, o que altera a atividade catalítica normal da enzima. Nestes casos, a adição do cofator apropriado aumenta a atividade da enzima e corrige significativamente o defeito metabólico. Foi demonstrado que em condições dependentes de vitaminas, um aumento na atividade residual de complexos enzimáticos mutantes proporciona não apenas melhora bioquímica, mas também clínica da condição. Existem numerosos exemplos de tratamento de doenças hereditárias pela adição de cofatores, cuja classificação nada exaustiva é apresentada na Tabela. 10.2.

Tabela 10.2. Distúrbios metabólicos, em cujo tratamento é adicionado um cofator

A Tabela 10.2 mostra que no tratamento de doenças hereditárias, o mesmo cofator pode desempenhar funções diferentes. A administração de um cofator para tratamento intrauterino do feto (como no caso da acidemia metilmalônica β-dependente) parece ser promissora.

Modificação da atividade enzimática

Esta é uma abordagem já estabelecida no tratamento de doenças metabólicas hereditárias. A estratégia para tal tratamento é mostrada na Tabela. 10.3, que fornece alguns exemplos.

Tabela 10.3. Tratamento de doenças hereditárias modificando a atividade enzimática

Fim da tabela 10.3

A indução da síntese enzimática pode ser usada para aumentar a atividade enzimática residual através da administração de medicamentos. Por exemplo, o fenobarbital e medicamentos relacionados estimulam a função do retículo endoplasmático e a síntese de enzimas específicas para ele. Nesse sentido, o fenobarbital é usado para tratar as síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar. Ao mesmo tempo, o nível de bilirrubina no plasma sanguíneo diminui. Esta abordagem é de particular importância em doenças causadas pela produção insuficiente de enzimas produzidas no retículo endoplasmático.

A indução da síntese enzimática com danazol (derivado de etiniltestosterona) é usada para tratar deficiência de α 1 -antitripsina e angioedema. Na deficiência de α 1 -antitripsina, o uso de danazol por 30 dias aumenta significativamente o nível dessa proteína no soro. Assim, esse método pode ser utilizado para prevenir complicações pulmonares.

O angioedema é acompanhado por uma diminuição na quantidade de inibidor da esterase sérica C funcionalmente ativo em 50%. O uso de andrógenos aumenta o nível do inibidor da esterase em 3-5 vezes. A administração oral profilática de danazol reduz ou previne o angioedema agudo, tem virilização mínima e está associada à menor toxicidade para o fígado.

A supressão da síntese enzimática é usada para tratar porfirias agudas, cuja base bioquímica é o aumento da produção de aminolevulinato sintetase. A hematina inibe a síntese desta enzima e alivia rapidamente os ataques agudos de porfiria.

Substituição enzimática

Os sucessos da enzimologia moderna permitem distinguir esta seção no tratamento patogenético de doenças hereditárias. Esta é uma intervenção ao nível do produto proteico primário do gene. Os métodos modernos permitem obter a quantidade de enzima ativa para fins experimentais e clínicos necessária para reabastecê-la em certas doenças hereditárias. Os casos de terapia de reposição foram discutidos acima: hormônios para endocrinopatias, globulina anti-hemofílica para hemofilia, γ-globulina para agamaglobulinemia. A estratégia de terapia enzimática baseia-se no mesmo princípio de correspondência exata do produto faltante.

A principal questão dos desenvolvimentos modernos no campo da terapia enzimática são os métodos de entrega da enzima às células-alvo e formações subcelulares envolvidas na patologia metabólica.

A hipótese de trabalho da administração exógena da enzima baseou-se no fato de que os lisossomas são frequentemente o local do processo patológico e ao mesmo tempo desempenham um papel importante no metabolismo celular. A possibilidade de entregar enzimas nos lisossomos, manter sua atividade na célula e interagir com o substrato foi testada em experimentos com culturas de fibroblastos obtidas de indivíduos com diversas doenças de armazenamento lisossômico. As enzimas introduzidas no meio de cultura melhoraram o metabolismo do composto correspondente. Esta correção foi demonstrada em diversas glicoesfingolipidoses, mucopolissacaridoses, glicogenoses e glicoproteinoses. Experimentos mostraram que é possível repor a enzima, que penetra na célula, atinge os lisossomos e normaliza a conversão do substrato. No entanto, a administração intramuscular, intravenosa e intratraqueal de enzimas obtidas de fungos ou órgãos bovinos em pacientes debilitados com glicogenose, mucopolissacaridoses, leucodistrofia metacromática e doença de Fabry não produziu resultados positivos significativos. Consequentemente, na estratégia de terapia enzimática foi necessário determinar as principais direções, que são resumidas a seguir.

A capacidade de obter quantidades suficientes de enzimas estáveis, não imunogênicas e estéreis com alta atividade específica.

Proteção da atividade introduzida contra biotransformação e vigilância imunológica, bem como entrega da enzima ao tecido alvo e formações subcelulares envolvidas no processo patológico.

Um teste de modelo em mamíferos para avaliar e selecionar a melhor estratégia de terapia enzimática.

Ensaios bioquímicos e clínicos devidamente planejados e autorizados em pacientes.

Na década de 70 do século XX. foi demonstrada a possibilidade de obtenção de enzimas a partir de tecidos humanos e desenvolvidos sistemas de monitoramento do destino das enzimas no corpo dos mamíferos. Os primeiros ensaios clínicos foram realizados em várias doenças lisossômicas. Estas foram gangliosidose GM2 (β-hexosaminidase A da urina), glicogenose tipo II (α-galactosidase placentária), doença de Fabry (α-galactosidase placentária), doença de Gaucher (β-glucosidase placentária). Antes dos testes clínicos, descobriu-se que enzimas humanas altamente purificadas hidrolisavam substratos naturais. O teste mostrou que enzimas, quando administradas por via intravenosa ou subcutânea, são encontradas no tecido hepático. Ao mesmo tempo, a concentração de enzimas no sangue diminui e no fígado aumenta. No entanto, não penetram no cérebro devido às funções de barreira das meninges. Isto leva à conclusão de que a entrega específica de enzimas às células alvo é necessária para cada doença. A sua entrega a diferentes estruturas celulares pode exigir purificação específica ou alguma modificação química da enzima.

No desenvolvimento de métodos de tratamento de doenças hereditárias com enzimas, antes de mais nada, é necessário focar nos mecanismos patogenéticos das doenças: em quais células, de que forma e de que forma se deposita o substrato da reação, por um lado, e de que forma a enzima normalmente chega ao substrato, quais são as etapas intermediárias do metabolismo - por um lado? por outro. É a intervenção no mecanismo fisiopatológico responsável pela síntese, distribuição e acúmulo do substrato que pode ser utilizado para fins terapêuticos: em alguns casos é necessário aumentar o tempo de circulação da enzima no sangue, em outros é necessário para facilitar a entrega da enzima a células estritamente definidas.

A partir da análise da patologia celular primária em várias doenças de armazenamento lisossomal, fica claro que mesmo doenças essencialmente semelhantes diferem umas das outras.

O defeito primário está localizado nos neurônios (esfingolipidoses, glicoproteinoses), nas células do sistema reticuloendotelial (doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher), endotélio, células de Schwann e músculos estriados.

Desenvolvimentos experimentais no campo da terapia enzimática para doenças hereditárias permitiram avaliar objetivamente a captação de moléculas enzimáticas por receptores, hepatócitos, células do sistema reticuloendotelial, fibroblastos, células endoteliais vasculares, etc. Isto aumentou a possibilidade de desenvolvimento direcionado de tratamento para doenças hereditárias, principalmente usando novos métodos de entrega de enzimas às células-alvo em vesículas transportadoras sintéticas ou microcápsulas lipossomais ou em elementos naturais - eritrócitos autólogos. Tais métodos de entrega estão sendo desenvolvidos para tratar não apenas doenças hereditárias, mas também outras patologias. A entrega direcionada de medicamentos a órgãos, tecidos e células é um problema premente para a medicina em geral.

Os avanços modernos na biologia físico-química permitem criar novas formas de preparações enzimáticas microencapsuladas (entrega mediada) ou garantir uma captura mais completa da enzima circulante no sangue pelos receptores das células-alvo (recepção mediada).

Um lipossoma é uma vesícula multicamadas com camadas alternadas aquosas e lipídicas. Ao formar lipossomas, você pode alterar a carga da parede, seu tamanho e o número de camadas. Anticorpos para células-alvo podem ser ligados à membrana do lipossoma, o que garantirá uma entrega mais precisa dos lipossomas. Os lipossomas carregados com enzimas são bem absorvidos pelas células quando administrados através de várias vias. Sua casca lipídica é destruída pela lipase endógena e a enzima liberada interage com o substrato.

