Foi agora estabelecido que o câncer, ou neoplasia maligna, é uma doença do aparelho genético da célula, caracterizada por doenças crônicas de longo prazo processos patológicos, ou, mais simplesmente, carcinogênese, que se desenvolve no corpo há décadas. Idéias desatualizadas sobre a transitoriedade do processo tumoral deram lugar a teorias mais modernas.

Processo de transformação célula normal em um tumor é causada pelo acúmulo de mutações causadas por danos no genoma. A ocorrência desses danos ocorre tanto por causas endógenas, como erros de replicação, instabilidade química das bases do DNA e sua modificação sob a influência de radicais livres, quanto sob a influência de fatores externos. Fatores casuais natureza química e física.

Teorias da carcinogênese

Estudo de mecanismos transformação tumoral as células têm uma longa história. Até agora, foram propostos muitos conceitos que tentam explicar a carcinogênese e os mecanismos de transformação de uma célula normal em célula cancerosa. O máximo de essas teorias têm apenas interesse histórico ou são incluídas como componente na teoria universal da carcinogênese atualmente aceita pela maioria dos patologistas - a teoria dos oncogenes. A teoria oncogênica da carcinogênese permitiu chegar mais perto da compreensão de por que vários fatores etiológicos causar uma doença inerentemente. Foi a primeira teoria unificada da origem dos tumores, que incluiu avanços no campo da carcinogênese química, radioativa e viral.

As principais disposições da teoria do oncogene foram formuladas no início dos anos 1970. R. Huebner e G. Todaro, que sugeriram que o aparato genético de cada célula normal contém genes que, se ativados prematuramente ou com função prejudicada, podem transformar uma célula normal em cancerosa.

Dentro de dez anos recentes a teoria oncogênica da carcinogênese e do câncer ganhou visual moderno e pode ser reduzido a vários postulados fundamentais:

• oncogenes – genes que são ativados em tumores, causando aumento da proliferação e reprodução e supressão da morte celular; os oncogenes exibem propriedades transformadoras em experimentos de transfecção;
• oncogenes não mutados atuam etapas principais implementação dos processos de proliferação, diferenciação e morte celular programada, estando sob controle sistemas de sinalização corpo;
• danos genéticos (mutações) em oncogenes levam à liberação da célula de influências regulatórias externas, que estão por trás de sua divisão descontrolada;
• uma mutação em um oncogene é quase sempre compensada; portanto, o processo de transformação maligna requer distúrbios combinados em vários oncogenes.

A carcinogênese também tem uma outra face do problema, que diz respeito aos mecanismos de restrição da transformação maligna e está associada à função dos chamados antioncogenes (genes supressores), que normalmente têm efeito inativador da proliferação e favorecem a indução da apoptose. Os antioncogenes são capazes de causar reversão do fenótipo maligno em experimentos de transfecção. Quase todos os tumores contêm mutações em antioncogenes, tanto na forma de deleções quanto de micromutações, e a inativação de danos a genes supressores é muito mais comum do que a ativação de mutações em oncogenes.

A carcinogênese apresenta alterações genéticas moleculares que compõem os três componentes principais a seguir: ativação de mutações em oncogenes, inativação de mutações em antioncogenes e instabilidade genética.

EM em termos gerais A carcinogênese é considerada no nível moderno como consequência de uma violação da homeostase celular normal, expressa na perda de controle sobre a reprodução e no fortalecimento dos mecanismos de proteção celular contra a ação dos sinais de apoptose, ou seja, morte celular programada. Como resultado da ativação de oncogenes e do desligamento da função dos genes supressores, a célula cancerosa adquire propriedades incomuns, manifestada na imortalização (imortalidade) e na capacidade de superar o chamado envelhecimento replicativo. Os distúrbios mutacionais numa célula cancerígena dizem respeito a grupos de genes responsáveis ​​pelo controlo da proliferação, apoptose, angiogénese, adesão, sinais transmembranares, reparação do ADN e estabilidade do genoma.

Quais são os estágios da carcinogênese?

A carcinogênese, ou seja, o desenvolvimento do câncer, ocorre em vários estágios.

Carcinogênese do primeiro estágio - o estágio de transformação (iniciação) - o processo de transformação de uma célula normal em tumoral (cancerosa). A transformação é o resultado da interação de uma célula normal com um agente transformador (cancerígeno). Durante o estágio I da carcinogênese, ocorrem danos irreversíveis ao genótipo de uma célula normal, com o que ela passa para um estado predisposto à transformação (célula latente). Durante a fase de iniciação, o agente cancerígeno ou o seu metabolito ativo interage com ácidos nucleicos(DNA e RNA) e proteínas. Os danos a uma célula podem ser de natureza genética ou epigenética. Mudanças genéticas referem-se a quaisquer modificações nas sequências de DNA ou no número de cromossomos. Estes incluem danos ou rearranjos da estrutura primária do DNA (por exemplo, mutações genéticas ou aberrações cromossômicas) ou alterações no número de cópias do gene ou na integridade dos cromossomos.

A carcinogênese do segundo estágio é o estágio de ativação, ou promoção, cuja essência é a reprodução da célula transformada, a formação de um clone células cancerosas e tumores. Esta fase da carcinogênese, diferentemente da fase de iniciação, é reversível, segundo pelo menos, sobre estágio inicial processo neoplásico. Durante a promoção, a célula iniciada adquire propriedades fenotípicas célula transformada como resultado de expressão gênica alterada ( mecanismo epigenético). O aparecimento de uma célula cancerosa no corpo não leva inevitavelmente ao desenvolvimento de uma doença tumoral e à morte do corpo. A indução tumoral requer exposição relativamente contínua e de longo prazo ao promotor.

Os promotores têm uma variedade de efeitos nas células. Eles afetam o estado das membranas celulares que possuem receptores específicos para promotores, em particular, ativam a proteína quinase de membrana, afetam a diferenciação celular e bloqueiam as comunicações intercelulares.

Um tumor em crescimento não é uma formação congelada e estacionária com propriedades inalteradas. Durante o processo de crescimento, suas propriedades mudam constantemente: algumas características se perdem, outras aparecem. Esta evolução das propriedades do tumor é chamada de “progressão tumoral”. Progressão é o terceiro estágio crescimento tumoral. Finalmente, o quarto estágio é o resultado do processo tumoral.

