Grupo clínico e farmacológico:medicamento anti-hipertensivo.
Forma de liberação, composição.
Os comprimidos são brancos ou quase brancos, planos, ovais, ranhurados numa das faces e marcados com “12,5”.
Ramipril 5 mg em 1 comprimido
hidroclorotiazida 25 mg
Excipientes: carbonato de sódio, lactose monohidratada, croscarmelose sódica, amido de milho pré-gelatinizado, estearil fumarato de sódio.
Efeito farmacológico.
Ramipril.
Inibidor da ECA que previne a conversão da angiotensina I em angiotensina II sem aumento compensatório da frequência cardíaca. Reduz a produção de aldosterona, a resistência vascular periférica, a pressão nos capilares pulmonares, a resistência nos vasos pulmonares, não altera a taxa de filtração glomerular, aumenta o fluxo sanguíneo coronário. Com o uso prolongado da droga, a hipertrofia miocárdica em pacientes com hipertensão arterial diminui e a frequência de arritmias durante a reperfusão miocárdica diminui; a circulação sanguínea do miocárdio isquêmico melhora. O efeito cardioprotetor se deve à influência na síntese de prostaglandinas e na indução da formação de óxido nítrico nas células endoteliais. A droga reduz a agregação plaquetária. O início do efeito hipotensor ocorre 1,5 horas após a administração oral, o efeito máximo ocorre após 5-9 horas, a duração da ação é de 24 horas.O medicamento não apresenta síndrome de abstinência.
Hidroclorotiazida.
Diurético tiazídico, cujo efeito diurético está associado à reabsorção prejudicada de íons sódio, cloro, potássio, magnésio e água no néfron distal; retarda a excreção de íons cálcio e ácido úrico. Possui propriedades anti-hipertensivas; O efeito hipotensor desenvolve-se devido à diminuição do volume sanguíneo, alterações na reatividade da parede vascular, diminuição do efeito pressor e aumento do efeito depressor nos gânglios. Praticamente não tem efeito sobre a pressão arterial normal. O efeito diurético ocorre após 1-2 horas, atinge o máximo após 4 horas e dura 6-12 horas.O efeito anti-hipertensivo ocorre após 3-4 dias, mas podem ser necessárias 3-4 semanas para atingir o efeito terapêutico ideal.
Ramipril e hidroclorotiazida têm efeitos aditivos.Ramipril reduz a perda de íons potássio causada pelo uso de hidroclorotiazida.
Farmacocinética.
A farmacocinética do ramipril e da hidroclorotiazida quando administrados simultaneamente não difere daquela quando administrados separadamente.
A absorção de ramipril é em média de 50-60%. A ingestão de alimentos não afeta o grau de absorção, mas reduz sua velocidade, Tmax - 2-4 horas.
Após administração oral, a absorção da hidroclorotiazida é de 60-80%. A Cmax da hidroclorotiazida no sangue é atingida 1-5 horas após a administração oral. A ligação do ramipril às proteínas plasmáticas é de 73%, ramiprilato - 56%. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 64%. T1/2 para ramipril - 5,1 horas; na fase de distribuição e eliminação, ocorre diminuição da concentração de ramiprilato no soro sanguíneo com T1/2 - 4-5 dias. T1/2 aumenta com insuficiência renal. Vd de ramipril - 90 l, ramiprilato - 500 l. O metabolismo do ramipril ocorre principalmente no fígado com a formação do metabólito ativo ramiprilato, que inibe a ECA 6 vezes mais ativamente que o ramipril e o metabólito inativo dicetopiperazina, que são então glucuronidados. A droga é excretada principalmente na forma de metabólitos, pelos rins - 60% e pelos intestinos - 40%. A hidroclorotiazida não é metabolizada e é rapidamente excretada pelos rins. T1/2 é de 5 a 15 horas.
Dosagem.
Dentro. a dose é selecionada individualmente. A dose habitual para adultos é de 1 comprimido. Ramazid N 2,5 mg/12,5 mg por dia. Se necessário, pode ser aumentado para 1 comprimido. Ramazida N 5 mg/25 mg.
Em caso de disfunção renal leve ou moderada (depuração de creatinina superior a 30 ml/min, creatinina sérica aproximadamente 3 mg/dl ou 265 µmol/l), recomenda-se a dose habitual do medicamento. Quando a depuração da creatinina for inferior a 30 ml/min, o medicamento não é recomendado.
Overdose.
Sintomas: diminuição acentuada da pressão arterial, bradicardia, choque, desequilíbrio hidroeletrolítico, insuficiência renal aguda, estupor, boca seca, fraqueza, sonolência.
Tratamento: colocar o paciente em posição horizontal com as pernas levantadas, em casos leves de sobredosagem - lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio (é aconselhável realizar medidas nos primeiros 30 minutos após a ingestão do medicamento). Quando a pressão arterial diminui - administração intravenosa de catecolaminas, angiotensina II; para bradicardia - uso de marca-passo. A droga não é excretada durante a hemodiálise.
Interações medicamentosas.
Ramipril.
Fortalece o efeito inibitório do etanol no sistema nervoso central. Tomar sal com alimentos pode reduzir o efeito hipotensor do ramipril.
Com o uso simultâneo de ramipril e outros medicamentos que reduzem a pressão arterial (por exemplo, diuréticos, nitratos, antidepressivos tricíclicos, anestésicos), leva a um aumento do efeito hipotensor do ramipril.
A administração simultânea de suplementos de ramipril e potássio ou diuréticos poupadores de potássio pode causar hipercalemia.
Simpaticomiméticos vasopressores (adrenalina, norepinefrina) podem reduzir o efeito hipotensor do ramipril. A este respeito, durante o tratamento simultâneo, os níveis de pressão arterial devem ser cuidadosamente monitorizados.
A administração simultânea de ramipril e alopurinol, imunossupressores, corticosteróides, procainamida e citostáticos aumenta a probabilidade de alterações no quadro do sangue periférico.
A administração simultânea de ramipril e preparações de lítio leva à diminuição da excreção de lítio, sendo necessário controlar a concentração de lítio no soro sanguíneo - risco de efeitos tóxicos.
Os inibidores da ECA podem aumentar o efeito dos agentes hipoglicemiantes (por exemplo, insulina ou sulfonilureias), que em alguns casos podem causar hipoglicemia. Portanto, os níveis de açúcar no sangue devem ser monitorados cuidadosamente, especialmente quando a coadministração é iniciada.
O uso simultâneo de ramipril e antiinflamatórios não esteróides (por exemplo, ácido acetilsalicílico e indometacina) pode enfraquecer o efeito hipotensor do ramipril. Além disso, o uso concomitante pode causar hipercalemia e aumentar o risco de insuficiência renal.
O uso concomitante de heparina e ramipril pode causar hipercalemia.
As reações anafiláticas e anafilactóides ao veneno de insetos que picam (possivelmente a outros alérgenos) são mais pronunciadas durante o tratamento com inibidores da ECA.
Hidroclorotiazida.
Com o uso simultâneo de glicosídeos digitálicos com diuréticos tiazídicos, a probabilidade de efeitos tóxicos dos glicosídeos (incluindo aumento da excitabilidade ventricular) aumenta devido ao provável desenvolvimento de hipocalemia e hipomagnesemia.
Os medicamentos que se ligam intensamente às proteínas (anticoagulantes indiretos, clofibrato, AINEs) aumentam o efeito diurético da hidroclorotiazida.
O efeito hipotensor da hidroclorotiazida é potencializado por vasodilatadores, betabloqueadores, barbitúricos, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, etanol. A hidroclorotiazida aumenta a neurotoxicidade dos salicilatos, enfraquece o efeito dos hipoglicemiantes orais, norepinefrina, epinefrina e medicamentos anti-gota, aumenta o efeito cardiotóxico e neurotóxico das preparações de lítio, o efeito dos relaxantes musculares periféricos e reduz a excreção de quinidina. Ao tomar metildopa simultaneamente, pode ocorrer hemólise. A colestiramina reduz a absorção da hidroclorotiazida.
A hidroclorotiazida reduz o efeito dos contraceptivos orais.
Gravidez e lactação.
O medicamento é contra-indicado durante a gravidez e lactação.
Efeitos colaterais.
Ramipril.
Do sistema cardiovascular: diminuição da pressão arterial, hipotensão ortostática, colapso ortostático, taquicardia, raramente - arritmia, angina de peito, infarto do miocárdio. Do aparelho geniturinário: desenvolvimento ou intensificação de sintomas de insuficiência renal, proteinúria, diminuição do volume urinário, diminuição da libido.
Do lado do sistema nervoso central: isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, tontura, dor de cabeça, fraqueza, sonolência, parestesia, excitabilidade nervosa, ansiedade, tremor, espasmo muscular, transtornos de humor, quando usado em altas doses - insônia, ansiedade, depressão, confusão , desmaiando.
Dos sentidos: distúrbios vestibulares, distúrbios do paladar (por exemplo, gosto metálico), olfato, audição e visão, zumbido.
Do sistema digestivo: náuseas, vômitos, diarréia ou prisão de ventre, dor na região epigástrica, obstrução intestinal, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, comprometimento da função hepática com desenvolvimento de insuficiência hepática, boca seca, sede, diminuição do apetite, estomatite, glossite .
Do aparelho respiratório: tosse “seca”, broncoespasmo, falta de ar, rinorréia, rinite, sinusite, bronquite.
Reações alérgicas: erupção cutânea, coceira, urticária, conjuntivite, fotossensibilidade; angioedema da face, extremidades, lábios, língua, faringe e/ou laringe, dermatite esfoliativa, eritema multiforme exsudativo (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), pênfigo, serosite, onicólise, vasculite, miosite, mialgia , artralgia, artrite, eosinofilia.
Outros: convulsões, alopecia, hipertermia, aumento da sudorese.
Indicadores laboratoriais: hipercreatininemia, aumento dos níveis de nitrogênio ureico, aumento da atividade das transaminases “fígadas”, hiperbilirrubinemia, hipercalemia, hiponatremia, aparecimento de anticorpos antinucleares.
Efeito no feto: função fetal prejudicada, diminuição da pressão arterial no feto e recém-nascidos, função renal prejudicada, hipercalemia, hipoplasia dos ossos do crânio, oligoidrâmnio, contratura dos membros, deformação dos ossos do crânio, hipoplasia pulmonar.
Hidroclorotiazida.
Do lado do equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-base: possível desenvolvimento de hipocalemia e alcalose hipoclorêmica (boca seca, aumento da sede, distúrbios do ritmo cardíaco, alterações no humor e na psique, cãibras ou dores musculares, náuseas, vômitos, fraqueza; com hipocloremia alcalose, possível desenvolvimento de encefalopatia hepática ou coma hepático), hiponatremia (confusão, convulsões, apatia, pensamento lento, fadiga, irritabilidade), hipomagnesemia (arritmias).
Do sistema hematopoiético: agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica e aplástica, leucocitopenia.
Do sistema cardiovascular: arritmia, hipotensão ortostática, taquicardia.
Do sistema digestivo: colecistite, pancreatite, icterícia, diarreia, sialadenite, prisão de ventre, anorexia, dor epigástrica.
Metabolismo: hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, exacerbação da gota.
Reações alérgicas: erupção cutânea, púrpura, vasculite necrosante, síndrome de Stevens-Johnson, dificuldade respiratória (pneumonite, edema pulmonar não cardiogênico), fotossensibilidade; reações anafiláticas (até choque anafilático com risco de vida).
Indicações:
- hipertensão arterial (pacientes para os quais está indicada terapia combinada).
Contra-indicações.
Ramipril:
- hipersensibilidade ao ramipril e a qualquer outro ingrediente do medicamento ou outros inibidores da ECA;
- história de angioedema, incluindo associado a terapia anterior com inibidores da ECA;
- estenose da artéria renal bilateral hemodinamicamente significativa;
- estenose da artéria do único rim;
— condição após transplante renal;
- hemodiálise;
— fracasso renal (despejo de creatinina menos de 20 ml/min.);
- estenose aórtica ou mitral hemodinamicamente significativa (risco de redução excessiva da pressão arterial com subsequente comprometimento da função renal);
— cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva;
- hiperaldosteronismo primário;
— gravidez e lactação;
- idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas).
Com cuidado:lesões graves das artérias coronárias e cerebrais (o perigo de diminuição do fluxo sanguíneo com uma diminuição excessiva da pressão arterial), angina instável, arritmias ventriculares graves, insuficiência cardíaca crónica de fase IV, cor pulmonale descompensado, insuficiência renal e/ou hepática, hipercalemia, hiponatremia (inclusive no contexto de diuréticos e dieta com ingestão limitada de sal), condições acompanhadas por diminuição do volume sanguíneo circulante (incluindo diarréia, vômito), doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, diabetes mellitus, depressão da circulação da medula óssea, velhice.
Hidroclorotiazida:
- hipersensibilidade à droga;
- gota;
— diabetes mellitus (formas graves);
- insuficiência renal crónica (depuração de creatinina inferior a 20-30 ml/min, anúria);
- hipocalemia refratária;
- hipercalcemia;
- hiponatremia;
— gravidez (1º trimestre);
- período de lactação.
Com cuidado:hipocalemia, hiponatremia, hipercalcemia, doença coronariana, cirrose hepática, velhice.
Instruções Especiais.
Ramipril.

No início do tratamento, a função renal deve ser avaliada. É necessário monitorar cuidadosamente a função renal durante o tratamento com ramipril, especialmente em pacientes com função renal enfraquecida, com danos aos vasos renais (por exemplo, estenose da artéria renal clinicamente insignificante ou estenose hemodinamicamente significativa da artéria de um rim único); insuficiência cardíaca.
O risco de hipersensibilidade e reações alérgicas (anafilactóides) aumenta em pacientes que tomam concomitantemente inibidores da ECA e são submetidos à hemodiálise com membranas de diálise AN69. Reações semelhantes foram observadas com aférese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrana, portanto este método deve ser evitado durante o tratamento com inibidores da ECA.
Durante o tratamento com ramipril em pacientes com insuficiência renal, especialmente com tratamento simultâneo com diuréticos, os níveis séricos de uréia e creatinina podem aumentar. Neste caso, o tratamento deve ser continuado com doses mais baixas de ramipril ou o medicamento deve ser descontinuado. Em pacientes com insuficiência renal, o risco de hipercalemia aumenta.
Em pacientes com insuficiência hepática, devido à diminuição da atividade das enzimas hepáticas, o metabolismo do ramipril e a formação de um metabólito ativo podem ser retardados. A este respeito, o tratamento destes pacientes só deve ser iniciado sob estrita supervisão médica.
Deve-se ter cautela ao prescrever ramipril a pacientes com dieta pobre em sal ou sem sal (risco aumentado de hipotensão arterial). Em pacientes com volume sanguíneo circulante reduzido (como resultado da terapia diurética), durante a diálise, com diarréia e vômito, pode ocorrer hipotensão sintomática.
A hipotensão arterial transitória não é uma contra-indicação para a continuação do tratamento após a estabilização da pressão arterial. Se ocorrer recorrência de hipotensão arterial grave, a dose deve ser reduzida ou o medicamento descontinuado.
Em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte ou recebendo outros agentes que causam hipotensão durante anestesia geral, o ramipril pode causar bloqueio da formação de angiotensina II devido à liberação compensatória de renina. Se o médico associar o desenvolvimento de hipotensão arterial ao mecanismo mencionado acima, a hipotensão arterial pode ser corrigida aumentando o volume plasmático sanguíneo.
Em casos raros, foram observadas agranulocitose, eritrocitopenia, trombocitopenia, hemoglobinemia ou supressão da medula óssea durante o tratamento com inibidores da ECA. No início e durante o tratamento, é necessário monitorizar o número de glóbulos brancos para detectar possível neutropenia/agranulocitose. Recomenda-se monitoramento mais frequente em pacientes com insuficiência renal, com doenças do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia) e em pacientes que tomam concomitantemente medicamentos que afetam a hematopoiese. A contagem de células sanguíneas também deve ser realizada se ocorrerem sinais clínicos de neutropenia/agranulocitose e aumento de sangramento.
Em pacientes com hipertensão arterial, quando tratados com ramipril, raramente é observado aumento dos níveis séricos de potássio. O risco de hipercalemia aumenta com insuficiência cardíaca crônica, tratamento simultâneo com diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno) e prescrição de suplementos de potássio.
Ao usar inibidores da ECA durante a terapia de dessensibilização ao veneno de vespa ou abelha, podem ocorrer reações anafilactóides (por exemplo, hipotensão, falta de ar, vômito, erupção cutânea), que podem ser fatais. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade devido a picadas de insetos (por exemplo, abelhas ou vespas). Caso seja necessário realizar tratamento dessensibilizante com veneno de abelha ou vespa, é necessário descontinuar os inibidores da ECA e continuar o tratamento com medicamentos adequados de outros grupos.
Durante o tratamento com Ramazid N, deve-se ter cuidado ao dirigir veículos e participar de outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras (é possível tontura, especialmente após a dose inicial de um inibidor da ECA em pacientes em uso de diuréticos). Os pacientes são aconselhados a abster-se de dirigir ou operar máquinas até que a resposta ao tratamento seja clara.
Hidroclorotiazida.
Para prevenir a deficiência de K+ e Mg2+, são prescritos diuréticos poupadores de potássio, sais de K+ e Mg2+. É necessária a monitorização regular dos níveis plasmáticos de potássio, glicose, ácido úrico, lipídios e creatinina.
Para disfunção renal.
O medicamento é contra-indicado na insuficiência renal (depuração de creatinina inferior a 20 ml/min).
Para disfunção hepática.
Use com cautela em caso de insuficiência hepática.
Use na velhice.
Use o medicamento com cautela na velhice.
Uso na infância.
A eficácia e segurança do uso do medicamento em menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Condições e períodos de armazenamento.
A uma temperatura não superior a 25°C. Mantenha fora do alcance das crianças!
Melhor antes da data3 anos. O medicamento não deve ser utilizado após o prazo de validade indicado na embalagem.
Condições de dispensa nas farmácias.
O medicamento está disponível mediante receita médica.