Junto com a criação de transportadores artificiais - lipossomas - estão sendo desenvolvidos métodos para carregar eritrócitos com enzimas. Neste caso, podem ser utilizadas hemácias homólogas ou mesmo autólogas. A carga enzimática pode ser realizada por hipotonia, ou diálise, ou por endocitose induzida por clorpromazina.

As perspectivas de tratamento de doenças hereditárias através da substituição de enzimas dependem do sucesso da enzimologia, da engenharia celular e da biologia físico-química. Novas abordagens deverão garantir o isolamento de enzimas altamente purificadas de tecidos humanos específicos, a sua introdução na célula numa forma activa através de recepção indirecta ou entrega indirecta, a prevenção da bioinactivação e a exclusão de reacções imunitárias. Já existem abordagens para resolver cada um destes problemas, por isso podemos esperar um desenvolvimento ainda mais bem sucedido da terapia enzimática para doenças hereditárias.

CIRURGIA

O tratamento cirúrgico das doenças hereditárias ocupa um lugar significativo no sistema de assistência médica aos pacientes. Isto se deve ao fato de que, em primeiro lugar, muitas formas de patologia hereditária são acompanhadas de anomalias morfogenéticas, incluindo defeitos de desenvolvimento. Em segundo lugar, a expansão da tecnologia cirúrgica tornou acessíveis muitas operações difíceis. Em terceiro lugar, a reanimação e os cuidados intensivos salvam a vida de recém-nascidos com doenças hereditárias, e tais pacientes necessitam de cuidados cirúrgicos subsequentes.

O atendimento cirúrgico para pacientes com patologia hereditária geralmente inclui remoção, correção e transplante. As cirurgias muitas vezes visam eliminar os sintomas da doença. Porém, em alguns casos, o cuidado cirúrgico vai além do tratamento sintomático, aproximando-se do efeito do tratamento patogenético. Por exemplo, a cirurgia de bypass cirúrgico pode ser utilizada para alterar a via de transformação patológica dos substratos de reacções patológicas. Nas glicogenoses tipos I e III, é feita uma anastomose entre a veia portal e a veia cava inferior. Isso permite que parte da glicose, após absorção no intestino, desvie do fígado e não seja depositada nele na forma de glicogênio. Uma solução semelhante foi proposta para a hipercolesterolemia familiar (tipo IIa) – anastomose entre o jejuno e o íleo. Isso leva à diminuição da absorção de colesterol.

Exemplos de tratamentos cirúrgicos gerais incluem cirurgia para polipose hereditária do cólon (remoção), esplenectomia para hemoglobinopatias, remoção de um olho para

retinoblastoma, rins com tumor de Wilms, etc. Em alguns casos, o tratamento cirúrgico faz parte de uma terapia complexa. Por exemplo, na fibrose cística, é possível o íleo meconial em recém-nascidos e o pneumotórax ocorre durante o desenvolvimento da doença. Ambos podem ser removidos cirurgicamente.

Um lugar importante no tratamento de doenças hereditárias é ocupado por cirurgia reconstrutora: para fissura labial, cardiopatias congênitas, atresia do trato gastrointestinal, hipospádia, para correção do sistema musculoesquelético, etc.

Transplante de órgãos e tecidos como método de tratamento de doenças hereditárias está cada vez mais entrando na prática. O alotransplante pode ser considerado como a transferência de informação genética normal para um paciente com distúrbio metabólico. Esta abordagem envolve o transplante de células, tecidos e órgãos contendo DNA normal para produzir enzimas ativas ou outros produtos genéticos no receptor. É especialmente eficaz quando o processo patológico é limitado a um órgão ou tecido transplantado.

O alotransplante já é realizado para diversas doenças hereditárias e permite compensar continuamente a deficiência de uma enzima, hormônio, funções imunológicas ou proteger efetivamente um órgão de distúrbios funcionais causados ​​​​por uma mutação de um gene estrutural. A Tabela 10.4 lista as doenças hereditárias para as quais o alotransplante é utilizado.

Tabela 10.4. Aplicação do alotransplante para tratamento patogenético de doenças hereditárias

Fim da tabela 10.4

A transplantologia moderna tem grande potencial e seus sucessos podem ser utilizados no tratamento de doenças hereditárias. Existem inúmeros relatos de sucesso em transplantes de órgãos (medula óssea, timo, fígado fetal, fígado de doador, pâncreas, baço e principalmente rim) com os mencionados na tabela. 10,4 estados. O transplante corrige os mecanismos patológicos dos distúrbios hereditários.

Além do transplante de órgãos, estão sendo desenvolvidos métodos de transplante de células, cuja função ocupa um lugar fundamental na patogênese dos distúrbios metabólicos hereditários. O tratamento com células-tronco será discutido abaixo.

Concluindo, deve-se atentar para as enormes possibilidades de tratamento cirúrgico de doenças hereditárias, que ainda não foram totalmente aproveitadas. Nesse sentido, a microcirurgia e a cirurgia endoscópica são muito promissoras.

TRATAMENTO ETIOTRÓPICO: TERAPIA CELULAR E GÉNICA

Introdução

O tratamento etiotrópico de qualquer doença é ideal, pois elimina a causa raiz da doença e, como resultado, cura-a completamente. Apesar dos sucessos da terapia sintomática e patogenética das doenças hereditárias, a questão do seu tratamento etiotrópico permanece. Quanto mais profundo o conhecimento no campo da teoria

biologia biológica, mais frequentemente será levantada a questão do tratamento radical das doenças hereditárias.

No entanto, eliminar a causa de uma doença hereditária significa manipulações sérias com a informação genética em humanos, como a entrega de um gene normal a uma célula, o desligamento de um gene mutante ou a mutação reversa de um alelo patológico. Estas tarefas são bastante difíceis mesmo com intervenções nos organismos mais simples. Além disso, para realizar o tratamento etiotrópico de qualquer doença hereditária, é necessário alterar a estrutura do DNA e não em uma célula, mas em muitas células funcionais (e apenas nas funcionais!). Em primeiro lugar, para isso é necessário saber que alteração ocorreu no gene em decorrência da mutação, ou seja, uma doença hereditária deve ser descrita em fórmulas químicas.

As dificuldades do tratamento etiotrópico das doenças hereditárias são óbvias, mas já existem inúmeras oportunidades para superá-las, criadas pelo sucesso da decodificação do genoma humano e pelo progresso da medicina molecular.

Várias descobertas fundamentais em genética e biologia molecular criaram os pré-requisitos para o desenvolvimento e testes clínicos de métodos para o tratamento etiotrópico de doenças hereditárias (terapia genética e celular).

Em experimentos com vírus tumorais contendo RNA e DNA (início da década de 1970), foi revelada a capacidade dos vírus de transferir genes para células transformadas e foi formulado o conceito de utilização de vírus como portadores de genes, ou seja, o conceito de criação sistema vetorial(DNA recombinante). O sucesso alcançado em experiências com ADN recombinante já em meados da década de 1970 proporcionou possibilidades quase ilimitadas para isolar e manipular genes eucarióticos (incluindo humanos). No início dos anos 80, foi comprovada a alta eficiência da transferência de genes baseada em sistemas vetoriais para células de mamíferos em vitro E na Vivo.

As questões fundamentais da terapia genética em humanos foram resolvidas. Primeiro, os genes podem ser isolados juntamente com regiões flanqueadoras (fronteiras) contendo pelo menos sequências reguladoras importantes. Em segundo lugar, genes isolados podem ser facilmente inseridos em células estranhas. A “cirurgia” do transplante de genes é diversa.

O desenvolvimento da terapia genética tem sido surpreendentemente rápido. O primeiro protocolo de terapia gênica em humanos foi elaborado em 1987 e testado em 1989, e em 1990 teve início a terapia gênica de pacientes.

O tratamento etiotrópico de doenças hereditárias pode ser realizado ao nível das células ou dos genes. O corpo do paciente deve receber informação genética adicional capaz de corrigir o defeito hereditário, com o genoma de uma célula alogênica ou na forma de uma construção geneticamente modificada especialmente criada.

Sob o termo "terapia celular" compreender o método de tratamento por transplante de células. As células transplantadas retêm o genótipo do doador, portanto o transplante pode ser considerado uma forma de terapia gênica, pois acarreta alterações no genoma somático. Terapia de genes- um método de tratamento que introduz informação genética adicional nas células de um indivíduo ao nível do ADN ou ARN (construções geneticamente modificadas) ou alterando a expressão genética.

Em geral, até o momento, foram identificadas quatro direções de tratamento etiotrópico:

Transplante de células alogênicas (terapia celular);

Introdução de construções geneticamente modificadas em tecidos de pacientes (terapia genética);

Transplante de células transgênicas com uma construção geneticamente modificada direcionada (terapia combinada);

Alteração da expressão genética (terapia genética).