A carcinogênese não só causa alterações persistentes no genótipo celular, mas também tem um impacto diversificado nos níveis de tecido, órgão e organismo, criando em alguns casos condições que promovem a sobrevivência da célula transformada, bem como o subsequente crescimento e progressão de tumores . Segundo alguns cientistas, estas condições surgem como resultado violações profundas neuroendócrino e sistemas imunológicos. Algumas destas alterações podem variar dependendo das características dos agentes cancerígenos, o que pode ser devido, em particular, a diferenças na sua propriedades farmacológicas. Maioria reações gerais na carcinogênese, essenciais para a ocorrência e desenvolvimento de um tumor, são alterações no nível e proporção de aminas biogênicas no centro sistema nervoso, em particular no hipotálamo, afetando, entre outras coisas, o aumento mediado por hormônios proliferação celular, bem como carboidratos e metabolismo lento, alterações na função de várias partes do sistema imunológico.

(sin. oncogênese).

YouTube enciclopédico

1 / 5

Oncogênese e células cancerígenas (narrado por Evgeny Sheval)

Carcinogênese química

Como as células cancerígenas diferem das células saudáveis ​​TED Ed

"Eureca!". Causas e mecanismos da carcinogênese. Lyudmila Gulyaeva

Legendas

informações gerais

O estudo do processo de carcinogênese é ponto chave tanto para compreender a natureza dos tumores como para procurar novas e métodos eficazes tratamento de doenças oncológicas. A carcinogênese é um processo complexo de vários estágios, uma reorganização profunda das células normais do corpo. De todas as teorias da carcinogênese propostas até o momento, a teoria da mutação merece a maior atenção. De acordo com esta teoria, os tumores são doenças genéticas, cujo substrato patogenético é o dano ao material genético da célula (mutações pontuais, aberrações cromossômicas, etc.). Danos em áreas específicas do DNA levam à ruptura dos mecanismos que controlam a proliferação e diferenciação celular e, em última análise, à formação de um tumor.

Aspectos genéticos da carcinogênese

O aparato genético das células tem Sistema complexo controle da divisão, crescimento e diferenciação celular. Foram estudados dois sistemas reguladores que têm um impacto dramático no processo de proliferação celular.

Proto-oncogenes

Assim, o sistema de proto-oncogenes e genes supressores se forma mecanismo complexo controle de ritmo divisão celular, crescimento e diferenciação. As violações deste mecanismo são possíveis tanto sob a influência de fatores ambiente externo, e em conexão com a instabilidade genômica - uma teoria proposta Christophe Lingaur E Bert Vogelstein. Peter Duesberg da Universidade da Califórnia em Berkeley afirma que a causa da transformação tumoral de uma célula pode ser a aneuploidia (uma alteração no número de cromossomos ou a perda de suas seções), o que é um fator no aumento da instabilidade genômica. Segundo alguns cientistas, outra causa de tumores poderia ser um defeito congênito ou adquirido nos sistemas de reparo do DNA celular. Nas células saudáveis, o processo de replicação (duplicação) do DNA ocorre com grande precisão devido ao funcionamento de um sistema especial de correção de erros pós-replicação. No genoma humano, foram estudados pelo menos 6 genes envolvidos no reparo do DNA. Danos a esses genes acarretam a interrupção da função de todo o sistema de reparo e, conseqüentemente, um aumento significativo no nível de erros pós-replicação, ou seja, mutações ( Lawrence A. Loeb).

Fatores cancerígenos

Sobre este momento conhecido um grande número de fatores que contribuem para o desenvolvimento da carcinogênese:

Fatores químicos

Fatores físicos

A radiação solar (principalmente radiação ultravioleta) e a radiação ionizante também apresentam alta atividade mutagênica. Assim, após o acidente da central nuclear de Chernobyl, notou-se aumento acentuado incidência de câncer de tireoide em pessoas que vivem na área contaminada. A irritação mecânica ou térmica prolongada dos tecidos também é um fator de risco aumentado de tumores das membranas mucosas e da pele (câncer da mucosa oral, câncer de pele, câncer de esôfago).

Fatores biológicos

Foi comprovada a atividade carcinogênica do papilomavírus humano no desenvolvimento do câncer cervical, do vírus da hepatite B no desenvolvimento do câncer de fígado e do HIV no desenvolvimento do sarcoma de Kaposi. Depois de entrar no corpo humano, os vírus interagem ativamente com o seu DNA, o que em alguns casos causa a transformação dos proto-oncogenes da própria pessoa em oncogenes. O genoma de alguns vírus (retrovírus) contém oncogenes altamente ativos que são ativados após a incorporação do DNA viral no DNA das células humanas.

Predisposição hereditária

Mais de 200 estudaram doenças hereditárias, caracterizado risco aumentado ocorrência de tumores várias localizações. O desenvolvimento de alguns tipos de tumores está associado a defeito de nasçenca Sistemas de reparo de DNA (xeroderma pigmentoso).

Mecanismos biológicos da carcinogênese

A teoria da carcinogênese em quatro estágios

O substrato material para transformação de células tumorais é Vários tipos danos ao aparelho genético da célula (mutações somáticas, aberrações cromossômicas, recombinações), causando a transformação de proto-oncogenes em oncogenes ou aumentando drasticamente seu nível de expressão. A superexpressão de oncogenes celulares, causando transformação tumoral, também pode ocorrer no caso de desmetilação persistente de seu DNA na ausência de qualquer dano aos próprios oncogenes. A consequência dessas alterações é a ocorrência, em algum nível, de alterações intracelulares. estágios de sinal um sinal proliferativo não autorizado que causa divisão celular descontrolada. Os danos ao material genético de uma célula ocorrem sob a influência de fatores cancerígenos externos e internos discutidos acima. O efeito primário de um fator cancerígeno em uma célula é chamado de “ iniciação“e consiste na ocorrência de alterações potencialmente transformadoras em oncogenes celulares, bem como no desligamento não autorizado de genes supressores ou genes que causam apoptose e ativação de genes que previnem a apoptose. As cascatas de sinalização intracelular são projetadas de tal forma que a ruptura de apenas uma de suas ligações causará apoptose celular, e não sua divisão descontrolada, portanto, o sucesso da carcinogênese requer mudanças em muitas ligações, simulando ao máximo a influência das citocinas e eliminando a possibilidade de célula morte. Este é o primeiro estágio da carcinogênese.