(Hidroclorotiazida):

(Se as combinações de fábrica não estiverem disponíveis, um efeito semelhante será alcançado pelo uso combinado dos medicamentos incluídos na combinação nas mesmas doses.)

Hartil D - instruções oficiais de uso. O medicamento é sujeito a receita médica, a informação destina-se apenas aos profissionais de saúde!

Grupo clínico e farmacológico:

Medicamento anti-hipertensivo

efeito farmacológico

Medicamento anti-hipertensivo. A droga tem efeitos anti-hipertensivos e diuréticos. Ramipril e hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em conjunto no tratamento da hipertensão. Os efeitos anti-hipertensivos de ambos os componentes complementam-se, são quase aditivos, e o efeito hipocalêmico da hidroclorotiazida é reduzido pelo ramipril.

Ramipril

Ramiprilato, o metabólito ativo do ramipril, inibe a enzima dipeptidil carboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina, quininase II). Esta enzima catalisa a conversão da angiotensina I pelos tecidos no vasoconstritor ativo angiotensina II, bem como a degradação do vasodilatador ativo bradicinina. A redução da quantidade de angiotensina II e a supressão da degradação da bradicinina levam à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a liberação de aldosterona, o ramiprilato leva a uma diminuição na liberação de aldosterona.

O uso de ramipril leva a uma diminuição acentuada da resistência vascular periférica. Geralmente não há alterações significativas na taxa de fluxo sanguíneo renal e na taxa de filtração glomerular.

A recepção de ramipril por pacientes com hipertensão arterial reduz a pressão arterial em pé e deitado sem aumento compensatório da frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, o efeito anti-hipertensivo aparece 1-2 horas após a administração de uma dose. A gravidade do efeito atinge o máximo 3-6 horas após a administração. Via de regra, o efeito anti-hipertensivo após dose única dura 24 horas.Com tratamento prolongado com ramipril, o efeito anti-hipertensivo máximo é geralmente alcançado após 2-4 semanas. Foi demonstrado que com terapia prolongada o efeito anti-hipertensivo pode ser mantido por 2 anos. A interrupção abrupta do ramipril não leva a um aumento rápido e excessivo da pressão arterial.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Suprime a reabsorção de íons sódio e cloreto no néfron distal. O aumento da excreção renal desses íons é acompanhado pelo aumento da formação de urina (devido à ligação osmótica da água). A excreção de íons potássio e magnésio aumenta e o ácido úrico é retardado. Doses elevadas levam ao aumento da excreção de bicarbonato e o uso prolongado atrasa a excreção de íons cálcio. Os possíveis mecanismos de ação anti-hipertensiva incluem alterações no equilíbrio do sódio, diminuição do líquido extracelular e do volume plasmático, alterações na resistência vascular renal ou diminuição das respostas à norepinefrina e à angiotensina II.

A remoção de eletrólitos e água começa aproximadamente 2 horas após a administração, o efeito máximo é alcançado dentro de 3-6 horas e dura 6-12 horas. O efeito anti-hipertensivo é alcançado dentro de 3-4 dias de tratamento e dura 1 semana após o término da droga. Com o tratamento a longo prazo, consegue-se uma diminuição da pressão arterial através da utilização de doses mais baixas do que as necessárias para um efeito diurético. A diminuição da pressão arterial é acompanhada por um ligeiro aumento na taxa de filtração glomerular, na resistência vascular renal e na atividade da renina no plasma sanguíneo.

A administração de doses únicas elevadas de hidroclorotiazida leva a uma diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo sanguíneo renal e da pressão arterial média. Com o uso prolongado de pequenas doses, o volume plasmático sanguíneo permanece reduzido, enquanto o volume minuto e a taxa de filtração glomerular retornam ao nível inicial antes do início do tratamento. A pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica permanecem reduzidas. Os diuréticos tiazídicos podem interferir na produção de leite materno.

Farmacocinética

Ramipril

Sucção

Após administração oral, o ramipril é rapidamente absorvido. Com base na radioatividade detectada na urina após a administração oral de ramipril marcado (a excreção renal é apenas uma das várias vias), pelo menos 56% do medicamento é absorvido. A ingestão concomitante de alimentos não afeta a absorção.

O ramipril é um pró-fármaco e sofre metabolismo de primeira passagem pelo fígado, resultando na formação (devido à hidrólise, principalmente no fígado) do único metabólito ativo, o ramiprilato. Além de ser convertido no metabólito ativo ramiprilato, o ramipril é conjugado com ácido glucurônico e convertido no éster dicetopiperazina do ramipril. O ramiprilato também sofre conjugação com ácido glucurônico e é convertido em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido). Devido à ativação/metabolismo do ramipril, a biodisponibilidade após administração oral é de aproximadamente 20%.

A Cmax do ramipril no plasma sanguíneo é atingida 1 hora após a administração oral. A Cmax do ramiprilato no plasma sanguíneo é atingida 2-4 horas após a administração do ramipril por via oral.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 73% e 56% para ramipril e ramiprilato, respectivamente.

Estudos experimentais demonstraram que o ramipril é excretado no leite materno.

Remoção

T1/2 do ramipril é de aproximadamente 1 hora.A diminuição da concentração de ramiprilato no plasma sanguíneo é multifásica. A fase inicial de distribuição e eliminação é caracterizada por um T1/2 de aproximadamente 3 horas, seguido por uma fase intermediária (T1/2 de aproximadamente 15 horas) e uma fase final durante a qual as concentrações plasmáticas de ramiprilato são muito baixas (T1/ 2 de 4-5 dias). Esta fase final deve-se à lenta dissociação do ramiprilato de complexos fortes mas saturados com ECA. Apesar da duração da fase de eliminação, a Css do ramipril é alcançada em aproximadamente 4 dias com uma dose diária de 2,5 mg ou mais de ramipril. O T1/2 efetivo (um parâmetro relacionado à seleção da dose) é de 13 a 17 horas após a administração de várias doses.

Após administração oral de 10 mg de ramipril marcado, cerca de 40% da radioatividade é excretada pelos intestinos e 60% pelos rins. Dentro de 24 horas após a administração oral de 5 mg de ramipril por pacientes com cateter que remove a bile resultante, foram encontradas quantidades iguais de excreção de ramipril e seus metabólitos pelos rins e bile. Aproximadamente 80-90% dos metabólitos excretados pelos rins e pela bile foram representados pelo ramiprilato e medicamentos para seu metabolismo posterior. Os derivados glicuronídeos e dicetopiperazina do ramipril representaram aproximadamente 10-20%, e o ramipril não metabolizado representou aproximadamente 2% da quantidade total de ramipril.

A farmacocinética do ramipril e do ramiprilato em voluntários saudáveis ​​depende pouco da idade (não foram encontradas diferenças entre jovens e pessoas com idade entre 65 e 75 anos).

Em pacientes com insuficiência renal, a excreção renal de ramiprilato é reduzida. A depuração renal do ramiprilato é proporcional e correlaciona-se com a depuração da creatinina. Devido a isso, a concentração de ramiprilato no plasma sanguíneo é maior e sua eliminação ocorre por um período mais longo do que em pacientes com função renal normal.

Se o ramipril for administrado em altas doses (10 mg), a insuficiência hepática retarda a ativação do ramipril (conversão em ramiprilato) e leva a um aumento na sua concentração no plasma sanguíneo. A eliminação do ramiprilato fica mais lenta.

Em pacientes adultos com hipertensão arterial e insuficiência cardíaca crônica, não há acúmulo significativo de ramipril e ramiprilato após administração oral de ramipril (5 mg uma vez ao dia durante 2 semanas).

Hidroclorotiazida

Sucção

Aproximadamente 70% da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral e a sua biodisponibilidade também é de 70%. Após administração oral de hidroclorotiazida na dose de 12,5 mg, a Cmax é atingida em 1,5-4 horas e é de 70 ng/ml; numa dose de 25 mg, a Cmax é atingida em 2-5 horas e é de 142 ng/ml; na dose de 50 mg, a Cmax é atingida em 2-4 horas e é de 260 ng/ml.

Distribuição

Aproximadamente 40% da hidroclorotiazida liga-se às proteínas plasmáticas. A hidroclorotiazida é excretada em pequenas quantidades no leite materno.

Remoção

Quase completamente (mais de 95%) é excretado inalterado pelos rins. Dentro de 24 horas após uma dose oral única, 50-70% são excretados. A hidroclorotiazida é detectada na urina 60 minutos após a administração. O T1/2 da hidroclorotiazida varia de 5 a 15 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Se a função renal estiver prejudicada, a excreção diminui e o T1/2 aumenta. A depuração renal da hidroclorotiazida apresenta uma alta correlação com a depuração da creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min, apenas 10% da dose tomada é determinada na urina.

De acordo com os resultados de estudos recentes, a hidroclorotiazida é parcialmente excretada na bile. Não há alterações significativas na farmacocinética na cirrose hepática.

A farmacocinética não foi estudada em pacientes com insuficiência cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida

O uso simultâneo de ramipril e hidroclorotiazida não afeta a biodisponibilidade de cada componente. Pode-se considerar que a combinação fixa de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida na forma de comprimidos Hartil®-D é biologicamente equivalente à administração combinada de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.

Indicações de uso do medicamento CHARTIL®-D

• hipertensão arterial (pacientes para os quais a terapia combinada está indicada).

Regime de dosagem

Os comprimidos devem ser tomados uma vez ao dia, todas as manhãs, com quantidade suficiente de líquido. O medicamento pode ser tomado independentemente das refeições. Os comprimidos não se destinam a ser divididos em pedaços.

Para adultos, recomenda-se que Hartil®-D seja prescrito somente após seleção individual das doses de cada componente. A dose pode ser aumentada em intervalos de pelo menos 3 semanas. A dose inicial habitual é de 2,5 mg de ramipril e 12,5 mg de hidroclorotiazida. A dose de manutenção habitual é de 2,5 mg de ramipril e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida. A dose diária máxima recomendada é de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.

A dose de Hartil®-D deve ser a mais baixa possível. A dose diária máxima recomendada é de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.

Hartil®-D é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (RC<30 1="" 73="" 2="" p="">

Antes de mudar para Hartil®-D, pacientes com disfunção hepática leve ou moderada devem ajustar a dose de ramipril.

Pacientes com disfunção hepática grave e/ou colestase não devem tomar o medicamento Hartil®-D.

Efeito colateral

Várias reações adversas foram observadas durante o uso de inibidores da ECA, ramipril ou hidroclorotiazida.

No início do tratamento e após aumento da dose, foi observada hipotensão arterial grave. Este efeito é especialmente característico de certos grupos de risco. Podem ocorrer sintomas como tonturas, fraqueza geral, visão turva, por vezes combinada com perda de consciência (desmaios). Casos isolados de taquicardia, palpitações, arritmias, angina de peito, infarto do miocárdio, hipertensão arterial grave e choque, acidente cerebrovascular dinâmico, hemorragia cerebral e acidente vascular cerebral isquêmico foram observados durante o uso de inibidores da ECA no contexto de hipotensão arterial.

A incidência de efeitos colaterais é determinada da seguinte forma: frequentemente (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1000, < 1 /100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч в единичных случаях.

Do sistema hematopoiético: raramente - diminuição da concentração de hemoglobina e hematócrito, leucopenia, trombocitopenia; muito raramente - agranulocitose, pancitopenia, eosinofilia, anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Dos parâmetros laboratoriais: frequentemente - hipocalemia, níveis elevados de ácido úrico, uréia e creatinina no sangue, hiperglicemia, gota; incomum - hipercalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercloremia, hipercalcemia; raramente - desequilíbrio hídrico e eletrolítico (especialmente em pacientes com doença renal), hipocloremia, alcalose metabólica; muito raramente - aumento dos níveis de trigcerídeos no soro sanguíneo, hipercolesterolemia, aumento da amilase sérica, descompensação do diabetes mellitus.

Do lado do sistema nervoso central: muitas vezes - tontura, fadiga, dor de cabeça, fraqueza; raramente - apatia, nervosismo, sonolência; raramente - sensação de medo, confusão, distúrbios do sono, ansiedade, distúrbios do olfato, desequilíbrio, parestesia.

Do órgão de visão: raramente - conjuntivite, blefarite; raramente - miopia transitória, visão turva.

Do órgão auditivo: raramente - zumbido nos ouvidos.

Do lado do sistema cardiovascular: diminuição pronunciada da pressão arterial; raramente - inchaço dos tornozelos; raramente - desmaios, complicações tromboembólicas; muito raramente - angina de peito, enfarte do miocárdio, arritmias, palpitações, taquicardia, acidente vascular cerebral dinâmico, hemorragia cerebral, exacerbação da doença de Raynaud, vasculite, doença venosa, trombose, embolia.

Do aparelho respiratório: tosse seca, bronquite; raramente - falta de ar, sinusite, rinite, faringite, glossite, broncoespasmo, pneumonia intersticial alérgica; muito raramente - angioedema com obstrução fatal das vias respiratórias*, edema pulmonar devido a hipersensibilidade à hidroclorotiazida.

Do sistema digestivo: náuseas, dores abdominais, vômitos, dispepsia; raramente - espasmos na região epigástrica, sede, constipação, diarréia, perda de apetite; raramente - boca seca, vômitos, alterações do paladar, inflamação das membranas mucosas da boca e da língua, sialadenite, glossite; muito raramente - obstrução intestinal, pancreatite hemorrágica.

Do fígado: raramente - aumento da atividade das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina**; muito raramente - icterícia colestática**, hepatite, colecistite (no contexto de colelitíase), necrose hepática.

Reações dermatológicas: pouco frequentes - fotossensibilidade, prurido, urticária; raramente - rubor facial, aumento da sudorese, edema periférico; muito raramente - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas como psoriática ou penfigoide, lúpus eritematoso sistêmico, alopecia, exacerbação da psoríase, onicólise.

Se as reações cutâneas forem pronunciadas, é necessária uma consulta urgente com um médico. Foi relatado que este medicamento pode resultar em um complexo de sintomas que consiste em pelo menos um dos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positividade para anticorpos antinucleares, aumento da VHS, eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea, fotossensibilidade (outras manifestações cutâneas também são possíveis).

Do sistema músculo-esquelético: raramente - espasmo muscular, mialgia, artralgia, fraqueza muscular, artrite; muito raramente - paralisia.

Do sistema urinário: raramente - proteinúria; raramente - deterioração da função renal, aumento do nitrogênio residual e da creatinina sérica, desidratação; muito raramente - insuficiência renal aguda, síndrome nefrótica, nefrite intersticial, oligúria.

Do sistema reprodutivo: raramente - diminuição da libido; raramente - impotência.

Reações alérgicas: muito raramente - reações anafiláticas, angioedema*.

* O angioedema freqüentemente se desenvolve em pessoas da raça negróide. Em um pequeno grupo de pacientes, a ocorrência de angioedema da face e da região orofaríngea está associada ao uso de inibidores da ECA.

** em caso de desenvolvimento de icterícia ou aumento da atividade das enzimas hepáticas, o paciente deve ser observado.

Contra-indicações ao uso do medicamento CHARTIL®-D

• história de angioedema, incl. associado a terapia prévia com inibidores da ECA;
• angioedema hereditário/idiopático;
• disfunção renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), anúria;
• disfunção hepática grave e/ou colestase;
• aldosteronismo primário;
• hipotensão arterial;
• hemodiálise;
• condição após transplante renal (falta de experiência com uso);
• intolerância à galactose, deficiência hereditária de lactase ou síndrome de má absorção de glicose-galactose (devido ao teor de lactose do medicamento);
• gravidez;
• período de lactação (amamentação);
• idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas);
• hipersensibilidade ao ramipril e outros inibidores da ECA, tiazidas ou derivados de sulfonamidas, bem como a qualquer um dos excipientes do medicamento.

O medicamento deve ser usado com cautela em caso de lesões graves das artérias coronárias e cerebrais (perigo de diminuição do fluxo sanguíneo com diminuição excessiva da pressão arterial), angina instável, arritmias ventriculares graves, insuficiência cardíaca crônica estágio IV, “pulmonar” descompensada coração”, condições acompanhadas por diminuição do volume sanguíneo (incluindo diarreia, vómitos), doenças sistémicas do tecido conjuntivo, diabetes mellitus, supressão da hematopoiese da medula óssea, doentes idosos, estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria de um único rim, gota, hipercalemia, hiponatremia ( inclusive durante o uso de diuréticos e uma dieta com ingestão limitada de sal), hipocalemia, hipercalcemia, doença arterial coronariana, insuficiência renal e/ou hepática, cirrose hepática.

Uso do medicamento HARTIL®-D durante a gravidez e amamentação

Não é recomendado tomar Hartil®-D no primeiro trimestre de gravidez. Em caso de gravidez planeada ou confirmada, é necessário mudar para outra terapêutica o mais rapidamente possível. Não foram realizados estudos controlados de inibidores da ECA durante a gravidez.

Hartil®-D está contraindicado no segundo e terceiro trimestres de gravidez. O uso prolongado no segundo e terceiro trimestres pode causar sinais de intoxicação no feto (depressão da função renal, oligoidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e no recém-nascido (insuficiência renal do recém-nascido, hipotensão arterial, hipercalemia).

