6 Desvantagens Baixa biodisponibilidade (em comparação com pós e forma farmacêutica líquida) Estabilidade insuficiente em certas condições climáticas O fenômeno da cimentação de comprimidos Impossibilidade de administração a um paciente inconsciente Efeito irritante dos explosivos Irritação severa das membranas mucosas na zona de dissolução e absorção

7 Classificação dos comprimidos 1. Por método de produção: - prensados ​​(próprios comprimidos) – 98%; - trituração 2. Por composição: - simples - complexo 3. Por estrutura: - homogêneo - estrutura - multicamadas - com ou sem revestimento - retardo (de microcápsulas), etc.

8 4. Pela natureza do revestimento: - Revestido - Prensado - Filme 5. Por área, método e local de aplicação: - Para interno (gástrico, sublingual, bochecha) - Para externo (preparação de soluções, vaginal, retal, oftálmica ) - Implantação

14 Forma e tamanho das partículas Anisodiamétricas (assimétricas, eixos diferentes). Forma alongada - o comprimento excede significativamente as dimensões transversais (varas, agulhas, etc.), ou lamelar, quando o comprimento e a largura são significativamente maiores que a espessura (placas, escamas, comprimidos, folhas, etc.).

18 Molhabilidade a) com umedecimento completo, o líquido se espalha completamente pela superfície do pó; b) por molhagem parcial, a água se espalha parcialmente pela superfície; c) não umectação completa, uma gota de água não se espalha, mantendo um formato próximo ao esférico.A molhabilidade afeta proporcionalmente a desintegração dos comprimidos.

20 Propriedades tecnológicas de materiais comprimidos Composição fracionária (granulométrica) ou distribuição granulométrica do material, determinada por análise de peneira. PS depende: - da forma e tamanho das partículas. PS afeta: - o grau de fluidez do pó - a estabilidade dos comprimidos - a precisão da dosagem do medicamento - as características qualitativas dos comprimidos

21 Massa aparente (densidade) a massa de um volume unitário de material derramado livremente NM depende de: - composição fracionária, - umidade, - densidade do pó. Determinado pelo enchimento livre do pó em um determinado volume, seguido de agitação e pesagem com uma precisão de 0,01 g. NM afeta: - no fluxo de pó

23 Porosidade - presença de vazios entre as partículas e dentro das partículas individuais Quanto maior a porosidade, menos substância é colocada no molde Porosidade aberta - entre e dentro das partículas há uma saída para o exterior Determinação da porosidade: - pressionando para zero porosidade - pelo método de deslocamento - os poros abertos são substituídos por líquido sob vácuo (determinando a diferença de volumes antes e depois da evacuação)

26

27 Casos de prensagem direta Prensagem direta simples Por alimentação forçada do material do comprimido do funil da máquina de comprimidos para a matriz, o que requer dispositivos especiais Prensagem com cristalização preliminar de substâncias Prensagem com substâncias auxiliares

28 Casos de prensagem direta Prensagem com cristalização preliminar de substâncias (ácidos acetilsalicílico e ascórbico). Prensagem com substâncias auxiliares (bromocânfora, hexametilenotetramina e PAS-sódio, substâncias soltas e antifricção são introduzidas na composição da massa de prensagem)

29 SUBSTÂNCIAS AUXILIARES NA TECNOLOGIA DE COMPRIMIDOS Os enchimentos são usados ​​para dar ao comprimido uma certa massa (o conteúdo não é padronizado) - Amido, glicose, sacarose, lactose, carbonato de magnésio básico, óxido de magnésio, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, argila branca, gelatina, celulose microcristalina (MCC), metilcelulose (MC), sal de sódio de carboximetilcelulose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dissubstituído, glicina, dextrina, amilopectina, ultraamilpectina, sorbitol, manitol, pectina e outras sacarose,

30 Novos excipientes para comprimidos: amido modificado - Starch-1500 (Colocron, EUA), Tablettose (Meggle, Alemanha), sorbitol e carbonato de cálcio e sorbitol “conjugados” - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Povidone 630-S (BASF , Alemanha), sacarose comprimida - Compri Sugar® (Suedzucker AG), sorbitol para compressão direta - Parteck® SI (Merck KGaA), manitol para compressão direta - Parteck® M (Merck KGaA), celulose microcristalina - Microcel® MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), uma combinação de lactose monoidratada com dois tipos de PVP - Ludipress (BASF, Alemanha) e outros. São utilizados os seguintes desintegrantes: croscarmelose sódica - Explocel e Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), glicolato de amido sódico (Avebe, Holanda) e glicolato de amido sódico - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 Os ligantes são introduzidos na forma seca ou em solução de granulação na composição das massas para comprimidos durante a granulação para garantir a resistência dos grânulos e comprimidos (não padrão, 1-5%) - Água purificada, álcool etílico, pasta de amido, xarope de açúcar , soluções: carboximetilcelulose CMC), hidroxietilcelulose (OEC), hidroxipropilmetilcelulose (OPMC); álcool polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, etc.

32 Desintegrantes Proporcionam rápida destruição mecânica de comprimidos em meio líquido 1) Agentes de inchaço - substâncias que rompem o comprimido após inchaço ao entrar em contato com o líquido (não é a norma). - ácido algínico e seu sal sódico, - amilopectina, - ultra amilopectina, - metilcelulose (MC), - sal sódico de carboximetilcelulose (Na KMC), - celulose microcristalina, - ágar-ágar - polivinilpirrolidona (PVP).

39 Corantes para melhorar a aparência e designar o grupo terapêutico de medicamentos - índigo (azul), - tartrazina (amarelo), - osina - mistura de índigo e tartrazina (verde) - dióxido de titânio (branco). -corantes naturais: clorofila, carotenóides, açúcares graxos coloridos

46 Granulação a seco 1) Granulação por moagem - os grânulos são obtidos a partir de uma massa de comprimido seca, previamente umedecida. Espanhol Excelsior, granuladores verticais 2) Se a umedecimento for impossível - moagem de briquetes 3) Granulação por fusão - para substâncias que não colapsam na temperatura de fusão

47

57 Marmerizer Placa Marmerizer Velocidade de rotação rpm Tempo de rodagem 2 min

65 Seleção da forma e tamanho dos comprimidos O principal requisito é a finalidade dos comprimidos e a dose do medicamento (para crianças - sem arestas e cantos vivos, vaginais - em forma de torpedo, anéis). os comprimidos (força) A proporção ideal entre a altura e o diâmetro do comprimido é a altura de 30-40% do diâmetro do OST “Comprimidos, tipos e tamanhos”

67 Máquinas de comprimidos de manivela e pino Traduzir movimentos rotacionais em translacionais Máquinas de trenó e sapata M.b. de baixa produtividade (diferem no princípio de movimento do funil de carregamento) Possui 1 conjunto de ferramentas de prensa O trabalhador é o punção superior, o inferior empurra o tablet

72 Fases do processo de compressão 1. a compactação-pré-prensagem ocorre quando as partículas do material são reunidas e compactadas sem deformação devido ao deslocamento das partículas umas em relação às outras e ao preenchimento dos vazios. Começa em baixas pressões, energia é gasta para superar a resistência interna

75 Ejeção O punção superior começa a subir, o inferior o segue e para exatamente no corte, empurrando o comprimido sobre a superfície da mesa. A velocidade de movimento do punção superior deve ser maior que a inferior, caso contrário o comprimido irá ser destruído. No RTM, pelo movimento do rotor, o comprimido é levado até uma faca de corte especial e direciona o comprimido para a bandeja

81 Revestimento de comprimidos. aparência, densidade mecânica, ocultar o sabor desagradável, cheiro e propriedades de coloração dos comprimidos, proteger das influências ambientais, localizar ou prolongar o efeito de uma substância medicinal, proteger as membranas mucosas do trato gastrointestinal dos efeitos destrutivos das drogas

O 83 Primer é realizado com o objetivo de criar uma superfície rugosa nos comprimidos - uma camada de base, sobre a qual é fácil construir outra camada que irá aderir bem. Umedeça com calda de açúcar e polvilhe uniformemente com farinha e após 3-4 minutos com carbonato de magnésio básico. A operação é repetida 2 a 3 vezes.

85 Moagem. O alisamento de superfícies, rugosidades, pequenas saliências e lascas na superfície das cascas é realizado em obdutor rotativo com uma pequena quantidade de xarope de açúcar com adição de 1% de gelatina. Os comprimidos são então secos durante 3.040 minutos.

88 Revestimentos solúveis em suco gástrico - dietilaminometilcelulose, -benzilaminocelulose, -para-aminobenzoatos de açúcares e acetato de celulose, etc. Os comprimidos são revestidos com soluções destas substâncias em solventes orgânicos: etanol, isopropanol, acetona.

89 Revestimentos entéricos solúveis - acetilftalil de celulose, - metaftalil de celulose, - ftalato de acetato de polivinila, - dextrina, - lactose, - ftalatos de manitol, - copolímeros de acetato de vinila com ácidos acrílicos e metacrílicos; -resinas poliacrílicas. Os formadores de filme são aplicados ao comprimido na forma de soluções em etanol, isopropanol, acetato de etila, acetona, tolueno ou misturas destes solventes.

90 Revestimentos insolúveis são filmes com estrutura microporosa. -derivados sintéticos de celulose (etilcelulose e acetato de celulose) aplicados em comprimidos na forma de soluções em etanol, isopropanol, acetona, clorofórmio, acetato de etila, tolueno. Revestimento de leito fluidizado 92 95 Enchimento e embalagem de comprimidos Embalagem de células de contorno Como filme termoformável, o cloreto de polivinila rígido não plastificado ou fracamente plastificado é mais frequentemente usado, que é bem moldado e selado termicamente com vários materiais (folha, papel, papelão, revestido com uma camada de verniz térmico) .