Porém, para realizar a transformação tumoral da célula - “ promoções“- é necessário reexpor a célula a um fator cancerígeno (o mesmo que causou a iniciação, ou outro), ou a um fator que não é cancerígeno, mas pode causar ativação de oncogenes alterados - o promotor. Via de regra, os promotores causam a proliferação celular através da ativação de cascatas de sinalização proliferativa, principalmente a proteína quinase C. A promoção é o segundo estágio da carcinogênese. A formação de tumores por influência de retrovírus oncogênicos, que introduzem um oncogene ativo na célula, equivale à implementação das duas primeiras etapas da carcinogênese - neste caso, a iniciação ocorreu em outras células de outro organismo, onde o o oncogene alterado foi capturado no genoma do retrovírus.

O aparecimento de sinais não autorizados é, embora necessário, mas não uma condição suficiente para a formação de tumores. O crescimento do tumor só se torna possível após a implementação de outro terceiro estágio da carcinogênese - a evasão das células transformadas de maior diferenciação, que geralmente é causada pela atividade não autorizada dos genes de certos microRNAs celulares. Estas últimas interferem no funcionamento das proteínas responsáveis ​​pela especialização celular; Sabe-se que pelo menos 50% dos tumores estão associados a determinados danos em regiões genômicas que contêm genes de microRNA. A terminação da diferenciação também é possível devido à falta de citocinas necessárias para a transição das células em maturação para o próximo estágio de especialização (neste caso, a presença de uma citocina pode causar a normalização e continuação da diferenciação das células cancerígenas - um processo oposto a carcinogênese). A maturação das células transformadas é suspensa e elas - como resultado da contínua proliferação e supressão da apoptose - se acumulam, formando um tumor - um clone de células que possui uma série de características que não são características das células normais do corpo. Assim, em particular, para células tumorais caracterizada por um alto nível de aneuploidia e

ESTÁGIO DE INICIAÇÃO

Na fase de iniciação, ocorrem distúrbios hereditários e irreversíveis do genótipo (mutações) de uma célula normal quando exposta a uma dose ilegal de um agente cancerígeno (iniciador). O carcinógeno não é um mutagênico específico, ou seja, interage com o DNA de vários genes, mas apenas a ativação de oncogenes e/ou inativação de genes supressores pode iniciar subsequentes

transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. No entanto, as mutações causadas por um agente cancerígeno nem sempre levam à iniciação, uma vez que os danos no ADN podem ser reparados. E, ao mesmo tempo, mesmo uma única exposição ao iniciador pode levar à carcinogênese. Em última análise, sob a influência de carcinógenos, ocorrem danos irreversíveis ao genótipo de uma célula normal e uma célula pré-tumoral (transformada) aparece com propriedades hereditariamente fixas que a distinguem do normal de várias maneiras. Assim, as células transformadas diferem das normais no seu comportamento social e propriedades bioquímicas. Finalmente, descendência

uma célula transformada é capaz de promoção, durante a qual sofre seleção adequada para a capacidade de superar a defesa antitumoral e adquirir novas propriedades (por exemplo, metástase), que podem não depender do carcinógeno que causou o aparecimento da célula tumoral original.

ESTÁGIO DE PROMOÇÃO

Mutações de DNA não restauradas em células iniciadas (transformadas) representam os primeiros passos importantes na carcinogênese, mas isso não é suficiente para completá-la. É necessário que a mutação resultante se torne fixa, ou seja, deve reproduzir (copiar) em células descendentes e multiplicar-se: Portanto, para consolidar a iniciação, uma célula modificada por um carcinógeno deve completar pelo menos um ciclo de proliferação. É a estimulação da proliferação de células iniciadas e a consolidação de novas mutações existentes e em aumento acentuado no processo de divisão nas gerações subsequentes que constitui a essência do estágio de promoção. Fatores e substâncias que determinam a transição para o estágio de promoção e estimulam a proliferação de células iniciadas são chamados de dromotores. Como a função dos promotores é estimular a divisão das células iniciadas, eles também são chamados de mitógenos. A maioria dos promotores tem propriedades cancerígenas fracas ou até mesmo não as exibe. Compostos químicos exo e endógenos podem atuar como promotores. Os promotores também podem ser iniciadores se forem usados ​​em altas doses e por um período de tempo suficientemente longo, e a maioria dos carcinógenos fortes têm propriedades tanto de iniciador quanto de promotoras. O efeito dos carcinógenos-mutagênicos às vezes é chamado de iniciador e promotores - ativador. O efeito inicial é irreversível e está associado à mutação do DNA. O efeito promotor é reversível. Em contraste com a iniciação, quando a acção do promotor é terminada, a carcinogénese pode reverter, pelo menos na sua fase inicial, e pode ocorrer regressão do tumor. Notou-se um certo tropismo dos promotores. No período tardio da promoção, além dos promotores, podem existir outros mecanismos de regulação da proliferação celular como agentes ativos, como vigilância imunológica, agentes que estimulam a progressão, etc. e/ou inactivação de um antioncogene, então o efeito subsequente dos promotores leva ao aumento da proliferação e multiplicação de tais células mutantes. Isso leva à formação de uma massa crítica de células iniciadas, à sua liberação do controle tecidual e à seleção clonal de células viáveis, o que cria grandes oportunidades para as células iniciadas realizarem o potencial das células malignas. Mas isto requer uma exposição relativamente contínua e de longo prazo aos promotores e apenas de uma forma estritamente sequencial.

combinação - primeiro de fatores iniciadores e depois de fatores promotores. No caso de utilização de promotor na iniciação ou quando a pausa entre a influência do iniciador e do promotor é muito longa, o tumor não ocorre. O resultado final A fase de promoção é a conclusão do processo de transformação qualitativa (malignização), a aquisição pela célula das principais características de um fenótipo maligno e a formação de um tumor reconhecível.