O uso prolongado de hidroclorotiazida no terceiro trimestre da gravidez pode causar isquemia do feto e da placenta e risco de retardo de crescimento. Além disso, em alguns casos, o uso pouco antes do nascimento pode causar hipoglicemia e trombocitopenia em recém-nascidos. A hidroclorotiazida pode reduzir o volume plasmático e reduzir o fluxo sanguíneo fetoplacentário.

Mulheres que tomaram Hartil®-D durante a gravidez (a partir do segundo trimestre) devem ser submetidas a um exame de ultrassom para verificar o estado dos rins e do crânio do feto.

Hartil®-D está contra-indicado durante a amamentação. Ramipril e hidroclorotiazida são excretados no leite materno. A diminuição e cessação da secreção de leite estão associadas ao uso de tiazidas durante a amamentação. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade a sulfonamidas, hipercalemia e kernicterus. Devido ao potencial de efeitos secundários graves em lactentes, deve considerar-se a interrupção da amamentação.

Use para disfunção hepática

Em caso de disfunção hepática, pode-se observar com igual frequência um efeito reduzido ou aumentado do medicamento Hartil®, portanto, nas fases iniciais do tratamento desta categoria de pacientes, é necessária uma supervisão médica cuidadosa. A dose diária máxima nesses casos não deve exceder 2,5 mg.

Uso para insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal necessitam de ajuste posológico. Para disfunção renal moderada (depuração de creatinina de 20 a 50 ml/min por 1,73 m2 de superfície corporal), a dose inicial é geralmente de 1,25 mg uma vez ao dia (1 comprimido de 1,25 mg por dia). A dose diária máxima não deve exceder 5 mg.

Uso em pacientes idosos

Para pacientes idosos e pacientes com CC de 30 a 60 ml/min, as doses individuais de cada componente (ramipril e hidroclorotiazida) devem ser cuidadosamente selecionadas antes de mudar para o medicamento combinado Hartil®-D.

Uso em crianças menores de 12 anos

Instruções Especiais

Ramipril

Sintomas de hipotensão arterial

Em pacientes com hipertensão arterial não complicada, raramente são observados sintomas de hipotensão arterial. Em pacientes com hipertensão arterial em uso de ramipril, a probabilidade de desenvolver hipotensão arterial aumenta com a diminuição do volume sanguíneo (por exemplo, como resultado do tratamento com diuréticos, limitação da ingestão de sal na dieta, diálise, diarréia ou vômito), bem como em casos graves formas de hipertensão arterial dependente de renina. Sintomas de hipotensão arterial foram observados em pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente de estar associada a insuficiência renal. Isto é mais frequentemente observado em pacientes com insuficiência cardíaca mais grave que devem tomar altas doses de diuréticos de alça e que apresentam hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Pacientes com risco aumentado de hipotensão arterial requerem monitoramento rigoroso durante o período inicial de tratamento e durante o ajuste da dose. Isto também se aplica a pacientes com doença arterial coronariana ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda significativa da pressão arterial pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão arterial, o paciente deve ser colocado de costas, com as pernas elevadas e, se necessário, receber uma infusão intravenosa de solução de cloreto de sódio. Uma reação hipotensora transitória não é uma contra-indicação para o uso subsequente do medicamento.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca com pressão arterial normal ou baixa, o ramipril pode causar uma diminuição adicional na pressão arterial sistólica. Este efeito é previsível e, portanto, geralmente não é motivo para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão for sintomática, pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Estenose aórtica e mitral/cardiomiopatia hipertrófica

Tal como acontece com outros inibidores da ECA, o ramipril deve ser administrado com cautela em pacientes com estenose aórtica ou obstrução da ejeção do ventrículo esquerdo (por exemplo, estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica). Em alguns casos, o quadro hemodinâmico pode tornar inaceitável a administração de uma combinação fixa de ramipril e hidroclorotiazida.

Aldosteronismo primário (doença de Conn)

O uso de combinações fixas de ramipril e hidroclorotiazida é contraindicado, pois pacientes com aldosteronismo primário não são sensíveis aos anti-hipertensivos, cuja ação se baseia na supressão do sistema renina-angiotensina.

Disfunção renal

Em pacientes com insuficiência cardíaca, pode ocorrer deterioração da função renal quando o tratamento com inibidores da ECA é iniciado. Nessas situações, foram descritos casos de insuficiência renal aguda, geralmente transitória.

Em alguns pacientes com estreitamento de ambas as artérias renais ou com estenose arterial de um único rim, os inibidores da ECA aumentam os níveis de uréia no sangue e de creatinina sérica; Essas alterações geralmente desaparecem após a interrupção dos medicamentos. A probabilidade disso é especialmente alta na insuficiência renal. Na presença de hipertensão renovascular, existe um alto risco de desenvolver hipotensão arterial grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve começar sob rigorosa supervisão médica, com pequenas doses que devem ser cuidadosamente selecionadas. Dado que os diuréticos podem contribuir para a dinâmica clínica acima descrita, devem ser descontinuados durante as primeiras semanas de tratamento com ramipril e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.

Em alguns pacientes com hipertensão arterial sem doença vascular renal evidente, o uso de ramipril, especialmente na presença de diuréticos, causa aumento nos níveis de uréia no sangue e creatinina sérica; essas mudanças são geralmente pequenas e transitórias. A probabilidade de sua ocorrência é maior em pacientes que já sofrem de insuficiência renal. Nestes casos pode ser necessária redução da dose e/ou suspensão do diurético e/ou ramipril.

Condição após transplante renal

Devido à falta de experiência com o uso de ramipril em pacientes recentemente submetidos a transplante renal, o ramipril não é recomendado para esses pacientes.

Hipersensibilidade/angioedema

O angioedema da face, extremidades, lábios, língua, cordas vocais e/ou laringe raramente se desenvolve em pacientes que recebem inibidores da ECA, incl. Ramipril Durante o tratamento, o angioedema pode ocorrer a qualquer momento. Neste caso, o uso de ramipril deve ser interrompido imediatamente, o tratamento adequado deve ser realizado e o paciente deve ser monitorado; Antes de dar alta ao paciente, certifique-se de que todos os sintomas de edema foram eliminados. Mesmo nos casos em que o inchaço é limitado apenas à língua e não há sinais de dificuldade respiratória, os pacientes podem necessitar de observação a longo prazo, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente. Em casos raros, foi relatada morte de pacientes devido a angioedema da laringe ou da língua.

Se o inchaço se estender à língua, cordas vocais ou laringe, é provável que haja obstrução das vias aéreas, especialmente em pacientes que já passaram por cirurgia respiratória. Nestes casos, é necessário tomar medidas de tratamento de emergência (administração de epinefrina/adrenalina/ e/ou manutenção da permeabilidade das vias aéreas). O paciente deve estar sob rigorosa supervisão médica até que os sintomas desapareçam completa e permanentemente.

Pacientes com histórico de angioedema não associado ao uso de um inibidor da ECA podem ter risco aumentado de desenvolver angioedema em resposta ao uso de um inibidor da ECA.

Reações anafilactóides em pacientes em hemodiálise

Houve relatos de reações anafilactóides em pacientes em hemodiálise usando membranas de alta permeabilidade a fluidos (por exemplo, AN69) com uso concomitante de inibidores da ECA. Nesses casos, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana ou de uma classe diferente de agentes anti-hipertensivos.

Reações anafilactóides durante a aférese de LDL

Em casos raros, desenvolveram-se reações anafilactóides potencialmente fatais em pacientes que tomam um inibidor da ECA durante a aférese de LDL com sulfato de dextrano. Tais reações podem ser evitadas suspendendo temporariamente o inibidor da ECA antes de cada procedimento de aférese.

Dessensibilização

Em pacientes que tomam inibidores da ECA no contexto da terapia dessensibilizante (por exemplo, veneno de himenópteros), desenvolvem-se reações anafilactóides prolongadas. Se tais pacientes se abstivessem de tomar inibidores da ECA durante a dessensibilização, não foram observadas reações, mas a administração acidental de inibidores da ECA provocou uma reação anafilactóide.

Insuficiência hepática

O uso de inibidores da ECA está associado ao desenvolvimento de uma síndrome rara que começa com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante, às vezes fatal. O mecanismo de desenvolvimento desta síndrome não é claro. Caso os pacientes em uso de ramipril desenvolvam icterícia ou aumentem significativamente a atividade das enzimas hepáticas, o medicamento deve ser descontinuado, deixando o paciente sob supervisão médica até o desaparecimento dos sintomas.

Neutropenia/agranulocitose

Foi relatado que neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia podem se desenvolver em pacientes que tomam inibidores da ECA. Com função renal normal e na ausência de complicações, raramente se desenvolve neutropenia. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis e desaparecem após a descontinuação do inibidor da ECA. Deve-se ter extrema cautela ao prescrever ramipril a pacientes que sofrem de doenças do tecido conjuntivo com manifestações vasculares, em tratamento com antidepressivos, em uso de alopurinol ou procainamida, bem como uma combinação desses fatores, especialmente no contexto de insuficiência renal. Alguns destes pacientes desenvolvem infecções graves que nem sempre respondem à terapia antibiótica intensiva. Se o ramipril for utilizado no tratamento desses pacientes, recomenda-se a verificação periódica da contagem de glóbulos brancos e os pacientes devem ser avisados ​​para relatar quaisquer sinais de infecção.

Corrida

Os inibidores da ECA têm maior probabilidade de causar o desenvolvimento de angioedema em pacientes da raça negra em comparação com pacientes de outras raças.

Assim como outros inibidores da ECA, o ramipril pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes negros em comparação com pessoas de outras raças, possivelmente devido à maior frequência de indivíduos com níveis baixos de renina na população de pacientes negros com hipertensão arterial.

Foi relatado que o uso de inibidores da ECA pode ser acompanhado de tosse. É típico que a tosse seja seca e persistente e desapareça após a suspensão do medicamento. O fato de a tosse ser causada pelo uso de um inibidor da ECA deve ser considerado um recurso diagnóstico diferencial.

Cirurgia/anestesia geral

Em pacientes submetidos a cirurgia ou anestesia geral com medicamentos redutores da pressão arterial, o ramipril pode bloquear o aumento da formação de angiotensina II sob a influência da liberação compensatória de renina. Se for assumido que a hipotensão arterial se desenvolve por esse mecanismo, ela pode ser corrigida aumentando o volume do volume sanguíneo.

Hipercalemia

Em alguns pacientes que tomam inibidores da ECA, incl. ramipril, é observado um aumento nos níveis séricos de potássio. Aqueles em risco de desenvolver hipercalemia incluem pacientes com insuficiência renal ou diabetes mellitus, aqueles que tomam diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, bem como aqueles que tomam outros medicamentos que aumentam os níveis séricos de potássio (por exemplo, heparina). Se for considerado necessário tomar os medicamentos listados acima durante o tratamento com um inibidor da ECA, recomenda-se o monitoramento regular dos níveis séricos de potássio.

Pacientes com diabetes

Em pacientes diabéticos que tomam hipoglicemiantes orais ou insulina, os níveis de glicose no sangue devem ser cuidadosamente monitorados durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA.

Hidroclorotiazida

Disfunção renal

Em pacientes com doença renal, as tiazidas podem causar azotemia. Tomar medicamentos no contexto de insuficiência renal pode levar a efeitos cumulativos. Se a insuficiência renal progredir, caracterizada por um aumento do nitrogênio não proteico, a necessidade de terapia deve ser cuidadosamente avaliada e a descontinuação dos diuréticos deve ser considerada.

Disfunção hepática

Em pacientes com função hepática prejudicada ou progressivamente prejudicada, as tiazidas devem ser prescritas com cautela, uma vez que mesmo pequenas flutuações no equilíbrio hídrico e eletrolítico podem causar coma hepático.

Efeitos metabólicos e endócrinos

A terapia com tiazidas pode reduzir a tolerância à glicose. No caso de diabetes mellitus, pode ser necessário ajuste da dose de insulina ou de hipoglicemiantes orais. A terapia com tiazidas pode causar a manifestação de diabetes mellitus latente. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicerídeos têm sido associados à terapia com diuréticos tiazídicos. Alguns pacientes que recebem diuréticos tiazídicos podem apresentar níveis aumentados de ácido úrico ou sintomas de gota.

Em alguns pacientes, a terapia com tiazidas pode aumentar os níveis de ácido úrico e/ou causar gota. Contudo, o ramipril pode aumentar a excreção de ácido úrico, atenuando assim a extensão do aumento nos níveis de ácido úrico causado pela hidroclorotiazida.

Desequilíbrio hidroeletrolítico

Qualquer paciente recebendo tratamento diurético deve determinar periodicamente os níveis séricos de eletrólitos.

Tiazidas, incl. a hidroclorotiazida pode causar desequilíbrio hídrico e eletrolítico (hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os sintomas de desequilíbrio hidroeletrolítico incluem boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, mialgia ou espasmos musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos.

Embora o uso de diuréticos tiazídicos possa levar ao desenvolvimento de hipocalemia, com o uso simultâneo de ramipril é possível reduzir a gravidade da hipocalemia causada pelos diuréticos. A probabilidade de desenvolver hipocalemia é maior em pacientes com cirrose hepática, em pacientes com diurese aumentada, com ingestão oral inadequada de eletrólitos, bem como durante o tratamento com corticosteróides e ACTH.

Em clima quente, pode ocorrer hiponatremia em pacientes com edema periférico. A deficiência de cloreto geralmente é leve e não requer tratamento.

As tiazidas podem reduzir a excreção de íons cálcio na urina, levando a ligeiros aumentos periódicos nos níveis de cálcio no sangue, mesmo na ausência de distúrbios óbvios no metabolismo do cálcio. Hipercalcemia evidente pode indicar hiperparatireoidismo latente. As tiazidas devem ser descontinuadas enquanto se aguardam os resultados de um teste de função da paratireóide.

Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção renal de magnésio, o que pode resultar na diminuição dos níveis de magnésio no sangue.

Neutropenia/agranulocitose

A combinação de dose fixa de ramipril e hidroclorotiazida deve ser descontinuada se ocorrer ou houver suspeita de neutropenia (contagem de neutrófilos inferior a 1000/mm3).

Testes antidoping

A hidroclorotiazida, que faz parte deste medicamento, pode provocar uma reação positiva durante o controlo antidoping.

Independentemente de história de alergias ou asma brônquica, os pacientes podem desenvolver reações de hipersensibilidade. Foi relatada a possibilidade de exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico.

Este medicamento contém lactose monohidratada. Não deve ser utilizado em pacientes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência hereditária de lactase ou síndrome de má absorção de glicose-galactose.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Hartil®-D tem um efeito fraco ou moderado na capacidade de dirigir automóveis e operar máquinas. Devido às diferenças nas reações individuais, alguns pacientes podem ter capacidade prejudicada de dirigir automóveis, operar máquinas ou realizar outros tipos de trabalho que exijam maior atenção. Isto é especialmente pronunciado no início do tratamento e/ou após o aumento da dosagem.

Overdose

Sintomas: retenção urinária, distúrbios nos níveis de eletrólitos, diminuição acentuada da pressão arterial, comprometimento da consciência (incluindo coma), convulsões, paresia, arritmia, bradicardia, choque, insuficiência renal, obstrução intestinal (paralisia).

Tratamento: O tratamento para overdose ou envenenamento depende da via e duração da administração do medicamento, bem como do tipo e gravidade dos sintomas. Além das medidas gerais (prevenir a absorção por lavagem gástrica e tomar carvão ativado, acelerar a passagem intestinal com sulfato de sódio), são necessárias observação e terapia de suporte (às vezes intensiva). O Ramipril pode ser completamente removido do corpo por diálise.

A primeira medida em caso de diminuição pronunciada da pressão arterial é restaurar o volume de líquidos com solução salina. Na ausência de resposta adequada, as catecolaminas podem ser administradas por via intravenosa. A administração de angiotensina II pode ser considerada. Em caso de bradicardia grave, é necessária a instalação de marca-passo artificial. É necessário monitorar o volume sanguíneo, os níveis de eletrólitos, o estado ácido-básico, os níveis de glicose no sangue e a diurese. Em caso de hipocalemia, os níveis de potássio devem ser restaurados.

Se o angioedema for potencialmente fatal e se estender à língua, cordas vocais e/ou laringe, são recomendadas as seguintes medidas de emergência:

• injeção subcutânea imediata de 0,3-0,5 mg de epinefrina (adrenalina) ou administração intravenosa lenta de adrenalina em combinação com ECG e monitoramento da pressão arterial;
• injeção intravenosa ou intramuscular de corticosteróides;
• é recomendada a administração de anti-histamínicos;
• além da adrenalina, um inativador de C1 pode ser administrado se for conhecido que o paciente tem deficiência do inativador de C1 (uma proteína que inibe a ligação do componente C1 do complemento pelo complexo imune; sua deficiência leva à ativação descontrolada de componentes precoces do complemento e a formação de um fator semelhante à cinina, causando aumento da permeabilidade vascular e levando ao desenvolvimento de angioedema).

Interações medicamentosas

Listadas abaixo estão as interações dos componentes do medicamento Hartil®-D com outros inibidores da ECA e medicamentos contendo hidroclorotiazida.

Ramipril

Quando usado simultaneamente com diuréticos, nota-se um somatório do efeito anti-hipertensivo. Em pacientes que já tomam diuréticos, especialmente aqueles que receberam prescrição recente de diuréticos, a adição de ramipril pode às vezes causar uma diminuição excessiva da pressão arterial. A probabilidade de sintomas de hipotensão arterial sob a influência do ramipril é reduzida se o diurético for interrompido antes de iniciar o tratamento com ramipril.

Tomar certos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos juntamente com inibidores da ECA pode aumentar a hipotensão arterial.

Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito hipotensor dos inibidores da ECA, pelo que os doentes necessitam de monitorização cuidadosa.

