Чем образованы гормоны стероиды. Биосинтез и химический синтез стероидных гормонов и их производных. Физиологическая роль связывания гормонов в крови
9544 0
Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным контролем в клетках стероидогенных желез главным образом мезодермального происхождения. У позвоночных животных к ним относятся кора надпочечников, клетки Лейдига семенников, фолликулы и желтое тело яичников, а также плацента млекопитающих. Гормональная форма витамина D3 достраивается из экзогенного витамина в печени и почках. Экдизоны насекомых образуются в большинстве случаев в проторакальных железах, а у представителей некоторых видов — в кольцевой железе личинок. Крустэкдизоны ракообразных синтезируются в Y-органах.
Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них предшественника холестерина — С27-А5-стероида, который поступает в стероидогенные клетки из крови в составе липопротеидов разной плотности или синтезируется в них из ацетата. Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализованных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами. Липидные капли представляют собой депо холестерина, откуда он может быть мобилизован с помощью специфических эстераз.
Биогенез главных стероидных гормонов позвоночных (кортикостероидов;, прогестинов, андрогенов и эстрогенов) характеризуется множественностью путей, варьирующихся у животных разных видов (Юдаев и др., 1976). Схематически его можно представить в виде трех общих и начальных этапов: 1) освобождения холестерина из липидных капель и перехода его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны; 2) укорочения боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (С27 -С21) с образованием С21Д5-стероида прегненолона — ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии; 3) переброски двойной связи из кольца В в кольцо А (Д5-»Д4) и отщепления водорода у С3 с обрзованием Д4-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки. Общие начальные этапы биосинтеза стероидных гормонов представлены далее.
Рис 27. Предшественники инсулина. А — превращения препроинсулина в проинеулин и проинсулина в инсулин; Б первичная структура проинсулина свиньи:
ам. ост. — аминокислотные остатки; заштихомны аминокислотные остатки, выщеплаемые из пептида
Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тройными гормонами гипофиза (АКТГ, ЛГ). Те же гормоны контролируют и проникновение в стероидогенные клетки из крови холестерина в составе липопротеидов.
Очевидно, указанные процессы — лимитирующие биосинтез стероидных гормонов.
Уже на стадии прегненолона или вслед за 3 в-ол-дегидрогеназной реакцией происходит ветвление общего русла биосинтеза стероидных гормонов на основные две линии. Одна из них, начинающаяся с 17 а-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортизола, андрогенов и эстрогенов. Прогестины (С21) могут быть одними из предшественников представителей всех других групп стероидов данной линии, а андрогены (С 19), в свою очередь, становятся обязательными предшественниками эстрогенов (С18).
Другая линия стероидного биосинтеза, начинающаяся с 21-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортикостерона и альдостерона, причем кортикостерон может быть предшественником альдостерона. Наличие того или иного пути стероидогенеза в клетках стероидпродуцирующих желез, а следовательно, и структура конечного продукта определяются присутствием в этих клетках соответствующих ферментных систем. Следует отметить, что гидроксилирование в 21-м и 17-м положениях может осуществляться и на стадии холестерина
Характерная особенность биосинтеза стероидных гормонов — ряд последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул стероидов. Они происходят в митохондриях (20а- и 22в-гидроксилирование холестерина, 11в- и 18-гидроксилирование предшественников кортикостероидов) и микросомах (17 а- и 21-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, 19-гидроксилирова-ние андрогенов). Эти процессы осуществляются специальными ферментными системами стероидогенных клеток, относящихся к гидррксилазам или оксидазам смешанного типа (Мэсон, 1957). Гидроксилазы обеспечивают недыхательный, гидроксилирующий транспорт электронов от восстановленного кофактора НАДФН к кислороду, который приводит в конечном счете к включению одного из его атомов в гидроксильную группу, присоединяемую к стероиду.