Introdução

Conclusão

Bibliografia

Introdução

A tecnologia das formas farmacêuticas é a ciência das ciências naturais e das leis técnicas do processo de produção. A tecnologia garante a implementação das mais recentes e modernas conquistas científicas.

Os medicamentos são criados a partir de um ou mais medicamentos originais. O arsenal de medicamentos à disposição da farmácia moderna é muito significativo e diversificado. Todos eles, pela sua natureza, são substâncias químicas individuais ou preparações constituídas por várias ou muitas substâncias.

Os medicamentos ou suas combinações só podem ser considerados medicamentos após terem recebido determinado estado de acordo com sua finalidade, vias de administração no organismo, doses e com plena consideração de suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas. Esse estado racional em que os medicamentos exibem o efeito terapêutico ou profilático necessário e se tornam convenientes para uso e armazenamento é chamado de forma farmacêutica.

A forma farmacêutica dada aos medicamentos afeta significativamente seu efeito terapêutico, afeta tanto a velocidade de manifestação da ação da substância medicamentosa, quanto igualmente a taxa de sua eliminação do organismo. Ao utilizar uma ou outra forma farmacêutica, é possível regular esses aspectos da manifestação dos medicamentos, conseguindo em alguns casos um efeito terapêutico rápido e em outros, ao contrário, um efeito mais lento e duradouro.

Por ser a forma farmacêutica um fator importante no uso dos medicamentos, na busca por eles, o desenvolvimento de uma forma farmacêutica racional é etapa integrante e final na introdução de cada novo medicamento na prática médica.

A tecnologia de formas farmacêuticas utiliza amplamente dados de química, física, matemática e disciplinas biomédicas (fisiologia, bioquímica, etc.). A tecnologia farmacêutica está mais intimamente relacionada às disciplinas farmacêuticas: farmacognosia, química farmacêutica, bem como a organização e economia da farmácia.

Das disciplinas biomédicas, a tecnologia de medicamentos está mais intimamente relacionada à farmacologia, cujo tema é o estudo do efeito dos medicamentos no corpo humano.

A fonte da maioria dos medicamentos fornecidos às farmácias é a indústria médica.A principal tarefa da indústria médica é a criação e produção de novos antibióticos, com especial atenção ao aumento da produção de meios eficazes para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.

A produção e a gama de medicamentos em novas formas farmacêuticas (comprimidos e drágeas em camadas, cápsulas diversas, formas especiais para crianças) e embalagens (pomadas em bisnagas, aerossóis em latas, embalagens de polímeros e outros materiais, etc.) estão se expandindo.

Atualmente, os comprimidos são amplamente utilizados como forma farmacêutica de muitos medicamentos. Do total de medicamentos prontos produzidos em fábrica e dispensados ​​nas farmácias, até 40% são comprimidos. A preparação de comprimidos em vez de várias combinações de pós, misturas, soluções e comprimidos está a tornar-se cada vez mais comum.

O comprimido é uma das formas farmacêuticas mais comuns e, à primeira vista, conhecidas, mas seu potencial está longe de se esgotar. Graças às conquistas da ciência e da indústria farmacêutica nacionais e estrangeiras, novas tecnologias para a produção de comprimidos estão surgindo e suas modificações estão sendo criadas.

1. Comprimidos, suas características e classificação

Comprimidos (latim tabuleta de tabula - placa; medicamenta compressa, comprimata) - forma farmacêutica sólida obtida por prensagem, menos frequentemente - por moldagem de pós e grânulos contendo uma ou mais substâncias medicinais com ou sem adição de componentes auxiliares.

As primeiras informações sobre a possibilidade de prensagem de pós datam de meados do século XIX. Em nosso país, a fábrica de suprimentos médicos em São Petersburgo, hoje associação de produção de Leningrado "Outubro", começou a produzir comprimidos em 1895. O primeiro estudo sobre tablets foi a dissertação do Prof. L. F. Ilin (1900).

Os comprimidos têm a forma de discos redondos, ovais, planos e biconvexos ou outras placas moldadas. Os comprimidos em forma de disco são mais convenientes para fabricação, embalagem e uso, pois são embalados de maneira fácil e compacta. Os carimbos e matrizes para sua produção são mais simples e baratos. O diâmetro dos comprimidos varia de 3 a 25 mm. Comprimidos de grande diâmetro são considerados briquetes. A altura dos comprimidos deve estar entre 30-40% do seu diâmetro.

Às vezes, os comprimidos podem ter formato cilíndrico. Os comprimidos com diâmetro (comprimento) superior a 9 mm apresentam uma ou duas marcas (entalhes) perpendiculares entre si, que permitem dividir o comprimido em duas ou quatro partes e assim alterar a dosagem do medicamento. A superfície do comprimido deve ser lisa e uniforme; Inscrições e símbolos de identificação (marcações) podem ser aplicados nas superfícies finais. Geralmente, um comprimido é destinado a uma dose.

Os comprimidos podem ser destinados à administração enteral e parenteral, bem como à preparação de soluções ou suspensões para administração oral, aplicações e injeções.

Comprimidos classificar Por uma variedade de razões.

Por forma de recebimento:

pressionado (próprios comprimidos);

trituracional.

Por via de administração:

oral;

oral;

vaginal;

retal.

Pela presença da casca:

revestido;

não revestido.

Dependendo das propriedades biofarmacêuticas e farmacocinéticas:

com versão modificada.

Com base na prontidão para uso:

formulários prontos;

produtos semiacabados para preparação de solução ou suspensão.

Dependendo da finalidade dos medicamentos, distinguem-se os seguintes grupos de comprimidos.

Oriblettae- comprimidos tomados por via oral. As substâncias são absorvidas pela membrana mucosa do estômago ou intestinos. Os comprimidos são tomados por via oral com água. Às vezes eles são pré-dissolvidos em água. Os comprimidos orais são o principal grupo de comprimidos.

Resoribletae - comprimidos usados ​​por via sublingual. As substâncias são absorvidas pela mucosa oral.

Implantáveis- comprimidos utilizados para implantação. Projetado para absorção lenta de substâncias medicinais a fim de prolongar o efeito terapêutico.

Injetáveis ​​- comprimidos preparados em condições assépticas, utilizados para obter soluções injetáveis ​​​​de substâncias medicinais.

Solubletas- comprimidos utilizados na preparação de soluções para diversos fins farmacêuticos (enxágues, duchas, etc.) a partir de substâncias prensadas.

Os comprimidos de uso externo contendo substâncias tóxicas devem ser corados com solução de azul de megileno e os comprimidos contendo dicloreto de mercúrio devem ser corados com solução de eosina.

2. Lados positivos e negativos dos comprimidos. Requisitos para a fabricação de tablets

2.1 Prós e contras dos tablets

Os comprimidos, como outras formas farmacêuticas, têm lados positivos e negativos. As qualidades positivas dos tablets e sua produção incluem:

1) mecanização completa do processo de fabricação, garantindo alta produtividade, limpeza e higiene dos comprimidos;

2) precisão na dosagem das substâncias medicinais introduzidas nos comprimidos;

3) portabilidade dos comprimidos, garantindo facilidade na dispensação, armazenamento e transporte dos medicamentos;

4) segurança (relativamente a longo prazo) de substâncias medicinais em estado comprimido. Para substâncias que não são suficientemente estáveis, é possível aplicar revestimentos protetores;

5) mascarar propriedades organolépticas desagradáveis ​​(sabor, cheiro, capacidade de coloração). Conseguido através da aplicação de cascas de açúcar, cacau, chocolate, etc.;

6) possibilidade de combinação de substâncias medicinais incompatíveis em suas propriedades físicas e químicas em outras formas farmacêuticas;

7) localização da ação da substância medicinal; é conseguido pela aplicação de cascas de composição especial, solúveis principalmente em ambiente ácido (estômago) ou alcalino (intestinos);

8) prolongamento da ação das substâncias medicinais;

9) regulação da absorção sequencial de diversas substâncias medicinais de um comprimido em determinados períodos de tempo - criação de comprimidos multicamadas;

10) prevenção de erros na dispensação e tomada de medicamentos, obtida por meio da digitação no tablet.

Junto com isso, os tablets não estão isentos de algumas desvantagens:

1) durante o armazenamento, os comprimidos podem perder a desintegração e cimentar-se ou, inversamente, colapsar;

2) os comprimidos introduzem no organismo substâncias que não têm valor terapêutico e às vezes causam alguns efeitos colaterais (por exemplo, o talco irrita a mucosa), mas é possível limitar sua quantidade;

3) certos medicamentos (por exemplo, brometo de sódio ou potássio) formam soluções altamente concentradas na zona de dissolução, o que pode causar irritação grave das membranas mucosas. Vamos eliminar a desvantagem disso: antes de tomar esses comprimidos, eles são triturados e dissolvidos em uma certa quantidade de água;

4) nem todos os pacientes, especialmente crianças, conseguem engolir comprimidos livremente.

2.2 Requisitos para fabricação de comprimidos

Existem três requisitos principais para tablets:

1) precisão da dosagem, que significa o peso correto do próprio comprimido e das substâncias medicinais incluídas em sua composição;

2) resistência mecânica - os comprimidos não devem esfarelar e devem ter resistência suficiente;

3) desintegração - capacidade de desintegração ou dissolução nos prazos estabelecidos para determinados tipos de comprimidos.

É óbvio que a massa submetida à compressão deve possuir um conjunto de propriedades que garantam o cumprimento destes três requisitos. A compressão em si é realizada em prensas especiais, mais comumente chamadas de máquinas de comprimidos (ver figura).

Precisão de dosagem depende de muitas condições que devem garantir o fluxo livre de problemas do material a granel e o preenchimento da cavidade da matriz com ele.