Estudos epidemiológicos demonstraram que o uso simultâneo de inibidores da ECA e hipoglicemiantes (insulina e hipoglicemiantes orais) pode potencializar o efeito destes últimos, até o desenvolvimento de hipoglicemia. A probabilidade de tais eventos é especialmente elevada durante as primeiras semanas de tratamento combinado de pacientes, bem como em casos de insuficiência renal.

Ramipril pode ser usado enquanto estiver tomando trombolíticos e betabloqueadores.

O uso concomitante de nitroglicerina e outros nitratos orgânicos ou vasodilatadores pode aumentar o efeito hipotensor do ramipril.

Ramipril pode ser prescrito simultaneamente com ácido acetilsalicílico (na dose de 3 g/sob supervisão médica).

O uso prolongado de AINEs pode enfraquecer o efeito hipotensor dos inibidores da ECA. Os efeitos dos AINEs e dos inibidores da ECA no aumento dos níveis séricos de potássio são aditivos, o que pode levar à insuficiência renal. Esses efeitos são geralmente reversíveis. Em casos raros, pode ocorrer insuficiência renal aguda, especialmente se a função renal estiver comprometida, como em pacientes idosos ou desidratados.

O tratamento concomitante com inibidores da ECA e alopurinol aumenta o risco de desenvolver insuficiência renal e pode levar a um risco aumentado de leucopenia.

O uso concomitante de inibidores da ECA e ciclosporina aumenta o risco de desenvolver insuficiência renal e hipercalemia.

O uso concomitante de inibidores da ECA e lovastatina aumenta o risco de hipercalemia.

Quando usado simultaneamente com procainamida, citostáticos e imunossupressores com inibidores da ECA, o risco de leucopenia pode aumentar.

Hartil®-D não é indicado para pacientes cuja condição requer diálise, uma vez que o uso de inibidores da ECA durante a diálise utilizando membranas que fornecem alta intensidade de corrente é frequentemente acompanhado por reações anafilactóides. Esta combinação é inaceitável.

Hidroclorotiazida

Quando usada concomitantemente com anfotericina B (parenteral), carbenoxolona, ​​corticosteróides, corticotropina (ACTH) ou laxantes estimulantes, a hidroclorotiazida pode causar desequilíbrio eletrolítico, especialmente hipocalemia.

Ao tomar sais de cálcio simultaneamente com diuréticos tiazídicos, pode ocorrer hipercalcemia (no contexto de uma diminuição na excreção de íons de cálcio).

Com o uso simultâneo de glicosídeos cardíacos, aumenta o risco de desenvolver intoxicação digitálica e hipocalemia.

As resinas de colestiramina e o colestipol podem reduzir ou retardar a absorção da hidroclorotiazida. Portanto, os diuréticos sulfonamidas devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 4-6 horas depois de tomar esses medicamentos.

A hidroclorotiazida pode potencializar o efeito dos relaxantes musculares não despolarizantes (cloreto de tubocurarina).

Ao tomar hidroclorotiazida e medicamentos que causam torsades de pointes, como alguns antipsicóticos, o risco de hipocalemia aumenta.

Quando usado simultaneamente com sotalol, o risco de desenvolver arritmia aumenta.

Ramipril/hidroclorotiazida

Embora os níveis séricos de potássio geralmente tenham permanecido dentro da faixa normal em estudos clínicos com inibidores da ECA, alguns pacientes desenvolveram hipercalemia.

O risco de hipercalemia está associado a vários fatores, incluindo insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno ou amilorida), bem como suplementos dietéticos contendo potássio ou substitutos do sal. O uso de suplementos dietéticos contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio pode resultar em aumentos significativos nos níveis séricos de potássio, especialmente em pacientes com insuficiência renal. Ao tomar ramipril junto com diuréticos poupadores de potássio, a hipocalemia causada pelo seu uso pode ser enfraquecida.

Ao tomar lítio e inibidores da ECA simultaneamente, o nível de lítio no soro sanguíneo aumenta reversivelmente e desenvolvem-se efeitos tóxicos. O uso de diuréticos tiazídicos pode aumentar o risco de toxicidade por lítio e aumentar a toxicidade por lítio se já for causada pelo uso concomitante de inibidores da ECA. O uso de ramipril concomitantemente com lítio não é recomendado, mas nos casos em que tal combinação seja necessária, deve-se realizar monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Tomar inibidores da ECA e tiazidas concomitantemente com trimetoprim aumenta o risco de desenvolver hipercalemia.

É possível que a hidroclorotiazida atenue o efeito hipoglicemiante dos hipoglicemiantes orais (por exemplo, derivados da sulfourea e biguanidinas como a metformina) e da insulina, enquanto o ramipril o potencializa.

Quando utilizado simultaneamente com cloreto de sódio, observa-se enfraquecimento do efeito anti-hipertensivo da combinação fixa de ramipril e hidroclorotiazida.

A hidroclorotiazida pode potencializar os efeitos tóxicos dos salicilatos no sistema nervoso central quando utilizado em altas doses (>3 g/dia).

Condições de dispensa nas farmácias

O medicamento está disponível mediante receita médica.

Condições e períodos de armazenamento

O medicamento deve ser conservado fora do alcance das crianças, em temperatura não superior a 25°C. Prazo de validade - 3 anos.

INSTRUÇÕES DE USO DO MEDICAMENTO RAMAZID N

NOME INTERNACIONAL NÃO PROPORCIONADO: ramipril + hidroclorotiazida

GRUPO FARMACOTERAPÊUTICO: combinação de medicamento anti-hipertensivo (inibidor da ECA + diurético).

FORMAS DE LANÇAMENTO: 5 mg de ramipril + 25 mg de hidroclorotiazida, 30 comprimidos por embalagem.

ramipril/hidroclorotiazida - 5/25 mg.

DESCRIÇÃO:

Comprimidos planos, ovais, brancos ou quase brancos, ranhurados numa das faces e marcados com “25” (para comprimidos com dosagem de 5/25 mg).

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica: Ramipril. Inibidor da ECA que previne a conversão da angiotensina I em angiotensina II sem aumento compensatório da frequência cardíaca. Reduz a produção de aldosterona, a resistência vascular periférica total, a pressão nos capilares pulmonares, a resistência nos vasos pulmonares, não altera a taxa de filtração glomerular, aumenta o fluxo sanguíneo coronariano. Com o uso prolongado da droga, a hipertrofia miocárdica em pacientes com hipertensão arterial diminui e a frequência de arritmias durante a reperfusão miocárdica diminui; a circulação sanguínea do miocárdio isquêmico melhora. O efeito cardioprotetor se deve à influência na síntese de prostaglandinas e na indução da formação de óxido nítrico nas células endoteliais. A droga reduz a agregação plaquetária. O início do efeito hipotensor ocorre 1,5 horas após a administração oral, o efeito máximo ocorre após 5-9 horas, a duração da ação é de 24 horas. A droga não tem síndrome de abstinência. Hidroclorotiazida. Diurético tiazídico, cujo efeito diurético está associado à reabsorção prejudicada de íons sódio, cloro, potássio, magnésio e água no néfron distal; retarda a excreção de íons cálcio e ácido úrico. Possui propriedades anti-hipertensivas; o efeito hipotensor se desenvolve devido à diminuição do volume de sangue circulante, alteração na reatividade da parede vascular, diminuição do efeito pressor das aminas vasoconstritoras (epinefrina, norepinefrina) e aumento do efeito depressor nos gânglios. Praticamente não tem efeito sobre a pressão arterial (PA) normal. O efeito diurético ocorre após 1-2 horas, atinge o máximo após 4 horas e dura 6-12 horas. O efeito anti-hipertensivo ocorre dentro de 3-4 dias, mas podem ser necessárias 3-4 semanas para atingir o efeito terapêutico ideal. Ramipril e hidroclorotiazida têm efeitos aditivos. Ramipril reduz a perda de íons potássio causada pelo uso de hidroclorotiazida.

A farmacocinética do ramipril e da hidroclorotiazida quando administrados simultaneamente não difere daquela quando administrados separadamente. A absorção de ramipril é em média de 50 a 60%. A ingestão de alimentos não afeta o grau de absorção, mas reduz sua velocidade, TCmax - 2-4 horas. Após administração oral, a absorção da hidroclorotiazida é de 60-80%. A concentração máxima de hidroclorotiazida no sangue é atingida 1-5 horas após a administração oral. A ligação do ramipril às proteínas plasmáticas é de 73%, ramiprilato - 56%. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 64%. A meia-vida (T1/2) do ramipril é de 5,1 horas; na fase de distribuição e eliminação, ocorre uma diminuição na concentração de ramiprilato no soro sanguíneo de T1/2 - 4-5 dias. T1/2 aumenta com insuficiência renal. O volume de distribuição do Ramipril é de 90 litros, do ramiprilato - 500 litros. O metabolismo do ramipril ocorre principalmente no fígado com a formação do metabólito ativo ramiprilato, que inibe a ECA 6 vezes mais ativamente que o ramipril e o metabólito inativo dicetopiperazina, que são então glucuronidados. A droga é excretada principalmente na forma de metabólitos, pelos rins - 60% e pelos intestinos - 40%. A hidroclorotiazida não é metabolizada e é rapidamente excretada pelos rins. A meia-vida é de 5 a 15 horas.

INDICAÇÕES DE USO:

Hipertensão arterial (pacientes para os quais a terapia combinada está indicada).

CONTRA-INDICAÇÕES:

Ramipril: hipersensibilidade ao ramipril e a qualquer outro ingrediente do medicamento ou outros inibidores da ECA, história de angioedema, incluindo aquele associado à terapia anterior com inibidores da ECA, estenose da artéria renal bilateral hemodinamicamente significativa, estenose da artéria de um rim único, condição após rim transplante, hemodiálise, insuficiência renal (depuração de creatinina inferior a 20 ml/min.), estenose aórtica ou mitral hemodinamicamente significativa (risco de redução excessiva da pressão arterial com subsequente disfunção renal), cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, hiperaldosteronismo primário, gravidez e lactação, idade até 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas). Com cautela: danos graves nas artérias coronárias e cerebrais (perigo de diminuição do fluxo sanguíneo com diminuição excessiva da pressão arterial), angina instável, arritmias ventriculares graves, insuficiência cardíaca crônica estágio IV, “coração pulmonar” descompensado, renal e/ou fígado insuficiência, hipercalemia, hiponatremia ( inclusive no contexto de diuréticos e uma dieta com ingestão limitada de sal), condições acompanhadas por uma diminuição no volume sanguíneo circulante (incluindo diarréia, vômito), doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, diabetes mellitus, inibição da hematopoiese da medula óssea , velhice.

Hidroclorotiazida: Hipersensibilidade ao medicamento, gota, diabetes mellitus (formas graves), insuficiência renal crônica (depuração de creatinina inferior a 20-30 ml/min, anúria), hipocalemia refratária, hipercalcemia, hiponatremia; gravidez (primeiro trimestre), período de lactação. Com cautela: hipocalemia, hiponatremia, hipercalcemia, doença coronariana, cirrose hepática, velhice.

MODO DE APLICAÇÃO E DOSES:

Dentro. A dose é selecionada individualmente. A dose habitual para adultos é de 1 comprimido de Ramazid N (2,5 mg/12,5 mg) por dia; se necessário, pode ser aumentada para 1 comprimido de Ramazid N (5,0 mg/25 mg). Para insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina >30 ml/min, creatinina sérica aproximadamente 3 mg/dL ou 265 µmol/L), recomenda-se a dose habitual do medicamento. Quando a depuração da creatinina for inferior a 30 ml/min. A droga não é recomendada.

EFEITO COLATERAL:

Ramipril: Do sistema cardiovascular: diminuição da pressão arterial, hipotensão ortostática, colapso ortostático, taquicardia, raramente - arritmia, angina de peito, infarto do miocárdio. Do aparelho geniturinário: desenvolvimento ou intensificação de sintomas de insuficiência renal, proteinúria, diminuição do volume urinário, diminuição da libido. Do sistema nervoso central: isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, tontura, dor de cabeça, fraqueza, sonolência, parestesia, excitabilidade nervosa, ansiedade, tremor, espasmo muscular, distúrbios de humor, quando usado em altas doses - insônia, ansiedade, depressão, confusão., desmaios . Dos sentidos: distúrbios vestibulares, distúrbios do paladar (por exemplo, gosto metálico), olfato, audição e visão, zumbido. Do sistema digestivo: náuseas, vômitos, diarréia ou prisão de ventre, dor na região epigástrica, obstrução intestinal, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, comprometimento da função hepática com desenvolvimento de insuficiência hepática, boca seca, sede, diminuição do apetite, estomatite, glossite . Do aparelho respiratório: tosse “seca”, broncoespasmo, falta de ar, rinorréia, rinite, sinusite, bronquite. Reações alérgicas: erupção cutânea, coceira, urticária, conjuntivite, fotossensibilidade; angioedema da face, extremidades, lábios, língua, faringe e/ou laringe, dermatite esfoliativa, eritema multiforme exsudativo (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), pênfigo, serosite, onicólise, vasculite, miosite, mialgia , artralgia, artrite, eosinofilia. Outros: convulsões, alopecia, hipertermia, aumento da sudorese. Indicadores laboratoriais: hipercreatininemia, aumento dos níveis de nitrogênio ureico, aumento da atividade das transaminases “fígadas”, hiperbilirrubinemia, hipercalemia, hiponatremia, aparecimento de anticorpos antinucleares. Efeito no feto: função fetal prejudicada, diminuição da pressão arterial no feto e nos recém-nascidos, função renal prejudicada, hipercalemia, hipoplasia dos ossos do crânio, oligoidrâmnio, contratura dos membros, deformação dos ossos do crânio, hipoplasia pulmonar. Hidroclorotiazida: Do lado do equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-base: possível desenvolvimento de hipocalemia e alcalose hipoclorêmica (boca seca, aumento da sede, distúrbios do ritmo cardíaco, alterações no humor e na psique, cãibras ou dores musculares, náuseas, vômitos, fraqueza; com alcalose hipoclorêmica podem desenvolver encefalopatia hepática ou coma hepático), hiponatremia (confusão, convulsões, apatia, pensamento lento, fadiga, irritabilidade), hipomagnesemia (arritmias). Do sistema hematopoiético: agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica e aplástica, leucocitopenia. Do sistema cardiovascular: arritmia, hipotensão ortostática, taquicardia. Do sistema digestivo: colecistite, pancreatite, icterícia, diarreia, sialadenite, prisão de ventre, anorexia, dor epigástrica. Metabolismo: hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, exacerbação da gota. Reações alérgicas: erupção cutânea, púrpura, vasculite necrosante, síndrome de Stevens-Johnson, dificuldade respiratória (pneumonite, edema pulmonar não cardiogênico), fotossensibilidade; reações anafiláticas (até choque anafilático com risco de vida).

INTERAÇÃO COM OUTROS MEDICAMENTOS

Ramipril: Fortalece o efeito inibitório do etanol no sistema nervoso central. Tomar sal com alimentos pode reduzir o efeito hipotensor do ramipril. Com o uso simultâneo de ramipril e outros medicamentos que reduzem a pressão arterial (por exemplo, diuréticos, nitratos, antidepressivos tricíclicos, anestésicos), leva a um aumento do efeito hipotensor do ramipril. A administração simultânea de suplementos de ramipril e potássio ou diuréticos poupadores de potássio pode causar hipercalemia. Simpaticomiméticos vasopressores (adrenalina, norepinefrina) podem reduzir o efeito hipotensor do ramipril. A este respeito, durante o tratamento simultâneo, os níveis de pressão arterial devem ser cuidadosamente monitorizados. A administração simultânea de ramipril e alopurinol, imunossupressores, corticosteróides, procainamida e citostáticos aumenta a probabilidade de alterações no quadro do sangue periférico. A administração simultânea de ramipril e preparações de lítio leva à diminuição da excreção de lítio, sendo necessário controlar a concentração de lítio no soro sanguíneo - risco de efeitos tóxicos. Os inibidores da ECA podem aumentar o efeito dos agentes hipoglicemiantes (por exemplo, insulina ou sulfonilureias), que em alguns casos podem causar hipoglicemia. Portanto, os níveis de açúcar no sangue devem ser monitorados cuidadosamente, especialmente quando a coadministração é iniciada. O uso simultâneo de ramipril e antiinflamatórios não esteróides (por exemplo, ácido acetilsalicílico e indometacina) pode enfraquecer o efeito hipotensor do ramipril. Além disso, o uso concomitante pode causar hipercalemia e aumentar o risco de insuficiência renal. O uso concomitante de heparina e ramipril pode causar hipercalemia. As reações anafiláticas e anafilactóides ao veneno de insetos que picam (possivelmente a outros alérgenos) são mais pronunciadas durante o tratamento com inibidores da ECA.

Hidroclorotiazida: Com o uso simultâneo de glicosídeos digitálicos com diuréticos tiazídicos, a probabilidade de efeitos tóxicos dos glicosídeos (incluindo aumento da excitabilidade ventricular) aumenta devido ao provável desenvolvimento de hipocalemia e hipomagnesemia. Os medicamentos que se ligam intensamente às proteínas (anticoagulantes indiretos, clofibrato, AINEs) aumentam o efeito diurético da hidroclorotiazida. O efeito hipotensor da hidroclorotiazida é potencializado por vasodilatadores, betabloqueadores, barbitúricos, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, etanol. A hidroclorotiazida aumenta a neurotoxicidade dos salicilatos, enfraquece o efeito dos hipoglicemiantes orais, norepinefrina, epinefrina e medicamentos anti-gota, aumenta o efeito cardiotóxico e neurotóxico dos medicamentos Li +, o efeito dos relaxantes musculares periféricos e reduz a excreção de quinidina. Ao tomar metildopa simultaneamente, pode ocorrer hemólise. A colestiramina reduz a absorção da hidroclorotiazida. A hidroclorotiazida reduz o efeito dos contraceptivos orais.

