ПАРАТГОРМОН (греч, para около + лат. thyroidea щитовидная железа + гормон[ы]; син.: паратиреоидный гормон, паратиреокрин, паратирин ) - полипептидный гормон, продуцируемый паращитовидными железами и регулирующий обмен кальция и фосфора. П. повышает содержание кальция и снижает содержание фосфора (фосфатов) в крови (см. Минеральный обмен). Антагонистом П. является кальцитонин (см.), вызывающий снижение концентрации кальция в крови. Органами-мишенями для П. служат скелет и почки, кроме того, П. оказывает влияние ка кишечник, где он усиливает всасывание кальция. В костях П. активирует резорбтивные процессы. Резорбция костного минерала - оксиапатита - сопровождается поступлением входящих в его состав кальция и фосфата в кровь. С этим действием П. связано повышение содержания кальция в крови (см. Гиперкальциемия). Одновременно с растворением костного минерала происходит резорбция и органического матрикса кости, состоящего гл. обр. из коллагеновых волокон и гликозаминогликанов. Это приводит, в частности, к увеличению выведения с мочой оксипролина, типичного компонента коллагена (см.). В почках П. существенно уменьшает реабсорбцию фосфата в дистальных отделах нефрона и несколько увеличивает реабсорбцию кальция. Значительное возрастание экскреции фосфата с мочой вызывает понижение содержания фосфора в крови. Несмотря на нек-рое усиление реабсорбции кальция в почечных канальцах под влиянием П., выделение кальция с мочой вследствие быстро нарастающей гиперкальциемии в конечном счете увеличивается. Важной стороной действия П. на почки является стимуляция образования в них активного метаболита витамина D - 1,25-диоксихолекальциферола. Это соединение в значительно большей степени увеличивает всасывание кальция из кишечника, чем сам витамин D. T. о., действие П. на всасывание кальция из кишечника может быть не прямым, а косвенным.

По хим. структуре П. представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков и имеющий мол. вес (массу) ок. 9500. Последовательность аминокислотных остатков полностью расшифрована для П. крупного рогатого скота и свиньи; в молекуле П. человека установлена последовательность 37 аминокислот N-концевого участка полипептидной цепи. Видовые различия в молекуле П. незначительны. Осуществлен хим. синтез фрагмента молекулы П. человека и животных, содержащего 34 аминокислотных остатка и в значительной степени обладающего биол, активностью нативного П., т. о. доказано, что для проявления биол, активности П. наличие всей его молекулы не обязательно.

Биосинтез П. начинается с синтеза его предшественника - препропа-ратгормона (полипептид, состоящий у крупного рогатого скота из 115 аминокислотных остатков). В результате действия специфических протеолитических ферментов от N-конца молекулы предшественника П. отщепляется пептид из 25 аминокислот и образуется малоактивный в гормональном отношении продукт - пропаратгормон, к-рый после протеолитического отщепления N-концевого гексапептида превращается в активный П., секретируемый в кровь.

Секреция П. регулируется концентрацией в крови ионизированного Са2+ по принципу обратной связи: при снижении концентрации ионов Са2+ увеличивается выброс в кровь П. и наоборот.

Основным местом катаболизма П. являются почки и печень; период полужизни активного П. в крови составляет ок. 18 мин. В крови П. быстро расщепляется на фрагменты (пептиды и олигопептиды), значительная часть к-рых обладает антигенными свойствами гормона, но лишена его биол, активности.

На начальном этапе действия П., как и других белково-пептидных гормонов (см.), принимают участие специфический рецептор плазматической мембраны клеток-мишеней, фермент аденилатциклаза (КФ 4.6. 1.1), циклический 3",5"-АМФ и протеинкиназа (КФ 2.7.1.37). Активация аденилатциклазы приводит к образованию внутри клеток циклического 3",5"-АМФ, к-рый активирует фермент протеинкиназу, осуществляющую реакцию фосфорилирования функционально важных белков, и таким образом «запускает» ряд биохим, реакций, обусловливающих в конечном счете физиол, эффект П. Увеличение содержания П. в крови при гиперпаратиреозе любой этиологии (см. Гиперпаратиреоз) вызывает нарушение фосфорно-кальциевого обмена, происходит усиленное выделение кальция из костей, аномально высокое выведение его с мочой, отмечается гиперкальциемия разной степени.