1. A dosagem será precisa se uma quantidade estritamente definida de massa de comprimido sempre fluir para o ninho da matriz durante todo o processo de formação de comprimidos. Isto depende da constância do volume do encaixe da matriz e da posição do punção inferior.

2. A precisão da dosagem depende da velocidade e confiabilidade do enchimento do soquete da matriz. Se durante o curto período de tempo o funil permanecer acima do orifício da matriz, for derramado menos material do que o ninho da matriz pode aceitar, os comprimidos terão sempre menos massa. A velocidade de enchimento necessária depende do formato do funil e do ângulo de inclinação, bem como do deslizamento suficiente das partículas da massa do comprimido. Isto pode ser conseguido adicionando substâncias fracionadas ao material ou por granulação.

3. A precisão da dosagem também se deve à uniformidade da massa do comprimido, que é garantida pela mistura cuidadosa do medicamento e dos excipientes e pela sua distribuição uniforme na massa total. Se a massa consistir em partículas de tamanhos diferentes, quando o funil de carregamento é agitado, a mistura é estratificada: partículas grandes permanecem no topo, partículas pequenas caem. Isto provoca uma alteração no peso dos comprimidos. Às vezes a separação pode ser evitada colocando um pequeno agitador no funil, mas uma medida mais radical é a granulação.

Quando falamos da homogeneidade de um material, referimo-nos também à sua uniformidade na forma das suas partículas. Partículas com formatos diferentes e com a mesma massa serão colocadas no ninho da matriz com compactação diferente, o que também afetará a massa dos comprimidos. O alinhamento da forma das partículas é conseguido pela mesma granulação.

Força mecânica. A resistência dos comprimidos depende das propriedades naturais (físico-químicas) e tecnológicas das substâncias a serem comprimidos, bem como da pressão aplicada.

Para a formação de comprimidos, uma condição necessária é a intercoesão das partículas. No início do processo de prensagem, a massa do comprimido é compactada, as partículas se aproximam e são criadas condições para a manifestação das forças de interação intermolecular e eletrostática. Na primeira etapa de prensagem do material, as partículas do material são aproximadas e compactadas devido ao deslocamento das partículas umas em relação às outras, preenchendo os vazios.

Na segunda etapa, com o aumento da pressão de prensagem, ocorre compactação intensiva do material devido ao preenchimento de vazios e diversos tipos de deformações, que contribuem para um empacotamento mais compacto das partículas. A deformação ajuda as partículas a se firmarem, o que aumenta a superfície de contato. Na segunda etapa de prensagem e material a granel, forma-se um corpo poroso compacto, que possui resistência mecânica suficiente.

E finalmente, no terceiro estágio de prensagem, ocorre a compressão volumétrica do corpo compacto resultante.

Ao prensar a maioria dos medicamentos, é necessária alta pressão, mas para cada massa de comprimido a pressão de prensagem deve ser ótima, ou seja, com resistência mecânica suficiente, é necessário garantir uma boa desintegração do comprimido.

Além disso, a alta pressão pode afetar negativamente a qualidade do comprimido e contribuir para o desgaste da máquina. Água com momento dipolar suficiente pode frequentemente fornecer adesão de partículas. Mas a água pode até impedir a ligação de medicamentos pouco solúveis e insolúveis. Neste caso, é necessária a adição de substâncias com maior poder adesivo (soluções de amido, gelatina, etc.).

Se as propriedades naturais da substância medicinal não puderem fornecer a concentração necessária dos comprimidos durante a compressão direta, a resistência é obtida por granulação. Durante a granulação, são introduzidos ligantes na massa do comprimido, com a ajuda dos quais a plasticidade da substância medicamentosa é aumentada. É muito importante que a quantidade de ligantes seja ideal.

Desintegração Uma resistência demasiado elevada do comprimido afecta a sua desintegração: o tempo de desintegração aumenta, o que afecta negativamente a qualidade do comprimido. Com resistência mecânica suficiente, é necessário garantir uma boa desintegração do comprimido. A deterioração depende de muitos motivos:

1) na quantidade de substâncias aglutinantes. Os comprimidos devem conter a quantidade necessária para atingir a concentração necessária;

2) no grau de compressão: pressão excessiva piora a desintegração do comprimido;

3) na quantidade de desintegrantes que contribuem para a desintegração dos comprimidos;

4) nas propriedades das substâncias incluídas no comprimido, na sua capacidade de se dissolver na água, de ser umedecido por ela e de inchar.

A seleção de substâncias ligantes e desintegrantes para substâncias medicinais insolúveis em água é importante. A estrutura física dos comprimidos é um corpo poroso. Quando imersos em líquido, este penetra em todos os capilares que penetram na espessura do comprimido. Se o comprimido contiver aditivos altamente solúveis, eles contribuirão para a sua rápida desintegração.

Assim, para produzir comprimidos dosados ​​com precisão, de fácil desintegração e suficientemente fortes, é necessário que:

a massa do comprimido continha excipientes junto com os principais;

O granulado, em termos de capacidade de deslizamento, uniformidade e granulometria absoluta, garantiu a máxima precisão de dosagem;

a pressão seria tal que a taxa de desintegração permanecesse normal enquanto os comprimidos fossem suficientemente duros.

3. Comprimidos de liberação prolongada

Os comprimidos são de particular interesse entre as formas farmacêuticas prolongadas.

Comprimidos de liberação prolongada (sinônimos - comprimidos de ação prolongada, comprimidos de liberação prolongada) são comprimidos dos quais a substância medicamentosa é liberada lenta e uniformemente ou em várias porções. Esses comprimidos permitem fornecer uma concentração terapeuticamente eficaz de medicamentos no corpo por um longo período de tempo.

As principais vantagens dessas formas farmacêuticas são:

possibilidade de redução da frequência de recepção;

possibilidade de redução da dose do curso;

a capacidade de eliminar o efeito irritante das drogas no trato gastrointestinal;

a capacidade de reduzir as manifestações dos principais efeitos colaterais.

Os seguintes requisitos se aplicam às formas farmacêuticas estendidas:

a concentração das substâncias medicinais à medida que são liberadas do medicamento não deve estar sujeita a flutuações significativas e deve ser ótima no corpo por um determinado período de tempo;

os excipientes introduzidos na forma farmacêutica devem ser completamente eliminados do organismo ou inativados;

os métodos de prolongamento devem ser simples e acessíveis de implementar e não devem ter um efeito negativo no corpo.

O método fisiologicamente mais indiferente é o prolongamento, retardando a absorção dos medicamentos. Dependendo da via de administração, as formas prolongadas são divididas em formas farmacêuticas retardadas e formas farmacêuticas de depósito. Levando em consideração a cinética do processo, distinguem-se formas farmacêuticas com liberação periódica, liberação contínua e retardada. As formas farmacêuticas de depósito (do francês depot - armazém, posto de lado. Sinônimos - formas farmacêuticas depositadas) são formas farmacêuticas prolongadas para injeções e implantes, garantindo a criação de um suprimento do medicamento no organismo e sua posterior liberação lenta.

Formas de dosagem depósito sempre entram no mesmo ambiente em que se acumulam, em contraste com as mudanças no ambiente do trato gastrointestinal. A vantagem é que podem ser administrados em intervalos maiores (às vezes até uma semana).

Nessas formas farmacêuticas, a desaceleração da absorção é geralmente alcançada pelo uso de compostos pouco solúveis de substâncias medicinais (sais, ésteres, compostos complexos), modificação química - por exemplo, microcristalização, colocação de substâncias medicinais em meio viscoso (óleo, cera, gelatina ou meio sintético), utilizando sistemas de entrega - microesferas, microcápsulas, lipossomas.

A nomenclatura moderna de formas farmacêuticas de depósito inclui:

Formulários de injeção - solução oleosa, suspensão de depósito, suspensão oleosa, suspensão microcristalina, suspensão oleosa micronizada, suspensões de insulina, microcápsulas injetáveis.

Formas de implantação - comprimidos de depósito, comprimidos subcutâneos, cápsulas subcutâneas (cápsulas de depósito), filmes intraoculares, sistemas terapêuticos oftálmicos e intrauterinos. Para designar formas farmacêuticas de aplicação parenteral e de inalação, é utilizado o termo “liberação prolongada” ou, mais geralmente, “liberação modificada”.

Formas de dosagem retardar(do latim retardo - desacelerar, tardus - quieto, lento; sinônimos - retardets, formas farmacêuticas retardadas) - são formas farmacêuticas prolongadas que proporcionam o fornecimento da substância medicamentosa no organismo e sua posterior liberação lenta. Essas formas farmacêuticas são usadas principalmente por via oral, mas às vezes são usadas para administração retal.

Para obter formas farmacêuticas de retardado, são utilizados métodos físicos e químicos.

Os métodos físicos incluem métodos de revestimento para partículas cristalinas, grânulos, comprimidos, cápsulas; misturar substâncias medicinais com substâncias que retardam a absorção, biotransformação e excreção; uso de bases insolúveis (matrizes), etc.

Os principais métodos químicos são a adsorção em trocadores de íons e a formação de complexos. As substâncias ligadas à resina de troca iônica tornam-se insolúveis e sua liberação das formas farmacêuticas no trato digestivo baseia-se exclusivamente na troca iônica. A taxa de liberação da substância medicamentosa varia dependendo do grau de moagem do trocador iônico e do número de suas cadeias ramificadas.

Dependendo da tecnologia de produção, existem dois tipos principais de formas farmacêuticas de retardamento - reservatório e matriz.

Moldes tipo tanque Eles são um núcleo contendo uma substância medicamentosa e um invólucro polimérico (membrana), que determina a taxa de liberação. O reservatório pode ser uma forma farmacêutica única (comprimido, cápsula) ou uma microforma farmacêutica, muitas das quais formam a forma final (pelotas, microcápsulas).