INSTRUÇÕES ESPECIAIS

Ramipril: A função renal deve ser avaliada no início do tratamento. É necessário monitorar cuidadosamente a função renal durante o tratamento com ramipril, especialmente em pacientes com função renal enfraquecida, com danos aos vasos renais (por exemplo, estenose da artéria renal clinicamente insignificante ou estenose hemodinamicamente significativa da artéria de um rim único); insuficiência cardíaca. O risco de hipersensibilidade e reações alérgicas (anafilactóides) aumenta em pacientes que tomam simultaneamente inibidores da ECA e são submetidos a procedimentos de hemodiálise com membranas de diálise AN69. Reações semelhantes foram observadas com aférese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrana, portanto este método deve ser evitado durante o tratamento com inibidores da ECA. Durante o tratamento com ramipril em pacientes com insuficiência renal, especialmente com tratamento simultâneo com diuréticos, os níveis séricos de uréia e creatinina podem aumentar. Neste caso, o tratamento deve ser continuado com doses mais baixas de ramipril ou o medicamento deve ser descontinuado. Em pacientes com insuficiência renal, o risco de hipercalemia aumenta. Em pacientes com insuficiência hepática, devido à diminuição da atividade das enzimas hepáticas, o metabolismo do ramipril e a formação de um metabólito ativo podem ser retardados. A este respeito, o tratamento destes pacientes só deve ser iniciado sob estrita supervisão médica. Deve-se ter cautela ao prescrever ramipril a pacientes com dieta pobre em sal ou sem sal (risco aumentado de hipotensão arterial). Em pacientes com volume sanguíneo circulante reduzido (como resultado da terapia diurética), durante a diálise, com diarréia e vômito, pode ocorrer hipotensão sintomática. A hipotensão arterial transitória não é uma contra-indicação para a continuação do tratamento após a estabilização da pressão arterial. Se ocorrer recorrência de hipotensão arterial grave, a dose deve ser reduzida ou o medicamento descontinuado. Em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte ou recebendo outros agentes que causam hipotensão durante anestesia geral, o ramipril pode causar bloqueio da formação de angiotensina II devido à liberação compensatória de renina. Se o médico associar o desenvolvimento de hipotensão arterial ao mecanismo mencionado acima, a hipotensão arterial pode ser corrigida aumentando o volume plasmático sanguíneo. Em casos raros, foram observadas agranulocitose, eritrocitopenia, trombocitopenia, hemoglobinemia ou supressão da medula óssea durante o tratamento com inibidores da ECA. No início e durante o tratamento, é necessário monitorizar o número de glóbulos brancos para detectar possível neutropenia/agranulocitose. Recomenda-se monitoramento mais frequente em pacientes com insuficiência renal, com doenças do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia) e em pacientes que tomam concomitantemente medicamentos que afetam a hematopoiese. A contagem de células sanguíneas também deve ser realizada se ocorrerem sinais clínicos de neutropenia/agranulocitose e aumento de sangramento. Em pacientes com hipertensão arterial, quando tratados com ramipril, raramente é observado aumento dos níveis séricos de potássio. O risco de hipercalemia aumenta com insuficiência cardíaca crônica, tratamento simultâneo com diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno) e prescrição de suplementos de potássio. Ao usar inibidores da ECA durante a terapia de dessensibilização ao veneno de vespa ou abelha, podem ocorrer reações anafilactóides (por exemplo, hipotensão, falta de ar, vômito, erupção cutânea), que podem ser fatais. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade devido a picadas de insetos (por exemplo, abelhas ou vespas). Caso seja necessário realizar tratamento dessensibilizante com veneno de abelha ou vespa, é necessário descontinuar os inibidores da ECA e continuar o tratamento com medicamentos adequados de outros grupos. Durante o tratamento com Ramazid N, deve-se ter cuidado ao dirigir veículos e participar de outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras (é possível tontura, especialmente após a dose inicial de um inibidor da ECA em pacientes em uso de diuréticos). Os pacientes são aconselhados a abster-se de dirigir ou operar máquinas até que a resposta ao tratamento seja clara.

Nome russo

Nome latino das substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

Grupo farmacológico de substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

Classificação nosológica (CID-10)

Características das substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

Medicamento anti-hipertensivo combinado, que inclui um inibidor da ECA (ramipril) e um diurético (hidroclorotiazida).

Farmacologia

Farmacodinâmica

É uma combinação de um inibidor da ECA - ramipril e um diurético tiazídico - hidroclorotiazida. Ramipril e hidroclorotiazida são utilizados em monoterapia ou simultaneamente como agentes anti-hipertensivos. Sua combinação tem efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior grau do que cada um desses medicamentos separadamente.

Ramipril

O ramipril e, em maior extensão, o metabólito ativo do ramipril, o ramiprilato, que é formado sob a ação das transaminases hepáticas, são inibidores da ECA de ação prolongada. No plasma sanguíneo e nos tecidos, a ECA catalisa a conversão da angiotensina I em angiotensina II e a degradação da bradicinina. Portanto, quando o ramipril é administrado por via oral, a formação de angiotensina II diminui e a bradicinina se acumula, o que leva à vasodilatação e à diminuição da pressão arterial. O aumento da atividade do sistema calicreína-cinina no sangue e nos tecidos determina os efeitos cardioprotetores e endotelioprotetores do ramipril devido à ativação do sistema prostaglandina e ao aumento da síntese de PGs, que estimulam a formação de óxido nítrico no endotélio células. A angiotensina II estimula a produção de aldosterona, portanto, tomar ramipril leva à diminuição da secreção de aldosterona e ao aumento dos níveis de potássio. Ao reduzir a concentração de angiotensina II no sangue, é eliminado o seu efeito inibitório sobre a secreção de renina por feedback negativo, o que leva a um aumento na atividade da renina plasmática. Supõe-se que o desenvolvimento de alguns eventos adversos (em particular tosse seca) também esteja associado a um aumento na atividade da bradicinina. Em pacientes com hipertensão arterial, o uso de ramipril causa diminuição da pressão arterial nas posições supina e ortostática, sem aumento compensatório da freqüência cardíaca. A ingestão de ramipril leva a uma diminuição significativa da OPSS, via de regra, sem causar alterações no fluxo sanguíneo renal e na TFG.

Ramipril reduz significativamente a OPSS, praticamente não causando alterações no fluxo sanguíneo renal e na TFG. O efeito anti-hipertensivo começa a se desenvolver 1-2 horas após a administração oral de uma dose única deste medicamento, atingindo seu valor máximo após 3-9 horas, e persiste por 24 horas.Com um curso de administração, o efeito anti-hipertensivo pode aumentar gradualmente, geralmente estabilizando em 3-4 semanas de uso regular, tomando ramipril e depois mantendo-o por um longo período. A interrupção repentina do uso de ramipril não leva a um aumento rápido e significativo da pressão arterial (sem síndrome de abstinência).

Ramipril aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina e tem efeito benéfico no metabolismo de carboidratos e no perfil lipídico, aumenta a concentração de fibrinogênio, reduz a agregação plaquetária, estimula a síntese do ativador tecidual profibrinolisina (plasminogênio), promovendo trombólise.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico que interfere na reabsorção de íons sódio, cloro, potássio e magnésio no néfron distal e retarda a excreção de cálcio e ácido úrico. Um aumento na excreção renal desses íons é acompanhado por um aumento na quantidade de urina (devido à ligação osmótica da água). A hidroclorotiazida reduz o volume plasmático sanguíneo, aumenta a atividade da renina plasmática e a secreção de aldosterona. Quando tomada em altas doses, a hidroclorotiazida aumenta a excreção de bicarbonatos; quando tomada por muito tempo, reduz a excreção de cálcio.

O efeito anti-hipertensivo desenvolve-se devido à diminuição do volume sanguíneo, alterações na reatividade da parede vascular, diminuição do efeito pressor das aminas vasoconstritoras (adrenalina, norepinefrina) e aumento do efeito depressor nos gânglios. Não afeta a pressão arterial normal.

O efeito diurético ocorre após 1-2 horas, atinge o máximo após 4 horas e dura 6-12 horas.O efeito anti-hipertensivo ocorre após 3-4 dias, mas são necessárias 3-4 semanas para atingir o efeito terapêutico ideal.

Farmacocinética

Ramipril

Após administração oral, o ramipril é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal (50-60%), a ingestão simultânea de alimentos não afeta o grau de absorção, mas retarda a absorção.

No fígado, o ramipril é metabolizado para formar o metabólito ativo ramiprilato (6 vezes mais ativo na inibição da ECA do que o ramipril) e a dicetopiperazina inativa, que são então glucuronidados. Todos os metabólitos formados, com exceção do ramiprilato, não apresentam atividade farmacológica. T 1/2 do ramipril é » 1 hora.

Após administração oral de ramipril, a Cmax de ramipril e ramiprilato no plasma é atingida após 1 e 2-4 horas, respectivamente.

A biodisponibilidade do ramipril após administração oral de 2,5-5 mg é de 15-28%; para ramiprilato - 45%. Após administração diária de 5 mg/dia, a C ss do ramiprilato no plasma sanguíneo é atingida no 4º dia. T 1/2 para ramipril - 5,1 horas; na fase de distribuição e eliminação, ocorre queda na concentração de ramiprilato no soro sanguíneo de T 1/2 - 3 horas, seguida de uma fase de transição com T 1/2 - 15 horas e uma fase final longa com concentrações muito baixas de ramiprilato no plasma sanguíneo e T 1/2 — 4-5 dias.

T1/2 aumenta na insuficiência renal crônica. V d ramipril - 90 l, ramiprilato - 500 l.

A ligação às proteínas plasmáticas do ramipril é de 73%, e do ramiprilato é de 56%. Excretado pelos rins - 60%, pelo intestino - 40% (principalmente na forma de metabólitos). Se a função renal estiver comprometida, a eliminação do ramipril e dos seus metabolitos diminui proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina. Tomar ramipril em altas doses (10 mg) em pacientes com insuficiência hepática leva a uma conversão mais lenta de ramipril em ramiprilato ativo, bem como a uma eliminação mais lenta de ramiprilato.

Em pacientes com hipertensão arterial, após 2 semanas de tratamento com ramipril na dose diária de 5 mg, não se observa acúmulo clinicamente significativo de ramipril e ramiprilato. Em pacientes com insuficiência cardíaca, após 2 semanas de tratamento com ramipril na dose diária de 5 mg, é observado um aumento de 1,5-1,8 vezes na concentração plasmática e na AUC do ramiprilato.

Hidroclorotiazida

Após administração oral, a absorção e biodisponibilidade da hidroclorotiazida é ≥70%. A ligação às proteínas do plasma sanguíneo é de 60-80%.

Quando administrado por via oral 12,5 mg de hidroclorotiazida, a Cmax no plasma é alcançada após 1,5-4 horas e é de 70 ng/ml, e quando administrado por via oral 25 mg de hidroclorotiazida, a Cmax no plasma é alcançada após 2-5 horas e é de 142 ng/ml .

Na faixa de dose terapêutica, o valor médio da AUC aumenta em proporção direta ao aumento da dose; quando administrado uma vez ao dia, o acúmulo é insignificante.

Penetra através do trato gastrointestinal e no leite materno. T 1/2 - 5-6 horas.

A hidroclorotiazida é ligeiramente metabolizada no fígado.

A hidroclorotiazida é excretada quase completamente (>95%) inalterada pelos rins. 50-70% da dose administrada por via oral é eliminada em 24 horas.

Excretado pelos rins: 95% inalterado e cerca de 4% na forma de hidrolisado-2-amino-4-cloro-m-benzenodissulfonamida (diminui com urina alcalina) - por CP e secreção tubular ativa no néfron proximal.

Uso de substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

Hipertensão arterial (se houver indicação de uso de terapia anti-hipertensiva combinada).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao ramipril, outros inibidores da ECA, hidroclorotiazida, outros diuréticos tiazídicos, derivados de sulfonamidas; história de angioedema (hereditário ou idiopático, bem como após uso de inibidores da ECA); insuficiência renal grave (Cl creatinina<30 мл/мин на 1,73 м 2) или гемодиализ; гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки); клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид); тяжелые нарушения функции печени (>9 pontos na escala Child-Pugh) (falta de experiência clínica com o uso; sabe-se que nessas condições distúrbios mínimos no equilíbrio hídrico e eletrolítico podem provocar coma hepático); anúria (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação); hemodiálise ou hemofiltração usando certas membranas com superfície carregada negativamente, como membranas de poliacrilonitrila de alto fluxo (risco de reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafilactóides graves) e aférese de LDL usando sulfato de dextrano (risco de reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafilactóides graves); hipotensão arterial grave; uso simultâneo com medicamentos contendo aliscireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal moderada a grave (Cl creatinina<60 мл/мин); одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).

Restrições de uso

Uso simultâneo de uma combinação de ramipril + hidroclorotiazida e medicamentos contendo aliscireno, ou ARA II (com bloqueio duplo do SRAA, há risco aumentado de diminuição acentuada da pressão arterial, desenvolvimento de hipercalemia e deterioração da função renal) (ver "Precauções").

Condições acompanhadas de aumento da atividade do SRAA, nas quais, com a inibição da ECA, existe o risco de diminuição acentuada da pressão arterial com deterioração da função renal (ver “Precauções”): hipertensão arterial grave e especialmente maligna; insuficiência cardíaca crônica, especialmente grave ou para a qual estão sendo tomados outros medicamentos com efeitos anti-hipertensivos (ver “Precauções”); comprometimento hemodinamicamente significativo do fluxo sanguíneo do ventrículo esquerdo ou do fluxo sanguíneo para o ventrículo esquerdo (estenose hemodinamicamente significativa da válvula aórtica ou mitral), cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica; doenças renovasculares, incluindo estenose arterial renal unilateral hemodinamicamente significativa (é necessária uma monitorização cuidadosa da concentração de creatinina no sangue (ver “Precauções”, “Efeitos secundários”); tratamento prévio com diuréticos; equilíbrio hidroeletrolítico prejudicado como resultado de ingestão insuficiente de líquidos e/ou sal dietético, diarreia, vômito, sudorese profusa (com reposição inadequada de líquidos e perdas de sódio).

Condição após transplante renal (é necessária monitorização cuidadosa da função renal, especialmente no início do tratamento).

Função hepática prejudicada (risco de deterioração da função hepática, falta de experiência clínica suficiente com a combinação de ramipril + hidroclorotiazida, ver “Efeitos colaterais”, “Precauções”).

Doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia (aumenta o risco de reações imunológicas prejudicadas, o risco de diminuição do número de leucócitos no sangue periférico).

Supressão da hematopoiese da medula óssea, terapia concomitante com corticosteróides (GCS e mineralocorticosteróides), imunomoduladores, citostáticos, antimetabólitos, alopurinol, procainamida (aumenta o risco de leucocitopenia no sangue periférico, ver “Efeitos colaterais”, “Interação”, “Precauções”) .

Diabetes mellitus (risco de desenvolver hipercalemia, e no caso de uso de hipoglicemiantes - insulina, hipoglicemiantes para administração oral (derivados de sulfonilureia) - risco de desenvolver reações hipoglicêmicas devido à presença de ramipril na combinação e risco de aumento do sangue concentrações de glicose devido à presença de hidroclorotiazida como parte de uma combinação) (ver “Efeitos colaterais”, “Interação”).

Pacientes idosos (acima de 65 anos) (risco de efeito anti-hipertensivo mais pronunciado, pouca experiência com a combinação de ramipril + hidroclorotiazida, é necessária monitorização mais regular da função renal).

Uso durante a gravidez e amamentação

A combinação ramipril + hidroclorotiazida não deve ser utilizada durante a gravidez. Portanto, antes de começar a tomá-lo, as mulheres em idade fértil devem excluir a gravidez e, durante o tratamento, devem usar métodos contraceptivos confiáveis. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com esta combinação, deve-se interromper o uso o mais rápido possível e transferir a paciente para outros medicamentos, cujo uso apresentará menor risco para a criança.

Devido ao risco de efeitos adversos do ramipril e da hidroclorotiazida no feto, recomenda-se que as mulheres que não podem ser transferidas para outro tratamento para hipertensão (sem inibidores da ECA e diuréticos) evitem engravidar.

Não se sabe se a combinação ramipril + hidroclorotiazida no primeiro trimestre da gravidez pode ter um efeito negativo no desenvolvimento do feto. O uso de inibidores da ECA no segundo e terceiro trimestres da gravidez está associado a distúrbios que podem ocorrer no feto e no recém-nascido, incluindo diminuição da pressão arterial, hipoplasia dos ossos do crânio, anúria, insuficiência renal reversível ou irreversível e morte. Também foi relatado oligoidrâmnio, aparentemente devido à deterioração da função renal fetal; o oligoidrâmnio nesses casos foi acompanhado pelo desenvolvimento de contraturas dos membros fetais, deformidades craniofaciais e hipoplasia pulmonar. Nascimento prematuro, restrição de crescimento intrauterino e persistência do canal arterial também foram relatados, embora não se saiba se esses eventos são devidos à exposição a inibidores da ECA.

Recomenda-se monitorar de perto os recém-nascidos expostos in utero aos inibidores da ECA quanto à diminuição da pressão arterial, oligúria e hipercalemia. Na oligúria, é necessário manter a pressão arterial e a perfusão renal por meio da administração de líquidos apropriados e medicamentos vasoconstritores. Esses recém-nascidos correm risco de desenvolver oligúria e distúrbios neurológicos devido à possível redução do fluxo sanguíneo renal e cerebral devido à diminuição da pressão arterial causada pelos inibidores da ECA.