При недостатке или полном отсутствии П. картина нарушений фосфорно-кальциевого обмена противоположна картине нарушений этого обмена при гиперпаратиреозе. Понижение содержания кальция во внеклеточной жидкости ведет к резкому усилению возбудимости нервно-мышечной системы и, как следствие, может привести к тетании (см.).

Биол, методы определения П. основаны на его способности повышать содержание кальция в крови у экспериментальных животных (паратиреоидэктомированных крыс, цыплят, собак), а также увеличивать у них экскрецию фосфата и циклического 3",5"-АМФ с мочой. Кроме того, биол, тестом на П. является усиление под его влиянием резорбции костной ткани in vitro, стимуляция активности аденилатциклазы в корковом веществе почек, увеличение концентрации эндогенного циклического 3",5"-АМФ в костной ткани или подавление образования в ней CO 2 из цитрата.

Определение содержания П. в крови радиоиммунологическим методом (см.) не показывает истинного содержания в крови биологически активного П., т. к. нек-рые продукты его катаболизма не теряют специфических антигенных свойств, присущих нативному гормону, но этот метод позволяет судить об общем уровне активности паращитовидных желез.

Стандартизацию биол, активности препаратов П. осуществляют путем ее сопоставления с активностью международного стандартного препарата П. Активность П. выражается в условных единицах действия - МВС (Medical Research Council) ЕД.

Высокой чувствительностью отличается метод определения П., основанный на его способности активировать глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу (КФ 1.1.1.49) дистальных отделов нефрона коркового вещества почек морских свинок in vitro. Определенное этим методом содержание активного П. в плазме крови здоровых людей находится в пределах от 6 10 -6 до 10 10 -5 ЕД/мл.

Библиография: Булатов А. А. Паратгормон и кальцитонин, в кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 126,М., 1976;М а ш к о fi-ский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 555, М., 1977; P о м ан ен к оВ. Д. Физиология кальциевого обмена, Киев, 1975; Руководство по клинической эндокринологии, под ред. В. Г. Баранова, с. 7, Д., 1977; Стуккей А. JI. Околощитовидные железы, в кн.: Физиол, эндокринной системы, под ред. В. Г. Баранова, с. 191, Д., 1979; С h a m b e г s D. J. a. o. A sensitive bioassay of parathyroid hormone in plasma, Clin. Endocr., v. 9, p. 375, 1978; Labhart A. Klinik der inneren Sekretion, B. u. a., 1978; Parsons J. A. a. P o t t s J. T. Physiology and chemistry of parathyroid hormone, Clin. Endocr. Metab., v. 1, p. 33, 1972; Schneider A. B. a. S h er w o o d L. M. Calcium homeostasis and the pathogenesis and management of hypercalcemic disorders, Metabolism, v. 23, p. 975, 1974, bibliogr.

Референтная концентрация (норма) паратгормона в сыворотке крови у взрослых - 8-24 нг/л (РИА, N-концевой ПТГ); интактной молекулы ПТГ - 10-65 нг/л.

Паратгормон - полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием паратгормона. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление паратиреоидного гормона регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. Паратгормон повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратиреоидный гормон действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе паратиреоидного гормона в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

Кальций является одним из необходимых элементов в жизнедеятельности млекопитающих. Он участвует в выполнении ряда важных внеклеточных и внутриклеточных функций.

