Todos os medicamentos antitumorais, de acordo com seu mecanismo de ação, estrutura química e fonte de produção, podem ser divididos em compostos alquilantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, medicamentos fitoterápicos, enzimas e um grupo de medicamentos diferentes (Tabela 9.5).

Tabela 9.5. Classificação de medicamentos antitumorais (OMS).

Drogas alquilantes

A base da ação biológica de todo o grupo (Tabela 9.6) é a reação - a ligação do grupo alquil (metil) do citostático aos grupos nucleofílicos de DNA e proteínas, seguida de quebras nas cadeias polinucleotídicas.

A alquilação das moléculas de DNA, a formação de ligações cruzadas e quebras levam à interrupção de suas funções nos processos de replicação e transcrição e, em última análise, ao crescimento desequilibrado e à morte das células tumorais. Sem exceção, todos os agentes alquilantes são venenos celulares gerais, com efeito predominantemente de fase neutra.

Eles têm um efeito prejudicial particularmente pronunciado nas células que se dividem rapidamente. A maioria dos agentes alquilantes são bem absorvidos pelo trato gastrointestinal, mas devido ao seu forte efeito irritante local, muitos deles são administrados por via intravenosa.

Apesar do mecanismo de ação comum, a maioria dos medicamentos deste grupo diferem entre si no espectro de influência sobre os tumores, bem como nos efeitos colaterais, embora todos inibam a hematopoiese e, a longo prazo e com uso prolongado, muitos dos eles podem causar tumores secundários.

Os compostos alquilantes também incluem a prospidina, que reduz a permeabilidade iônica das membranas plasmáticas e altera a atividade das enzimas ligadas à membrana. Acredita-se que a seletividade de sua ação seja determinada por diferenças na estrutura e funções das membranas plasmáticas das células tumorais e normais.

Os medicamentos do grupo nitrosoureia também são agentes alquilantes que se ligam a bases e fosfatos do DNA, levando a quebras e reticulações de sua molécula em células tumorais e normais. Devido à sua alta solubilidade em lipídios, os derivados da nitrosoureia penetram na barreira hematoencefálica, o que os torna amplamente utilizados no tratamento de tumores cerebrais malignos primários e metastáticos.

As drogas têm um espectro de ação bastante amplo, mas também alta toxicidade. Entre os derivados de terceira geração, foram obtidos novos compostos altamente ativos, porém menos tóxicos. Dentre eles, o mais interessante é a fotemustina (mustoforan), que apresenta alta taxa de penetração na célula e através da barreira hematoencefálica.

A fotemustina é mais eficaz no melanoma disseminado e, em particular, nas suas metástases cerebrais, nos tumores cerebrais primários (gliomas) e nas suas recidivas após cirurgia e/ou radioterapia.

Os antimetabólitos são análogos estruturais de componentes “naturais” (metabólitos) de ácidos nucléicos (análogos de purina e pirimidina). Ao entrarem em relações competitivas com metabolitos normais, perturbam a síntese de ADN e ARN. Muitos metabolitos têm especificidade para a fase S e inibem enzimas de síntese de ácidos nucleicos ou perturbam a estrutura do ADN quando um análogo é incorporado.

Dos antimetabólitos da pirimidina, o mais utilizado é o análogo da timina. 5-fluorouracil (5FU). Outro medicamento desse grupo, o ftorafur, é considerado uma forma de transporte do 5FU. Ao contrário do 5FU, o ftorafur permanece no corpo por mais tempo, é menos tóxico e é mais solúvel em lipídios. portanto, penetra na barreira hematoencefálica e é usado para tumores cerebrais.

Os antimetabólitos pirimidina são amplamente utilizados no tratamento de tumores gastrointestinais e de mama. Entre os análogos da antienzima pirimidina, o mais famoso é a citarabina (citosar) Sua enzima alvo é a DNA polimerase e, portanto, a sensibilidade das células à citarabina é máxima na fase S (bloqueia a transição da fase G1 para a fase S e causa S- aguda fase de morte celular).

Em pequenas doses, a citarabina causa apenas um bloqueio temporário na síntese de DNA nas células da fase S, o que permite seu uso nessas doses para “sincronizar” as células tumorais e aumentar sua sensibilidade a outras drogas dependentes do ciclo.

É provável que seja com pequenos danos no DNA que a capacidade da citarabina de estimular a apoptose em células malignas seja percebida. Entre os antimetabólitos da pirimidina, o mais promissor é a gencitabina (gemzar), que inibe a síntese de DNA de forma mais eficaz do que outros.

Os antimetabólitos de purina incluem 6-mercaptopurina. Difere dos metabólitos naturais porque o átomo de oxigênio nele contido é substituído por enxofre. Esta droga inibe a síntese de novo de purinas em tumores, também está incluída nos ácidos nucléicos e perturba sua função, o que leva à morte das células tumorais.

A principal desvantagem deste antimetabólito é a capacidade de causar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos nas células tumorais durante ciclos repetidos de tratamento. Três novos medicamentos do grupo dos antimetabólitos purínicos foram introduzidos na prática clínica: fludarabina, cladribina e pentostatina. A fludarabina inibe a síntese de DNA e danifica principalmente as células entre as fases G1 e G.

A cladribina é um antimetabólito da adenosina que é incorporado ao DNA, causando quebras na cadeia de DNA. Principalmente as células na fase S morrem, mas as células que não se dividem também são danificadas. A pentostatina leva ao acúmulo de metabólitos de adenosina na célula, que suprimem a síntese de DNA. Ambas as drogas mostraram alta atividade em linfomas não-Hodgkin e leucemia.