Наибольшее число стероидных гормонов синтезируется в коре надпочечников, их называют кортикостероидами . Наиболее важными из них являются гидрокортизон, кортикостерон и альдостерон. В половых железах синтезируются мужские и женские половые гормоны, относящиеся к стероидам. (Небольшое количество половых гормонов образуется также в коре надпочечников.) В семенниках образуются мужские половые гормоны - андрогены , важнейшим из которых является тестостерон. В яичниках образуются женские половые гормоны - эстрогены и прогестины . Основным представителем эстрогенов является эстрадиол.
В отличие от пептидных гормонов рецепторы стероидных гормонов расположены не в внешней клеточной мембране, а в цитоплазме клеток-мишеней. Это отличие определяется тем, что стероидные гормоны способны проходить через внешнюю липидную мембрану клеток, а пептидные гормоны - нет. При взаимодействии гормона со специфическим рецептором образуется гормон-рецепторный комплекс, который транспортируется в ядро клетки. В ядре этот комплекс связывается со специфическим участком ДНК, активируя его транскрипцию, что приводит к синтезу определенных мРНК, а затем и соответствующих белков, ответственных за необходимый биологический эффект (рис. 12).
Рис. 12. Схема взаимодействия стероидного гормона с клеткой. 1 – гормон, 2 – рецептор, 3 – клетка, 4 – ядро, 5- комплекс «гормон-рецептор», 6 – клеточная мембрана
Данные о стероидных гормонах, используемых для оценки функционального состояния спортсменов, представлены в таблице 5.
Физические нагрузки оказывают влияние на уровень стероидных гомонов, который зависит от степени тренированности организма и мощности выполняемой работы. У нетренированных мужчин кратковременные физические упражнения вызывают увеличение содержания тестостерона в крови, а длительные нагрузки - его снижение. У хорошо тренированных спортсменов снижение концентрации тестостерона не происходит даже при длительной физической работе, например, при беге на 21 км. Изучение синтеза эстрогенов у мужчин при физических нагрузках позволило выявить его снижение у тренированных лиц и увеличение у нетренированных. У женщин при напряженной работе отмечается увеличение в крови концентрации эстрогенов.
Таблица 5
Стероидные гормоны, используемые для оценки функционального
состояния спортсменов
Концентрация в 1 мл крови в норме | Место синтеза | ||
Альдостерон | Кора надпочечников | Регулирует водно-солевой обмен |
|
Гидрокортизон | Кора надпочечников | ||
Кортикостерон | Кора надпочечников | Регулирует гликогенез и распад белков в скелетных мышцах |
|
Тестостерон | Семенники и кора надпочечников | Регулирует сперматогенез и имеет общее анаболическое действие |
|
Стероидные гормоны, обладающие анаболическим действием, т.е. стимулирующие процессы биосинтеза, применяются в качестве биологических стимуляторов. Впервые эти соединения стали применяться в медицине для лечения некоторых заболеваний и восстановления в послеоперационный период, для повышения скорости анаболических процессов, в частности восстановления тканей.
В спорте анаболические стероиды стали широко применяться в 50-е годы. Сначала их стали применять тяжелоатлеты и культуристы, а затем - метатели и толкатели. Регулярное применение анаболических стероидов оказалось довольно эффективным и приводило к существенному улучшению спортивных показателей.
Все стероиды обладают андрогенным действием, поэтому анаболические стероиды при регулярном применении оказывают в той или иной степени угнетающее влияние на деятельность мужских половых железа по механизму обратной связи (чем больше андрогена вводится в организм, тем меньше его синтезируется в самом организме). Таким образом, регулярное применение анаболических стероидов влечет за собой нарушение нормальной половой жизни. Естественным образом женщины более чувствительны к таким препаратам. Показано, что введение тестостерона новорожденным самкам крысы вызывает у них в дальнейшем мужской тип поведения и бесплодие.