Концентрация внеклеточного и внутриклеточного кальция жестко регулируется направленным транспортом через клеточную мембрану и мембрану внутриклеточных органелл. Такой избирательный транспорт приводит к огромной разнице в концентрациях внеклеточного и внутриклеточного кальция (более чем в 1000 раз). Столь значительная разница делает кальций удобным внутриклеточным мессенжером. Так, в скелетных мышцах временное повышение цитозольной концентрации кальция приводит к его взаимодействию с кальций-связывающими белками - тропонином С и кальмодулином, инициируя мышечное сокращение. Процесс возбуждения и сокращения в миокардиоцитах и гладкой мускулатуре также является кальций-зависимым. Кроме того, внутриклеточная концентрация кальция регулирует ряд других клеточных процессов путем активации протеинкиназ и фосфорилирования ферментов. Кальций вовлечен в действие и других клеточных мессенжеров - циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и инозитол-1,4,5-трифосфата и таким образом опосредует клеточный ответ на множество гормонов, среди которых эпинефрии, глюкагон, вазонрессин, холецистокинин.

Всего в организме человека находится около 27 000 ммоль (приблизительно 1 кг) кальция в форме гидроксиапатита в костях и только 70 ммоль во внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Внеклеточный кальций представлен тремя формами: неионизированный (или связанный с белками, в основном с альбумином) - около 45-50 %, ионизированный (двухвалентные катионы) - около 45 % , и в составе кальций-анионных комплексов - около 5 % . Поэтому на общую концентрацию кальция существенно влияет содержание альбумина в крови (при определении концентрации общего кальция всегда рекомендуют корректировать этот показатель в зависимости от содержания альбумина в сыворотке). Физиологические эффекты кальция вызываются ионизированным кальцием (Са++).

Концентрация ионизированного кальция в крови поддерживается в очень узком диапазоне - 1,0-1,3 мМоль/л путем регуляции потока Са++ в и из скелета, а также через эпителий почечных канальцев и кишечника. Причем, как видно на схеме, такую устойчивую концентрацию Са++ во внеклеточной жидкости удается поддерживать, несмотря на значительные количества поступающего с пищей, мобилизующегося из костей и фильтрующегося почками кальция (например из 10 г Са++ в первичном почечном фильтрате реабсорбируется обратно в кровь 9,8 г).

Гомеостаз кальция представляет собой очень сложный сбалансированный и многокомпонентный механизм, основными звеньями которого являются кальциевые рецепторы на клеточных мембранах, распознающие минимальные колебания уровня кальция и запускающие клеточные механизмы контроля (например снижение кальция приводит к увеличению секреции паратгормона и уменьшению секреции кальцитонина), и эффекторные органы и ткани (кости, почки, кишечник), реагирующие на кальцийтропные гормоны путем соответствующего изменения транспорта Са++.

Метаболизм кальция теснейшим образом взаимосвязан с метаболизмом фосфора (в основном фосфата - -РО4), а их концентрации в крови находятся в обратной зависимости. Эта взаимосвязь особенно актуальна для неорганических соединений фосфата кальция, которые представляют непосредственную опасность для организма вследствие их нерастворимости в крови. Так, произведение концентраций общего кальция и общего фосфата крови поддерживается в очень строгом диапазоне, не превышающем в норме 4 (при измерении в ммоль/л), так как при значении этого показателя выше 5 начинается активная преципитация солей фосфата кальция, вызывающая повреждение сосудов (и быстрое развитие атеросклероза), кальцификацию мягких тканей и блокаду мелких артерий.

Основными гормональными медиаторами кальциевого гомеостаза выступают паратгормон, витамин D и кальцитонин.

Паратгормон, вырабатываемый секреторными клетками околощитовидных желез, играет центральную роль в кальциевом гомеостазе. Его координированные действия на кости, почки и кишечник приводят к увеличению транспорта кальция во внеклеточную жидкость и повышению концентрации кальция в крови.