Os medicamentos ativos com mecanismo de ação antimetabólito incluem a hidroxiureia (hidreia), um poderoso inibidor da síntese de DNA. A rápida reversibilidade da ação desse fármaco provoca sua toxicidade relativamente baixa e o torna um bom sincronizador da divisão celular, o que permite o uso da hidroxiureia como radiossensibilizador para diversos tumores sólidos.

Para o crescimento celular normal, é necessário o ácido fólico, que participa da síntese de purinas e pirimidinas e, em última instância, dos ácidos nucléicos. Dentre os antagonistas do ácido fólico, o mais utilizado é o metotrexato, que inibe a síntese do ácido fólico, que atrapalha a formação de purinas e timidina e, assim, interfere na síntese do DNA.

O metotrexato, como antagonista do ácido fólico, é um antimetabólito típico. Os antifolatos mais recentes incluem edatrexato, trimetrexato e piritrexima.

Na classe dos antimetabólitos, apareceu um novo inibidor de purinas e timidina - raltitrexida (Tomudex) Tomudex, em contraste com 5FU e metotrexato. é rapidamente eliminado pelos rins e pelo trato gastrointestinal e não tem efeito cumulativo.

Em termos de atividade terapêutica, o Tomudex se aproxima nesse aspecto da combinação do 5FU com seu modulador bioquímico leucovorina, mas apresenta menor toxicidade. A droga foi eficaz em pacientes com câncer coporretal avançado. Nesse sentido, pode ser classificado como medicamento de primeira linha para essa localização.

Alcalóides vegetais

As preparações de origem vegetal há muito são incluídas na prática do tratamento de doenças tumorais. Os mais famosos são os alcalóides da vinca contidos na planta pervinca rosa. Os vincaalcapóides (vinblastina, vincristina) apresentam pequenas diferenças na estrutura química, mecanismo de ação semelhante, mas diferem no espectro de ação antitumoral e principalmente nos efeitos colaterais.

O mecanismo de sua ação se resume à desnaturação da tubulina - a proteína dos microtúbulos do fuso mitótico, que leva à interrupção do ciclo celular na mitose (venenos mitóticos). Novos alcalóides da vinca com atividade inibidora da tubulina incluem a navelbina (vinorelbina). A toxicidade limitante da droga é a neutropenia. Ao mesmo tempo, é menos neurotóxico que outros alcalóides da vinca, o que permite sua administração por um período mais longo e em doses mais elevadas.

As preparações fitoterápicas também incluem a podofiplina (uma mistura de substâncias das raízes da tireóide podophyllum), que anteriormente era usada topicamente para papilomatose da laringe e da bexiga. Atualmente, são utilizados derivados semissintéticos da podofilina - etoposídeo (VP-16, Vepesid) e teniposídeo (Vumon, VM-26).

As podofilotoxinas atuam na divisão celular inibindo a enzima nuclear topoisomerase II, responsável por alterar a forma (“desenrolamento” e “torção”) da hélice do DNA durante a replicação. Como resultado, o ciclo celular é bloqueado em G2 e a entrada das células tumorais na mitose é inibida.

Nos últimos anos, os taxóides (paclitaxel, docetaxel) tornaram-se amplamente utilizados no tratamento de muitos tumores sólidos. O pacpitaxep (taxoi) foi isolado na década de 60 nos EUA a partir da casca do teixo do Pacífico, e o docetaxel (taxotere) foi obtido na década de 80 a partir das agulhas do teixo europeu.

Os medicamentos possuem um mecanismo de ação único, diferente dos alcalóides vegetais citotóxicos conhecidos. O alvo dos taxóides é o sistema de microtúbulos de tubulina da célula tumoral. No entanto, sem destruir o aparelho microtubular, causam a formação de microtúbulos defeituosos e uma interrupção irreversível da divisão celular. Há pouca diferença na atividade clínica desses dois taxóides. A principal toxicidade limitante da dose de ambos é a neutropenia.

Antibióticos antitumorais

Um grande grupo de medicamentos antitumorais consiste em resíduos fúngicos, dos quais os antibióticos antraciclinas encontraram a maior aplicação prática. Entre eles, a doxorrubicina (Adriamicina, Doxolem), a epirrubicina (farmorrubicina) e a rubomicina (daunorrubicina) têm uma ampla gama de efeitos antitumorais.

Os antibióticos, por meio da intercalação (formação de inserções entre pares de bases) induzem quebras de fita simples do DNA, desencadeiam o mecanismo de oxidação dos radicais livres com danos às membranas celulares e estruturas intracelulares.

A ruptura da estrutura do DNA leva à inibição da replicação e transcrição nas células tumorais. Os medicamentos são altamente eficazes contra diversos tumores sólidos, mas apresentam cardiotoxicidade grave, necessitando de profilaxia medicamentosa especial.

Dos antibióticos bleomicina, o mais utilizado é a bleomicina, que inibe seletivamente a síntese de DNA, causando a formação de quebras únicas de DNA. Ao contrário de outros antibióticos antitumorais, a bleomecina não tem efeitos mielo e imunossupressores, mas pode induzir fibrose pulmonar.