Formas de retardo tipo matriz contêm uma matriz polimérica na qual a substância medicinal é distribuída e muitas vezes assume a forma de um simples comprimido. As formas farmacêuticas de retardamento incluem grânulos entéricos, drageias retardadas, drageias com revestimento entérico, cápsulas retardadas e retardadas fortes, cápsulas com revestimento entérico, solução retardada, solução retardada rápida, suspensão retardada, comprimidos de duas camadas, comprimidos entéricos, comprimidos de estrutura, comprimidos multicamadas , comprimidos retard, retard rápido, retard forte, retard ácaro e ultraretard, comprimidos revestidos multifásicos, comprimidos revestidos por película, etc.

Levando em consideração a cinética do processo, as formas farmacêuticas são diferenciadas com liberação periódica, liberação contínua e liberação retardada.

Formas farmacêuticas de liberação periódica (sinônimo de formas farmacêuticas de liberação intermitente) são formas farmacêuticas prolongadas nas quais, quando administradas no corpo, a substância medicamentosa é liberada em porções, o que se assemelha essencialmente às concentrações plasmáticas criadas pela dosagem normal a cada quatro horas. Eles garantem a ação repetida da droga.

Nessas formas farmacêuticas, uma dose é separada da outra por uma camada barreira, que pode ser de filme, prensada ou revestida. Dependendo de sua composição, a dose do medicamento pode ser liberada após um determinado tempo, independente da localização do medicamento no trato gastrointestinal, ou em determinado momento na parte necessária do trato digestivo.

Assim, ao usar revestimentos resistentes a ácidos, uma parte da substância medicamentosa pode ser liberada no estômago e a outra nos intestinos. Nesse caso, o período de ação geral do medicamento pode ser estendido dependendo do número de doses da substância medicinal nele contida, ou seja, do número de camadas do comprimido. As formas farmacêuticas de liberação periódica incluem comprimidos de duas camadas e comprimidos de múltiplas camadas.

Formas farmacêuticas de liberação sustentada - são formas farmacêuticas prolongadas, quando administradas no organismo, uma dose inicial do medicamento é liberada, e as demais doses (de manutenção) são liberadas a uma taxa constante que corresponde à taxa de eliminação e garante a constância da terapêutica desejada concentração. Formas farmacêuticas com liberação contínua e uniformemente prolongada proporcionam o efeito de manutenção do medicamento. São mais eficazes que as formas de liberação periódica, pois proporcionam uma concentração constante do fármaco no organismo em nível terapêutico, sem extremos pronunciados, e não sobrecarregam o organismo com concentrações excessivamente altas.

As formas farmacêuticas de liberação contínua incluem comprimidos, comprimidos e cápsulas microformadas e outros.

Formas farmacêuticas de liberação retardada - são formas farmacêuticas prolongadas, quando introduzidas no organismo, a liberação do fármaco começa mais tarde e dura mais do que uma forma farmacêutica normal. Eles fornecem um início de ação retardado da droga. Um exemplo dessas formas são as suspensões ultralongas, ultralentas com insulina.

Nomenclatura de comprimidos a liberação prolongada inclui os seguintes comprimidos:

implantável ou depósito;

comprimidos retardados;

quadro;

multicamadas (repetabs);

multifásico;

comprimidos com trocadores de íons;

comprimidos "perfurados";

comprimidos baseados no princípio do equilíbrio hidrodinâmico,

comprimidos revestidos de liberação prolongada;

comprimidos, grânulos e drageias cuja ação é determinada pela matriz ou carga; comprimidos implantáveis ​​de liberação controlada, etc.

Comprimidos implantáveis (sin. - implantáveis, comprimidos de depósito, comprimidos para implantação) são comprimidos de trituração estéreis com liberação prolongada de substâncias medicinais altamente purificadas para administração sob a pele. Tem a forma de um disco ou cilindro muito pequeno. Esses comprimidos são feitos sem enchimentos. Esta forma farmacêutica é muito comum para administração de hormônios esteróides. O termo "pelotas" também é usado na literatura estrangeira. Exemplos - Dissulfiram, Doltard, Esperal.

Comprimidos retardados - São comprimidos orais com liberação prolongada (principalmente periódica) de medicamentos. Geralmente são microgrânulos de uma substância medicinal rodeados por uma matriz biopolimérica (base). Eles se dissolvem camada por camada, liberando a próxima porção da substância medicinal.São obtidos pressionando microcápsulas de núcleo sólido em máquinas de comprimidos. As gorduras moles são utilizadas como excipientes, o que pode evitar a destruição do invólucro da microcápsula durante o processo de prensagem.

Existem também comprimidos retardados com outros mecanismos de liberação - liberação retardada, contínua e uniformemente estendida. Variedades de comprimidos retardados são comprimidos “duplex” e comprimidos estruturais. Estes incluem Potássio-normina, Cetonal, Cordaflex, Tramal Pretard.

Repetições - estes são comprimidos com revestimento multicamadas , garantindo ação repetida da substância medicinal. Eles consistem em uma camada externa com uma substância medicamentosa projetada para liberação rápida, um invólucro interno com permeabilidade limitada e um núcleo que contém outra dose da substância medicamentosa.

Os comprimidos multicamadas (em camadas) permitem combinar substâncias medicinais com propriedades físicas e químicas incompatíveis, prolongar o efeito das substâncias medicinais e regular a sequência de absorção das substâncias medicinais em determinados períodos de tempo. A popularidade dos comprimidos multicamadas está aumentando à medida que o equipamento melhora e a experiência em sua preparação e uso se acumula.

Comprimidos de quadro (sin. Durules, comprimidos de durules, comprimidos de matriz, comprimidos porosos, comprimidos esqueléticos, comprimidos com estrutura insolúvel) são comprimidos com liberação contínua e uniformemente prolongada e efeito de suporte de substâncias medicinais.

Para obtê-los, são utilizados excipientes que formam uma estrutura em rede (matriz) na qual a substância medicinal está inserida. Esse comprimido se assemelha a uma esponja, cujos poros são preenchidos com uma substância solúvel (uma mistura de uma substância medicinal com um enchimento solúvel - açúcar, lactose, óxido de polietileno, etc.).

Estes comprimidos não se desintegram no trato gastrointestinal. Dependendo da natureza da matriz, podem inchar e dissolver-se lentamente ou manter sua forma geométrica durante todo o período de permanência no corpo e ser excretados na forma de uma massa porosa, cujos poros são preenchidos com líquido. Assim, a substância medicamentosa é liberada por lixiviação.

As formas farmacêuticas podem ser multicamadas. É importante que a substância medicinal esteja localizada predominantemente na camada intermediária. Sua dissolução começa na superfície lateral do comprimido, enquanto nas superfícies superior e inferior apenas os excipientes da camada intermediária se difundem inicialmente através dos capilares formados nas camadas externas. Atualmente, a tecnologia para produção de comprimidos com estrutura utilizando sistemas sólidos dispersos (Kinidin Durules) é promissora.

A taxa de liberação do medicamento é determinada por fatores como a natureza dos excipientes e a solubilidade dos medicamentos, a proporção de medicamentos e substâncias formadoras de matriz, a porosidade do comprimido e o método de sua preparação. As substâncias auxiliares para a formação de matrizes são divididas em hidrofílicas, hidrofóbicas, inertes e inorgânicas.

Matrizes hidrofílicas - de polímeros expansíveis (hidrocolóides): hidroxipropilC, hidroxipropilmetilC, hidroxietilmetilC, metacrilato de metila, etc.

Matrizes hidrofóbicas - (lipídicas) - provenientes de ceras naturais ou de mono, di e triglicerídeos sintéticos, óleos vegetais hidrogenados, álcoois graxos superiores, etc.

As matrizes inertes são feitas de polímeros insolúveis: etilC, polietileno, polimetilmetacrilato, etc. Para criar canais na camada de polímero insolúvel em água, são adicionadas substâncias solúveis em água (PEG, PVP, lactose, pectina, etc.). Ao serem removidos da estrutura do comprimido, eles criam condições para a liberação gradual das moléculas do medicamento.

Para obter matrizes inorgânicas, são utilizadas substâncias insolúveis atóxicas: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, etc.

Facadas espaciais- são comprimidos com uma substância medicinal incluída numa matriz gorda sólida, que não se desintegra, mas se dispersa lentamente da superfície.

Lontabs- São comprimidos com liberação prolongada de medicamentos. O núcleo destes comprimidos é uma mistura de substâncias medicinais com ceras de alto peso molecular. Eles não se desintegram no trato gastrointestinal, mas se dissolvem lentamente na superfície.

Um dos métodos modernos de prolongar a ação dos comprimidos é cobrindo-os com conchas, em particular os revestimentos Aqua Polish. Esses revestimentos proporcionam liberação prolongada da substância. Possuem propriedades alcalifílicas, graças às quais o comprimido é capaz de passar inalterado pelo ambiente ácido do estômago. A solubilização do revestimento e a liberação de substâncias ativas ocorrem no intestino. O tempo de liberação da substância pode ser controlado ajustando a viscosidade do revestimento. Também é possível definir o tempo de libertação de várias substâncias em preparações combinadas.

Exemplos das composições destes revestimentos:

Ácido metacrílico/acetato de etila

Carboximetilcelulose de sódio

Dióxido de titânio.

Outra opção de revestimento substitui a carboximetilcelulose sódica por polietilenoglicol.

De grande interesse comprimidos cuja ação prolongada é determinada pela matriz ou carga. A libertação sustentada do fármaco a partir de tais comprimidos é conseguida utilizando uma técnica de moldagem por injecção na qual o fármaco é incorporado numa matriz, por exemplo utilizando plásticos catiónicos ou aniónicos como matriz.