Terapia celular

O transplante celular ou terapia celular faz atualmente parte da medicina regenerativa em rápido desenvolvimento. Em relação ao tratamento de doenças hereditárias, estamos falando de transplante de células alogênicas, pois o transplante autólogo não altera o genoma mutante das células. Os resultados mais eficazes da terapia celular podem ser alcançados através do transplante células-tronco. Eles têm a capacidade de se multiplicar em estado indiferenciado, e a outra parte se diferencia em células de um órgão patologicamente alterado, melhorando sua função. O que são células-tronco, onde estão localizadas, quais são seus tipos e funções, veja o livro “Biologia de Células-Tronco e Tecnologias Celulares em 2 volumes”. editado por MA Paltseva.

As fontes de células-tronco são apresentadas na tabela. 10.5.

Tabela 10.5. Tipos de células-tronco usadas para tratar doenças hereditárias

O primeiro em termos de tempo de utilização e volume de transplantes celulares realizados são as células-tronco de medula óssea e hematopoiéticas obtidas a partir de seu cultivo, bem como as células estromais mesenquimais multipotentes. No final da década de 60 do século passado, o transplante de medula óssea foi utilizado pela primeira vez para tratar imunodeficiências primárias. Nos últimos anos, o sangue do cordão umbilical também tem sido utilizado como fonte de células-tronco hematopoiéticas e células estromais mesenquimais.

O fígado fetal é uma boa fonte de células-tronco de diferenciação hepática e não hepática (após cultura). A fração celular do fígado embrionário após o transplante no corpo do receptor desempenha as funções do fígado, o que é especialmente importante em casos emergenciais de lesão hepática.

Os músculos estriados em cultura formam mioblastos, miócitos, mesangioblastos, que têm a capacidade de se auto-reproduzir e diferenciar na direção oposta em células musculares estriadas.

O transplante de células-tronco hematopoiéticas é utilizado como terapia eficaz para doenças metabólicas hereditárias, principalmente doenças de armazenamento lisossômico E peroxissômico. No total, cerca de 1.000 transplantes foram realizados no mundo para mais de 20 doenças. Tratamento com transplante de células-tronco hematopoiéticas para

as doenças metabólicas hereditárias baseiam-se na produção de enzimas que faltam no organismo devido ao funcionamento das células doadoras. De todos os testes clínicos para mais de 20 doenças, apenas três formas apresentaram resultados convincentes que permitem recomendar o transplante dessas células como método de tratamento. Esse Síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia ligada ao X E Doença de Krabbe(leucodistrofia de células globóides). Para essas formas foram elaboradas condições de condicionamento, terapia pré-transplante, indicações rigorosas e idade das crianças.

Uma grande área da terapia celular é ocupada por doenças do sangue e dos órgãos hematopoiéticos associadas à insuficiência de produtos da medula óssea. A condição mais importante é a seleção de doadores com base nos antígenos HLA, a fim de reduzir a doença do enxerto contra o hospedeiro. Sem nos determos no lado técnico da terapia celular, listaremos as doenças que já estão sendo tratadas com células-tronco hematopoiéticas. Isto não exclui outros tipos de tratamento. O transplante de células-tronco hematopoiéticas é usado para tratar as seguintes doenças: Anemia de Fanconi, imunodeficiências primárias, hemoglobinopatias. A transfusão de frações monocíticas da medula óssea apresenta piores resultados devido à maior antigenicidade das células maduras em comparação com as células-tronco hematopoiéticas.

Há mais de 15 anos, a terapia celular era usada para tratar doenças ósseas hereditárias - acondroplasia e osteogênese imperfeita. Células estromais mesenquimais obtidas da medula óssea foram transplantadas. O tratamento teve como objetivo aumentar o crescimento ósseo. De facto, a utilização de células estromais mesenquimais produziu o efeito de alongamento ósseo acelerado durante a distracção osteogénica na acondroplasia e um aumento significativo na altura em pacientes com osteogénese imperfeita.

Para a terapia celular de doenças do sistema nervoso, existem muitas fontes de células-tronco: do sistema nervoso, tecido adiposo, medula óssea, etc. As células estromais mesenquimais da medula óssea podem se diferenciar em células-tronco neutras. Embora numerosos desenvolvimentos experimentais estejam sendo realizados, novas abordagens estão sendo fundamentadas, novos protocolos clínicos estão sendo testados para o tratamento de pacientes com células-tronco de doenças de patogênese complexa, como doença de Alzheimer, coreia de Huntington, doença de Parkinson, miopatia de Duchenne , até agora um

nenhum resultado significativo do tratamento foi obtido. Todos os protocolos clínicos de terapia celular do sistema nervoso estão sujeitos a testes primários de toxicidade e biossegurança.

A eficácia do tratamento com células-tronco é geralmente baixa e o efeito terapêutico dura apenas os primeiros 6 meses, portanto a terapia celular deve ser considerada um método de tratamento adicional, e não o principal. Um importante método de tratamento é a combinação da terapia celular com medicamentos, principalmente enzimáticos, para doenças metabólicas hereditárias. Ainda há muito trabalho pela frente para trazer os primeiros resultados para métodos de tratamento eficazes e seguros. Apesar dos numerosos estudos clínicos de terapia celular, ainda não existem protocolos de tratamento aprovados para formas nosológicas específicas (tipo de células, número, método de administração celular, momento de administração repetida).

Terapia de genes

Terapia genética através da introdução de construções geneticamente modificadas nas células e tecidos do paciente (transgenose na Vivo) pode estimular o crescimento dos tecidos, função dos órgãos. Neste tipo de terapia, construções genéticas funcionais (vetor genético) são criadas em laboratório. Estas construções devem incluir o gene alvo (ou sua parte principal), vetor, promotor

(Fig. 10.6).

Arroz. 10.6. Mapa da construção genética (plasmídeo pAng1) com o gene da angiogenina. Designações: Ang - cDNA do gene da angiogenina; PrCMV - promotor/potenciador precoce imediato do citomegalovírus; PrSV40 - promotor/origem precoce do vírus SV40; BGH poliA - sinal de poliadenilação do gene do hormônio de crescimento bovino; SV40 poliA - sinal de poliadenilação tardia do vírus SV40; neo r - gene de resistência à neomicina; amp r - gene de resistência à ampicilina; ori - origem de replicação (fago f1 - f1; plasmídeos ColE1 - ColE1)

A terapia genética apresentada foi testada principalmente para o tratamento de doenças cardiovasculares: doença cardíaca coronária e isquemia crónica dos membros inferiores.

Embora a angiogênese seja realizada por todo um grupo de genes (cerca de

12), os dois genes-alvo mais críticos foram selecionados para testar a eficácia da terapia genética. Em caso de doença coronariana (em condições agudas e crônicas), foi utilizada a introdução de genes VEGF(fator de crescimento endotelial vascular).

Preparação de genes baseada em uma construção de plasmídeo contendo o gene VEGF165 humano, é introduzido na fase final das operações (revascularização do miocárdio, revascularização transmiocárdica a laser, revascularização miocárdica minimamente invasiva) na área que requer neoangiogênese. A melhora clínica foi registrada em todos os pacientes: notou-se transição para uma classe mais favorável de angina de peito, a dose de nitromedicamentos utilizada foi reduzida; um teste com atividade física revelou aumento do limiar de tolerância; todos os pacientes notaram uma melhora na qualidade de vida. A cintilografia revelou diminuição da área total, bem como da gravidade dos defeitos de acúmulo de radiofármacos, em comparação ao quadro pré-operatório.

Vários milhares de pacientes com doença coronariana em diferentes estágios foram tratados. O procedimento para introdução de construções genéticas no miocárdio é seguro. O efeito positivo da terapia genética é observado na maioria dos estudos clínicos, mas é pequeno (8-10%).

A angiogênese terapêutica no tratamento da isquemia crítica de membros inferiores foi realizada por diversos autores através da introdução nos músculos da perna e coxa do DNA nativo que codifica a proteína VEGF, o gene FGF(fator de crescimento de fibroblastos), construções recombinantes baseadas em vários adenovírus com o gene da angiogenina - ANG.

Em nosso estudo, os pacientes foram apresentados a construções geneticamente modificadas com o gene ANG por injeção intramuscular direta no grupo muscular tibial do membro afetado três vezes em doses iguais (3x10 9 unidades formadoras de placa) com intervalo de 3 dias. Cada procedimento incluiu 4-5 injeções intramusculares diretas de 0,3-0,5 ml de solução, distribuídas uniformemente em uma área de 15-20x5-6 cm. Os resultados do tratamento foram avaliados após 6-24 meses.

Nas observações clínicas, um efeito positivo foi observado em todos os casos: o tempo (distância) de caminhada sem dor aumentou, o índice braquial-tornozelo aumentou, as úlceras tróficas diminuíram ou mesmo cicatrizaram e a perfusão dos músculos das extremidades inferiores aumentou. .