O antibiótico antracenediona mitoxantrona é um inibidor da toloisomerase II. Eficaz para leucemia em combinação com citarabina, bem como para vários tumores sólidos. Nos últimos anos, foi descoberto um efeito analgésico pronunciado de uma combinação de mitoxantrona e pequenas doses de prednisolona em casos de múltiplas metástases de câncer de próstata nos ossos.

Outros citostáticos

Os mecanismos de ação antitumoral dos citostáticos não incluídos nos grupos descritos acima são muito diferentes.

Derivados de platina

Perto dos compostos alquilantes estão os derivados da platina (carboplatina), para os quais o DNA é o alvo principal. Foi estabelecido que eles interagem com o DNA para formar ligações cruzadas inter e intramoleculares de DNA-proteína e DNA-DNA.

Os medicamentos de platina são a base de uma variedade de programas de quimioterapia combinada para muitos tumores sólidos, mas são agentes altamente emetogênicos e nefrotóxicos (cisplatina).

Nos medicamentos modernos (carboplatina, oxaliplatina), a nefrotoxicidade é acentuadamente enfraquecida, mas a mielossupressão (carboplatina) e a neurotoxicidade (oxaliplatina) estão presentes.

Derivados de camptotecina

O início da década de 80 foi marcado pela introdução na clínica de compostos antitumorais fundamentalmente novos. Estes incluem inibidores da toloisomerase I e II. As toloisomerases são normalmente responsáveis ​​pela topologia do DNA e sua estrutura tridimensional, participam na replicação do DNA e na transcrição do RNA, bem como no reparo do DNA e no rearranjo genômico nas células. Os inibidores da toloisomerase I causam ruptura reversível de cadeias individuais na transcrição.

Drogas que inibem a atividade da toloisomerase II levam a danos reversíveis nas fitas duplas durante os processos de transcrição, replicação e reparo. Os inibidores da toloisomerase também estabilizam o complexo DNA-toloisomerase, tornando a célula incapaz de síntese de DNA.

Os inibidores da toloisomerase I irinotecano (CAMPTO) e tolotecano (hicamptina) bloqueiam a replicação do DNA estabilizando o complexo DNA-toloisomerase I.

Os medicamentos são específicos da fase S

KAMPTO é utilizado no tratamento de muitos cânceres sólidos, mas é considerado um dos citostáticos mais eficazes no tratamento do câncer colorretal avançado, especialmente quando combinado com leucovorina e 5-fluorouracip. Os efeitos colaterais do KAMPTO, entre os quais o mais comum é a diarreia, são completamente reversíveis.

O tolototecano é estruturalmente semelhante ao KAMPTO, mas tem um espectro de atividade clínica diferente (câncer de ovário resistente à cisplatina, câncer de pulmão de pequenas células, leucemia e sarcomas infantis). A droga penetra na barreira hematoencefálica e tem efeito terapêutico contra metástases cerebrais de vários tumores sólidos.

L-asparaginase

Muitos tumores não conseguem sintetizar o ácido aspártico e dependem do seu fornecimento pelo sangue, extraindo daí esse metabólito. É com base nas diferenças descobertas na bioquímica das células tumorais e normais que o uso da L-asparaginase é implementado propositalmente.

A enzima destrói a asparagina no corpo e, conseqüentemente, reduz seu conteúdo no líquido extracelular. O crescimento de tumores, que, ao contrário dos tecidos normais, não são capazes de sintetizar asparagina, sob condições de tal “fome” de aminoácidos é suprimido seletivamente. Este efeito se manifesta claramente no tratamento da leucemia aguda e dos linfomas não-Hodgkin com a droga.

Na caracterização de grupos de quimioterápicos, os nomes dos medicamentos anticâncer, via de regra, são dados de acordo com a nomenclatura internacional. Ao mesmo tempo, a variedade de nomes existentes no mercado farmacêutico, para evitar erros, torna necessário elencar os principais sinônimos dos citados citostáticos. totalmente consistentes entre si de acordo com os padrões internacionais.

Uglyanitsa K.N., Lud N.G., Uglyanitsa N.K.

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Os citostáticos são medicamentos para o tratamento de células malignas e neoplasias, que visam suprimir a atividade mitótica e prevenir a divisão celular patologicamente rápida.

Esses medicamentos pertencem ao grupo dos antimetabólitos, que alteram significativamente o processo metabólico dentro das células do corpo. São as neoplasias malignas as mais sensíveis aos efeitos dos agentes citostáticos.

Âmbito de aplicação de medicamentos citostáticos

Os citostáticos são prescritos para o tratamento de doenças como leucemia, câncer em estágios iniciais e linfomas.

Os citostáticos inibem a divisão das células de tumores e formações malignas, a fim de evitar que a doença progrida ativamente. Células com taxa normal de divisão têm muito menos probabilidade de reagir a esses medicamentos (por exemplo, células das membranas mucosas, epitélio do trato gastrointestinal, pele, cabelo).

Os citostáticos também podem inibir a proliferação celular na medula óssea, por isso são usados ​​ativamente em várias doenças autoimunes (artrite, lúpus, esclerodermia e gamopatias monoclonais).

Os medicamentos citostáticos vêm na forma de comprimidos, cápsulas e diversas injeções. Somente um médico pode prescrever a dosagem e a duração do tratamento, com base na gravidade da doença, na tolerância do organismo aos medicamentos prescritos, bem como na eficácia do tratamento.