A dose inicial é um termoplástico de resina epóxi solúvel em suco gástrico, e a dose retardada é um copolímero insolúvel em suco gástrico. No caso de se utilizar uma matriz inerte e insolúvel (por exemplo, polietileno), a liberação do fármaco dela ocorre por difusão. São utilizados copolímeros biodegradáveis: cera, resinas de troca iônica; O preparo da matriz original é um sistema constituído por um material compacto e não absorvido pelo corpo, no qual existem cavidades conectadas à superfície por canais. O diâmetro dos canais é pelo menos duas vezes menor que o diâmetro da molécula do polímero na qual a substância ativa está localizada.

Comprimidos com trocadores de íons- o prolongamento da ação de uma substância medicinal é possível aumentando sua molécula devido à precipitação em uma resina de troca iônica. As substâncias ligadas à resina de troca iônica tornam-se insolúveis e a liberação do fármaco no trato digestivo baseia-se apenas na troca de íons.

A taxa de liberação da substância medicamentosa varia dependendo do grau de moagem do trocador iônico (grãos com tamanho de 300-400 mícrons são mais usados), bem como do número de suas cadeias ramificadas. Substâncias que dão uma reação ácida (aniônica), por exemplo, derivados do ácido barbitúrico, estão associadas a trocadores de ânions, e em comprimidos com alcalóides (cloridrato de efedrina, sulfato de atropina, reserpina, etc.) trocadores de cátions (substâncias com reação alcalina) são usados. Os comprimidos com trocadores de íons mantêm o nível de ação da substância medicinal por 12 horas.

Algumas empresas estrangeiras estão atualmente desenvolvendo os chamados " comprimidos" perfurados ação prolongada. Tais comprimidos são formados com um ou dois planos na sua superfície e contêm um ingrediente solúvel em água. A "perfuração" de planos nos tablets cria uma interface adicional entre os tablets e o meio. Isto, por sua vez, determina uma taxa constante de liberação do fármaco, pois à medida que a substância ativa se dissolve, a taxa de liberação diminui proporcionalmente à diminuição da área superficial do comprimido. Criar estes orifícios e aumentá-los à medida que o comprimido se dissolve compensa a diminuição da área do comprimido à medida que se dissolve e mantém a taxa de dissolução constante. Esse comprimido é revestido com uma substância que não se dissolve na água, mas permite sua passagem.

À medida que os comprimidos se movem através do trato gastrointestinal, a absorção da substância medicamentosa diminui, portanto, para atingir uma taxa constante de entrada da substância no corpo para medicamentos que sofrem reabsorção em todo o trato gastrointestinal, a taxa de liberação do substância medicamentosa deve ser aumentada. Isto pode ser conseguido variando a profundidade e o diâmetro dos comprimidos "perfurados", bem como alterando a sua forma.

Criada pílulas ação prolongada baseada com base no princípio do equilíbrio hidrodinâmico, cuja ação se manifesta no estômago. Esses comprimidos são hidrodinamicamente balanceados para que flutuem no suco gástrico e retenham essa propriedade até que a substância medicamentosa seja completamente liberada deles. Por exemplo, são produzidos no exterior comprimidos que reduzem a acidez do suco gástrico. Esses comprimidos são de duas camadas e balanceados hidrodinamicamente de tal forma que, ao entrar em contato com o suco gástrico, a segunda camada adquire e mantém uma densidade tal que flutua no suco gástrico e aí permanece até que todos os compostos antiácidos sejam completamente liberados. O tablet.

Um dos principais métodos de obtenção de transportadores de matriz para comprimidos é a prensagem. Nesse caso, diversos materiais poliméricos são utilizados como materiais de matriz, que com o tempo se decompõem no corpo em monômeros, ou seja, se decompõem quase completamente.

Assim, actualmente, no nosso país e no estrangeiro, estão a ser desenvolvidos e produzidos vários tipos de formas farmacêuticas sólidas de acção prolongada, desde comprimidos mais simples, grânulos, drágeas, espânsulas até comprimidos implantáveis ​​​​mais complexos, comprimidos do sistema "Oros", sistemas terapêuticos com autorregulação. Deve-se notar que o desenvolvimento de formas farmacêuticas de ação prolongada está associado ao uso generalizado de novos excipientes, incluindo compostos poliméricos.

4. Tecnologia para fabricação de comprimidos de liberação prolongada

4.1 Esquema básico para fabricação de tablets

Os mais comuns são três esquemas tecnológicos para a produção de comprimidos: granulação úmida ou seca e compressão direta.

As principais etapas do processo de fabricação de comprimidos são as seguintes:

pesagem, após a qual as matérias-primas são enviadas para peneiração em peneiras com princípio de funcionamento vibratório;

granulação;

calibração;

pressionando para produzir comprimidos;

embalagem em blisters.

pacote.

A preparação de materiais de partida para comprimidos é reduzida à sua dissolução e suspensão.

Pesagem o processamento das matérias-primas é realizado em capelas com aspiração. Após a pesagem, as matérias-primas são enviadas para peneiramento em peneiras vibratórias.

Misturando. Os medicamentos e excipientes que compõem a mistura de comprimidos devem ser bem misturados para distribuí-los uniformemente na massa total. A obtenção de uma mistura de comprimidos de composição homogênea é uma operação tecnológica muito importante e bastante complexa. Devido ao fato dos pós possuírem diferentes propriedades físico-químicas: dispersão, densidade aparente, umidade, fluidez, etc. Nesta fase, são utilizados misturadores descontínuos do tipo pá, o formato das lâminas pode ser diferente, mas na maioria das vezes em forma de verme ou em forma de z. A mistura também é muitas vezes realizada num granulador.

Granulação.É o processo de conversão do material em pó em grãos de determinado tamanho, necessário para melhorar a fluidez da mistura do comprimido e evitar sua delaminação. A granulação pode ser “úmida” ou “seca”. O primeiro tipo de granulação está associado ao uso de líquidos - soluções de excipientes; na granulação a seco, os líquidos molhantes não são utilizados ou são utilizados apenas numa fase específica da preparação do material para formação de comprimidos.

A granulação úmida consiste nas seguintes operações:

moer substâncias em pó fino;

umedecer o pó com uma solução de aglutinantes;

esfregar a massa resultante em uma peneira;

secagem e processamento de granulado.

Esmerilhamento . Normalmente, as operações de mistura e umedecimento uniforme da mistura em pó com várias soluções de granulação são combinadas e realizadas em um misturador. Às vezes, as operações de mistura e granulação são combinadas em um aparelho (misturadores de alta velocidade - granuladores). A mistura é conseguida através da mistura circular forçada e vigorosa das partículas e empurrando-as umas contra as outras. O processo de mistura para obter uma mistura homogênea dura de 3 a 5 minutos. Em seguida, o líquido de granulação é adicionado ao pó pré-misturado no misturador e a mistura é misturada por mais 3 a 10 minutos. Após a conclusão do processo de granulação, a válvula de descarga é aberta e, com o raspador girando lentamente, o produto acabado é despejado. Outro projeto do aparelho é usado para combinar operações de mistura e granulação - um misturador centrífugo - granulador.

Umidificação . Recomenda-se a utilização de água, álcool, xarope de açúcar, solução de gelatina e pasta de amido a 5% como aglutinantes. A quantidade necessária de ligantes é determinada experimentalmente para cada massa de comprimido. Para que o pó seja granulado, ele deve ser umedecido até certo ponto. A suficiência de umidade é avaliada da seguinte forma: uma pequena quantidade de massa (0,5 - 1 g) é espremida entre o polegar e o indicador: o “bolo” resultante não deve grudar nos dedos (umidade excessiva) e esfarelar ao cair de um altura de 15 a 20 cm (umidade insuficiente). A umidificação é realizada em um misturador com lâminas em formato S (sigma), que giram em diferentes velocidades: a dianteira - na velocidade de 17 - 24 rpm, e a traseira - 8 - 11 rpm, as lâminas podem girar no sentido oposto direção. Para esvaziar a batedeira, o corpo é inclinado e a massa é expelida pelas lâminas.

Fricção ( granulação real). A granulação é feita esfregando a massa resultante em uma peneira de 3-5 mm (nº 20, 40 e 50), sendo utilizadas peneiras perfurantes de aço inoxidável, latão ou bronze. Não é permitido o uso de peneiras de arame trançado para evitar que restos de arame entrem na massa do comprimido. A limpeza é realizada com máquinas de fricção especiais - granuladores. A massa granulada é despejada em um cilindro vertical perfurado e esfregada nos orifícios com lâminas de mola.

Secagem e processamento de grânulos . As rânulas resultantes são espalhadas em uma camada fina em paletes e às vezes secas ao ar em temperatura ambiente, mas mais frequentemente a uma temperatura de 30 a 40? C em cabines de secagem ou salas de secagem. A umidade residual nos grânulos não deve exceder 2%.

Em comparação com a secagem em estufas de secagem, que são de baixa produtividade e em que o tempo de secagem chega a 20 - 24 horas, a secagem de grânulos em leito fluidizado (fluidizado) é considerada mais promissora. Suas principais vantagens são: alta intensidade do processo; redução de custos específicos de energia; possibilidade de automação completa do processo.

Mas o ápice da perfeição técnica e o mais promissor é o aparelho, que combina as operações de mistura, granulação, secagem e polvilhamento. Estes são os conhecidos dispositivos SG-30 e SG-60, desenvolvidos pela Leningrad NPO Progress.

Se as operações de granulação húmida forem realizadas em aparelhos separados, então a granulação seca é seguida de granulação seca. Após a secagem, o granulado não é uma massa uniforme e muitas vezes contém pedaços de grânulos pegajosos. Portanto, o granulado é reintroduzido na máquina de limpeza. Depois disso, o pó resultante é peneirado do granulado.