Os dados da literatura e nossas observações indicam que o efeito positivo persiste por 6 a 18 meses, após os quais há necessidade de repetidas injeções do medicamento. Assim, construções geneticamente modificadas contendo genes ANG E VEGF promover a produção de fatores de neoangiogênese e estimular o crescimento de vasos sanguíneos em tecidos isquêmicos. Para obter informações sobre a situação, problemas e perspectivas da terapia genética, consulte o artigo homônimo de A.V. Kiseleva et al. em CD.

Tratamento com células transgênicas

O tratamento com células transgênicas com uma construção geneticamente modificada pode ser chamado de terapia combinada. Para implementar este tipo de terapia celular-gênica, é necessário introduzir o gene alvo na célula. Esta combinação combina as propriedades de um vetor celular, a função genética e o efeito da terapia celular.

Transgenose(transferência de material genético) em vitro destina-se a células-alvo somáticas previamente isoladas do corpo (por exemplo, fígado ressecado, cultura de linfócitos, medula óssea, cultura de fibroblastos, células tumorais). Muitas abordagens já foram testadas para introduzir DNA em células de mamíferos: química (microprecipitados de fosfato de cálcio, DEAE-dextrano, dimetilsulfóxido); fusão de células (microcélulas, protoplastos); físicas (microinjeções, eletroporação, microinjeção a laser); virais (retrovírus, adenovírus, vírus adeno-associados). Muitos métodos não virais são ineficazes (com exceção da eletroporação e da microinjeção a laser). Os transportadores mais eficazes de DNA para as células são as “seringas naturais” - vírus.

O procedimento de transgenose celular deve terminar com a verificação do seu sucesso. A transgenose pode ser considerada bem-sucedida se pelo menos 5% de todas as células tratadas possuírem o material genético introduzido.

O procedimento definitivo de terapia genética através da transgenose de células somáticas em vitro- Esse reimplantação células-alvo transgênicas. Pode ser organotrópico (as células do fígado são injetadas através da veia porta) ou ectópica (as células da medula óssea são injetadas através de uma veia periférica).

A terapia genética baseada em células foi adotada na prática clínica mais rapidamente do que se poderia esperar. Variantes de sua aplicação podem ser ilustradas pelo exemplo de três doenças.

Deficiência de ADA. Uma menina de 4 anos (EUA) sofria de uma doença hereditária rara - imunodeficiência primária (forma combinada grave), causada por uma mutação no gene ADA. Durante todos os 4 anos a menina viveu em uma caixa estéril. (Os pacientes com esta doença não podem tolerar qualquer contato com qualquer infecção devido à total falta de imunidade.)

Os linfócitos do paciente foram previamente separados do restante dos elementos sanguíneos e os linfócitos T foram estimulados a crescer. Então em vitro um gene foi introduzido neles ADA usando um vetor retroviral. Os linfócitos “geneticamente modificados” preparados desta forma foram devolvidos à corrente sanguínea.

Esse evento ocorreu em 14 de setembro de 1990, data considerada o aniversário da verdadeira terapia genética. A partir deste ano, a revista “Gene Therapy” começou a ser publicada.

A partir do protocolo do ensaio clínico, ficou claro que, em primeiro lugar, os linfócitos de pacientes com imunodeficiência grave poderiam ser isolados, cultivados em laboratório, o gene poderia ser introduzido neles e depois devolvido à corrente sanguínea.

atual do paciente. Em segundo lugar, o tratamento do paciente foi eficaz. A contagem total de linfócitos aumentou para níveis normais e a quantidade de proteína ADA nas células T aumentou para 25% do normal. Em terceiro lugar, durante 6 meses antes do próximo ciclo de tratamento, o número de linfócitos “geneticamente modificados” e da enzima ADA nas células permaneceu constante. A menina foi transportada para casa da caixa estéril (Fig. 10.7).

Arroz. 10.7. As duas primeiras meninas tratadas com terapia genética para imunodeficiência primária combinada grave devido à deficiência de adenosina desaminase (ADA), aproximadamente 2,5 anos após o início do tratamento

A escolha da doença para iniciar o uso da terapia genética foi bem pensada. Gene ADA nessa época ele já havia sido clonado, era de tamanho médio e estava bem integrado aos vetores retrovirais. Anteriormente, durante o transplante de medula óssea com

Na deficiência de ADA, foi demonstrado que os linfócitos T desempenham um papel fundamental na doença. Portanto, a terapia gênica deve ser direcionada a essas células-alvo. Um ponto importante foi que o funcionamento do sistema imunológico é possível com um nível de proteína ADA de 5 a 10% do nível de controle. Finalmente, ADA- Os linfócitos T “geneticamente modificados” tinham uma vantagem seletiva sobre as células defeituosas originais.

Hipercolesterolemia familiar. Os receptores de LDL, que desempenham um papel fundamental no metabolismo do colesterol, são sintetizados nas células do fígado. Consequentemente, a terapia genética deve ser dirigida aos hepatócitos (células alvo). Uma tentativa de tal tratamento foi feita nos EUA em uma mulher de 29 anos com aterosclerose grave das artérias coronárias. O efeito do bypass cirúrgico anterior já passou. O irmão do paciente morreu da mesma doença antes dos 30 anos. A terapia gênica do paciente foi realizada em várias etapas.

O paciente foi submetido a hepatectomia parcial (cerca de 15%). O lobo hepático removido foi lavado com solução de colagenase para separar os hepatócitos. Obtivemos cerca de 6 milhões de hepatócitos. Estas células foram então cultivadas em 800 placas de cultura num meio nutriente. Durante o crescimento em cultura, um vetor retroviral foi utilizado como agente de transferência para incorporar o gene normal de LDL. Os hepatócitos transgênicos foram coletados e injetados no paciente através de um cateter na veia porta (para que as células chegassem ao fígado). Alguns meses depois, uma biópsia hepática revelou que um novo gene estava funcionando em algumas células. Os níveis de LDL no sangue caíram 15-30%. A melhora do quadro da paciente permitiu que ela fosse tratada apenas com medicamentos que baixam os níveis de colesterol.

Câncer. O progresso extraordinariamente rápido no estudo do genoma humano e dos métodos de engenharia genética torna possível desenvolver a terapia genética não apenas para doenças herdadas monogenicamente, mas também para doenças multifatoriais, como o câncer. A terapia gênica para neoplasias malignas já foi iniciada, embora haja muitas dificuldades no caminho devido à necessidade de garantir seletividade, especificidade, sensibilidade e segurança na transferência gênica. Atualmente, é utilizada a seguinte estratégia de terapia gênica do câncer: aumentar a imunogenicidade do tumor através da inserção de genes de citocinas, genes que codificam o complexo principal de histocompatibilidade e ligantes de linfócitos; entrega direcionada (vetorização) de citocinas tumorais em células que são

dentro do tumor, os efeitos tóxicos podem ser realizados localmente (por exemplo, em linfócitos que se infiltram no tumor); a utilização de ativadores de pró-fármacos específicos de tumor, isto é. inserção de genes ativadores enzimaticamente de pró-fármacos fundidos com sistemas promotores, que são realizados através de transcrição controlada diferencialmente (idealmente específica do tumor); introdução de genes marcadores que podem fornecer identificação de tumores minimamente remanescentes após cirurgia ou crescimento; repressão artificial de funções genéticas por inserção genética.

Um pequeno número de tentativas de terapia genética para tumores malignos envolve a introdução de genes de IL-2 ou TNF nas células do tumor ressecado. Essas células são então injetadas por via subcutânea na região da coxa. Após 3 semanas, o linfonodo regional é removido (para o local da injeção de uma mistura de células tumorais transgênicas). Os linfócitos T isolados deste nó são cultivados. Além disso, os linfócitos do tumor se multiplicam (infiltram-se no tumor). O paciente é injetado com uma massa total de linfócitos, o que proporciona uma resposta imunológica às células tumorais. Foi assim que foram tratados pacientes com melanoma maligno, câncer renal e câncer avançado de vários órgãos.

Mudando a expressão genética como método de tratamento

Esta área da terapia génica abriu-se ao desenvolvimento científico devido ao progresso da genómica funcional como parte do genoma humano, ou seja, com o aumento do conhecimento sobre as bases da expressão genética normal e patológica. Mudanças na expressão gênica podem ser alcançadas através de modulação farmacológica ou interferência de RNA. Hoje podemos falar de três direções no desenvolvimento de métodos de tratamento de doenças hereditárias por meio da alteração da expressão gênica: aumento da expressão no gene que determina a doença; aumento da expressão de um gene não relacionado à doença; diminuição na expressão do produto de um gene dominante anormal. - Com angioedema hereditário (doença autossômica dominante), os pacientes desenvolvem inesperadamente edema neurótico submucoso e subcutâneo. Isto é devido à produção insuficiente do inibidor da esterase do componente C1 do complemento. Devido à rapidez das crises de edema, o tratamento com andrógenos sintéticos (danazol) é prescrito profilaticamente. Os andrógenos aumentam significativamente a quantidade

mRNA do inibidor de C1 (possivelmente em loci normais e mutantes). A frequência de ataques graves em pacientes diminui drasticamente.