Tipos de medicamentos citostáticos

Todos os citostáticos existentes são classificados convencionalmente em vários tipos. Essa convenção se deve ao fato de que cada medicamento citostático possui um mecanismo de ação totalmente único no organismo. Ao mesmo tempo, um grupo de vários citostáticos do mesmo grupo tem um efeito eficaz em tipos completamente diferentes de tumores malignos.

Aqui está uma lista dos medicamentos citostáticos mais comuns na medicina tradicional:

  • grupo alquilante de citostáticos (cloretilaminas, derivados de nitrosoureia, alquilsulfonatos e etilenoiminas;
  • um grupo de alcalóides citostáticos de origem vegetal (taxanos, podofilotoxinas e alcalóides da vinca);
  • antimetabólitos citostáticos (antagonistas de purina, ácido fólico e pirimidina);
  • antibióticos citostáticos com atividade antitumoral (antraciclinas e outros);
  • anticorpos monoclonais;
  • hormônios citostáticos (estrogênios, progestágenos, antiandrogênios, antiestrogênios e inibidores de aromatase);
  • outras drogas citostáticas.

Os medicamentos citostáticos mais conhecidos são:

  • Bussulfano;
  • Nimustina;
  • Clorambucil;
  • Teniposido Vindesina;
  • Cisplatina.

Efeitos colaterais ao usar drogas citostáticas

Os citostáticos inibem ativamente o crescimento de células que se dividem rapidamente da medula óssea, do sistema linfóide e do epitélio gastrointestinal. Por causa desse efeito dos medicamentos no organismo, alguns pacientes apresentam doenças como citopenia, estomatite, úlceras intestinais e estomacais. Algumas pessoas apresentam sinais de danos rápidos ao fígado causados ​​por toxinas, levando à cirrose.

O efeito colateral mais característico dos citostáticos é a inibição crônica da hematopoiese, que se manifesta na forma de leucopenia e anemia. O grau de manifestação desse processo depende diretamente do número de doses únicas e totais de medicamentos citostáticos ingeridos.

Os citostáticos também têm efeito imunossupressor no corpo humano, o que leva ao aumento da atividade da microflora patogênica. Isso ajuda a reduzir a resistência do organismo a vários fatores patogênicos e surge uma exacerbação de processos crônicos.

O resultado do efeito dos citostáticos no corpo, em alguns casos, é uma diminuição notável nas forças protetoras das células. Isso pode criar condições favoráveis ​​​​para o início do processo de malignidade celular e a formação de novos tipos de formações, tumores e metástases.

Os citostáticos são drogas que retardam o processo de divisão celular. A manutenção das funções vitais do corpo baseia-se na capacidade de divisão de suas células, com novas células substituindo as antigas e, consequentemente, as antigas morrendo. A taxa desse processo é determinada biologicamente de tal forma que um equilíbrio estrito das células seja mantido no corpo, e vale ressaltar que em cada órgão o processo metabólico ocorre em velocidades diferentes.

Mas às vezes a taxa de divisão celular torna-se muito rápida e as células velhas não têm tempo de morrer. É assim que se formam as neoplasias, ou seja, os tumores. É neste momento que a questão dos citostáticos – o que são e como podem ajudar no tratamento do câncer – torna-se relevante. E para respondê-la é preciso considerar todos os aspectos desse grupo de medicamentos.

Citostáticos e oncologia

Na maioria das vezes, na prática médica, o uso de citostáticos ocorre na área de oncologia para retardar o crescimento do tumor. Com o tempo, afeta todas as células do corpo, de modo que ocorre uma desaceleração no metabolismo em todos os tecidos. Mas apenas nas neoplasias malignas o efeito dos citostáticos é totalmente expresso, retardando a taxa de progressão do câncer.

Citostáticos e processos autoimunes

Os citostáticos também são utilizados no tratamento de doenças autoimunes, quando, como resultado da atividade patológica do sistema imunológico, os anticorpos destroem não os antígenos que penetram no corpo, mas as células dos seus próprios tecidos. Os citostáticos afetam a medula óssea, reduzindo a atividade do sistema imunológico, e como resultado a doença pode entrar em remissão.

Assim, os citostáticos são utilizados para as seguintes doenças:

  • tumores oncológicos malignos em estágios iniciais;
  • linfoma;
  • leucemia;
  • lúpus eritematoso sistêmico;
  • artrite;
  • vasculite;
  • Síndrome de Sjogren;
  • esclerodermia.

Considerando as indicações para o uso do medicamento e o mecanismo de seu efeito no organismo, fica claro como funcionam os citostáticos, o que são e em que casos devem ser utilizados.

Tipos de citostáticos

Os citostáticos, cuja lista é apresentada a seguir, não se limitam a essas categorias, mas é costume distinguir essas 6 categorias de medicamentos.

1. Os citostáticos alquilantes são medicamentos que têm a capacidade de danificar o DNA das células que apresentam uma alta taxa de divisão. Apesar do alto grau de eficácia, os medicamentos são de difícil tolerância pelos pacientes, entre as consequências do curso do tratamento aparecem frequentemente patologias do fígado e dos rins, principais sistemas de filtração do organismo. Esses meios incluem:

  • cloretilaminas;
  • derivados de nitrosoureia;
  • alquilsulfatos;
  • etilenoiminas.

2. Alcalóides citostáticos de origem vegetal - preparações com efeito semelhante, mas com composição natural:

  • taxanos;
  • alcalóides da vinca;
  • podofilotoxinas.