Como os grânulos obtidos após granulação a seco possuem superfície rugosa, o que dificulta sua queda do funil de carregamento durante o processo de compressão e, além disso, os grânulos podem aderir à matriz e aos punções da prensa de comprimidos, o que faz com que , além da perda de peso, defeitos nos comprimidos, recorrem à operação de “espanar” o granulado. Esta operação é realizada aplicando livremente substâncias finamente moídas na superfície dos grânulos. Ao espanar, substâncias deslizantes e soltas são introduzidas na massa do comprimido

Granulação seca. Em alguns casos, se a substância medicamentosa se decompõe na presença de água, recorre-se à granulação seca. Para fazer isso, os briquetes são extraídos do pó e depois moídos para produzir grãos. Depois de peneirar o pó, os grãos são comprimidos. Atualmente, a granulação a seco refere-se a um método no qual o material em pó é submetido à compactação inicial (prensagem) para produzir o granulado, que é então comprimido - compactação secundária. Durante a compactação inicial, adesivos secos (MC, CMC, PEO) são introduzidos na massa, garantindo a adesão de partículas de substâncias hidrofílicas e hidrofóbicas sob pressão. O PEO em combinação com amido e talco provou ser adequado para granulação a seco. Ao usar apenas PEO, a massa gruda nos punções.

Pressionar (na verdade comprimidos ). É o processo de formação de comprimidos a partir de material granular ou em pó sob pressão. Na produção farmacêutica moderna, a formação de comprimidos é realizada em prensas especiais - máquinas rotativas de comprimidos (RTM). A compressão nas máquinas de comprimidos é realizada por meio de uma ferramenta de prensagem composta por uma matriz e dois punções.

O ciclo tecnológico de compressão na RTM consiste em uma série de operações sequenciais: dosagem do material, prensagem (formação do comprimido), expulsão e queda. Todas as operações acima são realizadas automaticamente, uma após a outra, usando atuadores apropriados.

Prensagem direta . Este é um processo de prensagem de pós não granulares. A prensagem direta elimina 3-4 operações tecnológicas e, portanto, tem uma vantagem sobre a compressão com granulação preliminar de pós. No entanto, apesar das vantagens aparentes, a prensagem direta está lentamente a ser introduzida na produção.

Isso se explica pelo fato de que para a operação produtiva das máquinas de comprimidos, o material comprimido deve ter características tecnológicas ótimas (fluidez, compressibilidade, umidade, etc.) Apenas um pequeno número de pós não granulares possui tais características - cloreto de sódio, potássio iodeto, brometo de sódio e amônio, hexometilenotetramina, bromocânfora e outras substâncias que possuem formas de partículas isométricas com aproximadamente a mesma composição granulométrica e não contêm um grande número de pequenas frações. Eles pressionam bem.

Um dos métodos de preparação de substâncias medicinais para compressão direta é a cristalização dirigida - consegue-se a produção de uma substância em comprimido em cristais de determinada fluidez, compressibilidade e umidade através de condições especiais de cristalização. Este método produz ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico.

O uso generalizado da prensagem direta pode ser garantido aumentando a fluidez dos pós não granulados, misturando de alta qualidade de substâncias medicinais e auxiliares secas e reduzindo a tendência de separação das substâncias.

Remoção de poeira . Os removedores de poeira são usados ​​para remover frações de poeira da superfície dos comprimidos que saem da prensa. Os comprimidos passam por um tambor rotativo perfurado e são limpos do pó, que é aspirado com um aspirador.

Depois da produção dos tablets vem a fase blisters em máquinas de blister e embalagens. Nas grandes produções, as máquinas blister e cartonadoras (estas últimas também incluem uma máquina de estampar e uma máquina de marcação) são combinadas em um único ciclo tecnológico. Os fabricantes de máquinas blister equipam suas máquinas com equipamentos adicionais e fornecem a linha acabada ao cliente. Em produções piloto e de baixa produtividade, é possível realizar diversas operações manualmente, neste sentido, este trabalho fornece exemplos da possibilidade de aquisição de elementos individuais de equipamentos.

4.2 Características da tecnologia de fabricação de comprimidos de liberação prolongada

Com a ajuda de comprimidos multicamadas, é possível prolongar a ação do medicamento. Se houver diferentes substâncias medicinais nas camadas do comprimido, então seu efeito se manifestará de forma diferenciada, sequencial, na ordem de dissolução das camadas.

Para produção comprimidos multicamadas São utilizadas máquinas de comprimidos cíclicos com enchimento múltiplo. As máquinas podem realizar o vazamento triplo com diferentes granulados. As substâncias medicinais destinadas a diferentes camadas são fornecidas ao alimentador da máquina a partir de uma tremonha separada. Uma nova substância medicinal é despejada na matriz, uma por uma, e o ponche inferior desce cada vez mais. Cada substância medicinal possui cor própria, e sua ação se manifesta de forma sequencial, na ordem de dissolução das camadas. Para produzir comprimidos em camadas, várias empresas estrangeiras produzem modelos RTM especiais, nomeadamente a empresa "W. Fette" (Alemanha).

A prensagem a seco também possibilitou a separação de substâncias incompatíveis, colocando um medicamento no núcleo e outro na casca. A resistência à ação do suco gástrico pode ser conferida pela adição de uma solução de acetilftalil de celulose a 20% ao granulado que forma a casca.

Nestes comprimidos, camadas da substância medicamentosa se alternam com camadas de excipientes, que impedem a liberação da substância ativa antes de ser destruída sob a influência de diversos fatores gastrointestinais (pH, enzimas, temperatura, etc.).

Um tipo de comprimido multicamadas de ação prolongada são os comprimidos prensados ​​a partir de grânulos revestidos com espessuras variadas, o que determina seu efeito prolongador. Esses comprimidos podem ser prensados ​​​​a partir de partículas de uma substância medicinal revestidas com uma casca de materiais poliméricos, ou de grânulos, cujo revestimento difere não na espessura, mas no tempo e grau de destruição sob a influência de vários fatores gastrointestinais. Nesses casos, são utilizados revestimentos de ácidos graxos com diferentes pontos de fusão.

Muito originais são os comprimidos multicamadas contendo microcápsulas com substância medicinal na camada medial e alginatos, metilcarboxicelulose e amido na camada externa, que protege as microcápsulas de danos durante a prensagem.

Comprimidos de esqueleto pode ser obtido simplesmente pressionando as substâncias medicinais e excipientes que formam o esqueleto. Podem também ser multicamadas, por exemplo três camadas, com a substância medicinal localizada predominantemente na camada intermédia. Sua dissolução começa na superfície lateral do comprimido, enquanto nas grandes superfícies (superior e inferior) apenas os excipientes (por exemplo, lactose, cloreto de sódio) se difundem inicialmente. Depois de um certo tempo, a droga começa a se difundir da camada intermediária através dos capilares formados nas camadas externas.

Para produção de comprimidos e grânulos com trocadores de íons Eles utilizam diversos enchimentos que, ao se decomporem, liberam a substância medicinal. Assim, uma mistura de substrato e enzima foi proposta como enchimento para grânulos de ação prolongada. O núcleo contém o componente ativo, que é coberto por uma casca. O invólucro do medicamento contém um componente micromolecular formador de filme, insolúvel em água, farmacologicamente aceitável e um agente de expansão solúvel em água (éteres de celulose, resinas acrílicas e outros materiais). A criação de comprimidos deste tipo permite-lhes libertar macromoléculas de substâncias ativas no prazo de uma semana.

Esta forma farmacêutica é obtida pela incorporação (incorporação) de uma substância medicinal em uma estrutura em rede (matriz) de excipientes insolúveis, ou em uma matriz de substâncias hidrofílicas que não formam um gel de alta viscosidade. Os materiais para o “esqueleto” são compostos inorgânicos - sulfato de bário, gesso, fosfato de cálcio, dióxido de titânio e compostos orgânicos - polietileno, cloreto de polivinila, sabões de alumínio. Os comprimidos esqueléticos podem ser preparados simplesmente comprimindo substâncias medicinais que formam um esqueleto.

Revestimento de comprimidos. A aplicação de revestimentos tem as seguintes finalidades: conferir aos comprimidos uma bela aparência, aumentar a sua resistência mecânica, ocultar o sabor e o cheiro desagradáveis, proteger das influências ambientais (luz, humidade, oxigénio), localizar ou prolongar a ação da substância medicamentosa, para proteger as membranas mucosas do esôfago e do estômago, do efeito destrutivo da droga.

Os revestimentos aplicados em comprimidos podem ser divididos em 3 grupos: revestidos, filme e prensados. Os revestimentos solúveis entéricos localizam o fármaco no intestino, prolongando sua ação. Para a obtenção de revestimentos utilizam-se acetilftalilC, metaftalilC, ftalato de acetato de polivinila, ftalatos de dextrina, lactose, manitol, sorbitol, goma-laca (DIU natural).Para a obtenção de um filme, as substâncias indicadas são utilizadas na forma de soluções em etanol, isopropanol, acetato de etila, tolueno e outros solventes, a CPI (g. São Petersburgo) desenvolveu uma tecnologia para revestir comprimidos com uma solução aquosa de amônia de goma-laca e acetilftalil. Para melhorar as propriedades mecânicas dos filmes, é adicionado um plastificante.