ESTÁGIO DE PROGRESSÃO

O terceiro estágio da transformação do tumor é a progressão. Se as duas primeiras etapas podem ser consideradas pré-pinical. manifestações de crescimento tumoral, então a progressão tumoral se manifesta em um tumor já formado. Para que o processo neoplásico entre na fase de progressão são necessárias diversas mutações repetidas. Durante a evolução das neoplasias, observa-se um complexo de mudanças qualitativas abruptas, que geralmente são caracterizadas como sua progressão. Foi demonstrado que durante o crescimento, as células neoplásicas, por um lado, tornam-se autônomas do corpo, mas, por outro lado, estão sob constante pressão de diversos fatores de seleção, ou seja, evoluem como um organismo unicelular. É a evolução dos clones, levando à sua diversidade e ao aumento da viabilidade adaptativa, e não apenas ao crescimento e à dispersão, que constitui a essência do conceito de “progressão tumoral”.

trata-se de uma mudança qualitativa com o aparecimento de um tumor essencialmente novo com propriedades diversas, apesar da sua origem monoclonal. Atualmente, a progressão é entendida como uma mudança na totalidade das características do tumor (cario, geno e fenótipo, diferenciação celular) na direção de um aumento cada vez mais consistente da malignidade. A progressão implica que, como resultado de várias influências, o clone primário das células tumorais dá origem a muitos subclones que diferem significativamente dele em termos morfofuncionais. A direção geral dessas diferenças é expressa na incrível adaptabilidade às mudanças nas condições de vida e na concessão de vantagens ao tumor na competição com o corpo pela sobrevivência. A progressão é uma consequência do acúmulo de múltiplas mutações nas células tumorais. Assim, como resultado de muitos anos de profissão, o processo neoplásico do estágio inicialmente monoclonal passa para o estágio policlonal tardio, e as células tumorais no momento de sua detecção clínica são distinguidas por uma heterogeneidade pronunciada, ou seja, heterogeneidade geno e fenotípica. A heterogeneidade está subjacente à progressão, dirigida ao aumento das propriedades malignas do tumor “de mal a pior”. Então. ao selecionar populações celulares e seu desenvolvimento contínuo no sentido de aumentar a autonomia, formam-se subclones capazes de escapar da resposta imune, mais bem adaptados às condições desfavoráveis(deficiência de oxigênio, etc.), capaz de infiltrar crescimento e metástase,

resistente à radiação e terapia medicamentosa. Os principais sinais morfológicos de progressão são a perda da estrutura organo e histotípica do tumor, diminuição da diferenciação (anappasia), alterações citogenéticas e simplificação do seu espectro enzimático. No nível molecular, a progressão se manifesta por múltiplas mutações independentes nas células. Como resultado, no momento em que um tumor é detectado clinicamente, suas células são caracterizadas por pronunciada heterogeneidade, o que cria sérias dificuldades para o diagnóstico clínico e patomorfológico.

Carcinogênese- um processo fisiopatológico complexo de iniciação e desenvolvimento tumoral.

A carcinogênese é um processo de vários estágios e muitas vezes reversível, portanto, a transição de um estágio da carcinogênese para outro (tanto para frente quanto para trás) também depende de muitos fatores externos e fatores internos, o que pode promover e neutralizar esse processo.

O processo de carcinogênese pode ser representado da seguinte forma.

No corpo como resultado da exposição a agentes físicos, fatores químicos, estresse psicológico, influências hormonais, os vírus perturbam o funcionamento da célula. Ocorre sobrecarga dos sistemas celulares, sua destruição parcial e danos. Como resultado das mudanças que ocorrem, mecanismos de restauração celular ou um sistema de autodestruição são ativados se o dano for tão grave que seja impossível restaurá-lo. Mas com a ação excessiva de qualquer fator, ou com outras violações desses mecanismos, ocorre um acúmulo de distúrbios na estrutura da célula, principalmente no material genético. Isso leva ao funcionamento patológico da célula, novos distúrbios se acumulam e, portanto, à formação círculo vicioso, o que em conclusão leva à formação célula maligna, assim o processo de carcinogênese é concluído.

Cada célula tumoral é caracterizada por um certo conjunto de distúrbios em vários níveis- genético, cromossômico, celular, genômico.

Estudar o processo de carcinogênese é um ponto chave tanto para a compreensão da natureza dos tumores quanto para a descoberta de métodos novos e eficazes para o tratamento do câncer.

A carcinogênese é um processo complexo de vários estágios que leva à reorganização tumoral profunda das células normais do corpo.

Desenvolvimento de câncer e outros tumores

A base da carcinogênese, incluindo o desenvolvimento do câncer, são os danos à estrutura do DNA.

Um poderoso sistema de reparação de danos resiste à carcinogênese. Consequentemente, a possibilidade de início do crescimento tumoral dependerá tanto da quantidade e das propriedades do carcinógeno, quanto da qualidade dos sistemas de recuperação. É por isso que a redução da ingestão de agentes cancerígenos tem um efeito preventivo significativo e a “má hereditariedade” exige um acompanhamento mais cuidadoso dos pacientes.

Estudar o processo de carcinogênese é um ponto chave tanto para a compreensão da natureza dos tumores quanto para a descoberta de métodos novos e eficazes para o tratamento do câncer.

Carcinogênese- Este é um processo complexo de vários estágios que leva a uma profunda reorganização tumoral das células normais do corpo. De todas as teorias da carcinogênese propostas até agora, a teoria da mutação merece a maior atenção. Segundo esta teoria, os tumores são doenças genéticas, cujo substrato patogenético é o dano ao material genético da célula (várias mutações). Danos a secções específicas de ADN levam à perturbação dos mecanismos que controlam a proliferação e diferenciação celular e, em última análise, à formação de um tumor. Isto é exatamente o que os agentes cancerígenos fazem.

Carcinógeno, conforme determinado por especialistas Organização Mundial a saúde é um agente capaz de causar ou acelerar o desenvolvimento de uma neoplasia maligna, independentemente do seu mecanismo de ação ou do grau de especificidade do efeito.

Os mais cancerígenos podem ser vários fatores. De acordo com sua origem, são divididos em químicos, biológicos e físicos.

Carcinógenos químicos

Na natureza, existem vários milhões de substâncias naturais e sintetizadas pelo homem. substancias químicas e conexões. Uma pessoa contata ativamente dezenas de milhares. Entre os muitos agentes químicos, várias dezenas são sem dúvida reconhecidos como cancerígenos. Eles estão presentes no meio ambiente e são liberados durante produção industrial ou são produtos da atividade vital dos organismos vivos.