3. Citostáticos-antimetabólitos - medicamentos que inibem substâncias envolvidas no processo de formação do tumor, interrompendo assim o seu crescimento:

  • antagonistas do ácido fólico;
  • antagonistas de purina;
  • antagonistas da pirimidina.

4. Antibióticos citostáticos - medicamentos antimicrobianos com efeitos antitumorais:

  • antraciclinas.

5. Os hormônios citostáticos são medicamentos antitumorais que reduzem a produção de certos hormônios.

  • progestágenos;
  • antiestrogênios;
  • estrogênios;
  • antiandrogênios;
  • inibidores da aromatase.

6. Os anticorpos monoclonais são anticorpos criados artificialmente, idênticos aos reais, dirigidos contra determinadas células, neste caso tumores.

Drogas

Os citostáticos, cuja lista de medicamentos é apresentada a seguir, são prescritos apenas mediante receita médica e são tomados apenas de acordo com indicações estritas:

  • "Ciclofosfamida";
  • "Tamoxifeno";
  • "Flutamida";
  • "Sulfassalazina";
  • "Clorambucil";
  • "Azatioprina";
  • "Temozolomida";
  • “Hidroxicloroquina”;
  • "Metotrexato".

A lista de medicamentos que se enquadram na definição de “citostáticos” é muito ampla, mas esses medicamentos são mais frequentemente prescritos pelos médicos. Os medicamentos são selecionados individualmente para o paciente com muito cuidado, e o médico explica ao paciente quais os efeitos colaterais que os citostáticos causam, o que são e se podem ser evitados.

Efeitos colaterais

O processo de diagnóstico deve confirmar que uma pessoa tem uma doença grave, cujo tratamento requer citostáticos. Os efeitos colaterais dessas drogas são muito pronunciados; eles não são apenas difíceis de tolerar pelos pacientes, mas também representam um perigo para a saúde humana. Em outras palavras, tomar medicamentos citostáticos é sempre um risco enorme, mas no caso de doenças oncológicas e autoimunes, o risco de falta de tratamento é maior do que o risco de possíveis efeitos colaterais do medicamento.

O principal efeito colateral dos citostáticos é o seu efeito negativo na medula óssea e, portanto, em todo o sistema hematopoiético. Com o uso prolongado, geralmente necessário tanto no tratamento de tumores oncológicos quanto em processos autoimunes, é possível até desenvolver leucemia.

Mas mesmo que o câncer no sangue possa ser evitado, as alterações na composição do sangue afetarão inevitavelmente o funcionamento de todos os sistemas. Se a viscosidade do sangue aumenta, os rins sofrem, pois uma grande carga é colocada nas membranas dos glomérulos, podendo ser danificadas.

Ao tomar citostáticos, você deve estar preparado para problemas de saúde permanentes. Pacientes que passaram por tratamento com medicamentos desse grupo relatam constantemente sensação de fraqueza, sonolência e incapacidade de concentração em uma tarefa. Uma queixa comum é a dor de cabeça, que está constantemente presente e é difícil de aliviar com analgésicos.

Durante o tratamento, as mulheres geralmente apresentam irregularidades menstruais e incapacidade de conceber um filho.

Os distúrbios do sistema digestivo manifestam-se sob a forma de náuseas e diarreia. Muitas vezes, isso se torna o motivo do desejo natural de uma pessoa de limitar sua dieta e reduzir a quantidade de alimentos que ingere, o que, por sua vez, leva à anorexia.

Não é perigoso para a saúde, mas uma consequência desagradável do uso de citostáticos é a queda de cabelo na cabeça e no corpo. Depois de interromper o tratamento, o crescimento do cabelo geralmente é retomado.

Com base nisso, pode-se ressaltar que a resposta à pergunta sobre o que são citostáticos contém informações não apenas sobre os benefícios desse tipo de medicamento, mas também sobre o alto risco à saúde e ao bem-estar durante seu uso.

Regras para tomar citostáticos

É importante compreender que um citostático tem efeito direto na atividade do sistema imunológico, inibindo-o. Portanto, durante o curso a pessoa torna-se suscetível a qualquer infecção.

Para prevenir a infecção, é necessário seguir todas as medidas de segurança: não aparecer em locais lotados, usar atadura protetora de gaze e usar antivirais locais (pomada oxolínica), evitar hipotermia. Se ocorrer uma infecção respiratória, você deve consultar imediatamente um médico.

Como reduzir os efeitos colaterais?

A medicina moderna permite minimizar a gravidade dos efeitos colaterais que ocorrem durante o uso de citostáticos. Medicamentos especiais que bloqueiam o reflexo de vômito no cérebro permitem manter a saúde e o desempenho normais durante o tratamento.

Regra geral, o comprimido é tomado de manhã cedo, após o que se recomenda aumentar o regime de ingestão para 2 litros de água por dia. Os citostáticos são excretados predominantemente pelos rins, de modo que suas partículas podem se depositar nos tecidos da bexiga, causando um efeito irritante. Beber grandes quantidades de líquidos e esvaziar frequentemente a bexiga permite reduzir a gravidade dos efeitos secundários dos citostáticos na bexiga. É especialmente importante esvaziar completamente a bexiga antes de ir para a cama.

Exames durante o tratamento

Tomar citostáticos requer exames regulares do corpo. Pelo menos uma vez por mês, o paciente deve ser submetido a exames que comprovem a eficácia dos rins, do fígado e do sistema hematopoiético:

  • exame clínico de sangue;
  • exame bioquímico de sangue para níveis de creatinina, ALT e AST;
  • análise completa de urina;
  • Indicador PCR.