Freqüentemente, a liberação do medicamento dos comprimidos é prolongada pelo revestimento deles com um invólucro de polímero. Para tanto, são utilizadas diversas resinas acrílicas em conjunto com nitrocelulose, polissiloxano, vinilpirrolidona, acetato de vinila, carboximetilcelulose com carboximetilamido, acetato de polivinila e etilcelulose. Ao utilizar um polímero e um plastificante para revestir comprimidos de liberação prolongada, é possível selecionar sua quantidade para que a substância medicamentosa seja liberada de uma determinada forma farmacêutica a uma taxa programada.

Porém, ao utilizá-los, é necessário lembrar que são possíveis manifestações de incompatibilidade biológica de implantes e fenômenos tóxicos; ao inseri-los ou retirá-los, é necessária intervenção cirúrgica associada à dor. O custo significativo e a complexidade do processo de fabricação também são importantes. Além disso, é necessário aplicar medidas especiais de segurança para evitar o vazamento de substâncias medicamentosas durante a administração destes sistemas.

O processo de microencapsulação é frequentemente usado para prolongar formas farmacêuticas.

Microencapsulação- o processo de encapsulamento de partículas microscópicas de substâncias medicinais sólidas, líquidas ou gasosas. Na maioria das vezes, são utilizadas microcápsulas com tamanhos variando de 100 a 500 mícrons. Tamanho da partícula< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Capacidades de microencapsulação:

a) proteção de medicamentos instáveis ​​da exposição ao meio externo (vitaminas, antibióticos, enzimas, vacinas, soros, etc.);

b) mascarar o sabor das drogas amargas e nauseantes;

c) liberação de substâncias medicinais na área desejada do trato gastrointestinal (microcápsulas solúveis entéricas);

d) ação prolongada. Uma mistura de microcápsulas de diferentes tamanhos, espessura e natureza do invólucro, colocadas em uma cápsula, garante a manutenção de um determinado nível do medicamento no organismo e um efeito terapêutico eficaz por muito tempo;

e) combinar em um só local medicamentos incompatíveis entre si em sua forma pura (uso de revestimentos de liberação);

f) “transformação” de líquidos e gases em estado pseudosólido, ou seja, em massa granular constituída por microcápsulas de invólucro duro preenchidas com substâncias medicinais líquidas ou gasosas.

Diversas substâncias medicinais são produzidas na forma de microcápsulas: vitaminas, antibióticos, antiinflamatórios, diuréticos, cardiovasculares, antiasmáticos, antitússicos, soníferos, antituberculose, etc.

A microencapsulação abre possibilidades interessantes para a utilização de uma série de substâncias medicinais que não podem ser realizadas em formas farmacêuticas convencionais. Um exemplo é o uso de nitroglicerina em microcápsulas. A nitroglicerina regular em comprimidos sublinguais ou gotas (em um cubo de açúcar) tem um curto período de ação. A nitroglicerina microencapsulada tem a capacidade de ser liberada no corpo por um longo tempo.

Existem métodos de microencapsulação: físicos, físico-químicos, químicos.

Métodos físicos. Os métodos físicos para microencapsulação são numerosos. Estes incluem métodos de garimpo, pulverização, pulverização em leito fluidizado, dispersão em líquidos imiscíveis, métodos de extrusão, método eletrostático, etc. A essência de todos esses métodos é a aplicação mecânica de um invólucro a partículas sólidas ou líquidas de substâncias medicinais. A utilização de um ou outro método depende se o “núcleo” (conteúdo da microcápsula) é uma substância sólida ou líquida.

Método de pulverização . Para microencapsulação de sólidos, que primeiro devem ser convertidos em suspensões finas. O tamanho das microcápsulas resultantes é de 30 a 50 mícrons.

Método de dispersão em líquidos imiscíveis aplica-se d Para microencapsulação de substâncias líquidas. O tamanho das microcápsulas resultantes é de 100 a 150 mícrons. O método de gotejamento pode ser usado aqui. Uma emulsão aquecida de uma solução oleosa de uma substância medicinal estabilizada com gelatina (emulsão O/A) é dispersa em parafina líquida resfriada usando um agitador. Como resultado do resfriamento, as menores gotas são cobertas por uma casca de gelatina que endurece rapidamente. As bolas congeladas são separadas da parafina líquida, lavadas com solvente orgânico e secas.

Método de pulverização em leito fluidizado . Em dispositivos como SP-30 e SG-30. O método é aplicável a substâncias medicinais sólidas. Os grãos sólidos são liquefeitos por uma corrente de ar e uma solução de uma substância formadora de filme é “pulverizada” sobre eles usando um bico. A solidificação das conchas líquidas ocorre como resultado da evaporação do solvente.

Método de extrusão . Sob a influência da força centrífuga, partículas de substâncias medicinais (sólidas ou líquidas), passando pelo filme da solução filmogênica, são revestidas por ela, formando uma microcápsula.

Soluções de substâncias com tensão superficial significativa (gelatina, alginato de sódio, álcool polivinílico, etc.) são utilizadas como formadores de filme.

Métodos físico-químicos. Com base na separação de fases, eles permitem encerrar uma substância em qualquer estado de agregação em uma casca e obter microcápsulas de diferentes tamanhos e propriedades de filme. Os métodos físico-químicos utilizam o fenômeno da coacervação.

Coacervação - a formação de gotículas de compostos de alto peso molecular em uma solução enriquecida com uma substância dissolvida.

Como resultado da coacervação, um sistema bifásico é formado devido à estratificação. Uma fase é uma solução de um composto de alto peso molecular em um solvente, a outra é uma solução de um solvente em uma substância de alto peso molecular.

Uma solução mais rica em substância de alto peso molecular é frequentemente liberada na forma de gotículas de coacervado - gotículas de coacervado, que estão associadas a uma transição da mistura completa para a solubilidade limitada. Uma diminuição na solubilidade é facilitada por alterações nos parâmetros do sistema, como temperatura, pH, concentração, etc.

A coacervação durante a interação de uma solução polimérica e uma substância de baixo peso molecular é chamada de simples. Baseia-se no mecanismo físico-químico de adesão, “amontoando” moléculas dissolvidas e separando a água delas por meio de agentes de remoção de água. A coacervação durante a interação de dois polímeros é chamada de complexa, e a formação de coacervados complexos é acompanhada pela interação entre as cargas (+) e (-) das moléculas.

Método de coacervaçãoé o seguinte. Primeiro, os núcleos das futuras microcápsulas são obtidos por dispersão num meio de dispersão (solução polimérica). A fase contínua é, via de regra, uma solução aquosa de um polímero (gelatina, carboximetilcelulose, álcool polivinílico, etc.), mas às vezes também pode ser uma solução não aquosa. Quando são criadas condições sob as quais a solubilidade do polímero diminui, gotículas coacervadas desse polímero são liberadas da solução, que se depositam ao redor dos núcleos, formando uma camada líquida inicial, a chamada membrana embrionária. Em seguida, a casca endurece gradativamente, conseguida por meio de diversas técnicas físicas e químicas.

Os invólucros duros permitem que as microcápsulas sejam separadas do meio de dispersão e evitam que a substância central penetre para fora.

Métodos químicos. Esses métodos são baseados em reações de polimerização e policondensação na interface de dois líquidos imiscíveis (água - óleo). Para obter microcápsulas por este método, primeiro a substância medicamentosa é dissolvida em óleo e depois o monômero (por exemplo, metacrilato de metila) e o catalisador de reação de polimerização apropriado (por exemplo, peróxido de benzoíla). A solução resultante é aquecida durante 15 - 20 minutos a t=55°C e vertida numa solução aquosa do emulsionante. Forma-se uma emulsão O/A que é deixada completar a polimerização por 4 horas. O polimetilmetacrilato resultante, insolúvel em óleo, forma uma concha ao redor das gotículas deste último. As microcápsulas resultantes são separadas por filtração ou centrifugação, lavadas e secas.

Aparelho para secagem de misturas de comprimidos em leito fluidizado SP-30

Projetado para secar materiais em pó e grânulos de comprimidos que não contêm solventes orgânicos e impurezas pirofóricas nas indústrias farmacêutica, alimentícia e química.

Na secagem de misturas multicomponentes, a mistura é realizada diretamente no aparelho. Nos secadores do tipo SP é possível pulverizar misturas de comprimidos antes da formação dos comprimidos.

Especificações

Princípio de funcionamento: O fluxo de ar aspirado para o secador pelo ventilador é aquecido na unidade de aquecimento, passa pelo filtro de ar e é direcionado sob a malha inferior do tanque do produto. Passando pelos orifícios do fundo, o ar faz com que o granulado fique suspenso. O ar umidificado é retirado da área de trabalho do secador por meio de um filtro de mangas, o produto seco permanece no tanque. Após a conclusão da secagem, o produto é transportado em carrinho para posterior processamento.

Conclusão

Segundo a previsão, no início do século XXI deverão ser esperados avanços significativos no desenvolvimento de novos medicamentos contendo novas substâncias, bem como na utilização de novos sistemas de administração e entrega ao corpo humano com sua distribuição programada.

Assim, não só uma vasta gama de substâncias medicinais, mas também uma variedade das suas formas farmacêuticas permitirão uma farmacoterapia eficaz, tendo em conta a natureza da doença.

Deve-se notar também a necessidade de estudar e utilizar na tecnologia farmacêutica as mais recentes conquistas da química coloidal e tecnologia química, mecânica física e química, química coloidal de polímeros, novos métodos de dispersão, secagem, extração e uso de métodos não estequiométricos. compostos.

É claro que a resolução destas e de outras questões que a farmácia enfrenta exigirá o desenvolvimento de novas tecnologias de produção e métodos de análise de medicamentos, a utilização de novos critérios para avaliar a sua eficácia, bem como o estudo das possibilidades de implementação na farmácia e na medicina prática.

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O material para produção de comprimidos por compressão direta deve ter boa compressibilidade, fluidez, umidade ideal, ter aproximadamente a mesma composição granulométrica e formato isométrico de partícula.