Анаболические стероиды влияют на активность целого ряда ферментов, усиливая их синтез и изменяя метаболизм в целом, что может приводить к серьезным нарушениям обмена веществ. Кроме того, ряд стероидных гормонов вызывает существенное угнетение иммунных реакций. В литературе накоплены обширные данные о негативном влиянии анаболических стероидов на организм спортсменов.
Широкое применение анаболических стероидов в большом спорте привело к включению этих препаратов в список допингов, так как их применение, с одной стороны, не совместимо с этическими принципами спорта, а с другой - оказывает явное отрицательное влияние на организм спортсменов.
1. Вначале происходит освобождение холестерина из липидных капель и переход его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной ммбраны.
2. Образование ключевого предшественника гормонов – прегненолона, покидающего митохондрии.
3. Образование прогестерона. Процесс идет в микросомах клетки.
Из прогестерона образуются 2 ветви: кортикостероиды и андрогены. Кортикостероиды дают минералокортикоиды и глюкокортикоиды, а андрогены дают начало эстрогенам.
II. Синтез белково-пептидных гормонов.
Синтез полипептидного гормона складывается из 2 этапов:
1. Рибосомального синтеза неактивного предшественника на матрице мРНК.
2. Посттрансляционное образование активного гормона.
Посттрансляционная активация гормональных предшественников может происходить 2 путями:
1. Многоступенчатая ферментативная деградация молекул крупномолекулярных предшественников с уменьшением размера молекул.
2. Неферментативная ассоциация прогормональных субъединиц с укрупнением молекулы активируемого гормона.
Первая форма активации предшественников пептидных гормонов характерна для инсулина, паратгормона, ангиотензина.
Рассмотрим этот процесс на примере инсулина. На первом этапе на полисомах -клеток синтезируется короткоживущий одноцепочечный пептид, состоящий из 104 – 110 аминокислотных остатков. Этот пептид назван препроинсулином и не обладает биологической активностью:
Сигнальный и вставочный фрагменты вариабельны у различных видов животных. В цистернах шероховатого ретикулума препроинсулин подвергается протеолизу с N-конца, в результате отщепляется сигнальный 23-членный пептид, «протаскивающий» прогормон через мембрану. Препроинсулин превращается в проинсулин, обладающий очень низкой биологической активностью. Затем происходит ферментативное выщепление вставочного фрагмента и проинсулин, А и В цепи соединяются дисульфидными связями.
Схема синтеза:
Ген мРНК препрогормон прогормон
Гормон А
III. Синтез гормонов производных аминокислот.
1. Синтез катехоламинов (адреналин, норадреналин)
2. Биосинтез тиреоидных гормонов
Процесс синтеза складывается из следующих этапов:
1. Фиксация йодидов крови железой и их окисление до элементарного йода.
2. Синтез специфического белка – тиреоглобулина и йодирование его тирозиновых остатков.
3. Образование гормональных йодтиронинов из йодированных тирозиновых остатков на молекуле тиреоглобулина.
4. Отщепление тиреоидных гормонов от белка.
Недостаток йода приводит к недостаточности щитовидной железы в форме эндемического зоба (разрастание железы, задержка роста и развития, нарушение терморегуляции).
Биосинтез мелатонина.
Мелатонин образуется из триптофана в паренхиматозных клетках эпифиза – пинеалоцитах.
Секреция гормонов.
Секреция гормонов – совокупность процессов, обусловливающих освобождение биосинтезированных гормональных соединений из эндокринных клеток в венозную кровь и лимфу.
Секреторные клетки можно разделить на 3 типа:
1. Освобождение гормонов из клеточных секреторных гранул (секреция белково-пептидных гормонов и катехоламинов).
Строение
Являются производными холестерола – стероиды.
Строение женских половых гормонов
Синтез
Женские гормоны: эстрогены синтезируются в фолликулах яичников, прогестерон – в желтом теле. Частично гормоны могут образовываться в адипоцитах в результате ароматизации андрогенов.
Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)
Регуляция синтеза и секреции
Активируют : синтез эстрогенов – лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, синтез прогестерона – лютеинизирующий гормон.