A terapia por modulação farmacológica da expressão gênica pode ter como objetivo aumentar a expressão de um gene normal para compensar o efeito de uma mutação em outro gene. A hipometilação do DNA aumenta a quantidade de hemoglobina fetal em adultos. Um aumento no nível de hemoglobina fetal (α2γ2) é bastante adequado para um paciente com anemia falciforme, uma vez que a hemoglobina F (fetal) é um transportador normal de oxigênio e impede a polimerização da hemoglobina S. A essência da modulação é a seguinte - a metilação do promotor é inibida pela ingestão do análogo da citidina decitabina (5-aza-2 "-desoxicitidina), que é ligado em vez da citidina. O bloqueio da metilação leva a um aumento na expressão do gene γ-globina e na proporção de hemoglobina F no sangue. Esta combinação será obviamente útil para o tratamento da β-talassemia.

A redução da expressão de um gene dominante pode ser alcançada por RNA de interferência (para obter informações sobre pequenos RNAs interferentes, consulte o Capítulo 1). Em muitas doenças hereditárias, as alterações patológicas são causadas por produtos tóxicos (proteínas em doenças de expansão repetida instável) ou por uma diminuição na contribuição de proteínas normais (colágeno anormal na osteogênese imperfeita). Patogeneticamente, é claro que é necessário reduzir a quantidade de síntese da proteína mutante sem interromper a síntese proteica do alelo normal. Este objetivo pode ser alcançado por interferência de RNA. Cadeias curtas de RNA ligam-se ao RNA alvo e causam sua decadência. Com base no rápido progresso no estudo de pequenos RNAs (pequenos RNAs interferentes), podemos esperar o grande potencial desta tecnologia para o tratamento de doenças hereditárias, embora a terapia com RNAi ainda esteja em um estágio inicial de desenvolvimento.

Riscos da terapia celular e genética

Como pode ser visto nos exemplos acima, a era da terapia genética humana já começou. Os princípios e abordagens metodológicas da terapia genética foram determinados, as doenças potencialmente sujeitas a isso foram selecionadas

tratamento. O trabalho continua simultaneamente em diferentes países e em diferentes direções. Já é óbvio que a terapia genética será utilizada para tratar não só doenças hereditárias e cardiovasculares, mas também tumores malignos e infecções virais crónicas.

Ao mesmo tempo, deve-se notar que esses métodos devem ser usados ​​com extremo cuidado (isso se aplica especificamente à aplicação, e não ao desenvolvimento!). Isto é especialmente importante no tratamento de doenças hereditárias (especialmente as avançadas), mesmo que haja avanços ainda mais decisivos na forma como os genes são entregues às células-alvo. Os resultados individuais do tratamento devem ser cuidadosamente monitorizados e os princípios éticos e deontológicos devem ser rigorosamente observados.

Já foram identificados três tipos de riscos da terapia celular e genética.

Resposta adversa ao vetor ou combinação vetor/doença. Pelo menos um paciente morreu devido a uma resposta imune anormal a uma injeção de gene com vetor adenoviral. A conclusão deste caso já foi feita - na escolha de um vetor é necessário levar em consideração as características fisiopatológicas da doença hereditária.

Mutagênese de inserção levando a neoplasias malignas. Existe a possibilidade de que a célula ou gene transferido (seja na forma pura ou com uma célula transgênica) possa ativar proto-oncogenes ou interromper os supressores de crescimento tumoral. Um mecanismo de oncogênese anteriormente imprevisto foi descoberto em alguns pacientes após terapia genética para imunodeficiência combinada ligada ao X. A transferência de genes nesses pacientes contribuiu para o desenvolvimento de doença linfoproliferativa.

Risco oncológico durante a terapia celular devido à instabilidade genética dos transplantes celulares, em cuja cultura surgem frequentemente clones cromossômicos anormais.

Todos os tipos de riscos podem ser minimizados testando adequadamente métodos de segurança.

CONCLUSÃO

Assim, o tratamento de doenças hereditárias é uma tarefa extraordinariamente difícil que nem sempre é resolvida de forma eficaz. Apesar disso, deve ser constante e persistente. Instabilidade, e muitas vezes sub-

a gravidade suficiente dos efeitos da terapia não significa uma recusa em realizá-la continuamente, não só do ponto de vista clínico, mas também por razões deontológicas. Nesse caso, duas características do tratamento das doenças hereditárias devem ser levadas em consideração:

A necessidade de monitoramento do tratamento a longo prazo;

Acurácia diagnóstica inicial antes da prescrição do tratamento devido à heterogeneidade genética das doenças hereditárias.

PALAVRAS-CHAVE E CONCEITOS

Tipos de tratamento sintomático Terapia genética (esquema geral)

Terapia gênica de neoplasias malignas Terapia gênica de doenças monogênicas (exemplos) Euphenics

O conceito de famílias degeneradas Correção do metabolismo no nível do produto Correção do metabolismo no nível do substrato Terapia celular Células-tronco Eugenia negativa

Exemplos de tratamento sintomático medicamentoso

Princípios do tratamento patogenético

Transgenose

Terapia enzimática de doenças hereditárias Métodos cirúrgicos de tratamento

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O geneticista é um médico especialista cuja competência inclui a identificação, terapia e prevenção de patologias genéticas, ou seja, hereditárias. Um geneticista também diagnostica doenças para as quais uma pessoa tem predisposição hereditária.

Simplificando, o âmbito dos interesses profissionais de um geneticista inclui todas as patologias, distúrbios, doenças que são herdadas de geração em geração ou através de gerações, de pais para filhos, de avós para netos, etc.

Normalmente, o paciente não consegue determinar sozinho a presença de doenças genéticas. E os seus sintomas podem não ser óbvios. Portanto, pessoas que sabem ou suspeitam que já houve casos de patologias hereditárias na família devem procurar um geneticista. E na maioria dos casos, o paciente é encaminhado a um geneticista por outro especialista altamente especializado que suspeita que a doença específica do paciente esteja relacionada à hereditariedade. Também é aconselhável entrar em contato com um geneticista ao planejar uma gravidez, especialmente se um dos futuros pais tiver completado 35 anos.

Um geneticista lida com patologias cromossômicas e genéticas, bem como com doenças multifatoriais. Podemos listar as anomalias e violações que ocorrem com mais frequência na prática de um especialista:

Cromossômico

Patologias e doenças que surgem como resultado de mutações cromossômicas em um adulto ou embrião ou feto durante a gravidez:

• Síndrome de Down, síndrome de Patau - as doenças ocorrem pelo fato de no momento da fecundação do óvulo aparecer um cromossomo extra no genoma do feto.
• A síndrome de Klinefelter é uma doença puramente masculina que torna o homem infértil.
• A síndrome de Shereshevsky-Turner é uma doença cromossômica que se manifesta por anormalidades físicas.

Genético

Desvios que se manifestam em distúrbios metabólicos. Como resultado, o paciente apresenta disfunções de certos órgãos e distúrbios do desenvolvimento físico:

• A hemofilia é a produção insuficiente de proteínas responsáveis ​​pela coagulação do sangue. Essa patologia é típica apenas dos homens, enquanto as mulheres são portadoras do gene destrutivo.
• A talassemia é a síntese insuficiente de hemoglobina.
• A ictiose é um distúrbio do metabolismo de proteínas e lipídios, que interrompe o processo de queratinização da pele. Escamas espessas aparecem no corpo do paciente.
• A fibrose cística é uma anomalia que perturba a funcionalidade dos órgãos produtores de muco (glândulas salivares e reprodutivas, pulmões).
• A síndrome de Marfan é um distúrbio na síntese de uma substância responsável pelas características qualitativas normais do tecido conjuntivo. Essa anomalia causa problemas no sistema músculo-esquelético, no sistema cardiovascular e no sistema nervoso.

Multifatorial

Doenças em cuja formação os distúrbios genéticos desempenham apenas um papel parcial junto com outros fatores patológicos. A predisposição de uma pessoa para a doença aparece durante o desenvolvimento pré-natal. Mas se a doença surge ou nunca se manifesta depende de muitas circunstâncias externas:

• Pé chato.
• Diabetes.
• Patologias cardiovasculares.
• Lábio leporino.
• Úlcera estomacal e algumas outras doenças gastrointestinais.
• Asma brônquica e outras patologias imunológicas e autoimunes.
• Esquizofrenia e outras doenças e transtornos mentais.

A lista completa de todas as doenças que são da competência de um médico é muito extensa e inclui cerca de 1.500 a 3.000 tipos de patologias genéticas.