Паратгормон представляет собой 84-аминокислотный белок массой 9500 Da, кодируемый геном, расположенным на коротком плече 11-й хромосомы. Он образуется в виде 115-аминокислотного пре-про-паратгормона, который попадая в эндоплазматический ретикулюм, теряет 25-аминокислотный участок. Промежуточный про-паратгормон траспортируется в аппарат Гольджи, где от него отщепляется гексапептидный N-концевой фрагмент и формируется конечная молекула гормона. Паратгормон имеет чрезвычайно короткий период полураспада в циркулирующей крови (2-3 мин), в результате чего он расщепляется на С-концевой и N-концевой фрагменты. Только N-концевой фрагмент (1-34 амнокислотные остатки) сохраняет физиологическую активность. Непосредственным регулятором синтеза и секреции паратгормона выступает концентрация Са++ в крови. Паратгормон соединяется со специфическими рецепторами клеток-мишеней: почечных и костных клеток, фибробластов. хондроцитов, миоцитов сосудов, жировых клеток и плацентарных трофобластов.

Действие паратгормона на почки

В дистальном нефроне расположены как рецепторы паратгормона, так и кальциевые рецепторы, что позволяет внеклеточному Са++ оказывать не только прямой (через кальциевые рецепторы), но и опосредованный, (через модуляцию уровня паратгормона в крови) эффект на почечный компонент кальциевого гомеостаза. Внутриклеточным медиатором действия паратгормона выступает ц-АМФ, экскреция которого с мочой является биохимическим маркером активности околощитовидных желез. Почечные эффекты действия паратгормона включают:

1. увеличение реабсорбции Са++ в дистальных канальцах (в то же время при избыточном выделении паратгормона экскреция Са++ с мочой возрастает из-за увеличения фильтрации кальция вследствие гиперкальциемии);
2. увеличение экскреции фосфата (действуя на проксимальные и дистальные канальцы, паратгормон ингибирует Na-зависимый транспорт фосфата);
3. увеличение экскреции бикарбоната из-за угнетения его реабсорбции в проксимальных канальцах, что приводит к ощелачиванию мочи (а при избыточной секреции паратгормона - к определенной форме тубулярного ацидоза вследствие интенсивного выведения из канальцев щелочного аниона);
4. увеличение клиренса свободной воды и, тем самым, объема мочи;
5. увеличение активности витамин D-la-гидроксилазы, синтезирующей активную форму витамина D3, которая катализирует механизм всасывания кальция в кишечнике, таким образом влияя на дигестивную составляющую обмена кальция.

Соответственно с выше изложенным при первичном гиперпаратиреозе вследствие избыточного действия паратгормона его почечные эффекты будут проявляться в виде гиперкальцийурии, гипофосфатемии, гиперхлоремического ацидоза, полиурии, полидипсии и увеличенной экскреции нефрогенной фракции цАМФ.

Действие паратгормона на кости

Паратгормон оказыает как анаболический, так и катаболический эффекты на костную ткань, которые могут быть разграничены как ранняя фаза действия (мобилизация Са++ из костей для быстрого восстановления баланса с внеклеточной жидкостью) и поздняя фаза, во время которой стимулируется синтез костных ферментов (таких как лизосомальные энзимы), промотирующих резорбцию и ремоделирование костной ткани. Первичной точкой приложения паратгормона в костях являются остеобласты, так как остеокласты, по-видимому, не имеют рецепторов паратгормона. Под действием паратгормона остеобласты вырабатывают разнообразные медиаторы, среди которых особое место занимают провоспалительный цитокин интерлейкин-6 и фактор дифференцировки остеокластов, оказывающие мощное стимулирующее действие на дифференциацию и пролиферацию остеокластов. Остеобласты могут также тормозить функцию остеокластов, вырабатывая остеопротегерин. Таким образом, резорбция костей остеокластами стимулируется опосредованно через остеобласты. При этом увеличивается высвобождение щелочной фосфатазы и экскреция с мочой гидроксипролина - маркера разрушения костного матрикса.

Уникальное двойственное действие паратгормона на костную ткань было открыто еще в 30-е годы XX века, когда удалось установить не только резорбтивное, но и анаболическое действие его на костную ткань. Однако лишь 50 лет спустя на основе экспериментальных исследований с рекомбинантным паратгормоном стало известно, что длительное постоянное влияние избытка паратгормона оказывает остеорезорбтивное действие, а пульсовое интермиттирующее поступление его в кровь стимулирует ремоделирование костной ткани . На сегодняшний день только препарат синтетического паратгормона (teriparatide) обладает лечебным эффектом в отношении остеопороза (а не просто приостанавливает его прогрессирование) из числа разрешенных к применению FDA США.