Os carcinógenos químicos podem exercer seus efeitos por conta própria (cancerígenos diretos) ou exigir ativação para isso (isso ocorre no processo de metabolismo do corpo humano).

Carcinógenos físicos

Estes são agentes de natureza física. O grupo mais amplo deles pertence a Vários tipos radiação ionizante: raios X, raios gama, vários partículas elementaresátomo - prótons, nêutrons, partículas alfa e beta. Os carcinógenos físicos são um componente do ambiente natural ou um produto da atividade humana.

Em alguns casos, traumas mecânicos constantes no tecido humano podem contribuir para o desenvolvimento de um tumor maligno.

Carcinógenos biológicos

No início do século 20, a teoria infecciosa do desenvolvimento foi ativamente desenvolvida e promovida Neoplasias malignas, que foi rejeitado na época.

Na segunda metade do século XX, com o desenvolvimento da ciência médica e microbiológica, este problema voltou a ser abordado. O resultado da pesquisa foi a descoberta de diversos vírus que podem causar direta ou indiretamente Tumores malignos, tanto em animais quanto em humanos.

De jeito nenhum Câncer causada por vírus. Mas a sua ligação com algumas formas de tumores é indubitável. O câncer cervical está associado à infecção pelo papilomavírus humano (HPV) tipos 16 e 18, e o vírus Epstien-Barr pode contribuir para o desenvolvimento de linfomas. A infecção crônica pelos vírus da hepatite B e C (especialmente!) provoca muitas vezes o desenvolvimento de cirrose hepática, resultando em câncer de fígado.

Um grupo de agentes causando desenvolvimento os tumores malignos são de origem muito diversa e numerosos. A luta para limitar o seu impacto no corpo humano é a principal tarefa Prevenção primária Câncer. Isto é conseguido tanto através dos esforços da própria pessoa (recusa maus hábitos, nutrição apropriada) e medidas sociais e higiênicas governamentais.

Cuide da sua saúde, tenha cuidado.

(495) 50-253-50 - consulta gratuita por clínicas e especialistas

• Carcinogênese - O processo de carcinogênese

Palestra sobre fisiologia patológica

tópico Carcinogênese.

A carcinogênese é o processo de desenvolvimento de tumores de qualquer tipo. O último estágio do crescimento do tumor, com manifestações visíveis, é denominado malignidade (malignidade). Sinais gerais de malignidade:

1. A célula adquire a capacidade de reprodução e divisão descontrolada e desenfreada

2. Hiperplasia paralelamente à divisão celular descontrolada, observa-se violação da diferenciação, permanece imaturo, jovem (essa propriedade é chamada de anaplasia).

3. Autonomia (independente do corpo), a partir de estímulos que controlam e regulam processos vitais. Quanto mais rápido o tumor cresce, menos diferenciadas são as células, em regra, e mais pronunciada é a autonomia do tumor.

4. Um tumor benigno é caracterizado por violação da proliferação, não há violação da diferenciação, com o crescimento de um tumor benigno as células simplesmente aumentam em número, separando ou comprimindo os tecidos circundantes. E os tumores malignos são caracterizados pelo chamado crescimento infiltrativo, as células tumorais germinam (como as células cancerígenas) destruindo os tecidos circundantes.

5. Capacidade de metástase. As metástases são células que podem se espalhar por todo o corpo pelas vias hematogênica e linfogênica e formar focos do processo tumoral. As metástases são um sinal de tumor maligno.

6. O tecido tumoral tem um efeito negativo no corpo como um todo: intoxicação causada pelos produtos do metabolismo tumoral e decomposição tumoral. Além disso, o tumor priva o corpo dos nutrientes, substratos energéticos e componentes plásticos necessários. A combinação desses fatores é chamada de caquexia do câncer (exaustão de todos os sistemas de suporte vital). O processo tumoral é caracterizado por proliferação patológica (divisão celular descontrolada), diferenciação celular prejudicada e atipias morfológicas, bioquímicas e funcionais.

A atipia das células tumorais é caracterizada como um retorno ao passado, ou seja, uma transição para um estado mais antigo, mais maneiras simples metabolismo. Existem muitas características que distinguem as células normais das células tumorais:

1. Atipia morfológica. Mudança é fundamental membrana celular:

Nas células tumorais, a área de superfície de contato diminui, o número de nexos - contatos que garantem a adesividade das membranas celulares - diminui, a composição das glicoproteínas da membrana muda - as cadeias de carboidratos são encurtadas. Proteínas embrionárias incomuns em células maduras começam a ser sintetizadas na célula e a quantidade de fosfotirosinas aumenta. Tudo isso leva a uma violação das propriedades de inibição de contato, aumentando a labilidade e fluidez da membrana. Normalmente, as células que entram em contato umas com as outras param de se dividir (ocorre a autorregulação do processo de divisão). Nas células tumorais, a falta de inibição de contato leva à proliferação descontrolada.

Atipia bioquímica. A atipia do metabolismo energético se manifesta no predomínio da glicólise, via metabólica mais antiga. Nas células tumorais é observado efeito negativo Pasteur, ou seja, glicólise anaeróbica intensa durante a mudança condições anaeróbicas nas aeróbicas não diminui, mas permanece (o aumento da glicólise nas células tumorais determina sua alta taxa de sobrevivência em condições hipóxicas). O tumor absorve nutrientes ativamente. Observa-se o fenômeno das armadilhas de substrato, que consiste em aumentar a afinidade da enzima pelo substrato (glicose), nas células tumorais a atividade das hexocinases aumenta 1000 vezes. As células tumorais também são armadilhas de proteínas, o que também leva à caquexia.

O predomínio da glicólise leva ao aumento da concentração de ácido láctico nas células tumorais, sendo característica a acidose, levando à perturbação das funções vitais da própria célula (a zona de necrose geralmente está localizada no centro do tumor).