Supõe-se que ao usar hidroclorotiazida no segundo trimestre de gravidez, pode ocorrer trombocitopenia em recém-nascidos.

Como o ramipril e a hidroclorotiazida são excretados no leite materno, caso seja necessário o uso desta combinação durante a lactação, deve-se interromper a amamentação.

Efeitos colaterais das substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

Como a combinação ramipril + hidroclorotiazida é um medicamento anti-hipertensivo, muitas reações adversas ao seu uso são secundárias ao efeito redutor da pressão arterial, o que leva à ativação reflexa do sistema nervoso simpático ou à hipoperfusão de vários órgãos. Outros efeitos adversos, como efeitos no equilíbrio hídrico e eletrolítico, algumas reações anafilactóides ou reações inflamatórias nas membranas mucosas, são consequência da inibição da ECA ou de outros efeitos farmacológicos do ramipril ou da hidroclorotiazida.

Listados abaixo estão os efeitos indesejáveis ​​que podem ocorrer ao usar a combinação de ramipril + hidroclorotiazida, outros inibidores da ECA ou outros diuréticos como a hidroclorotiazida, que são administrados de acordo com as seguintes gradações de frequência de ocorrência de acordo com a classificação da OMS: muito frequentemente (≥10%); frequentemente (≥1%,<10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).

Do coração: incomum - isquemia miocárdica, incluindo desenvolvimento de angina de peito, taquicardia, arritmia cardíaca, palpitações, edema periférico; frequência desconhecida - enfarte do miocárdio.

Do sangue e do sistema linfático: pouco frequentes - diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue periférico, diminuição do número de leucócitos no sangue periférico, diminuição da Hb, anemia hemolítica, diminuição do número de plaquetas no sangue periférico; frequência desconhecida - distúrbios da hematopoiese da medula óssea, incluindo agranulocitose, pancitopenia, eosinofilia, hemoconcentração devido à diminuição do conteúdo de líquidos no corpo, etc. no sangue periférico.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça, tontura (sensação de leveza na cabeça); raramente - vertigem, parestesia, tremor, desequilíbrio, sensação de queimação na pele, disgeusia (diminuição do paladar), ageusia (perda do paladar); frequência desconhecida - isquemia cerebral, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico e acidente vascular cerebral transitório, reações psicomotoras prejudicadas, parosmia (olfato prejudicado, incluindo a sensação subjetiva de qualquer cheiro na ausência de sua ausência objetiva).

Do lado do órgão de visão: raramente - deficiência visual, incluindo desfoque da imagem visível; conjuntivite; frequência desconhecida - xantopsia, diminuição da secreção lacrimal (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Distúrbios auditivos e do labirinto: raramente - zumbido nos ouvidos; frequência desconhecida - perda auditiva.

Do sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais: muitas vezes - tosse seca, bronquite; raramente - sinusite, falta de ar, congestão nasal; frequência desconhecida - broncoespasmo, incluindo aumento dos sintomas de asma brônquica, alveolite alérgica (pneumonite), edema pulmonar não cardiogênico (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Do sistema digestivo: incomum - inflamação da mucosa gastrointestinal, indigestão, desconforto abdominal, dispepsia, gastrite, náusea, prisão de ventre, gengivite (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação); muito raramente - vômitos, estomatite aftosa, glossite, diarréia, dor epigástrica, mucosa oral seca; frequência desconhecida - pancreatite (em casos excepcionais, foi observada pancreatite fatal ao tomar inibidores da ECA), aumento da atividade das enzimas pancreáticas no sangue, angioedema do intestino delgado, sialadenite (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Dos rins e do trato urinário: pouco frequentes - compromisso da função renal, incluindo insuficiência renal aguda, aumento da quantidade de urina excretada, aumento da concentração de ureia no sangue, aumento da concentração de creatinina no sangue (mesmo um ligeiro aumento na concentração de creatinina com estenose unilateral da artéria renal pode indicar compromisso da função renal); frequência desconhecida - aumento da proteinúria pré-existente, nefrite intersticial (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Para a pele e tecidos subcutâneos: incomum - angioedema (em casos excepcionais, a obstrução das vias aéreas pode levar à morte), dermatite semelhante à psoríase, aumento da sudorese, erupção cutânea, em particular maculopapular, coceira, calvície; frequência desconhecida - necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pênfigo, aumento dos sintomas de psoríase, dermatite esfoliativa, reações de fotossensibilidade, onicólise, exantema ou enantema penfigóide ou liquenóide, urticária, lúpus eritematoso sistêmico (devido à presença de hidroclorotiazida em A combinação) .

Do lado músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: incomum - mialgia; frequência desconhecida - artralgia, contrações musculares espásticas, fraqueza muscular, rigidez muscular, tetania (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Do sistema endócrino: frequência desconhecida - síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Metabolismo e nutrição: frequentemente - descompensação da diabetes mellitus, diminuição da tolerância à glicose, aumento da concentração de glicose no sangue, aumento da concentração de ácido úrico no sangue, aumento dos sintomas de gota, aumento das concentrações de colesterol e triglicéridos no sangue (devido à presença de hidroclorotiazida em A combinação); pouco frequentes - anorexia, perda de apetite, diminuição do potássio no sangue, sede (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação); raramente - aumento dos níveis de potássio no sangue (devido à presença de ramipril na combinação); frequência desconhecida - diminuição do teor de sódio no sangue, glicosúria, alcalose metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, desidratação (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação).

Do lado dos vasos sanguíneos: pouco frequentes - diminuição excessiva da pressão arterial, hipotensão ortostática, desmaios, rubor facial; frequência desconhecida - trombose com perda grave de líquidos, estenose vascular, aparecimento ou intensificação de distúrbios circulatórios no contexto de lesões estenóticas, síndrome de Raynaud, vasculite.

Distúrbios gerais e distúrbios no local da injeção: muitas vezes - aumento da fadiga, astenia; raramente - dor no peito, aumento da temperatura corporal.

Do sistema imunológico: frequência desconhecida - reações anafiláticas ou anafilactóides (com inibição da ECA, reações anafiláticas ou anafilactóides graves ao veneno de inseto podem ser intensificadas) ou reações anafiláticas à hidroclorotiazida, aumento do título de anticorpos antinucleares.

Do fígado e do trato biliar: raramente - hepatite colestática ou citolítica (em casos excepcionais com desfecho fatal), aumento da atividade das transaminases hepáticas e da concentração de bilirrubina conjugada no sangue, colecistite calculosa (devido à presença de hidroclorotiazida na combinação); frequência desconhecida - insuficiência hepática aguda, icterícia colestática, lesões hepatocelulares.

Dos órgãos genitais e da mama: raramente - disfunção erétil transitória; frequência desconhecida - diminuição da libido, ginecomastia.

Do lado mental: pouco frequentes - humor deprimido, apatia, ansiedade, nervosismo, perturbações do sono, incluindo sonolência; frequência desconhecida - confusão, ansiedade, perturbação da atenção (problemas de concentração).

Interação

Combinações contra-indicadas

Tratamentos extracorpóreos, como hemodiálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (membranas de poliacrilonitrila) e aférese de LDL com sulfato de dextrana. Risco de desenvolver reações anafilactóides graves (ver “Contra-indicações”).

Uso simultâneo de combinação de ramipril + hidroclorotiazida e medicamentos contendo aliscireno. Uso concomitante de uma combinação de ramipril + hidroclorotiazida e medicamentos contendo aliscireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal moderada a grave (Cl creatinina<60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

Uso simultâneo da combinação ramipril + hidroclorotiazida e ARA II. O uso simultâneo da combinação ramipril + hidroclorotiazida e ARA II é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética e não é recomendado em outros pacientes (ver “Contraindicações”, “Limitações de uso”, “Precauções”).

Com sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, amilorida, triantereno), outros medicamentos que podem aumentar o nível de potássio no soro sanguíneo (incluindo ARA II, tacrolimus, ciclosporina, trimetoprima e sulfametoxazol, que fazem parte de cotrimoxazol (agente antibacteriano combinado contendo sulfametoxazol e trimetoprim).É possível um aumento no teor de potássio no soro sanguíneo, às vezes significativamente (com o uso simultâneo, é necessária uma monitorização cuidadosa do teor de potássio no soro sanguíneo).

Combinações que devem ser usadas com cautela

Com anti-hipertensivos e outros medicamentos com efeito anti-hipertensivo (nitratos, antidepressivos tricíclicos).É possível potencializar o efeito anti-hipertensivo.

Com anestesia geral, barbitúricos, etanol. Pode ocorrer hipotensão ortostática. O ramipril pode levar a um aumento dos sintomas de vasodilatação e, assim, potencializar este efeito do etanol.

Com diuréticos. Pode ocorrer uma diminuição excessiva da pressão arterial no início do tratamento (ver “Precauções”).

Com adrenomiméticos vasopressores (epinefrina (adrenalina), isoproterenol, dobutamina, dopamina). Reduzindo o efeito anti-hipertensivo da combinação ramipril + hidroclorotiazida. Recomenda-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial. Além disso, o efeito pressor dos agonistas adrenérgicos pode ser enfraquecido pela hidroclorotiazida.

Com alopurinol, medicamentos imunossupressores, corticosteróides (GCS e mineralocorticosteróides), procainamida, citostáticos e outros medicamentos que podem alterar o quadro do sangue periférico. A probabilidade de desenvolver doenças sanguíneas aumenta (ver “Efeitos colaterais”, “Precauções”).

Com sais de lítio. Pode haver uma diminuição na excreção de lítio, levando ao aumento das concentrações séricas de lítio e ao aumento da toxicidade. Portanto, é necessário monitorar as concentrações séricas de lítio.

Com medicamentos hipoglicemiantes (insulina, medicamentos hipoglicemiantes para administração oral (derivados de sulfonilureia). Os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em alguns casos, em pacientes que recebem agentes hipoglicemiantes, essa diminuição da resistência à insulina pode levar ao desenvolvimento de hipoglicemia. Este efeito pode desenvolver-se após vários dias ou meses de tratamento. A hidroclorotiazida pode enfraquecer o efeito dos agentes hipoglicemiantes. Portanto, na fase inicial da administração simultânea de hipoglicemiantes e da combinação ramipril + hidroclorotiazida, é especialmente necessária a monitorização regular das concentrações de glicose no sangue.

Com vildagliptina, outras gliptinas e estramustina. Aumento da incidência de angioedema.

Com inibidores de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos - alvo de rapamicina em células de mamíferos), por exemplo temsirolimus. Em pacientes que tomam concomitantemente inibidores da ECA e mTOR, foi observado um aumento na incidência de angioedema.

Combinações a considerar

Com AINEs (indometacina, ácido acetilsalicílico (>3 g/dia). O efeito da combinação de ramipril + hidroclorotiazida pode ser enfraquecido, o risco de disfunção renal e um aumento nos níveis de potássio no soro sanguíneo podem ser aumentados. Recomenda-se monitoramento rigoroso das concentrações séricas de creatinina e potássio.

Com heparina. Possível aumento nos níveis séricos de potássio.

Com corticosteróides (GCS e mineralocorticosteróides), carbenoxolona, ​​​​medicamentos contendo grandes quantidades de raiz de alcaçuz, laxantes (com uso prolongado) e outros medicamentos kaliuréticos. O risco de desenvolver hipocalemia aumenta.

Com glicosídeos cardíacos, medicamentos capazes de prolongar o intervalo QT, antiarrítmicos. O potencial para o desenvolvimento de hipocalemia ou hipomagnesemia (devido ao conteúdo de hidroclorotiazida na combinação), o que pode levar à potencialização do efeito pró-arrítmico desses medicamentos ou à diminuição do efeito antiarrítmico dos antiarrítmicos.

Com metildopa. A hemólise é possível.

Com sais de cálcio e medicamentos que aumentam o teor de cálcio no plasma sanguíneo. Quando usado simultaneamente com hidroclorotiazida, é possível um aumento nos níveis séricos de cálcio; é necessária uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de cálcio.

Com vitamina D. Quando utilizado simultaneamente com a hidroclorotiazida, é possível um aumento dos níveis de cálcio no soro sanguíneo (devido a uma desaceleração na excreção de cálcio pelos rins), sendo necessária uma monitorização cuidadosa dos níveis de cálcio no soro sanguíneo.

Com carbamazepina. Risco de desenvolver hiponatremia devido ao efeito potencializador da hidroclorotiazida.

Com penicilina. A hidroclorotiazida é excretada pelos túbulos renais distais e, portanto, reduz a excreção de penicilina.

Com quinidina. A hidroclorotiazida reduz a excreção de quinidina.

Resinas de troca iônica administradas por via oral, como colestiramina e colestipol. A absorção da hidroclorotiazida é reduzida.

Com relaxantes musculares tipo curare. Possível aumento e prolongamento do efeito relaxante muscular.

Com cloreto de sódio. Com uma grande quantidade de cloreto de sódio proveniente dos alimentos, o efeito anti-hipertensivo da combinação ramipril + hidroclorotiazida pode ser enfraquecido.

Com terapia dessensibilizante. A probabilidade e gravidade de reações anafiláticas e anafilactóides ao veneno de insetos aumentam com a inibição da ECA. Supõe-se que reações semelhantes sejam possíveis com outros alérgenos.

Com varfarina, acenocumarol. Quando são prescritos simultaneamente ao ramipril, não há efeito no efeito anticoagulante desses medicamentos.

Impacto nos dados laboratoriais

Estudo da função das glândulas paratireoides. A hidroclorotiazida estimula a reabsorção renal de cálcio e pode causar hipercalcemia. Isto deve ser levado em consideração ao realizar testes para avaliar a função das glândulas paratireoides (ver “Precauções”).

Overdose

Sintomas Em caso de sobredosagem, é possível desenvolver um aumento persistente na quantidade de urina excretada, sintomas de vasodilatação periférica excessiva (com diminuição pronunciada da pressão arterial, desenvolvimento de choque), bradicardia, desequilíbrio hídrico e eletrolítico, insuficiência renal, distúrbios do ritmo cardíaco, depressão da consciência até o desenvolvimento de coma, espasmos cerebrais, paresia e íleo paralítico.

Em pacientes com fluxo urinário prejudicado (por exemplo, hiperplasia prostática), a diurese excessiva pode provocar retenção urinária aguda com distensão excessiva da bexiga.

Tratamento. Se possível, durante os primeiros 30 minutos deve-se realizar lavagem gástrica e tomar adsorventes e sulfato de sódio. Em caso de desenvolvimento de diminuição persistente da pressão arterial, além da terapia que visa repor a volemia e eletrólitos, está indicada a administração de agonistas dos receptores alfa 1-adrenérgicos (norepinefrina (norepinefrina), dopamina). Em caso de bradicardia refratária ao tratamento medicamentoso, pode ser necessário um marca-passo artificial temporário. Em caso de sobredosagem, é necessário monitorizar as concentrações séricas de creatinina e eletrólitos.

Não há experiência quanto à eficácia da diurese forçada, alterações no pH da urina, hemofiltração ou hemodiálise para acelerar a eliminação de ramipril e ramiprilato. A hidroclorotiazida pode ser eliminada por hemodiálise. Se, mesmo assim, se pretende realizar hemodiálise ou hemofiltração, o risco de desenvolver reações anafilactóides ao usar membranas de alto fluxo deve ser levado em consideração e não deve ser usado (ver “Precauções”).

Rotas de administração

Dentro.

Precauções com substâncias Ramipril + Hidroclorotiazida

O uso simultâneo da combinação ramipril + hidroclorotiazida com medicamentos contendo aliscireno ou com ARA II, levando a duplo bloqueio do SRAA, não é recomendado devido ao risco de redução excessiva da pressão arterial, desenvolvimento de hipercalemia e deterioração da função renal . Uso concomitante da combinação ramipril + hidroclorotiazida com medicamentos contendo aliscireno em pacientes com diabetes mellitus e/ou insuficiência renal com Cl de creatinina<60 мл/мин противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

O uso concomitante com ARA II em pacientes com nefropatia diabética é contraindicado (ver “Contraindicações”, “Interação”).

Angioedema

Foram observados casos de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA, principalmente após a primeira dose. Se o angioedema se desenvolver durante a terapia com um inibidor da ECA, é necessária a interrupção imediata do seu uso. O angioedema envolvendo a laringe pode ser fatal. Em caso de inchaço da face, extremidades, lábios, língua ou pregas vocais e principalmente desenvolvimento de sibilos, deve-se interromper o uso da combinação ramipril + hidroclorotiazida e iniciar imediatamente o tratamento visando o alívio do angioedema. Nos casos em que o inchaço está localizado na face e nos lábios, a condição geralmente se resolve sem tratamento, embora anti-histamínicos possam ser usados ​​para aliviar os sintomas. Se o inchaço se espalhar para a língua, cordas vocais ou faringe, é possível obstrução das vias aéreas; nesses casos, é necessário iniciar imediatamente o tratamento adequado (incluindo administração subcutânea imediata ou intravenosa lenta de epinefrina (adrenalina) sob ECG e monitoramento da pressão arterial). Recomenda-se internação por pelo menos 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após alívio completo dos sintomas do angioedema.