Действие паратгормона на кишечник

Пратгормон не оказывает прямого действия на желудочно-кишечную абсорбцию кальция. Эти эффекты его опосредуются через регуляцию синтеза активного (l,25(OH)2D3) витамина D в почках.

Другие эффекты паратгормона

В опытах in vitro были обнаружены и другие эффекты паратгормона, физиологическая роль которых еще не вполне понятна. Так, выяснена возможность изменения кровотока в сосудах кишечника, усиления липолиза в адипоцитах, увеличения глюконеогенеза в печени и почках.

Витамин D3, уже упомянутый выше, является вторым сильным гуморальным агентом в системе регуляции кальциевого гомеостаза. Его мощное однонаправленное действие, вызывающее повышение всасывания кальция в кишечнике и увеличение концентрации Са++ в крови, оправдывает другое название этого фактора - гормон D. Биосинтез витамина D представляет собой сложный многоэтапный процесс. В крови человека могут одновременно находиться около 30 метаболитов, дериватов или предшественников наиболее активной 1,25(ОН)2-дигидроксилированной формы гормона. Первым этапом синтеза является гидроксилирование в положении 25 углеродного атома стирольного кольца витамина D, который или поступает с пищей (эргокальциферол) или образуется в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей (холекальциферол). На втором этапе происходит повторное гидроксилирование молекулы в положении 1а специфическим ферментом проксимальных почечных канальцев - витамин D-la-гидроксилазой. Среди множества дериватов и изоформ витамина D лишь три обладают выраженной метаболической активностью - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, однако только последний действует однонаправленно и в 100 раз сильнее остальных вариантов витамина. Действуя на специфические рецепторы ядра энтероцита, витамин Dg стимулирует синтез транспортного белка, осуществляющего перенос кальция и фосфата через клеточные мембраны в кровь. Обратная отрицательная связь концентрации 1,25(ОН)2 витамина Dg и активности lа-гидроксилазы обеспечивает ауторегуляцию, не допускающую переизбытка активного витамина D4.

Существует также умеренный остеорезорбтивный эффект витамина D, который проявляется исключительно в присутствии паратгормона. Витамин Dg оказывает также тормозящее дозозависимое обратимое действие на синтез паратгормона околощитовидными железами.

Кальцитонин является третьим из основных компонентов гормональной регуляции обмена кальция, однако действие его намного слабее предыдущих двух агентов. Кальцитонин представляет собой 32 аминокислотный белок, который секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы в ответ на повышение концентрации внеклеточного Са++. Его гипокальциемическое действие осуществляется через ингибирование активности остеокластов и увеличение экскреции кальция с мочой. До сих пор физиологическая роль кальцитонина у человека окончательно не установлена, так как оказываемый им эффект на кальциевый обмен является незначительным и перекрывается другими механизмами. Полное отсутствие кальцитонина после тотальной тиреоидэктомии не сопровождается физиологическими отклонениями и не требует заместительной терапии. Значительный избыток этого гормона, например, у больных медуллярным раком щитовидной железы, не приводит к существенным нарушениям кальциевого гомеостаза.

Регуляция секреции паратгормона в норме

Основным регулятором скорости секреции паратгормона является внеклеточный кальций. Даже небольшое снижение концентрации Са++ в крови вызывает мгновенное увеличение секреции паратгормона. Этот процесс зависит от выраженности и длительности гипокальциемии. Первичное кратковременное снижение концентрации Са++ приводит к высвобождению накопленного в секреторных гранулах паратгормона в течение первых нескольких секунд. Через 15-30 мин длительности гипокальциемии увеличивается также истинный синтез паратгормона. Если стимул продолжает действовать, то в течение первых 3-12 часов (у крыс) наблюдается умеренное повышение концентрации матричной РНК гена паратгормона. Продолжительная гипокальциемия стимулирует гипертрофию и пролиферацию паратиреоцитов, обнаруживаемую через несколько дней-недель.