Atipias na regulação do crescimento e diferenciação de células tumorais. Os processos de crescimento e diferenciação de divisão estão normalmente sob o controle do centro regulação endócrina, que é realizado pelo hormônio somatotrópico, hormônios da tireoide, insulina. Além desses fatores gerais, cada tecido possui seus próprios fatores de crescimento e diferenciação (fator de crescimento epidérmico, fator plaquetário, interleucina). A indução do crescimento e da diferenciação começa com a interação de um fator de crescimento com um receptor do fator de crescimento na membrana celular (este estágio pode ser interrompido em uma célula tumoral). Na próxima etapa, intermediários secundários- adenosina cíclica e monofosfato de guanosina, e o crescimento e diferenciação normais são caracterizados pela predominância de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). A formação de monofosfato de guanosina cíclico é combinada com aumento da proliferação. Nas células tumorais é sinal típico. Na etapa seguinte, são formadas proteínas quinases ativas, cuja função é a fosforilação das proteínas celulares. Normalmente, as proteínas quinases fosforilam proteínas em serina, treonina e histidina. No tecido tumoral, as proteínas quinases são dependentes da tirosina, ou seja, a fosforilação da proteína ocorre na tirosina. A estimulação da proliferação está associada à formação de proteínas fosforiladas em tirosina.

A regulação do crescimento e diferenciação de células tumorais também está associada à proteína quinase dependente de cálcio. Normalmente, a proteína quinase dependente de cálcio funciona como moduladora e equilibra os processos de crescimento e diferenciação. Uma célula tumoral é sempre caracterizada pela hiperreatividade da proteína quinase dependente de cálcio, ao mesmo tempo que atua como indutor de proliferação, estimula a formação de fosfotirosina e aumenta a proliferação celular descontrolada.

Teorias de desenvolvimento do processo tumoral.

Em 1755, cientistas ingleses publicaram um estudo “Sobre o câncer de pele do escroto em limpadores de chaminés”. O câncer neste trabalho foi considerado uma doença ocupacional que afetava limpadores de chaminés na faixa etária de 30 a 35 anos (a questão da localização do tumor no escroto ainda permanece obscura).Ao limpar as chaminés, os limpadores de chaminés esfregavam fuligem na pele e após 10-15 anos desenvolveram câncer de pele. Explicar os mecanismos de desenvolvimento desta forma de câncer foi o começo nova era no estudo do processo tumoral. Foram identificados 2 fatores principais que causam o desenvolvimento do câncer - irritação constante, danos; o efeito de certas substâncias (fuligem) que foram chamadas de cancerígenas. Muitas substâncias cancerígenas são agora conhecidas. Esse modelo da doença foi reproduzido por cientistas japoneses que esfregaram fuligem na orelha de um coelho durante um ano e obtiveram primeiro um tumor benigno (papiloma) e depois um tumor maligno.

As substâncias cancerígenas encontradas no ambiente externo são chamadas de carcinógenos exógenos: benzopireno, fenantreno, hidrocarbonetos policíclicos, compostos aminoazo, corantes de anilina, compostos aromáticos, amianto, agentes de guerra química e muitos outros. Existe um grupo de carcinógenos endógenos - estes são substâncias que desempenham uma determinada função no corpo função útil, mas sob certas condições pode causar câncer. Esse hormônios esteróides(especialmente estrogênios), colesterol, vitamina D, produtos de conversão de triptofano. O câncer foi obtido até pela administração de substâncias como glicose e água destilada sob certas condições. Os processos tumorais pertencem ao grupo das doenças polietilológicas, ou seja, não existe um fator principal que contribua para o desenvolvimento do tumor. Ocorre quando combinado múltiplas condições e fatores, sejam eles predisposição hereditária ou resistência natural. Foram criadas linhagens de animais mais nulos que nunca contraem câncer.

A ação das substâncias cancerígenas é frequentemente combinada com a ação fatores físicos- irritação mecânica, fatores de temperatura (na Índia, câncer de pele entre carregadores de cubas com carvão quente, entre os povos do norte há mais alta frequência incidência de câncer de esôfago devido ao consumo de alimentos muito quentes: peixe quente. Os seguintes fatores contribuem para o desenvolvimento do câncer de pulmão em fumantes: aquecer que é criado ao fumar, bronquite crônica- causando proliferação ativa, e o tabaco contém metilcolantrenos - fortes agentes cancerígenos. Entre os marinheiros, uma doença ocupacional é o câncer de pele facial (exposição ao vento, à água, à radiação ultravioleta do sol) e, entre os radiologistas, a incidência de leucemia aumenta.

O terceiro grupo etiológico são os vírus. Uma das principais confirmações da teoria viral do câncer é a inoculação do filtrado não celular de um animal com tumor em um saudável. O filtrado não celular continha o vírus e o animal saudável ficou doente. A leucemia foi transferida de galinhas doentes para galinhas saudáveis, e foi possível induzir leucemia em quase 100% das galinhas. Mais de 20% descreveram vários vírus, que são capazes de causar em quase todos os animais experimentais várias formas processo tumoral. A transmissão de vírus foi descoberta causando câncer, através do leite. A prole de camundongos com baixo câncer foi colocada com uma fêmea com alto câncer (os camundongos pertenciam a linhagens com baixo e alto câncer. As linhagens com baixo câncer não desenvolveram câncer espontaneamente; as linhagens com alto câncer desenvolveram câncer em quase 100% dos casos). foi assim que o fator viral do leite foi descoberto, o vírus foi descoberto causador de doenças e em humanos - vírus Epstein-Barr (causa linfoma).

Assim, foram formuladas 3 teorias principais da carcinogênese, correspondendo a três grupos etiológicos principais:

1. Substâncias cancerígenas

2. fatores físicos

3. fatores biológicos - vírus.

As principais teorias que explicam a patogênese do câncer são:

· teoria da mutação da carcinogênese, que explica o desenvolvimento do processo tumoral como consequência da mutação. Substâncias cancerígenas e radiação causam um processo de mutação - o genoma muda, a estrutura das células muda e ocorre malignidade.

· Teoria epigenómica da carcinogénese. As estruturas hereditárias não são alteradas, a função do genoma é perturbada. O mecanismo epigenômico é baseado na desrepressão de genes normalmente inativos e na depressão de genes ativos. A base do processo tumoral, segundo essa teoria, é a desrepressão de genes antigos.