Angioedema do intestino delgado

Em pacientes recebendo inibidores da ECA, foi relatado o desenvolvimento de angioedema do intestino delgado, que se manifesta como dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito), e em alguns casos foi observado simultaneamente angioedema da face. O diagnóstico é feito por meio de tomografia computadorizada de cavidade abdominal, ultrassonografia ou no momento da cirurgia. Os sintomas de angioedema intestinal desapareceram após a descontinuação do inibidor da ECA.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

A hidroclorotiazida é um derivado da sulfonamida. Sulfonamidas e derivados de sulfonamidas podem causar reações idiossincráticas que levam ao desenvolvimento de miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado, cujos sintomas são diminuição aguda da acuidade visual ou dor ocular. Eles geralmente ocorrem dentro de algumas horas a várias semanas após o início do medicamento. Se não for tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão. É necessário interromper o uso da combinação ramipril + hidroclorotiazida o mais rápido possível. Tratamento médico ou cirúrgico urgente pode ser necessário se a PIO permanecer não controlada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de miopia aguda ou glaucoma secundário de ângulo fechado são indicações anamnésicas de alergia a derivados de sulfonamidas ou penicilinas.

Tosse

Ao tomar a combinação ramipril + hidroclorotiazida pode ocorrer tosse seca, que geralmente desaparece após a suspensão deste medicamento. Esta possibilidade deve ser levada em consideração no diagnóstico diferencial da tosse.

Reações anafilactóides aos inibidores da ECA

Reações anafilactóides de início rápido e potencialmente fatais, às vezes levando ao choque, foram descritas com o uso de inibidores da ECA durante a hemodiálise usando certas membranas de alto fluxo (por exemplo, membranas de poliacrilonitrila) (ver também as instruções do fabricante da membrana). O uso combinado de ramipril + hidroclorotiazida e esse tipo de membrana deve ser evitado, por exemplo, para hemodiálise ou hemofiltração de emergência. Neste caso, é preferível utilizar outros tipos de membranas ou evitar tomar inibidores da ECA. Reações semelhantes foram observadas com aférese de LDL utilizando sulfato de dextrana. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapia com inibidores da ECA antes de cada aférese. Os anti-histamínicos são ineficazes para aliviar essas reações. Houve relatos isolados de pacientes com reações anafilactóides prolongadas com risco de vida ocorrendo durante o tratamento dessensibilizante, como veneno de abelha e vespa. Em alguns pacientes, estas reações foram evitadas pela descontinuação temporária preliminar dos inibidores da ECA por um período de pelo menos 24 horas.

As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida não dependem de história de alergias ou asma brônquica.

Hipotensão arterial

Após o uso de ramipril, geralmente após a primeira ou segunda dose ou após aumento da dose, é possível o desenvolvimento de hipotensão arterial, o que é mais provável em pacientes cujo volume sanguíneo foi reduzido como resultado de terapia diurética, ingestão limitada de sal de cozinha de alimentação, diálise, diarreia, vómitos ou transpiração excessiva.

Geralmente é recomendado que a desidratação, a hipovolemia e a hiponatremia sejam corrigidas antes de iniciar a combinação de ramipril + hidroclorotiazida (porém, em pacientes com insuficiência cardíaca, a reposição volêmica deve ser realizada com muita cautela, pois há risco de descompensação pelo excesso de volume carregar).

Uma diminuição excessiva transitória da pressão arterial não é uma contra-indicação para continuar a terapia após a estabilização da pressão arterial. Em caso de diminuição excessiva repetida da pressão arterial, a dose deve ser reduzida ou a combinação hidroclorotiazida + ramipril deve ser descontinuada.

Pacientes com ativação do SRAA

Em condições em que o SRAA está ativado e/ou a função renal depende da sua atividade (ver “Limitações de uso”), com a inibição da ECA há um risco aumentado de diminuição pronunciada da pressão arterial e comprometimento da função renal. Portanto, nesses casos, no início do tratamento ou no aumento da dose inicialmente utilizada, é necessário o controle da pressão arterial até que não seja mais esperada nova queda da pressão arterial.

Em pacientes com ICC grave (incluindo aqueles acompanhados de insuficiência renal), a terapia com um inibidor da ECA pode causar uma diminuição excessiva da pressão arterial e ser acompanhada por oligúria e/ou azotemia progressiva com insuficiência renal aguda, incluindo morte. Nesses pacientes, o início ou continuação do tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida deve ser realizado somente após a tomada de medidas contra uma diminuição acentuada da pressão arterial e deterioração da função renal.

Pacientes para os quais uma diminuição excessiva da pressão arterial é particularmente perigosa

Uma diminuição excessiva da pressão arterial é especialmente perigosa para pacientes com doença arterial coronariana ou aterosclerose cerebral grave, porque neste caso, pode ocorrer infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (ver “Restrições de uso”). Esses pacientes são submetidos a monitoramento rigoroso no início do tratamento e ao aumentar a dose da combinação ramipril + hidroclorotiazida.

Pacientes com desidratação

Todos os pacientes devem ser alertados que a desidratação devido ao aumento da sudorese (inclusive durante o tempo quente ou atividade física), vômitos, diarreia pode levar a uma diminuição excessiva da pressão arterial, e nestes casos a questão das doses de ramipril e hidroclorotiazida utilizadas deve ser decidiu médico.

Beber álcool durante o tratamento

Durante o tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida não é recomendado o consumo de bebidas alcoólicas (ver “Interações”).

Em caso de diminuição excessiva da pressão arterial, é necessário colocar o paciente em posição horizontal com as pernas elevadas e, se necessário, iniciar uma infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% para repor o volume sanguíneo.

Cirurgia e anestesia geral

Antes de intervenções cirúrgicas (inclusive odontológicas), é necessário alertar o cirurgião/anestesista sobre o uso de inibidores da ECA. Se ocorrer hipotensão arterial durante a anestesia geral, ela poderá ser corrigida com a reposição do volume sanguíneo.

As tiazidas podem aumentar os efeitos da tubocuranina.

Hiperaldosteronismo primário

Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não respondem aos medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do SRAA. Portanto, a combinação ramipril + hidroclorotiazida não é o tratamento de escolha para o tratamento do hiperaldosteronismo primário.

Controle hematológico

Ao tomar a combinação ramipril + hidroclorotiazida, recomenda-se monitorar o número de leucócitos para detectar possível leucopenia. Recomenda-se monitoramento regular no início do tratamento e em pacientes com insuficiência renal, doenças sistêmicas do tecido conjuntivo (lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia) ou recebendo outros medicamentos que possam alterar o quadro do sangue periférico (ver “Efeitos colaterais”, “Interação”) .

Se aparecerem sintomas devido à leucopenia (por exemplo, febre, gânglios linfáticos inchados, amigdalite), é necessária uma monitorização urgente do hemograma periférico. Caso apareçam sinais de sangramento (pequenas petéquias, erupções cutâneas marrom-avermelhadas na pele e nas mucosas), também é necessária a monitorização das plaquetas no sangue periférico.

Monitoramento da função hepática

Um teste completo da função hepática e outros estudos devem ser realizados se os pacientes desenvolverem sintomas que indiquem possível disfunção hepática: sintomas semelhantes aos da gripe que ocorrem nas primeiras semanas ou meses de tratamento (como febre, mal-estar, dor muscular, erupção cutânea ou adenopatia, indicando aumento da reação da função hepática), dor abdominal, náusea ou vômito, perda de apetite, icterícia, coceira na pele ou outros sintomas inexplicáveis. Se for confirmada disfunção hepática, a combinação de ramipril + hidroclorotiazida deve ser descontinuada e prescrito tratamento adequado, se necessário. Em pacientes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, o uso de diuréticos tiazídicos requer cautela, pois nesses pacientes, mesmo distúrbios mínimos no equilíbrio hídrico e eletrolítico podem provocar coma hepático.

Não existem estudos clínicos controlados em pacientes com cirrose e/ou disfunção hepática. A combinação ramipril + hidroclorotiazida deve ser usada com extrema cautela em pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, que devem determinar o estado da função hepática antes de iniciar o medicamento e monitorá-lo rigorosamente durante o tratamento.

Monitoramento da função renal

Devido à supressão da atividade do SRAA em pacientes predispostos, é possível a deterioração da função renal, cujo risco aumenta com o uso simultâneo de diuréticos.

Recomenda-se monitorar cuidadosamente a função renal, principalmente nas primeiras semanas de tratamento e nos seguintes grupos de pacientes: com insuficiência cardíaca; doenças renovasculares, incluindo estenose unilateral hemodinamicamente significativa da artéria renal (nesses pacientes, mesmo um ligeiro aumento nas concentrações de creatinina sérica pode ser uma manifestação de uma diminuição unilateral da função renal); disfunção renal; pacientes após transplante renal.

Em pacientes com comprometimento da função renal, é necessária cautela especial ao utilizar a combinação ramipril + hidroclorotiazida, sendo que nestes casos são utilizadas doses menores deste medicamento.

A hidroclorotiazida pode promover ou piorar a azotemia. Os efeitos cumulativos da combinação ramipril + hidroclorotiazida são possíveis em pacientes com insuficiência renal. Se ocorrer aumento de azotemia e oligúria durante o tratamento de doença renal progressiva grave, a terapia diurética deve ser descontinuada.

Não foi adquirida experiência suficiente com a utilização da combinação de ramipril + hidroclorotiazida em doentes com compromisso renal grave (Cl creatinina<30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Controle de parâmetros laboratoriais

No tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida é necessária a monitorização de sódio, potássio, cálcio, ácido úrico no soro sanguíneo e glicemia. Pacientes com insuficiência renal e comprometimento do equilíbrio hídrico e eletrolítico requerem monitoramento regular dos níveis de potássio no soro sanguíneo.

Outras precauções

Os diuréticos tiazídicos podem reduzir as concentrações sanguíneas de iodo ligado às proteínas sem causar sinais de disfunção tireoidiana.

Os diuréticos tiazídicos podem causar aumentos transitórios e pequenos no cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Hipercalcemia grave pode indicar hiperparatireoidismo latente. Os diuréticos tiazídicos devem ser descontinuados antes da realização dos testes de função da paratireoide.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de medicamentos para tratar hipocalemia ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis séricos de potássio (ver “Interações”). Os pacientes devem ser avisados ​​para não usar substitutos do sal que contenham potássio sem primeiro consultar um médico.

Deve-se levar em consideração que ao usar hidroclorotiazida é possível um resultado positivo durante o controle de doping.

Se ocorrer síncope, pare de tomar a combinação ramipril + hidroclorotiazida e informe o seu médico.

Impacto na condução de veículos, operação de máquinas ou envolvimento em outras atividades potencialmente perigosas. Alguns efeitos indesejáveis ​​da combinação ramipril + hidroclorotiazida (alguns sintomas de redução da pressão arterial, como tontura, sensação de vertigem), bem como distúrbios visuais e outros podem prejudicar a capacidade de concentração do paciente e reduzir reações psicomotoras, o que sugere uma risco em situações que exigem maior concentração de atenção e velocidade de reações psicomotoras (por exemplo, ao dirigir veículos, trabalhar com máquinas ou participar de outras atividades potencialmente perigosas).

Incluído nos preparativos

C.09.B.A Inibidores da ECA em combinação com diuréticos

C.09.B.A.05 Ramipril em combinação com diuréticos

Ramipril

Após administração oral, é rapidamente absorvido. Com base na radioatividade detectada na urina após a administração oral de ramipril marcado (a excreção renal é apenas uma das várias vias), pelo menos 56% do medicamento é absorvido. A ingestão concomitante de alimentos não afeta a absorção.

O ramipril é um pró-fármaco e sofre metabolismo de primeira passagem pelo fígado, resultando na formação (devido à hidrólise, principalmente no fígado) do único metabólito ativo, o ramiprilato. Além de ser convertido no metabólito ativo, o ramiprilato é conjugado com ácido glucurônico e convertido no éster dicetopiperazina do ramipril. O ramiprilato também sofre conjugação com ácido glucurônico e é convertido em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido). Devido à ativação/metabolismo do ramipril, a biodisponibilidade após administração oral é de aproximadamente 20%. Após administração oral de 2,5-5 mg de ramipril, a biodisponibilidade do ramiprilato é de aproximadamente 45% da biodisponibilidade registrada após administração intravenosa das mesmas doses de ramipril.

A concentração máxima de ramipril no plasma sanguíneo é alcançada dentro de 1 hora após a administração oral, ramiprilato - dentro de 2-4 horas após a administração oral de ramipril. A meia-vida do ramipril é de aproximadamente 1 hora. Após administração intravenosa, o volume de distribuição do ramipril é de aproximadamente 90 l (1,2 l/kg) e do ramiprilato é de 500 l (6,7 l/kg). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 73 e 56% para ramipril e ramiprilato, respectivamente. Experimentos em animais lactantes mostraram que é excretado no leite materno.

A diminuição da concentração de ramiprilato no plasma sanguíneo é multifásica. A fase inicial de distribuição e eliminação é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 3 horas, seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e uma fase terminal durante a qual as concentrações plasmáticas de ramiprilato são muito baixas (meia-vida de 4-5 dias). Esta fase final deve-se à lenta dissociação do ramiprilato dos complexos estáveis ​​com a ECA. Apesar da duração da fase de eliminação, a concentração de equilíbrio de ramipril é alcançada em aproximadamente 4 dias com uma dose diária de 2,5 mg ou mais de ramipril. A meia-vida efetiva (um parâmetro relevante para a seleção da dose) é de 13 a 17 horas após doses múltiplas.

Após administração oral de 10 mg de ramipril marcado, cerca de 40% da radioatividade é excretada pelos intestinos e 60% pelos rins. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50-60% da dose é determinada na urina (na forma de ramipril e seus metabólitos); Aparentemente, aproximadamente 50% é excretado sem passar pelos rins. Após administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos são determinados na urina, o que significa que cerca de 30% do ramiprilato é excretado desviando dos rins. Dentro de 24 horas após a ingestão de 5 mg de ramipril por pacientes com cateter que remove o líquido resultante, foram encontradas quantidades iguais de excreção de ramipril e seus metabólitos pelos rins e bile. Aproximadamente 80-90% dos metabólitos excretados pelos rins e pela bile foram representados pelo ramiprilato e medicamentos para seu metabolismo posterior. Os derivados glicuronídeos e dicetopiperazina do ramipril representaram aproximadamente 10-20%, e os não metabolizados representaram aproximadamente 2% da quantidade total de ramipril.

A farmacocinética do ramipril e do ramiprilato em voluntários saudáveis ​​depende pouco da idade (não foram encontradas diferenças entre jovens e pessoas com idade entre 65 e 75 anos).

Em pacientes com insuficiência renal, a excreção renal de ramiprilato é reduzida.

A depuração renal do ramiprilato é proporcional e correlaciona-se com a depuração da creatinina. Devido a isso, a concentração de ramiprilato no plasma sanguíneo é maior e sua eliminação ocorre por um período mais longo do que em pacientes com função renal normal.

Se administrado em altas doses (10 mg), a insuficiência hepática retarda a ativação do ramipril (conversão em ramiprilato) e leva a um aumento na sua concentração no plasma sanguíneo. A eliminação do ramiprilato fica mais lenta.

Hidroclorotiazida

Aproximadamente 70% da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral e sua biodisponibilidade também é de 70%. Após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração no plasma sanguíneo atinge um máximo (70 ng/ml) em 1,5-4 horas; 25 mg de concentração plasmática de hidroclorotiazida atingem um máximo (142 ng/ml) após 2-5 horas; A concentração plasmática de 50 mg de hidroclorotiazida atinge um máximo (260 ng/ml) após 2-4 horas.Aproximadamente 40% da hidroclorotiazida liga-se às proteínas plasmáticas. excretado em pequenas quantidades no leite materno.

Quase completamente (mais de 95%) é excretado inalterado pelos rins. Dentro de 24 horas após uma dose oral única, 50-70% são excretados. determinado na urina dentro de 60 minutos após a administração. A meia-vida da hidroclorotiazida varia de 5 a 15 horas.

Se a função renal estiver prejudicada, a excreção é reduzida e a meia-vida aumenta. A depuração renal da hidroclorotiazida apresenta uma alta correlação com a depuração da creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min, apenas 10% da dose tomada é determinada na urina.

De acordo com os resultados de estudos recentes, é parcialmente excretado na bile. Não há alterações significativas na farmacocinética na cirrose hepática. A farmacocinética não foi estudada em pacientes com insuficiência cardíaca.

IX.I30-I52.I50.9 Insuficiência cardíaca, não especificada

IX.I10-I15.I10 Hipertensão essencial [primária]

IX.I10-I15.I15 Hipertensão secundária

IX.I10-I15.I15.0 Hipertensão renovascular

IX.I20-I25.I21.9 Infarto agudo do miocárdio, não especificado

Ramipril

Propósito diurético a ingestão pelo paciente geralmente leva a um efeito anti-hipertensivo aditivo.

Em pacientes que já estão tomando diuréticos Especialmente naqueles a quem foram recentemente prescritos diuréticos, a adição de ramipril pode por vezes causar uma diminuição excessiva da pressão arterial. A probabilidade de sintomas de hipotensão arterial sob a influência do ramipril é reduzida se o diurético for interrompido antes de iniciar o tratamento com ramipril.

Tomando um pouco anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos no contexto dos inibidores da ECA pode aumentar a hipotensão arterial.

Simpaticomiméticos pode enfraquecer o efeito hipotensor dos inibidores da ECA, por isso os pacientes precisam de monitoramento cuidadoso.

Estudos epidemiológicos demonstraram que o uso concomitante de inibidores da ECA e agentes hipoglicemiantes (insulina e agentes hipoglicemiantes para administração oral) pode potencializar o efeito deste último, até o desenvolvimento de hipoglicemia. A probabilidade de tais eventos é especialmente elevada durante as primeiras semanas de tratamento combinado de pacientes, bem como em casos de insuficiência renal.

trombolíticos e betabloqueadores.

Uso simultâneo nitroglicerina e outros nitratos orgânicos ou vasodilatadores pode aumentar o efeito hipotensor do ramipril.