Кальций действует на околощитовидные железы (и другие эффекторные органы) через специфические кальциевые рецепторы. Впервые предположил существование подобных структур Brown в 1991г., а позднее рецептор был выделен, клонирован, изучены его функции и распределение. Это первый из рецепторов, обнаруженных у человека, который распознает непосредственно ион, а не органическую молекулу.

Человеческий Са++-рецептор кодируется геном на хромосоме 3ql3-21 и состоит из 1078 аминокислот. Молекула белка-рецептора состоит из большого N-концевого внеклеточного отрезка, центрального (мембранного) ядра и короткого С-концевого внутрицитоплазматического хвоста.

Открытие рецептора позволило объяснить происхождение семейной гипокальциурической гиперкальциемии (обнаружено уже более 30 различных мутаций гена рецептора у носителей этой болезни). Активирующие Са++-рецептор мутации, приводящие к семейному гипопаратиреозу, также были установлены недавно.

Са++-рецептор широко экспрессирован в организме, причем не только на органах, участвующих в метаболизме кальция (околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, клетки костной ткани), но и на других органах (гипофиз, плацента, кератиноциты, молочные железы, гастрин-секретирующие клетки).

Недавно обнаружен другой мембранный кальциевый рецептор, расположенный на паратиреоцитах, плаценте, проксимальных почечных канальцах, роль которого еще требует дальнейшего изучения кальциевого рецептора.

Среди других модуляторов секреции паратгормона следует отметить магний. Ионизированный магний обладает действием на секрецию паратгормона, подобным действию кальция, но гораздо менее выраженным. Высокий уровень Mg++ в крови (может встречаться при почечной недостаточности) приводит к угнетению секреции паратгормона. В то же время гипомагнезиемия вызывает не увеличение секреции паратгормона, как следовало бы ожидать, а парадоксальное ее снижение, что, очевидно, связано с внутриклеточным угнетением синтеза паратгормона при недостатке ионов магния.

Витамин D, как уже говорилось, также непосредственно влияет на синтез паратгормона через генетические транскрипционные механизмы. Кроме того, 1,25-(ОН) D супрессирует секрецию паратгормона при низком сывороточном кальции и увеличивает внутриклеточную деградацию его молекулы.

Другие гормоны человека оказывают определенное модулирующее действие на синтез и секрецию паратгормона. Так, катехоламины, действуя в основном через 6-адренэргические рецепторы, усиливают секрецию паратгормона. Это особенно выражено при гипокальциемии. Антагонисты 6-адренорецепторов в норме снижают концентрацию паратгормона в крови, однако при гиперпаратиреозе этот эффект оказывается минимальным в силу изменения чувствительности паратиреоцитов.

Глюкокортикоиды, эстрогены и прогестерон стимулируют секрецию паратгормона. Кроме того, эстрогены могут модулировать чувствительность паратиреоцитов к Са++, влияют стимулирующе на транскрипцию гена паратгормона и его синтез.

Секреция паратгормона регулируется также ритмом его высвобождения в кровь. Так, помимо стабильной тонической секреции установлено пульсовой выброс его, занимающий в общей сложности 25 % всего объема. При остро возникающей гипокальциемии или гиперкальциемии первой реагирует именно пульсовая составляющая секреции, а затем, после первых 30 минут, реагирует и тоническая секреция.

За обмен кальция и фосфатов в организме отвечают три гормона – кальцитриол, кальцитонин и паратиреоидный гормон.

Кальцитриол

Строение

Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.

Синтез

Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холекальциферол (витамин D 3) и эргокальциферол (витамин D 2) гидроксилируются в гепатоцитах по С 25 и в эпителии проксимальных канальцев почек по С 1 . В результате формируется 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол ).

Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации 25-оксихолекальциферола для собственных нужд клетки (аутокринное и паракринное действие).

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : Гипокальциемия повышает гидроксилирование витамина D по С 1 в почках через увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.