· Teoria viral. Os vírus podem persistir nas células por muito tempo, estando em estado latente, sendo ativados sob a influência de carcinógenos e fatores físicos. O vírus se integra ao genoma celular, introduzindo Informações adicionais na célula, causando interrupção do genoma e interrupção das funções vitais da célula.

Todas essas teorias formaram a base do conceito moderno de oncogenes. Esta é a teoria da expressão oncogênica. Oncogenes são genes que contribuem para o desenvolvimento do processo tumoral. Oncogenes foram descobertos em vírus - oncogenes virais, e outros semelhantes descobertos em células - oncogenes celulares (src, myc, sis, ha-ras). Oncogenes são genes estruturais que codificam proteínas. Normalmente são inativos e reprimidos, por isso são chamados de protoncogenes. Sob certas condições ocorre a ativação ou expressão de oncogenes, são sintetizadas oncoproteínas, que realizam o processo de transformação de uma célula normal em célula tumoral (malignização). Os oncogenes são designados pela letra P, seguida pelo nome do gene, digamos ras, e um número - o peso molecular da proteína em microdaltons (por exemplo Pras21).

Palestra sobre fisiologia patológica.

Tema da palestra: carcinogênese (parte 2).

Classificação das oncoproteínas.

As oncoproteínas são classificadas por localização nos seguintes grupos: 1. Nuclear, 2. Membrana, 3. Proteínas citoplasmáticas.

Localização estável apenas de oncoproteínas nucleares, enquanto as de membrana e citoplasmáticas podem mudar: as proteínas de membrana movem-se para o citoplasma e vice-versa. Com base na sua função, existem 5 grupos de oncoproteínas:

1. Proteínas nucleares de ligação ao DNA - mitógenos. Eles desempenham a função de estimular a divisão celular. Este grupo inclui os produtos dos oncogenes myc, myt.

2. Oncoproteínas de ligação ao trifosfato de guanosina. Este grupo inclui produtos da família ras de oncogenes. As oncoproteínas de ligação ao fosfato de guanosina promovem o acúmulo de monofosfato de guanosina cíclico na célula, o que contribui para a orientação da célula em direção ao crescimento do tumor.

3. Proteínas quinases dependentes de tirosina. Promova a fosforilação da tirosina das proteínas, aumente o conteúdo de fosfotirosinas na célula. Os alvos das oncoproteínas são a vinculina e o fibrinogênio. Quando a oncoproteína atua sobre esses alvos, o conteúdo de fosfotirosinas neles aumenta de 6 a 8 vezes. Com um aumento nas fosfotirosinas nessas proteínas de membrana, as propriedades da membrana celular mudam. Em primeiro lugar, a propriedade adesiva é reduzida e a inibição de contacto é prejudicada.

4. Homólogos de factores de crescimento e receptores de factores de crescimento. Os fatores de crescimento são formados fora da célula, transferidos por via hematogênica e interagem com receptores específicos. Se for formada uma oncoproteína que desempenha a função de fator de crescimento, ela é formada na própria célula como resultado da expressão do oncogene e, a seguir, interage com os receptores, levando à estimulação do crescimento (o mecanismo de estimulação do crescimento autócrino). Um exemplo de tal oncoproteína é o produto do oncogene sis. A oncoproteína P28sis nada mais é do que um fator de crescimento derivado de plaquetas, ou seja, em tecidos normais estimula a formação de plaquetas; seus alvos são as células precursoras de plaquetas. Nesse caso, o gene sis é fracamente expresso, mas se ocorrer expressão do oncogene, o fator de crescimento derivado de plaquetas começa a se formar dentro das células e estimula o crescimento celular.

As oncoproteínas podem funcionar como receptores de crescimento; elas também são formadas na célula como resultado da expressão do oncogene e estão localizadas na membrana celular, mas diferentemente de um receptor normal. O receptor da oncoproteína começa a interagir com qualquer fator de crescimento, perde especificidade e estimula a proliferação celular.

5. Receptores de membrana modificados (pseudoreceptores). Este grupo contém proteínas pertencentes ao grupo das proteínas quinases dependentes de tirosina, mas existem outras. O pseudorreceptor combina duas funções - a função do fator de crescimento e do receptor do fator de crescimento. Para que as proteínas comecem a desempenhar sua função é necessária a expressão de proto-oncogenes em oncogenes.

Mecanismo de expressão do proto-oncogene.

A expressão de proto-oncogenes está associada à ação de diversos fatores cancerígenos - radiações ionizantes, carcinógenos químicos, vírus. Existem 2 tipos de influência de vírus:

1. Na estrutura do vírus, o oncogene geralmente não desempenha nenhuma função. Quando um oncogene viral é introduzido no genoma celular, ele é ativado (o próprio mecanismo de inserção ativa o oncogene) e a oncoproteína é sintetizada.

2. O vírus pode transportar para dentro da célula não um oncogene, mas um gene promotor. Um promotor é um fator que não tem efeito cancerígeno, mas sob certas condições pode potencializar esse processo. Neste caso, o promotor deve estar incorporado próximo ao proto-oncogene celular.

Fatores carcinogênicos químicos e físicos estimulam o mecanismo mutacional de expressão do oncogene. O mecanismo de mutação baseia-se em mutações somáticas, ou seja, mutações que ocorrem em tecidos e órgãos que não são herdados. Pela sua natureza, podem ser cromossômicos ou genéticos. PARA mutações cromossômicas incluem aberrações cromossômicas, deleções, translocações, inversões - todas as opções quando ocorre uma quebra cromossômica, o que leva à expressão de oncogenes no local da quebra à medida que o oncogene é liberado da influência compensadora do genoma. No processo de aberrações cromossômicas, pode ser revelada a influência de um gene promotor, que pode ser transferido de um cromossomo para outro, para outra parte do cromossomo. Na leucemia mieloide crônica, um cromossomo Filadélfia 22 alterado é encontrado com grande constância nos leucócitos. Caracteriza-se pela perda de parte do ombro. Foi estabelecido que esta mutação é consequência da translocação mútua dos cromossomos 9 e 22, com o 9º cromossomo recebendo excesso de material e o 22º perdendo parte do braço. Durante o processo de translocação mútua do cromossomo 9 para o 22, é transferido um promotor, que é inserido próximo ao oncogene. A consequência é a estimulação do oncogene myc, que produz uma oncoproteína de ligação ao DNA - o mitógeno.