Уменьшают : половые гормоны по механизму обратной отрицательной связи.
- В начале цикла несколько фолликулов начинают увеличиваться в размерах в ответ на ФСГ-стимуляцию. Затем один из фолликулов начинает расти быстрее.
- Под влиянием ЛГ гранулезные клетки этого фолликула синтезируют эстрогены, которые подавляют секрецию ФСГ и способствуют регрессии других фолликулов.
- Постепенное накопление эстрогенов к середине цикла является стимулом для секреции ФСГ и ЛГ перед овуляцией.
- Резкое повышение концентрации ЛГ также может быть обусловлено постепенным накоплением прогестерона (под влиянием того же ЛГ) и срабатыванием механизма обратной положительной связи.
- После овуляции образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон.
- Высокие концентрации стероидов подавляют секрецию гонадотропных гормонов, желтое тело в результате дегенерирует и синтез стероидов снижается. Это вновь активирует синтез ФСГ и цикл повторяется.
- При возникновении беременности желтое тело стимулируется хорионическим гонадотропином, который начинает синтезироваться через две недели после овуляции. Концентрации эстрогенов и прогестерона в крови при беременности возрастают в десятки раз.
Гормональные изменения во время менструального цикла
Мишени и эффекты
Эстрогены
1. При половом созревании эстрогены активируют синтез белка и нуклеиновых кислот в органах половой сферы и обеспечивают формирование половых признаков: ускоренный рост и закрытие эпифизов длинных костей, определяют распределение жира на теле, пигментацию кожи, стимулируют развитие влагалища, маточных труб, матки, развитие стромы и протоков грудных желез, рост подмышечных и лобковых волос.
2. В организме взрослой женщины :
Биохимические эффекты |
Другие эффекты |
|
|
Прогестерон
Прогестерон является основным гормоном второй половины цикла и его задача – обеспечить наступление и сохранение беременности.
Биохимические эффекты |
Другие эффекты |
|
|
Патология
Гипофункция
Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит к остеопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что эстрогены замедляют резорбцию кости у женщин детородного возраста.
Гиперфункция
Женщины . Повышение прогестерона может проявляться маточными кровотечениями и нарушением менструального цикла. Повышение эстрогенов может проявляться маточными кровотечениями.
Мужчины . Высокие концентрации эстрогенов ведут к недоразвитию половых органов (гипогонадизму), к атрофии простаты и сперматогенного эпителия яичек, ожирению по женскому типу и росту грудных желез.
- < Назад
Наиболее важные для практики сексопатолога гормоны, осуществляющие непосредственную регуляцию половых функций, по химической природе относятся к группам: 1) белково-пептидных гормонов (рилизинг-гормоны гипоталамуса, стимулирующие выделение тропных гормонов передней доли гипофиза, а также большая часть этих гормонов - АКТГ, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, гормон роста и др.); 2) стероидных гормонов [вырабатываются в надпочечниках, яичках, яичниках и плаценте; это мужские половые гормоны (андрогены), женские половые гормоны (эстрогены и прогестины) и гормоны, выделяемые корой надпочечников (кортикостероиды)].
Все стероидные гормоны берут начало от углеводорода стерана, структурной основой которого является циклопентанпергидрофенантреновое ядро (рис. 15), образованное четырьмя соединенными между собой углеродными кольцами (А, В, С, D): три кольца состоят из 6, а четвертое - из 5 углеродных атомов.
Молекула циклопентанпергидрофенантрена содержит 17 атомов углерода; к стерану часто присоединяется различной длины боковая цепь, атомы углерода которой обозначаются цифрами, начиная с 18. Стероидные гормоны разделяются на три группы:
1. Эстран , образуемый путем присоединения к стерану метильной группы СН3, является материнским соединением для всех эстрогенных гормонов, в состав которых входят 18 атомов углерода,- группа С 18 (рис. 16).