Assim, conhecendo todas as informações relevantes sobre para que são necessários os citostáticos, o que são, que tipos de medicamentos existem e como tomá-los corretamente, você pode contar com um prognóstico favorável para o tratamento de câncer e doenças autoimunes.

Agentes antitumorais

A. Quimioterapia de tumores: principais e efeitos colaterais

Um tumor (neoplasia) consiste em células com divisão descontrolada. Um tumor maligno (câncer) destrói os tecidos vizinhos e suas células se espalham por todo o corpo, formando metástases. O tratamento visa destruir todas as células malignas do corpo. Se isso não for possível, tentam retardar o crescimento do tumor e, assim, prolongar a vida do paciente (tratamento paliativo). As dificuldades da terapia estão associadas ao fato das células tumorais não possuírem metabolismo específico e fazerem parte do corpo.

Os citostáticos danificam as células (efeito citotóxico) que estão no estágio de mitose. As células tumorais que se multiplicam rapidamente são expostas primeiro aos medicamentos. A interrupção dos estágios de divisão evita a proliferação e também leva à apoptose (autodestruição celular). Os tecidos que apresentam menor taxa de divisão celular, ou seja, a maioria dos tecidos saudáveis, não são afetados pelos medicamentos. No entanto, o mesmo se aplica a tumores pouco diferenciados com células raramente em divisão. Ao mesmo tempo, as células de alguns tecidos saudáveis ​​​​têm uma alta frequência de divisão fisiologicamente determinada e são danificadas sob a influência da terapia citostática, como resultado dos seguintes efeitos colaterais típicos são observados.

B. Citostáticos: bloqueio da mitose

A perda de cabelo ocorre devido a danos nos folículos capilares. A disfunção gastrointestinal, como a diarreia, desenvolve-se como resultado da reparação deficiente das células epiteliais intestinais, que têm uma vida útil de cerca de dois dias. Náuseas e vômitos ocorrem devido à estimulação dos quimiorreceptores do centro do vômito. O aumento da incidência de doenças infecciosas se deve a um sistema imunológico enfraquecido. Além disso, os citostáticos suprimem a medula óssea. Isso afeta primeiro os granulócitos de vida curta (neutropenia), depois as plaquetas (trombocitolenia) e, por fim, os glóbulos vermelhos (anemia). A infertilidade é causada pela inibição da espermatogênese ou da maturação do óvulo. A maioria dos citostáticos afeta o metabolismo do DNA, portanto existe o perigo de danificar o material genético das células saudáveis ​​(efeito mutagênico). Talvez pela mesma razão, a leucemia se desenvolve vários anos após a terapia (efeito cancerígeno). Se forem prescritos citostáticos durante a gravidez, o desenvolvimento fetal é perturbado (efeito teratogênico).

Mecanismos de ação dos citostáticos

Distúrbio de divisão celular. Antes da divisão celular, o fuso estica os cromossomos duplicados. Esta fase é afetada pelos chamados “venenos antimitóticos” (colchicina). Um dos elementos do fuso de fissão são os microtúbulos, cuja formação é bloqueada pela vinblastina e pela vincristina. Os microtúbulos são compostos pelas proteínas α- e β-tubulina. Tubos desnecessários são destruídos e suas partes constituintes são reaproveitadas para reutilização. A vincristina e a vinblastina pertencem aos alcalóides da vinca, pois são produzidas a partir da planta perene Vinca rosea. Eles inibem a polimerização dos componentes da tubulina em microtúbulos. Um efeito colateral é o dano ao sistema nervoso (devido à interrupção do transporte axonal dependente de microtúbulos).

O paclitaxel é obtido da casca do teixo do Pacífico. A droga inibe a desmontagem dos microtúbulos e induz a formação de microtúbulos atípicos, bloqueando assim a conversão da tubulina em microtúbulos com funções normais. O docetaxel é um derivado semissintético do paclitaxel.

Inibição da síntese de RNA e DNA. A mitose é precedida pela duplicação dos cromossomos (síntese de DNA) e aumento da síntese de proteínas (síntese de RNA). O DNA da célula (cinza na figura) fornece o modelo para uma nova síntese (azul) de DNA e RNA. O bloqueio de síntese pode ser realizado das seguintes maneiras.

A. Citostáticos: agentes alquilantes e antibióticos citostáticos (1), inibidores da síntese do ácido tetrahidrofólico (2), antimetabólitos (3)

Danos ao modelo de DNA(1). Os citostáticos alquilantes são compostos reativos que fornecem seu resíduo alquil, que se liga ao DNA por uma ligação covalente. Por exemplo, os átomos de cloro de uma molécula de mostarda azotada podem ser trocados por bases azotadas, resultando na formação de ligações cruzadas entre as cadeias de ADN. A leitura das informações fica prejudicada. Os citostáticos alquilantes incluem clorambucil, mefalano, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, bisulfano. Efeitos colaterais especiais: danos aos pulmões causados ​​pelo bissulfano, danos à mucosa da bexiga causados ​​pelo metabólito da ciclofosfamida acroleína (protegido com 2-mercaptoetano sulfonato de sódio). Os compostos de platina cisplatina e carboplatina liberam platina, que se liga ao DNA.

Os antibióticos citostáticos ligam-se covalentemente ao DNA, resultando na terminação da cadeia (bleomicina). Os antibióticos antraciclinas daunorrubicina e adriamicina (doxorrubicina) podem ter um efeito colateral - danos ao músculo cardíaco. A bleomicina parece causar fibrose pulmonar.