Mutações pontuais também podem levar à expressão de oncogenes, e mutações pontuais são típicas de alguns oncogenes (oncogenes da família ras). Pode haver uma mutação no próprio oncogene ou no gene regulador com alteração no repressor, que regula a atividade do oncogene, e o oncogene é ativado. O próximo mecanismo de expressão do oncogene está associado à ação dos transposons. Os transposons são genes móveis, errantes ou saltadores. Eles se movem ao longo do DNA e podem ser inseridos em qualquer local. Sua função fisiológica é aumentar a atividade de um gene específico. Os transposons podem funcionar e expressar oncogenes servindo como promotores. Foi notado que durante a carcinogênese, a atividade do processo de mutação, a atividade dos transposons aumenta acentuadamente e os mecanismos de reparo diminuem acentuadamente.

A amplificação também é um mecanismo fisiológico para regular a atividade do genoma. Este é um aumento nas cópias genéticas obtidas para aumentar a atividade genética, até 5, até um máximo de 10 cópias. Sob condições cancerígenas, o número de cópias de oncogenes chega a centenas (500-700 ou mais; este é o mecanismo epigenômico de expressão do oncogene.

Outro mecanismo epigenômico é a desmetilação do DNA. Sob a influência de carcinógenos químicos e radicais ativos, ocorre o processo de desmetilação do DNA. o sítio desmetilado torna-se ativo.

Para que uma célula normal se transforme em uma célula tumoral, um grupo de oncogenes deve ser ativado (de 2 a 6-8 ou mais oncogenes. Os mecanismos de interação dos oncogenes estão sendo estudados. Sabe-se que a ativação mútua de oncogenes é reação em cadeia, isto é, o produto de um oncogene ativa um novo oncogene, etc.

Estágios da carcinogênese:

1. Iniciação

2. Transformação

3. Agressão tumoral

Sob a influência de carcinógenos, um determinado grupo de oncogenes é ativado na célula. Na fase de iniciação, a expressão dos oncogenes myc e mut é mais frequentemente observada (os produtos destes oncogenes são mitogénios de ligação ao ADN) e a proliferação descontrolada é estimulada. a diferenciação não ocorre, a função é preservada. Esta é uma fase latente e oculta há muito tempo. A duração da fase de iniciação é de aproximadamente 5% do tempo de vida da espécie (em humanos, dependendo do tipo de tumor - 5, 10, 12 anos, às vezes muito mais curto). Na fase de iniciação, o limite Hayflick é removido. É típico que uma célula em desenvolvimento normal não realize mais do que 30-50 mitoses, então a divisão para e a célula morre. Esta limitação no número de mitoses é chamada de limite de Hayflick. Este não é o caso de uma célula tumoral; a célula se divide contínua e incontrolavelmente. Uma célula na fase de iniciação é chamada de imortal (imortal), pois se reproduz continuamente; a fase de iniciação é chamada de fase de imortalização. Uma célula nesta fase pode retornar ao seu caminho desenvolvimento normal, ou pode passar para a próxima fase de desenvolvimento - a fase de transformação.

A transformação ocorre se a célula iniciada continuar a ser afetada por um fator carcinogênico e ocorrer a expressão de um novo grupo de oncogenes. Na cultura celular, a expressão dos oncogenes da família ras característicos desta fase é observada com maior constância, os produtos desses oncogenes ligam-se ao trifosfato de guanosina. a expressão do oncogene sis também ocorre durante esta fase. A expressão desses oncogenes leva à malignidade final da célula - a diferenciação e a proliferação são prejudicadas. A formação de células tumorais únicas ainda não leva a um processo tumoral. As células tumorais têm a propriedade de serem estranhas (antígenos) ao corpo. Acredita-se que as células tumorais se formem constantemente, mas com controle imunológico suficiente elas são destruídas. A transição para o estágio de progressão tumoral depende do estado de reatividade imunológica.

As propriedades antigênicas de uma célula tumoral se manifestam por vários mecanismos:

1. simplificação antigênica. A mudança qualitativa nas glicoproteínas é especialmente importante - as cadeias de carboidratos são encurtadas.

2. Complicação antigênica - aparecimento de componentes incomuns - aumento de fosfotirosinas.

3. Reversão (retorno ao passado) - aparecimento de proteínas embrionárias na membrana da célula tumoral. Proteínas embrionárias - alfa-cetoproteína, etc.

4. Divergência.

Componentes antigênicos aparecem em tecidos incomuns para o tecido. A divergência é como uma troca de fragmentos antigênicos. Assim, não existe um antígeno absolutamente estranho; todos os antígenos são modificações do próprio tecido do corpo; estes são antígenos mosaicos fracos.

Existem vários níveis de proteção contra o antígeno tumoral:

1. função das células assassinas naturais (células assassinas naturais) - elas criam a principal proteção antitumoral. Eles reconhecem uma célula tumoral por informações negativas - a ausência de glicoproteínas longas, etc. o assassino entra em contato com a célula tumoral e a destrói.

2. Células T assassinas sensibilizadas também destroem células estranhas. Papel imunidade humoral controverso. Acredita-se que um complexo de anticorpos na superfície das células tumorais previne o efeito assassino.

Foi demonstrado que nas imunodeficiências o risco de desenvolver tumores aumenta 1.000 vezes, e às vezes 10.000 vezes, bem como com o uso prolongado de imunossupressores, gliocorticóides.

O estágio de progressão do tumor já é caracterizado por manifestações clínicas - a massa do tumor aumenta, observa-se crescimento infiltrativo e metástase e termina com caquexia do câncer.

O processo de desenvolvimento vascular em um tumor é controlado pela oncoproteína angiogenina (agora estão tentando usar bloqueadores dessa proteína para tratar o tumor).

Um sinal constante de crescimento tumoral é um aumento no número de supressores T em relação aos auxiliares T (não está claro se este é um mecanismo primário ou secundário).

Sabe-se que os tumores são capazes de crescer novamente. Em lagartos e tritões, muitas vezes se formam tumores na zona de regeneração ativa (cauda), que são capazes de se resolver por conta própria. Já foram descritos casos de reabsorção tumoral em humanos, mas o mecanismo desse fenômeno ainda não foi estudado.