Рис. 16. Три основных (материнских) соединения: эстран (18 атомов углерода), из которого образуются эстрогены; андростан (19 атомов углерода), на основе которого образуются андрогены; группа C 21 (21 атом углерода) - основа образования кортикоидов и гестагенов
2. Андростан , образуемый путем присоединения к стерану двух метильных групп, является материнским соединением для андрогенов (C 19 , рис. 16).
3. Группа с 21 атомом углерода (C 21), к которой относятся гестагены (прогестероновые соединения), а также кортикоиды. Они содержат две метильные группы (CH 3), а к 17-му атому углерода присоединена этильная группа CH 2 - CH 3 (см. рис. 16).
Обычно символ CH 3 , в частности у 10-го и 13-го атомов углерода, для упрощения не пишут, а обозначают лишь связь в виде черточки, направленной вверх.
Если в молекуле нет двойных связей, то название соединения имеет окончание "ан" (например, эстран, андростан и т. д.). Если в молекуле имеется двойная связь, то название приобретает окончание "ен" (при двух двойных связях - "диен", при трех - "триен"). Двойные связи также могут обозначаться Δ (при этом около буквы пишут цифры порядковый номер атома углерода, от которого начинается двойная связь).
Если водород, связанный с одним из атомов углерода, замещен кислородом с образованием гидроксильной (или алкогольной) группы, то название гормона оканчивается на "ол" (обозначает наличие группы ОН). При двух группах ОН окончание изменяется на "диол", при трех - на "триол". Если стероидные соединения содержат кетоновую группу С = О, то название оканчивается на "он" (при двух кетоновых группах - "дион", при трех - "трион").
Кроме названных обозначений пользуются и другими: "дезокси" - когда первичная молекула утратила атом кислорода, "дегидро" - когда молекула утратила два атома водорода.
Наконец, в номенклатуре стероидных гормонов встречаются приставки "гидрокси" или "окси", которые обозначают, что атом водорода в молекуле замещен группой ОН. Приставка "кето" также обозначает, что вместо водорода к одному из углеродов присоединен кислород (С = О), иначе ту же группу можно обозначать окончанием "он".
Биосинтез стероидов в организме осуществляется главным образом семенниками, корой надпочечников и яичниками при участии печени. Образование эстрогенов в организме происходит в основном из андрогенов (рис. 17). При этом вызывающая ароматизацию ферментная система, способная превращать андростендиол и тестостерон соответственно в эстрон и эстрадиол, распространена во многих тканях и органах (например, в жировой ткани, лимбических структурах, гипоталамусе, плаценте, волосах). Столь широкая представленность ферментной системы, обеспечивающей образование "женских" половых гормонов путем превращения андрогенов в эстрогены (наряду с выработкой последних в яичниках), создает для организма ряд преимуществ: при этом механизме гормон поступает в клетку-мишень в активном состоянии (будучи защищен от инактивирующего действия белков плазмы), и биологические ответы в клетках-мишенях получают возможность быть опосредованными внутриклеточными эстрогенами, подтверждением чему служат феномен импринтинга ферментов и рост волос на определенных участках тела.
Отмечена общность ранних этапов синтеза андрогенов в семенниках, яичниках и коре надпочечников. Однако, несмотря на то что в целом биосинтез стероидов одинаков во всех тканях и органах, соотношение активности разных ферментов обусловливает различные относительные количества и вид секретируемых гормонов. В интерстициальных клетках семенников, например, низка активность ферментных систем, обеспечивающих ароматизацию, и поэтому данная ткань в основном продуцирует андростендион и тестостерон. При патологии, когда процессы ароматизации усиливаются, например в случае опухолей мужских половых желез, соответственно повышаются синтез и экскреция эстрогенов [Старкова Н. Т., 1973].