Os inibidores da topoisomerase induzem a terminação da cadeia de DNA. As epipodofilotoxinas etoposídeo e teniposido interagem com a topoisomerase II, que normalmente mantém o superenrolamento do DNA quebrando e reticulando o DNA de fita dupla. O topotecano e o irinotecano são derivados da camptotecina, obtidos do fruto da árvore chinesa. Eles bloqueiam a topoisomerase I, que cliva o DNA de fita simples.

Inibição da síntese de bases(2). O ácido tetrahidrofólico (THFA) é necessário para a síntese de bases purinas e timidina. É formado a partir de ácido fólico usando a enzima difosfolato redutase. O metotrexato, análogo do ácido fólico, bloqueia a enzima e, assim, cria uma deficiência de THPA nas células. Esta deficiência pode ser restaurada pela administração de ácido folínico (5-formil-THFA; leucovoril ou fator citrovorum). A hidroxiureia (hidroxiureia) inibe a ribonucleotídeo redutase, uma enzima que normalmente converte ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, a partir dos quais as moléculas de DNA são construídas.

Inclusão de análogos de base(3). Análogos de bases (6-mercaptopurina, 5-fluorouracil) ou nucleosídeos com açúcares anormais (citarabina) atuam como antimetabólitos. Eles bloqueiam a síntese de DNA/RNA ou promovem a síntese de ácidos nucleicos anormais.

A 6-mercaptopurina é formada no corpo a partir do precursor azatioprina (ver fórmula na Fig. 3). O alopurinol bloqueia a degradação da 6-mercaptopurina e, portanto, quando administrados em combinação, é necessária uma dose menor de azatioprina.

Para aumentar a eficácia da terapia e melhorar a tolerância aos medicamentos, os citostáticos são frequentemente utilizados em terapias complexas.

Terapia de manutenção. A quimioterapia pode ser acompanhada de outros medicamentos. Antagonistas do receptor de serotonina 5-HT3, como o ondansetron, podem proporcionar um bom efeito na prevenção de distúrbios induzidos por citostáticos e medicamentos mutagênicos fortes (por exemplo, cisplatina). A supressão da medula óssea pode ser prevenida usando fatores estimuladores de colônias de granulócitos ou granulócitos-macrófagos (fatores recombinantes filgrastim, lenograstim, mol-gramostim).

Princípios da terapia antitumoral direcionada

A. Princípios de ação dos medicamentos antitumorais

Durante a degeneração maligna das células-tronco, forma-se um clone neoplásico, que substitui as células normais nos processos metabólicos. O tratamento medicamentoso direcionado é possível para combater esse fenômeno.

Imatinibe. A leucemia mieloide crônica (LMC) é causada por um defeito genético nos reticulócitos hematopoiéticos da medula óssea. Quase todos os pacientes com LMC têm um cromossomo Filadélfia (Ph), que é o cromossomo 22, no qual um dos fragmentos foi substituído por um fragmento do cromossomo 9 contendo um oncogene. Como resultado, o cromossomo 22 contém um gene recombinante (bcr-abl). Este gene codifica um mutante com atividade tirosina quinase aumentada não regulada (constitutiva), que acelera a divisão celular. O imatinibe é um inibidor das tirosina quinases, especialmente desta quinase, mas pode inibir a atividade enzimática de outras. Pacientes com LMC que possuem o cromossomo Filadélfia podem tomar o medicamento por via oral.

Asparaginase decompõe o ácido aspártico em aspartato e amônia. Certas células, como as células leucêmicas na leucemia linfocítica aguda, requerem asparagina para a síntese protéica. Eles devem retirar a asparagina do espaço intercelular, mas muitas células de outras espécies a produzem elas mesmas. Ao tomar uma enzima que decompõe a asparagina, o fornecimento de aminoácidos às células é prejudicado, a síntese de proteínas e a proliferação de células neoplásicas são inibidas. A asparaginase é produzida a partir de células da bactéria E coli ou é de origem vegetal (de Erwinia chrysanthem"r, esta enzima é, portanto, também chamada de crisantemase). Podem ocorrer reações alérgicas quando esta enzima é administrada por via oral.

Trastuzumabe- um medicamento terapêutico baseado em anticorpos monoclonais utilizado para neoplasia maligna. Esses anticorpos atuam na proteína de superfície, que é especialmente ativa na promoção da degeneração celular maligna. O trastuzumabe se liga ao HER2, o receptor do fator de crescimento epidérmico. No câncer de mama, a concentração desses receptores é muito maior. Devido à ligação de anticorpos, as células do sistema imunológico tornam-se diferentes das células que deveriam ser eliminadas. Os anticorpos são cardiotóxicos; Há relatos de que o bloqueio do HER2 pode levar à interrupção da atividade do músculo cardíaco.

Mecanismos de resistência aos citostáticos

B. Mecanismo de resistência das células tumorais à ação dos citostáticos

Após o tratamento bem-sucedido, o efeito inicial do uso do medicamento pode diminuir à medida que células resistentes aparecem no tumor. Existem vários mecanismos para o desenvolvimento de resistência:

Enfraquecimento da captação do fármaco pela célula, por exemplo, devido à diminuição da síntese de proteínas de transporte necessárias à penetração do metotrexato através da membrana celular.