Quando procurar aconselhamento genético

A principal indicação para consulta com geneticista é o planejamento da gravidez. Os seguintes casais precisam especialmente de aconselhamento especializado:

1. Um casal que não consegue conceber um filho por mais de seis meses depois de começar a tentar.
2. Se a mulher tiver histórico de pelo menos dois abortos espontâneos. Inclusive em caso de aborto espontâneo ou natimorto do feto. E também se parentes próximos de uma mulher tiveram casos de abortos espontâneos frequentes ou natimortos.
3. Se a história familiar de um ou ambos os pais estiver sobrecarregada com casos conhecidos de doenças crônicas hereditárias, genéticas e graves. Inclusive se a família já tiver um filho com alguma doença genética.
4. Se a futura mãe tiver mais de 35 anos. Se o pai tiver mais de 40 anos, também seria uma boa ideia consultar um geneticista.
5. Em caso de casamento entre parentes próximos (parentes completos e mestiços na mesma geração, nas gerações vizinhas ou através de uma geração).
6. Ao planejar a concepção artificial - ICSI ou fertilização in vitro.
7. Se durante a gravidez foram registradas quaisquer patologias do desenvolvimento fetal ou o curso da gravidez dá motivos para suspeitar de anomalias cromossômicas.
8. Se o desenvolvimento do feto pudesse, teoricamente, ser afetado por doenças somáticas ou mentais da mãe, uso de medicamentos, tabagismo, consumo de álcool ou entorpecentes, drogas psicotrópicas.
9. Se durante algum estudo antes ou durante a gravidez foram detectadas anormalidades nos marcadores bioquímicos.

Como é extremamente raro planejar conceber um filho na infância e adolescência, você deve consultar um geneticista se uma menina (15-19 anos) ou uma menina (menor de 15 anos) engravidar.

Uma criança precisa de aconselhamento genético se apresentar os seguintes sintomas:

1. Violação da psicofala e/ou desenvolvimento físico.
2. Função mental prejudicada.
3. Defeitos congênitos ou anomalias autistas.
4. Patologias físicas e anomalias que surgiram ao longo da vida.

Uma consulta com um geneticista o ajudará a obter respostas para as seguintes perguntas:

• O paciente examinado apresenta anomalias genéticas, distúrbios, patologias, anomalias, doenças.
• A pessoa examinada é portadora de alguma doença hereditária?
• É possível e, em caso afirmativo, como prevenir o nascimento de filhos doentes.
• É possível planejar uma gravidez nesta situação ou salvar uma já existente?
• Que tipo de ajuda pode ser prestada a um paciente, incluindo uma criança com uma doença genética, e onde obtê-la.
• Como evitar recaídas da doença no futuro.

Importante! É da competência do geneticista estabelecer a maternidade ou paternidade, a relação biológica ou a falta dela. Um especialista também pode ajudar na elaboração de uma árvore genealógica.

Como funciona uma consulta com um geneticista?

A preparação para uma consulta com um especialista consiste em vários pontos:

1. Você precisa coletar o máximo de informações possível sobre a presença de doenças crônicas ou hereditárias na sua família e na família do seu marido/esposa.
2. Se você tiver documentação médica em mãos - histórico médico, histórico médico de parentes próximos, relatórios médicos, resultados de pesquisas - prepare tudo isso e leve com você.
3. Não tome nenhum medicamento no dia anterior. Ou informe ao seu médico que você está tomando certos medicamentos, pois isso pode afetar os resultados dos estudos.

Importante! É preciso entender que um geneticista pode diagnosticar esta ou aquela doença ou patologia hereditária, mas não pode conhecer os sintomas de todas as doenças existentes. Por isso, muitas vezes o geneticista encaminha o paciente a outros especialistas - neurologista, ortopedista e outros para que reconheçam os sinais e confirmem a presença de doenças multifatoriais. O paciente deve estar preparado para ser examinado não apenas por um geneticista, mas também por um ou mais médicos.

A consulta genética inclui 2 etapas sequenciais:

1. Diagnóstico diferencial e diagnóstico ou confirmação.
2. O especialista explica ao paciente a natureza da patologia identificada, prevê como é possível livrar-se da doença ou, pelo menos, diminuir a intensidade dos sintomas. Também dá um prognóstico do estado de saúde dos filhos do paciente.

Se um casal que planeja uma gravidez ou já está esperando um filho consulta um médico, o médico:

• Informa os pais sobre a presença ou ausência de doenças genéticas no feto ou a probabilidade de sua ocorrência em caso de concepção.
• Informa sobre a gravidade e as consequências de tais patologias, os riscos para a saúde da criança e/ou dos pais e a provável esperança de vida de uma criança doente.

O médico também dá recomendações sobre a manutenção ou interrupção da gravidez. Mas a decisão de continuar a gravidez é tomada pelos próprios pais. A opinião de um médico pode se tornar a base para um aborto tardio.

Na primeira fase da consulta, o médico organiza as seguintes atividades:

1. Coleta de anamnese, incluindo realização de conversa oral para identificação de patologias genéticas ou fatores que possam contribuir para sua ocorrência.
2. Exame externo do paciente (se necessário).
3. Encaminhar o paciente para exames adicionais a outros médicos altamente especializados.
4. Objetivo da pesquisa. Análise de seus resultados e diagnóstico preciso.

Neste vídeo, um geneticista fala sobre a importância da genética no mundo moderno:

Métodos de diagnóstico usados ​​​​por um geneticista

Durante a gravidez ou durante o planejamento da gravidez, o médico pode prescrever os seguintes tipos de estudos:

• Recolha de informação sobre as patologias de pelo menos 3 gerações de familiares próximos do casal através do método genealógico.
• Exame ultrassonográfico do feto para identificar patologias de desenvolvimento.
• Teste HLA ou determinação da compatibilidade genética dos cônjuges.
• Estudo de possíveis anomalias genéticas de embriões obtidos por FIV. O estudo é realizado antes da implantação dos embriões no útero da mulher.
• Triagem não invasiva combinada de marcadores da gestante e do feto após a concepção.
• Em alguns casos raros, é realizada triagem invasiva da placenta, do líquido amniótico e do feto (amniocentese, placentocentese, cordocentese, fetoscopia).
• Triagem bioquímica, que permite identificar anomalias cromossômicas no feto.

A triagem de recém-nascidos e crianças maiores é realizada de acordo com as indicações de um especialista. Se for detectada alguma doença, o procedimento é repetido, após o qual é prescrito tratamento ou reabilitação.

Os exames invasivos são traumáticos tanto para a mãe quanto para a criança, mas às vezes simplesmente não podem ser evitados. As indicações para sua implementação são as seguintes:

• Absoluto – hereditariedade onerosa, presença de patologias hereditárias no pai ou na mãe do feto. E também a presença na família de uma criança com doenças genéticas, maus resultados em exames padrão durante a gravidez, idade da gestante superior a 35 anos.
• Relativo - gravidez difícil, doenças somáticas graves, em particular doenças endócrinas em mulheres (diabetes), infecções no início da gravidez. Assim como a gestante que realiza radiografia, em uso de medicamentos teratogênicos (estreptomicina, tetraciclina, lítio, diazepam, imipramina, nortriptilina, aspirina e outros) ou mutagênicos.

Também existem contra-indicações para a realização de pesquisas invasivas em gestantes:

• Infecções de pele no abdômen e útero.
• Uma forma aguda de qualquer doença ou uma exacerbação de uma forma crônica.
• Uma mulher tem febre alta ou simplesmente problemas de saúde ou mal-estar.
• Ameaça de aborto espontâneo, patologia do útero ou placenta.

Métodos de tratamento e prevenção que um geneticista pode prescrever

Os métodos e métodos de tratamento de doenças genéticas e hereditárias dependem do tipo de patologia, quadro clínico, idade do paciente e sintomas. Porém, todos eles podem ser generalizados condicionalmente, classificados, por assim dizer, de acordo com o princípio de ação:

Tratamento paliativo e patogenético

Impacto nos sintomas e mecanismos de desenvolvimento da doença. Tais métodos de terapia envolvem o alívio da condição e a melhoria da saúde do paciente, mas a patologia genética permanece e será transmitida aos descendentes:

• Dietoterapia – garante a ingestão de substâncias que o próprio corpo produz em quantidades insuficientes. Ajuda a aliviar sintomas graves de certas doenças.
• Terapia medicamentosa ou introdução no corpo do fator ausente - enzimas, proteínas, etc., transfusão de sangue. Bem como a prescrição de analgésicos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos e outros medicamentos.
• Tratamento cirúrgico – remoção ou transplante de órgãos, correção de danos, cirurgia plástica.

Atividades eugênicas

Consistem em compensar as deficiências naturais do paciente através do fenótipo (conjunto de propriedades e características biológicas individuais de um determinado organismo). Inclui terapia sintomática e patogenética, tratamento com ambiente adaptativo. Até o momento, este método também não elimina completamente os defeitos hereditários nem reduz a quantidade de DNA mutado.