В крови V. spermatica у взрослых мужчин были определены тестостерон, андростендион и дегидроэпи-андростерон в концентрации соответственно 47,9; 2,9 и 4,5 мкг/100 мл плазмы. В среднем яички секретируют тестостерон около 6,9 мг/сут, а кора надпочечников выделяет в больших количествах Дигидроэпиандростерон и андростендион. В тканях органов-мишеней концентрация этих гормонов выше, чем в плазме крови (так, тестостерон в больших количествах накапливается в предстательной железе и семенных пузырьках). Накопление стероидных гормонов "в клетках-мишенях не означает, что существует какой-то особый механизм переноса их к этим клеткам: достаточно, чтобы молекулы задерживались в них. В остальных клетках тела гормон проходит через плазматическую мембрану в обоих направлениях, и его концентрация в клетке поэтому оказывается не выше, чем в крови. В тканях органов-мишеней молекулы гормона продолжают диффундировать в клетки, но лишь немногие из них выходят обратно, так что внутриклеточная концентрация их возрастает.
Секреция тестостерона у мужчин резко возрастает в период полового созревания (пубертатный период развития) и поддерживается на среднем уровне вплоть до глубокой старости. Наряду с этим, однако, даже у здоровых людей наблюдаются циклические колебания в интенсивности секреции тестостерона с периодом от 8 до 30 дней и амплитудой от 14 до 42% . Основным путем транспорта половых гормонов является кровь, хотя лимфе тоже принадлежит существенная роль в этом процессе, особенно в распространении гормонов внутри самих половых желез.
Из "мужских" половых гормонов (андрогенов) наиболее активен тестостерон. Другие натуральные андрогены (андростендион, андростерон) в 6-10 раз менее активны, чем тестостерон, а дегидроэпиандростерон и эпитестостерон - в 25-50 раз.
Мехаизм действия стероидных гормонов связан с регуляцией процессов биосинтеза белков-ферментов на уровне генов. Так, например, тестостерон, поступающий из крови в клетки, связывается специфическими белками-рецепторами, подвергается ферментной трансформации с образованием активной формы - дигидротесто-стерона, стимулирующего процесс репликации ДНК, передачи генетической информации с ДНК на РНК и биосинтез белков на рибосомах. Это вызывает усиление метаболизма в клетках органов- мишеней и в конечном счете проявляется анаболическим эффектом.
Период циркуляции половых гормонов в крови невелик, исчезновение их из крови проходит два этапа. Полупериод циркуляции в крови на первом этапе составляет 5-20 мин, а затем увеличивается до 2,5-3 ч. Выходу гормонов из крови в значительной степени способствует их поглощение тканями, где происходит их интенсивный метаболизм. Так, значительное количество стероидных гормонов диффундирует из крови в жировую ткань: она служит своего рода депо для половых гормонов, особенно для прогестерона.
Тестостерон подвергается в организме инактивации путем окисления группы ОН, связанной с 17-м атомом углерода, или путем редукции кетоновой группы, связанной с углеродом-3, до гидроксильной группы. При этом исчезает также двойная связь в кольце А (см. рис. 15). Тестостерон, образовавшийся в семенниках, превращается в малоактивные или совершенно неактивные стероидные соединения группы 17-кетостероидов (17-КС), которые выводятся из организма с мочой. Главными метаболитами тестикулярного тестостерона являются этиохоланолон, андростерон и эпиандростерон. Тестостерон, образовавшийся в коре надпочечников, превращается в дегидроэпиандростерон (рис. 18). Метаболиты тестикулярного происхождения (фракция α) составляют около 1 / 3 , надпочечникового (фракция β) - около 2 / 3 общего количества 17-КС, содержащихся в моче. Метаболизм тестостерона во многом зависит от функции печени. При циррозе печени андрогенные препараты, производные тестостерона, принимаемые внутрь, полностью не инактивируются, а преобразуются в эстрогены. Эндогенный тестостерон в подобных случаях также гораздо легче превращается в эстрогены, что обусловливает развитие гинекомастии у больных с недостаточностью печени или у лиц, истощенных длительным заболеванием.