Ramipril pode ser usado enquanto estiver tomando ácido acetilsalicílico(em pequenas doses sob supervisão médica). Uso a longo prazo AINEs pode enfraquecer o efeito hipotensor dos inibidores da ECA. Efeitos AINEs e os inibidores da ECA no aumento dos níveis séricos de potássio são aditivos, o que pode levar ao comprometimento da função renal. Esses efeitos são geralmente reversíveis. Em casos raros, pode ocorrer insuficiência renal aguda, especialmente se a função renal estiver comprometida, como em pacientes idosos ou desidratados.

Alopurinol. O tratamento concomitante com um inibidor da ECA e alopurinol aumenta o risco de insuficiência renal e pode levar a um risco aumentado de leucopenia.

Ciclosporina. O uso concomitante de inibidores da ECA e ciclosporina aumenta o risco de insuficiência renal e hipercalemia.

Lovastatina. O uso concomitante de inibidores da ECA e lovastatina aumenta o risco de hipercalemia.

Procainamida, citostáticos e imunossupressores. Tomar estes medicamentos concomitantemente com inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia.

Hemodiálise. Tomar inibidores da ECA durante a diálise usando membranas que fornecem alta intensidade de corrente é frequentemente acompanhado por reações anafilactóides. Esta combinação é inaceitável.

Hidroclorotiazida

Anfotericina B(parenteral), , corticosteróides, corticotropina(ACTH) ou laxantes estimulantes. A hidroclorotiazida pode causar desequilíbrios eletrolíticos, especialmente hipocalemia.

Sais de cálcio. Quando estes medicamentos são tomados concomitantemente com diuréticos tiazídicos, a diminuição da excreção de íons cálcio pode aumentar os níveis séricos de cálcio.

Glicosídeos cardíacos. O risco de envenenamento por digitálicos e hipocalemia tiazídica aumenta.

Resinas de colestiramina e colestipol. Esses medicamentos podem reduzir ou retardar a absorção da hidroclorotiazida. Portanto, os diuréticos sulfonamidas devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 4-6 horas depois da ingestão da resina.

Relaxantes musculares não despolarizantes(incluindo cloreto de tubocurarina). pode aumentar o efeito desses medicamentos.

Medicamentos que causam taquicardia do tipo "pirueta". O risco de hipocalemia requer cautela ao tomar hidroclorotiazida e medicamentos que causam torsade de pointes, como alguns antipsicóticos e outros medicamentos.

Sotalol. No contexto da hipocalemia tiazídica, aumenta o risco de arritmia devido à ingestão de sotalol.

Ramipril + hidroclorotiazida

Embora os níveis séricos de potássio geralmente tenham permanecido dentro da faixa normal em estudos clínicos com inibidores da ECA, alguns pacientes desenvolveram hipercalemia. O risco de hipercalemia está associado a vários fatores, incluindo insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno ou amilorida), bem como suplementos dietéticos contendo potássio ou substitutos do sal. O uso de suplementos dietéticos contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio pode resultar em aumentos significativos nos níveis séricos de potássio, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Lítio. Ao tomar lítio e inibidores da ECA simultaneamente, o nível de lítio no soro sanguíneo aumenta reversivelmente e desenvolvem-se efeitos tóxicos. O uso de diuréticos tiazídicos pode aumentar o risco de toxicidade por lítio e aumentar a toxicidade por lítio se já for causada pelo uso concomitante de inibidores da ECA. O uso concomitante com lítio não é recomendado, mas nos casos em que tal combinação for necessária, os níveis séricos de lítio devem ser cuidadosamente monitorados.

Trimetoprim. Tomar inibidores da ECA e tiazidas concomitantemente com trimetoprima aumenta o risco de hipercalemia.

Agentes hipoglicemiantes orais(por exemplo, derivados de sulfureto e biguanidinas, tais como) e insulina. Talvez enfraqueça o efeito hipoglicêmico dessas drogas, ao mesmo tempo que o potencializa.

Cloreto de Sódio. Enfraquecimento do efeito anti-hipertensivo de uma combinação fixa de ramipril e hidroclorotiazida.

Tratamento com altas doses salicilatos(>3 g/dia). pode aumentar os efeitos tóxicos dos salicilatos no sistema nervoso central.

Ramipril

Sintomas de hipotensão arterial. Em pacientes com hipertensão arterial não complicada, raramente são observados sintomas de hipotensão arterial. Em pacientes com hipertensão arterial, a probabilidade de desenvolver hipotensão arterial aumenta com a diminuição do volume sanguíneo (por exemplo, como resultado do tratamento com diuréticos, limitação da ingestão de sal na dieta, diálise, diarréia ou vômito), bem como nas formas graves de hipertensão arterial dependente de renina. Sintomas de hipotensão arterial foram observados em pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente de estar associada a insuficiência renal. Isto é mais frequentemente observado em pacientes com insuficiência cardíaca mais grave que devem tomar altas doses de diuréticos de alça e que apresentam hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Pacientes com risco aumentado de hipotensão arterial requerem monitoramento rigoroso durante o período inicial de tratamento e durante o ajuste da dose. Isto também se aplica a pacientes com doença arterial coronariana ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda significativa da pressão arterial pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Em caso de hipotensão arterial, o paciente deve ser colocado de costas, com as pernas elevadas e, se necessário, receber infusão intravenosa de solução de cloreto de sódio. Uma reação hipotensora transitória não é uma contra-indicação para o uso subsequente do medicamento. Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca com pressão arterial normal ou baixa, pode causar uma diminuição adicional na pressão arterial sistólica. Este efeito é previsível e, portanto, geralmente não é motivo para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão for sintomática, pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Estenose aórtica e mitral/cardiomiopatia hipertrófica. Como outros inibidores da ECA, requer cautela quando prescrito a pacientes com estenose aórtica ou dificuldade de ejeção do ventrículo esquerdo (por exemplo, estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica). Em alguns casos, o quadro hemodinâmico pode tornar inaceitável a administração de uma combinação fixa de ramipril e hidroclorotiazida.

Mulheres que tomaram o medicamento durante a gravidez(a partir do segundo trimestre), é necessária uma ultrassonografia para verificar o estado dos rins e do crânio do feto.

Aldosteronismo primário (doença de Conn). O uso de combinações fixas de ramipril e hidroclorotiazida é contraindicado, pois pacientes com aldosteronismo primário não são sensíveis aos anti-hipertensivos, cuja ação se baseia na supressão do sistema renina-angiotensina.

Disfunção renal. Em pacientes com insuficiência cardíaca, pode ocorrer deterioração da função renal quando o tratamento com inibidores da ECA é iniciado. Nessas situações, foram descritos casos de insuficiência renal aguda, geralmente transitória.

Em alguns pacientes com estreitamento de ambas as artérias renais ou com estenose da artéria de um único rim, os inibidores da ECA aumentam os níveis de uréia e creatinina no sangue; Essas alterações geralmente desaparecem após a interrupção dos medicamentos.

A probabilidade disso é especialmente alta na insuficiência renal. Na presença de hipertensão renovascular, existe um alto risco de desenvolver hipotensão arterial grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve começar sob rigorosa supervisão médica, com pequenas doses que devem ser cuidadosamente selecionadas. Dado que os diuréticos podem contribuir para a dinâmica clínica acima descrita, devem ser descontinuados durante as primeiras semanas de tratamento com ramipril e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.

Em alguns pacientes com hipertensão arterial sem doença vascular renal evidente, o uso de ramipril, especialmente no contexto de diuréticos, causa aumento do nível de uréia e creatinina no sangue; essas mudanças são geralmente pequenas e transitórias.

A probabilidade de sua ocorrência é maior em pacientes que já sofrem de insuficiência renal. Nestes casos pode ser necessária redução da dose e/ou suspensão do diurético e/ou ramipril.

Condição após transplante renal. Devido à falta de experiência com o uso de ramipril em pacientes submetidos recentemente a transplante renal, seu uso não é recomendado para tais pacientes.

Hipersensibilidade/angioedema. O angioedema da face, extremidades, lábios, língua, cordas vocais e/ou laringe raramente se desenvolve em pacientes que recebem inibidores da ECA, incl. . Durante o tratamento, o angioedema pode ocorrer a qualquer momento. Neste caso, o uso de ramipril deve ser interrompido imediatamente, o tratamento adequado deve ser realizado e o paciente deve ser monitorado; Antes de dar alta ao paciente, certifique-se de que todos os sintomas de edema foram eliminados. Mesmo nos casos em que o inchaço está limitado à língua e não há sinais de dificuldade respiratória, os pacientes podem necessitar de observação a longo prazo, uma vez que o tratamento com antaminas e corticosteróides pode não ser suficiente. Em casos raros, foi relatada morte de pacientes devido a angioedema da laringe ou da língua.

Se o inchaço se estender à língua, cordas vocais ou laringe, é provável que haja obstrução das vias aéreas, especialmente em pacientes que já passaram por cirurgia respiratória. Nesses casos, devem ser tomadas medidas de tratamento de emergência. Isso pode incluir a administração de epinefrina (adrenalina) e/ou manutenção de vias aéreas patentes. O paciente deve estar sob rigorosa supervisão médica até que os sintomas desapareçam completa e permanentemente.

Pacientes com histórico de angioedema não associado ao uso de inibidores da ECA podem apresentar risco aumentado de desenvolver angioedema em resposta ao uso de um inibidor da ECA.

Reações anafilactóides em pacientes em hemodiálise. Houve relatos de reações anafilactóides em pacientes em hemodiálise utilizando membranas com alta permeabilidade hidráulica (por exemplo AN69) com uso simultâneo de inibidores da ECA. Nesses casos, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana ou de uma classe diferente de agentes anti-hipertensivos.

Reações anafilactóides durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade. Em casos raros, em pacientes que tomam um inibidor da ECA durante a aféreselipoproteínas de baixa densidade com a ajuda do sulfato de dextrano, desenvolvem-se reações anafilactóides com risco de vida. Tais reações podem ser evitadas suspendendo temporariamente o inibidor da ECA antes de cada procedimento de aférese.

Dessensibilização. Em pacientes que tomam inibidores da ECA durante a terapia dessensibilizante (por exemplo, durante a intoxicação com veneno de himenópteros), desenvolvem-se reações anafilactóides prolongadas. Se tais pacientes se abstivessem de tomar inibidores da ECA durante a dessensibilização, não foram observadas reações, mas a administração acidental de inibidores da ECA provocou uma reação anafilactóide.

Insuficiência hepática. O uso de inibidores da ECA está associado ao desenvolvimento de uma síndrome rara que começa com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante, às vezes fatal. O mecanismo de desenvolvimento desta síndrome não é claro. Caso os pacientes que o tomam desenvolvam icterícia ou aumentem significativamente a atividade das enzimas hepáticas, o medicamento deve ser descontinuado, deixando o paciente sob supervisão médica até o desaparecimento dos sintomas.

Neutropenia/agranulocitose. Foi relatado que neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia podem se desenvolver em pacientes que tomam inibidores da ECA. Com função renal normal e na ausência de complicações, raramente se desenvolve neutropenia. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis e desaparecem após a descontinuação do inibidor da ECA. Deve-se ter extrema cautela ao prescrever ramipril a pacientes que sofrem de doenças do tecido conjuntivo com manifestações vasculares, em tratamento com antidepressivos, em uso ou, bem como em combinação desses fatores, especialmente no contexto de insuficiência renal. Alguns destes pacientes desenvolvem infecções graves que nem sempre respondem à terapia antibiótica intensiva. Se utilizado no tratamento de tais pacientes, recomenda-se verificar periodicamente a contagem de glóbulos brancos e os pacientes devem ser avisados ​​para relatar quaisquer sinais de infecção.

Corrida. Os inibidores da ECA têm maior probabilidade de causar o desenvolvimento de angioedema em pacientes da raça negra em comparação com pacientes de outras raças.

Assim como outros inibidores da ECA, pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes negros em comparação com pessoas de outras raças, possivelmente devido à maior frequência de indivíduos com níveis baixos de renina na população negra de pacientes com hipertensão arterial.

Tosse. Foi relatado que o uso de inibidores da ECA pode ser acompanhado de tosse. É típico que a tosse seja seca e persistente; desaparece depois de parar a droga. O fato de a tosse ser causada pelo uso de um inibidor da ECA deve ser considerado um recurso diagnóstico diferencial.

Cirurgia/anestesia geral.

Em pacientes submetidos a cirurgia ou anestesia geral, medicamentos que reduzem a pressão arterial podem bloquear o aumento da formação de angiotensina II sob a influência da liberação compensatória de renina. Se for assumido que a hipotensão arterial se desenvolve por esse mecanismo, ela pode ser corrigida aumentando o volume do volume sanguíneo.

Hipercalemia. Alguns pacientes que tomam inibidores da ECA, incluindo inibidores da ECA, apresentam níveis séricos aumentados de potássio. Aqueles em risco de desenvolver hipercalemia incluem pacientes com insuficiência renal ou diabetes mellitus, aqueles que tomam diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, bem como aqueles que tomam outros medicamentos que aumentam os níveis séricos de potássio (por exemplo, heparina). Se for considerado necessário tomar os medicamentos listados acima durante o tratamento com um inibidor da ECA, recomenda-se o monitoramento regular dos níveis séricos de potássio.

Pacientes com diabetes. Em pacientes diabéticos que tomam hipoglicemiantes orais ou insulina, os níveis de açúcar no sangue devem ser cuidadosamente monitorados durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA.

Suplementos nutricionais contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio. Embora os níveis séricos de potássio geralmente tenham permanecido dentro da faixa normal em estudos clínicos com inibidores da ECA, alguns pacientes desenvolveram hipercalemia.

O risco de desenvolver hipercalemia está associado a vários fatores, incluindo insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno ou amilorida), bem como suplementos dietéticos contendo potássio ou substitutos do sal. O uso de suplementos dietéticos contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio pode resultar em aumentos significativos nos níveis séricos de potássio, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Ao tomar ramipril junto com diuréticos poupadores de potássio, a hipocalemia causada pelo seu uso pode ser enfraquecida.

Hidroclorotiazida

Disfunção renal. Em pacientes com doença renal, as tiazidas podem causar azotemia. A sua utilização no contexto de insuficiência renal pode levar a efeitos cumulativos. Se a insuficiência renal progredir, caracterizada por um aumento do nitrogênio não proteico, a necessidade de terapia deve ser cuidadosamente avaliada e a descontinuação dos diuréticos deve ser considerada.

Disfunção hepática. Em pacientes com função hepática prejudicada ou progressivamente prejudicada, as tiazidas devem ser prescritas com cautela, uma vez que mesmo pequenas flutuações no equilíbrio hídrico e eletrolítico podem causar coma hepático.

Efeitos metabólicos e endócrinos. A terapia com tiazidas pode reduzir a tolerância à glicose. No caso de diabetes mellitus, pode ser necessário ajuste da dose de insulina ou de hipoglicemiantes orais. A terapia com tiazidas pode causar a manifestação de diabetes mellitus latente. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicerídeos têm sido associados à terapia com diuréticos tiazídicos. Alguns pacientes que recebem diuréticos tiazídicos podem apresentar níveis aumentados de ácido úrico ou sintomas de gota.

Gota. Em alguns pacientes, a terapia com tiazidas pode aumentar os níveis de ácido úrico e/ou causar gota. No entanto, pode aumentar a excreção de ácido úrico, reduzindo assim o grau de aumento dos níveis de ácido úrico causado pela hidroclorotiazida.

Desequilíbrios hídricos e eletrolíticos. Qualquer paciente recebendo tratamento diurético deve determinar periodicamente os níveis séricos de eletrólitos.

As tiazidas, incluindo as tiazidas, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico(hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os precursores do desequilíbrio hidroeletrolítico incluem boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, mialgia ou cãibras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos.

Embora o uso de diuréticos tiazídicos possa levar ao desenvolvimento de hipocalemia, com o uso simultâneo de ramipril é possível reduzir a gravidade da hipocalemia causada pelos diuréticos. A probabilidade de desenvolver hipocalemia é maior em pacientes com cirrose hepática, em pacientes com diurese aumentada, com ingestão oral inadequada de eletrólitos, bem como durante o tratamento com corticosteróides e ACTH.

Em clima quente, pode ocorrer hiponatremia em pacientes com edema periférico. A deficiência de cloreto geralmente é leve e não requer tratamento. As tiazidas podem reduzir a excreção de íons cálcio na urina, levando a ligeiros aumentos periódicos nos níveis de cálcio no sangue, mesmo na ausência de distúrbios óbvios no metabolismo do cálcio. Hipercalcemia evidente pode indicar hiperparatireoidismo latente. As tiazidas devem ser descontinuadas enquanto se aguardam os resultados de um teste de função da paratireóide. Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção renal de magnésio, o que pode resultar na diminuição dos níveis de magnésio no sangue.

Neutropenia/agranulocitose.

A combinação de dose fixa de ramipril e hidroclorotiazida deve ser descontinuada se ocorrer ou houver suspeita de neutropenia (contagem de neutrófilos<1000/мм3).

Testes antidoping., que faz parte deste medicamento, pode dar uma reação positiva durante o controlo antidoping.

Outro. Independentemente de história de alergias ou asma brônquica, os pacientes podem desenvolver reações de hipersensibilidade. Foi relatada a possibilidade de exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico.

Impacto na capacidade de dirigir um carro ou realizar trabalhos que exijam maior velocidade de reações físicas e mentais.

Você deve ter cuidado ao dirigir um carro e trabalhar com mecanismos que exigem atenção redobrada.

A combinação tem um efeito fraco a moderado na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido às diferenças nas reações individuais, alguns pacientes podem ter capacidade prejudicada de dirigir automóveis, operar máquinas ou realizar outros tipos de trabalho que exijam maior atenção. Isto é especialmente pronunciado no início do tratamento e/ou após o aumento da dosagem.