Tratamento etiotrópico

Impacto na causa da patologia, correção radical e completa das anomalias e interrupção da transmissão da doença aos descendentes. Atualmente, métodos para tal terapia ainda não foram desenvolvidos. Estão em andamento trabalhos na área de engenharia genética.

Os métodos para prevenir a ocorrência e transmissão de doenças genéticas incluem aconselhamento genético médico, diagnóstico pré-natal e exame médico.

Onde encontrar um bom geneticista

Um geneticista é um especialista muito procurado, mas é quase impossível encontrá-lo na equipe de uma clínica regular. Também é raro encontrar um consultório de geneticista numa clínica pré-natal ou numa clínica distrital. Porém, a escolha deste especialista deve ser abordada com a maior responsabilidade possível. Afinal, a saúde de uma pessoa, de sua família e dos futuros filhos de um casal depende de sua competência e experiência.

Os geneticistas mais qualificados trabalham em centros médicos e pré-natais ambulatoriais privados. Mas nessas instituições será paga uma consulta com um geneticista e outros médicos, bem como trabalhos de pesquisa. Uma opção alternativa é contactar um centro de saúde pública especializado. instituição, por exemplo, no Centro de Pesquisa Genética Médica.

Um geneticista é especialista em uma ampla gama de doenças genéticas e hereditárias. Ajuda a identificar distúrbios a nível genético em pacientes adultos, bem como em crianças e no feto durante a gravidez. Existem muitos métodos de diagnóstico usados ​​​​por geneticistas. Os métodos para tratar anomalias genéticas estão atualmente limitados a métodos sintomáticos e patogenéticos, mas não a métodos etiológicos.

O ambiente nunca foi constante. Mesmo no passado ela não era completamente saudável. No entanto, existe uma diferença fundamental entre o período moderno da história humana e todos os anteriores. Recentemente, o ritmo das mudanças ambientais tornou-se tão acelerado e o alcance das mudanças expandiu-se tanto que o problema de estudar as consequências tornou-se urgente.

A influência negativa do meio ambiente na hereditariedade humana pode ser expressa de duas formas:

fatores ambientais podem “acordar” um gene silencioso ou silenciar um gene funcional,

fatores ambientais podem causar mutações, ou seja, mudar o genótipo de uma pessoa.

Até à data, a carga de mutações nas populações humanas ascendeu a 5% e a lista de doenças hereditárias inclui cerca de 2.000 doenças. As neoplasias causadas por mutações nas células somáticas causam danos significativos à humanidade. Um aumento no número de mutações acarreta um aumento nos abortos naturais. Hoje, até 15% dos fetos morrem durante a gravidez.

Uma das tarefas mais importantes da atualidade é a criação de um serviço de monitoramento do pool genético humano, que registraria o número de mutações e a taxa de mutação. Apesar da aparente simplicidade deste problema, a sua solução real enfrenta uma série de dificuldades. A principal dificuldade é a enorme diversidade genética das pessoas. O número de desvios genéticos da norma também é enorme.

Atualmente, os desvios da norma no genótipo humano e sua manifestação fenotípica são tratados pela genética médica, no âmbito da qual estão sendo desenvolvidos métodos de prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças hereditárias.

Métodos de prevenção de doenças hereditárias.

A prevenção de doenças hereditárias pode ser realizada de diversas maneiras.

A) Podem ser realizadas atividades destinadas a enfraquecendo o efeito de fatores mutagênicos: reduzindo a dose de radiação, reduzindo a quantidade de mutagênicos no meio ambiente, prevenindo as propriedades mutagênicas de soros e vacinas.

B) Uma direção promissora é busca por substâncias protetoras antimutagênicas . Antimutagênicos são compostos que neutralizam o próprio mutagênico antes que ele reaja com a molécula de DNA ou removam danos da molécula de DNA causados ​​por mutagênicos. Para tanto, utiliza-se cisteína, após a introdução da qual o corpo do camundongo é capaz de tolerar uma dose letal de radiação. Várias vitaminas têm propriedades antimutagênicas.

C) Serve para fins de prevenção de doenças hereditárias aconselhamento genético. Ao mesmo tempo, os casamentos estreitamente relacionados (endogamia) são evitados, uma vez que isso aumenta drasticamente a probabilidade de ter filhos homozigotos para um gene recessivo anormal. São identificados portadores heterozigotos de doenças hereditárias. O geneticista não é uma pessoa jurídica; ele não pode proibir ou permitir que os consultados tenham filhos. Seu objetivo é ajudar a família a avaliar de forma realista o grau de perigo.

Métodos para diagnosticar doenças hereditárias.

A) Método de diagnóstico em massa (peneiração) .

Este método é usado em recém-nascidos para detectar galactosemia, anemia falciforme e fenilcetonúria.

B) Exame de ultrassom.

Na década de 70, no I Congresso Internacional de Genética, foi expressa a ideia de introduzir o diagnóstico pré-natal de doenças hereditárias na prática médica. Hoje, o método mais utilizado é o exame de ultrassom. Sua principal vantagem é a ampla distribuição do exame e a capacidade de identificar anormalidades entre 18 e 23 semanas de gravidez, quando o feto ainda não é viável por si só.

EM) Amniocentese.

Às 15-17 semanas de gravidez, a bexiga fetal é perfurada com uma seringa e uma pequena quantidade de líquido fetal, que contém células descamadas da epiderme fetal, é sugada. Essas células são cultivadas em cultura em meio nutriente especial por 2 a 4 semanas. Então, por meio de análises bioquímicas e estudo do conjunto cromossômico, é possível identificar cerca de 100 genes e quase todas as anomalias cromossômicas e genômicas. O método de amniocentese tem sido utilizado com sucesso no Japão. Aqui, todas as mulheres com mais de 35 anos, bem como as mulheres que já têm filhos com anomalias, são examinadas gratuitamente. A amniocentese é um procedimento relativamente demorado e caro, mas os economistas calcularam que o custo do teste para 900 mulheres é muito mais barato do que o custo da hospitalização vitalícia para um paciente com anomalias hereditárias.

G) Método citogenético.

Amostras de sangue humano são estudadas para determinar anomalias cromossômicas. Isto é especialmente importante ao determinar o transporte de doenças em heterozigotos.

D) Método bioquímico.

Baseado no controle genético da síntese de proteínas. O registro de diferentes tipos de proteínas permite estimar a frequência das mutações.

Métodos de tratamento de doenças hereditárias.

A) Dietoterapia.

Consiste em estabelecer uma dieta devidamente selecionada que irá reduzir a gravidade da doença. Por exemplo, na galactosemia, ocorre uma alteração patológica devido ao fato de não haver enzima que decompõe a galactose. A galactose se acumula nas células, causando alterações no fígado e no cérebro. O tratamento da doença é feito com a prescrição de uma dieta que exclua a galactose dos alimentos. O defeito genético é preservado e transmitido aos descendentes, mas as manifestações usuais da doença em uma pessoa que utiliza essa dieta estão ausentes.

B ) Introdução do fator que falta no corpo.

Na hemofilia, são realizadas injeções de uma proteína, que melhora temporariamente o quadro do paciente. No caso das formas hereditárias de diabetes, o corpo não produz insulina, que regula o metabolismo dos carboidratos. Neste caso, a insulina é injetada no corpo.

EM) Métodos cirúrgicos.

Algumas doenças hereditárias são acompanhadas por desvios anatômicos da norma. Nesse caso, utiliza-se a remoção cirúrgica de órgãos ou suas partes, correção e transplante. Por exemplo, em caso de polipose, o reto é removido e os defeitos cardíacos congênitos são operados.

G) Terapia de genes– eliminação de erros genéticos. Para fazer isso, um único gene normal é incluído nas células somáticas do corpo. Este gene substituirá o gene patológico como resultado da proliferação celular. A terapia genética através de células germinativas é atualmente realizada em animais. Um gene normal é inserido em um óvulo com um gene anormal. O óvulo é implantado no corpo da mulher. A partir deste ovo, desenvolve-se um organismo com genótipo normal. A terapia genética está planejada para ser usada apenas nos casos em que a doença representa risco de vida e não pode ser tratada por outros meios.

Atrás das páginas de um livro escolar.

Algumas questões de eugenia.

A ideia de aprimoramento humano artificial não é nova. Mas apenas em 1880. Surgiu o conceito de “eugenia”. Esta palavra foi introduzida pelo primo de Charles Darwin, F. Galton. Ele definiu a eugenia como a ciência do melhoramento da prole, que não se limita de forma alguma às questões do cruzamento inteligente, mas, especialmente no caso do homem, trata de todas as influências que são capazes de dar às raças mais dotadas a máxima chance de prevalecendo sobre as raças menos dotadas.