Fortalecimento do transporte protetor da célula: aumento da produção de glicoproteína P, que transporta antraciclinas, alcalóides da vinca, epipodofilotoxinas e paclitaxel da célula (resistência múltipla a medicamentos, gene mdr-1).

Bioativação reduzida de um pró-fármaco, como a citarabina, que requer fosforilação intracelular para exercer seu efeito citotóxico.

Mudança do local de ação, por exemplo devido ao aumento da produção de diidrofolato redutase para compensar o efeito do metotrexato.

Reparo de danos, por exemplo, aumentando a eficiência dos mecanismos de reparo do DNA quando danificado pela cisplatina.

Comprimidos

Mais cedo ou mais tarde, a maioria dos pacientes com colite ulcerosa enfrenta situações em que têm de expandir a gama de produtos químicos que consomem (leia-se “medicamentos”) para estabilizar o bem-estar normal.

No caso em que a mesalazina não consegue tirar você de um estado grave, medicamentos de nível mais grave vêm em socorro - esteróides e imunossupressores.

Medicamentos citostáticos (citostáticos)- um grupo de medicamentos antitumorais que perturbam os processos de crescimento, desenvolvimento e mecanismos de divisão de todas as células do corpo, inclusive as malignas. Ao inibir a leucopoiese (o processo de criação de leucócitos), os citostáticos reduzem o número de linfócitos T e B auto-agressivos ativados.

Corticosteróides- um nome coletivo geral para uma subclasse de hormônios esteróides produzidos exclusivamente pelo córtex adrenal e que possuem, em graus variados, atividade glicocorticóide ou mineralocorticóide. Simplificando, esses tipos de medicamentos afetam os níveis hormonais, alterando assim a maioria dos processos do corpo.

Vamos resumir: os citostatos atuam nos linfócitos T e B autoagressivos, e os glicocorticóides sintéticos (que é a Prednisolona, ​​que será discutida abaixo) – nas glândulas supra-renais.

Quando os medicamentos 5-ASA não conseguem suprimir a inflamação no cólon, os médicos passam para o próximo nível de tratamento, prescrevendo especificamente o tipo de medicamento mencionado acima.

Os medicamentos geralmente aceitos do grupo dos glicocorticóides são Prednisolona, ​​​​Metilprednisolona (Metypred) e Budenofalk (Budesonida). Para o utilizador médio, não são muito diferentes entre si, no entanto, por exemplo, dois comprimidos de Metypred terão o mesmo efeito em termos de volume que três comprimidos de Prednisolona.

Os médicos geralmente incluem Azatioprina e Ciclosporina (Sandimmune) como citostáticos projetados para tratar UC, mas o último é muito mais poderoso e seu efeito pode ser observado não após 1,5 a 3 meses, mas após algumas semanas. O mencionado anteriormente também é um imunossupressor muito forte, mas não afeta os leucócitos, mas.

A ironia é que nas instruções do Azatioprina e do Sandimmune você não encontrará nenhuma menção à UC. E não se deixe assustar pelas indicações de uso que encontra nestes pedaços de papel :)

Com base na minha própria experiência no uso de todos os medicamentos mencionados no artigo, posso dizer o seguinte.

Prednisolona e Metipred eliminaram rapidamente o sangramento, mas então a diversão começou. Depois de uma semana, meu rosto ficou cheio de água (olá, Cushing!), meus ossos e articulações doeram, cabelos cresceram em minhas bochechas e, ao mesmo tempo, caíram da minha cabeça. Posteriormente, descobri também que desenvolvi dependência hormonal. Ou seja, à medida que a dosagem foi reduzida, o sangramento voltou, as fezes tornaram-se mais frequentes e a temperatura subiu. Para fugir do Metipred, foi decidido me prescrever Azatioprina. Mas, para ser justo, é importante notar que me foi dado o direito de escolher - continuar tomando Metipred, estar em remissão e destruir gradativamente meu corpo com terríveis efeitos colaterais (incluindo, aliás, diabetes mellitus autoimune, que ocorre com bastante frequência ) ou passe para o próximo estágio da terapia .

Primeiro Sandimmune, depois Azatioprina, depois Sandimmune novamente, depois uma redução gradual de Metipred e, finalmente, Azatioprina novamente. Ao contrário da prednisolona e de outros semelhantes, os citostáticos só começam a agir após a concentração correspondente da substância ativa ter se acumulado no sangue. Dependendo do medicamento, isso leva de duas semanas a três meses. Vale a pena entender que os citostáticos são prescritos por muito tempo, pelo menos um ou dois anos, via de regra.

Quase 2,5 anos depois, posso notar que de todos os efeitos colaterais da Azatioprina, identifiquei apenas dois - o aparecimento de manchas rosadas no inverno (cerca de cinco em todo o corpo com diâmetro de até 0,8-1 cm) e um leve diminuição do nível de leucócitos no sangue (em janeiro de 2016 eram 3,8 unidades das 4,0 necessárias). Tenho medo até de imaginar o que teria acontecido com meu corpo se eu estivesse tomando hormônios todo esse tempo.

Sim, talvez eu tenha tido alguma sorte por ter esse relacionamento com os citostáticos. Claro, tudo é individual. Mas se não ajuda, os glicocorticóides não ajudam, você realmente não quer fazer isso e é muito cedo para substituir o tratamento medicamentoso - por que não tentar “reduzir o número de T- e B- autoagressivos ativados linfócitos” com a ajuda de imunossupressores?