Уменьшают : Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С 1 в почках.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Паратиреоидный гормон

Строение

Представляет собой пептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9,5 кДа.

Синтез

Идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.

Регуляция синтеза и секреции

Активирует образование гормона гипокальциемия.

Уменьшают высокие концентрации кальция через активацию кальций-чувствительной протеазы , гидролизующей один из предшественников гормона.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Эффект паратиреоидного гормона заключается в увеличении концентрации кальция и снижении концентрации фосфатов в крови.

Это достигается тремя способами:

Костная ткань

• при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани,
• при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.

Почки

• увеличивается реабсорбция кальция и магния,
• уменьшается реабсорбция фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов.
• также гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С 1).

Кишечник

• при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фосфатов.

Гипофункция

Возникает при случайном удалении железы при операциях на щитовидной железе или при аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия проявляется в виде высокой нервно-мышечной возбудимости, судорог, тетании. При резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.

Гиперфункция

Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция в крови и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

Кальцитонин

Строение

Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа.

Синтез

Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : ионы кальция, глюкагон.

Механизм действия

Аденилатциклазный

Мишени и эффекты

Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфатов в крови:

• в костной ткани подавляет активность остеокластов, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость,
• в почках подавляет реабсорбцию ионов Ca 2+ , фосфатов, Na + , K + , Mg 2+ .

Гормон синтезируется паращитовидными железами. Он является полипептидом (84 аминокислоты). Краткосрочная регуляция секреции паратгормона осуществляется Са++, а в течение длительного времени - 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием.

Паратгормон взаимодействует с 7-ТМС-(R), что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Помимо этого, в механизм действия паратгормона включаются Са++, а также ИТФ и диацилглицерол (ДАГ). Основная функция паратгомона заключается в поддержании постоянного уровня и Са++. Эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и (посредством витамина D) кишечник. Влияние паратгормона на остеокласты ткани осуществляется в основном через ИТФ и ДАГ, что в конечном итоге стимулирует распад кости. В проксимальных канальцах почек паратгормон угнетает реабсорбцию фосфатов, что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии, он увеличивает также реабсорбцию кальция, т. е. уменьшает его экскрецию. Кроме того, в почках паратгормон повышает активность 1-гидроксилазы. Этот фермент участвует в синтезе активных форм витамина D.

Поступление кальция в клетку регулируется нейрогормональными сигналами, одни из которых увеличивают скорость вхождения Са + в клетку из межклеточного пространства, другие - высвобождения его из внутриклеточных депо. Из внеклеточного пространства Са2+ попадает в клетку через кальциевый канал (белок, состоящий из 5 субъединиц). Кальциевый канал активируется гормонами, механизм действия которых реализуется через цАМФ. Высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо происходит под действием гормонов, активирующих фосфолипазу С - фермент, способный гидролизовать фосфолипид плазматической мембраны ФИФФ (фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат) на ДАГ (диацилглицерол) и ИТФ (инозитол-1,4,5-трифосфат):

ИТФ присоединяется к специфическому рецептору кальцисомы (где Са2+ аккумулируется). При этом изменяется конформация рецептора, что влечёт за собой открытие ворот, запиравших канал для прохождения Са2+ из кальцисомы. Высвободившийся из депо кальций связывается с протеинкиназой С, активность которой увеличивает ДАГ. Протеинкиназа С, в свою очередь, фосфосфорилирует различные белки и ферменты, из- меняя тем самым их активность.

Ионы кальция действуют двумя путями: 1) связывают отрицательно заряженные группы на поверхности мембран, изменяя тем самым их полярность; 2) связываются с белком калмодулином, активируя тем самым множество ключевых ферментов обмена угле- водов и липидов.

Недостаток кальция приводит к развитию остеопороза (хрупкости костей). К недостатку кальция в организме приводят дефицит его в пище и гиповитаминоз Д.

Суточная потребность - 0,8–1,0 г/сут.

В обмене кальция наряду с паратирином и тиреокальцитонином исключительно важную роль играет витамин Д.