O próprio termo “eugenia” vem de uma palavra grega que significa uma pessoa de bom nascimento, nascimento nobre, boa raça.

Galton certamente reconhecia um certo papel do ambiente no desenvolvimento do indivíduo, mas em última análise ele acreditava que a “raça” era mais importante que o ambiente, ou seja, o ambiente. ele enfatizou o que hoje chamamos de fator genético.

A ideia de melhorar as populações humanas por meio de métodos biológicos tem uma longa história. Os historiadores encontraram argumentos deste tipo até mesmo em Platão. No entanto, Galton foi original ao desenvolver uma teoria completa. Suas obras representam a principal fonte a que se deve recorrer para analisar o que está acontecendo hoje. Segundo Galton, a eugenia, que ele fundou, merecia o status de ciência. De um certo ângulo, a eugenia contém algo científico: utiliza algumas teorias e resultados dos campos da biologia, da antropologia, da demografia, da psicologia, etc. A teoria tinha um objectivo final prático - preservar as “raças mais talentosas” e aumentar o número da elite da nação.

Influenciado pelos próprios fracassos que se abateram sobre ele em Cambridge, Galton interessou-se profundamente pelo seguinte problema: qual é a origem das pessoas mais talentosas. Escreveu obras nas quais, com a ajuda de estatísticas, tentou confirmar a hipótese, motivada pelas suas crenças pessoais, de que os indivíduos mais dotados são muitas vezes parentes próximos de pessoas também dotadas. O princípio de pesquisa de Galton era simples: ele estudou populações de pessoas pertencentes à elite social (juízes, estadistas, cientistas). Ele identificou um número bastante significativo de seus parentes próximos, que eram figuras proeminentes. As comparações foram feitas metodicamente, levando em consideração vários graus de parentesco. As correlações assim estabelecidas eram claramente instáveis ​​e limitadas. Na realidade, a interpretação destas estatísticas a favor da tese da herança biológica não era de forma alguma óbvia. Mas o próprio Galton pertencia à elite inglesa, então psicologicamente foi muito fácil para ele permitir a herança do gênio.

Na história da biologia, o papel de Galton é geralmente subestimado. Os biólogos não viam Galton como um especialista: os seus interesses biológicos estavam subordinados a interesses mais gerais. E, no entanto, foi ele quem, 10 anos antes de Weissman, formulou as duas principais disposições de sua teoria. Galton também se interessou pela genética porque atribuiu um papel importante à hereditariedade nos fenômenos sociais.

A aplicação da eugenia no campo da ciência revela-se, em alguns casos, frutuosa, mas em geral a eugenia carece de uma base científica. O projecto de melhoria das raças individuais, as mais dotadas, baseia-se principalmente em motivos ideológicos e políticos. O facto de a genética poder fornecer alguns argumentos aos eugenistas não prova de forma alguma a verdade nem a legitimidade ética deste projecto. O conceito de “raça” na interpretação de Galton é muito flexível. Em primeiro lugar, pode corresponder à ideia comum de raça: amarelo, branco, preto. Ele usa o conceito de “raça” de forma mais flexível: uma raça é formada por qualquer população homogênea na qual certas características são herdadas de forma consistente. Esta ideia é altamente controversa. Os critérios para uma “boa raça” são bastante vagos, mas os principais são qualidades como inteligência, energia, força física e saúde.

Em 1873 Galton publicou um artigo “Sobre a Melhoria da Hereditariedade”. Nele, ele explica que o primeiro dever da humanidade é participar voluntariamente do processo geral de seleção natural. Segundo Dalton, as pessoas devem fazer de forma metódica e rápida o que a natureza faz cega e lentamente, ou seja, favorecer a sobrevivência dos mais dignos e retardar ou interromper a reprodução dos indignos. Muitos políticos ouviram favoravelmente tais declarações. Foram dados números impressionantes: entre 1899 e 1912. Nos EUA, 236 vasectomias foram realizadas em homens com retardo mental no estado de Indiana. O mesmo estado em 1907 votou a favor de uma lei que prevê a esterilização de degenerados hereditários, então a Califórnia e 28 outros estados fizeram o mesmo. Em 1935 o número total de operações de esterilização atingiu 21 539. Nem todas as medidas eugénicas foram tão grosseiras, embora se baseassem na mesma filosofia de seleccionar as pessoas mais dotadas. É digno de nota que homens de ciência, de grande reputação, não hesitaram em propor medidas muito severas. O francês Karel, vencedor do Prêmio Nobel, em 1935. publicou seu trabalho “Esta criatura desconhecida é um homem”, que foi um sucesso extraordinário. Neste livro, o autor explica que dado o enfraquecimento da seleção natural, era necessário restaurar a “aristocracia hereditária biológica”. Lamentando a ingenuidade das nações civilizadas, que se manifesta na preservação de criaturas inúteis e nocivas, aconselhou a criação de instituições especiais para a eutanásia de criminosos.

Assim, o conceito de “eugenismo” abrange diversas manifestações da realidade, mas toda a diversidade pode ser reduzida a duas formas: eugenismo militante (consciente) e eugenismo “suave” (inconsciente). O primeiro é o mais perigoso. Foi ele quem deu origem às câmaras de gás nazistas. Mas seria um erro considerar o segundo inofensivo. Caracteriza-se também pela ambiguidade: algumas atividades relacionadas com a identificação e prevenção de doenças hereditárias representam uma forma rudimentar de eugenia.

A diferença entre eugenismo e darwinismo social.

Os defensores do darwinismo social pregam o laissez-faire. Acreditam que a competição entre as pessoas é benéfica e que a luta pela existência garantirá a sobrevivência dos melhores indivíduos, por isso basta não interferir no processo de seleção espontânea.

Quanto à eugenia, há algo de policial inerente a ela: seu objetivo é estabelecer um sistema autoritário capaz de produzir “cientificamente” os bons indivíduos e os bons genes de que a nação necessita. É fácil descer ladeira abaixo: eles começam com o estabelecimento de mapas de identidade genética, aumentam o número de testes para determinar a aptidão para o casamento, fecham os canais que levam a elementos viciosos, e então chega a vez do ato final, por exemplo, a eutanásia - humana e econômico. A eugenia nazista tinha uma base supercientífica. Hitler, para justificar o culto da “raça pura”, refere-se explicitamente à biologia da reprodução e à teoria da evolução.

O que significa ser um eugenista hoje?

A situação mudou muito desde a época de Galton. Os anos do nazismo levaram a que a eugenia tivesse de recuar em termos ideológicos e sociais. Mas enormes avanços na biologia e na engenharia genética tornaram possível o surgimento da neo-eugenia. A grande inovação foi o desenvolvimento de métodos para identificar genes “ruins”, ou seja, genes responsáveis ​​por doenças. Defeitos genéticos podem ser detectados em diferentes estágios. Em alguns casos são examinadas pessoas que desejam ter filhos, em outros são examinadas mulheres grávidas. Se for detectada uma anomalia grave no feto, a questão do aborto pode ser levantada. Ao identificar erros genéticos graves em recém-nascidos, o tratamento precoce pode restaurar a função perdida. Assim, surgiu uma nova situação: a partir de agora é possível planejar uma grandiosa operação de longo prazo para limpar completamente o patrimônio genético da humanidade. Isto levanta inúmeras questões, tanto técnicas como éticas. Em primeiro lugar, onde parar ao selecionar genes? O ideal da selecção genética impiedosa parece controverso em termos biológicos;6 poderá tal selecção levar ao empobrecimento do património genético da humanidade? O sonho dos eugenistas é usar a seleção genética semelhante à seleção na criação de animais. Mas foram os criadores de gado que tiveram a oportunidade de se convencer de que a selecção sistemática só pode ser utilizada até certo limite: se uma variedade for demasiado melhorada, a sua viabilidade é por vezes excessivamente reduzida. Existem atualmente duas tendências principais que se opõem. Um campo consiste em defensores de medidas duras. Eles acreditam que a engenharia genética deu ao homem uma arma que deveria ser usada em benefício da humanidade. Por exemplo, Lederberg, vencedor do Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina, é um defensor da clonagem de genes humanos como um meio eficaz de criar pessoas extraordinárias. No outro campo estão aqueles que exigem que o campo da genética humana seja declarado inviolável. Nos EUA, graças a uma iniciativa privada, já foi organizada a recolha e preservação de esperma dos vencedores do Prémio Nobel. Assim, se acreditarmos nos responsáveis, será possível produzir facilmente crianças com talentos excepcionais através da inseminação artificial. Na realidade, não há nada que sugira que tal projecto seja cientificamente justificado.

Vários factos indicam que hoje existem simultaneamente várias razões que contribuem para a ressurreição da eugenia.

Thuillet P. “As tentações do eugenismo.”

No livro. "Genética e hereditariedade." M.: Mundo, 1987.