Sistema de tecnologia:

1) Pesagem – medição do material inicial.

2) Moagem.

Um requisito essencial para o método de compressão direta é a necessidade de garantir a uniformidade do conteúdo do componente ativo. Para alcançar alta homogeneidade da mistura, eles buscam a moagem mais fina do medicamento. Para tanto, são utilizados moinhos para moagem ultrafina, por exemplo, moinhos a jato - o material é triturado em um fluxo de transportador de energia (ar, gás inerte) fornecido ao moinho a uma velocidade que chega a várias centenas de m/s.

3) Mistura. A prensagem direta nas condições modernas é a prensagem de uma mistura composta por medicamentos, cargas e excipientes => a mistura é necessária para obter homogeneidade. A alta homogeneidade da mistura é alcançada em misturadores centrífugos.

4) Pressionando.

Em uma máquina rotativa de comprimidos (RTM). Para evitar delaminação e rachaduras nos comprimidos, é necessário selecionar a pressão de prensagem ideal. Foi estabelecido que o formato dos punções afeta a uniformidade da distribuição das forças de prensagem ao longo do diâmetro do comprimido: punções planos sem chanfros contribuem para a obtenção de comprimidos mais resistentes.

Para prensagem direta, recomenda-se o RTM-3028, que possui um dispositivo para alimentação de pós a vácuo na matriz. No momento do carregamento do material através de um orifício conectado a uma linha de vácuo, o ar é sugado para fora da cavidade da matriz. Neste caso, o pó entra na matriz sob vácuo, o que garante alta velocidade e aumenta a precisão da dosagem. No entanto, existem desvantagens - o design do vácuo fica rapidamente entupido com pó.

Diagrama de hardware para produção de tablets

Preparatório TS-1

Peneiras com furos de 0,2-0,5 mm

Mistura TS-2

Misturador tipo lâmina sem-fim

Comprimidos TS-3

Controle de qualidade do comprimido TS-4

Micrômetro

Balanças analíticas

Dispositivo "Erveka", para def. força compressiva

Friabilador para resistência à abrasão definida

Dispositivo "cesta oscilante"

Dispositivo de cesto giratório

Espectrofotômetro

Embalagem e rotulagem TS-5

Máquina automática para embalar comprimidos em embalagens sem células

A) Amido– preenchimento (necessário porque há pouco medicamento – menos de 0,05 g); um desintegrante que melhora a molhabilidade do comprimido e promove a formação de poros hidrofílicos no mesmo, ou seja, reduz o tempo de desintegração; pasta de amido é um agente aglutinante.

umidificação: se for necessário adicionar uma pequena quantidade de umectante, o ligante é introduzido na mistura na forma seca, se a quantidade de umectante for grande, o ligante é introduzido na forma de solução.

Gelatina– agente aglutinante, para a resistência de grânulos e comprimidos

Ácido esteárico– substância deslizante (lubrificante e que evita a aderência) – facilita a ejeção dos comprimidos da matriz, evitando a formação de riscos nas suas bordas; agentes antiaderentes evitam que a massa grude nas paredes dos punções e matrizes, bem como que as partículas grudem umas nas outras.

Talco- uma substância deslizante (assim como o ácido esteárico + proporciona deslizamento - este é o seu principal efeito) - fluxo uniforme das massas dos comprimidos do funil para a matriz, o que garante a precisão e consistência da dosagem do medicamento. O resultado é a operação ininterrupta da máquina de comprimidos e comprimidos de alta qualidade.

Aerosil, talco e ácido esteárico– removem a carga eletrostática das partículas granuladas, o que melhora sua fluidez.

Para aumentar a compressibilidade de substâncias medicinais durante a compressão direta, adicione adesivos secos - mais frequentemente celulose microcristalina (MCC) ou óxido de polietileno (PEO). Devido à sua capacidade de absorver água e hidratar camadas individuais de comprimidos, o MCC tem um efeito benéfico na liberação de medicamentos. Com o MCC é possível produzir comprimidos duráveis, mas nem sempre de desintegração fácil. Para melhorar a desintegração dos comprimidos com MCC, recomenda-se a adição de ultraamilopectina.

A pressão direta mostra o uso de amidos modificados. Estes últimos entram em interação química com os medicamentos, afetando significativamente sua liberação e atividade biológica.

Usado frequentemente Leite doce como forma de melhorar a fluidez dos pós, bem como o sulfato de cálcio granulado, que apresenta boa fluidez e garante a produção de comprimidos com resistência mecânica suficiente. Também é utilizada ciclodextrina, que aumenta a resistência mecânica dos comprimidos e sua desintegração.

Prensagem direta nas condições modernas, trata-se da prensagem de uma mistura composta por substâncias medicinais, cargas e excipientes. Um requisito essencial para o método de compressão direta é a necessidade de garantir a uniformidade do conteúdo do componente ativo. Para conseguir a elevada homogeneidade da mistura necessária para garantir o efeito terapêutico de cada comprimido, primam pela moagem mais fina da substância medicinal.

As dificuldades na compressão direta também estão associadas a defeitos do comprimido, como delaminação e rachaduras. Com a prensagem direta, a parte superior e inferior do comprimido são geralmente separadas na forma de cones. Uma das principais razões para a formação de fissuras e delaminações em comprimidos é a heterogeneidade de suas propriedades físicas, mecânicas e reológicas devido à influência do atrito externo e interno e da deformação elástica das paredes da matriz. O atrito externo é responsável pela transferência da massa do pó na direção radial, o que leva a uma densidade irregular do comprimido. Quando a pressão de prensagem é removida devido à deformação elástica das paredes da matriz, o comprimido sofre tensões compressivas significativas, que levam a rachaduras em suas seções enfraquecidas devido à densidade irregular do comprimido devido ao atrito externo responsável pela transferência da massa de pó em a direção radial.

O atrito na superfície lateral da matriz também influencia durante a ejeção do comprimido. Além disso, na maioria das vezes, a delaminação ocorre no momento em que parte do comprimido sai da matriz, pois neste momento o efeito colateral elástico de parte do comprimido aparece quando empurrado para fora da matriz, enquanto a parte dele localizada na matriz não ainda tem a oportunidade de se deformar livremente. Foi estabelecido que a distribuição desigual das forças de prensagem ao longo do diâmetro do comprimido é influenciada pela forma dos punções. Punções planas e não chanfradas produzem comprimidos mais resistentes. Os comprimidos menos duráveis, com lascas e delaminações, foram observados quando prensados ​​com punções de esfera profunda. Punções planas com chanfro e punções esféricas com esfera normal ocupam uma posição intermediária. Nota-se também que quanto maior a pressão de prensagem, maiores serão os pré-requisitos para a formação de fissuras e delaminações.

As três tecnologias mais comuns são esquemas para obtenção de comprimidos: utilizando granulação úmida ou seca e prensagem direta.

Preparação de materiais de partida para comprimidos se resume a dissolvê-los e pendurá-los. A pesagem das matérias-primas é realizada em capelas com aspiração. Após a pesagem, as matérias-primas são enviadas para peneiramento em peneiras vibratórias.

Misturando

Componentes da mistura de comprimidos O medicamento e os excipientes devem ser bem misturados para serem distribuídos uniformemente na massa total. A obtenção de uma mistura de comprimidos de composição homogênea é uma operação tecnológica muito importante e bastante complexa. Devido ao fato dos pós possuírem diferentes propriedades físico-químicas: dispersão, densidade aparente, umidade, fluidez, etc. Nesta fase, são utilizados misturadores descontínuos do tipo pá, o formato das lâminas pode ser diferente, mas na maioria das vezes em forma de verme ou em forma de z.

Granulação

É o processo de conversão do material em pó em grãos de determinado tamanho, necessário para melhorar a fluidez da mistura do comprimido e evitar sua delaminação. A granulação pode ser “úmida” ou “seca”.
Granulação úmida associado ao uso de líquidos – soluções de substâncias auxiliares;
No granulação seca ou não recorrem ao auxílio de líquidos umectantes, ou são utilizados apenas em uma etapa específica da preparação do material para formação de comprimidos.

A granulação úmida consiste nas seguintes operações:

1. Esmerilhamento. Esta operação geralmente é realizada em moinhos de bolas. O pó é peneirado em uma peneira.
2. Hidratação. Recomenda-se a utilização de água, álcool, xarope de açúcar, solução de gelatina e pasta de amido a 5% como aglutinantes. A quantidade necessária de ligantes é determinada experimentalmente para cada massa de comprimido. Para que o pó seja granulado, ele deve ser umedecido até certo ponto. A suficiência de hidratação é avaliada da seguinte forma: uma pequena quantidade de massa (0,5 - 1 g) é espremida entre o polegar e o indicador; o “bolo” resultante não deve grudar nos dedos (umidade excessiva) e esfarelar ao cair de uma altura de 15–20 cm (umidade insuficiente). A umidificação é realizada em um misturador com lâminas em formato S (sigma), que giram em diferentes velocidades: a dianteira - na velocidade de 17 - 24 rpm, e a traseira - 8 - 11 rpm, as lâminas podem girar no sentido oposto direção. Para esvaziar a batedeira, o corpo é inclinado e a massa é expelida pelas lâminas.
3. Esfregar (na verdade granular). A granulação é feita esfregando a massa resultante em uma peneira de 3-5 mm (nº 20, 40 e 50), sendo utilizadas peneiras perfurantes de aço inoxidável, latão ou bronze. Não é permitido o uso de peneiras de arame trançado para evitar que restos de arame entrem na massa do comprimido. A limpeza é realizada com máquinas de limpeza especiais - granuladores. A massa granulada é despejada em um cilindro vertical perfurado e esfregada nos orifícios com lâminas de mola.
4. Secagem e processamento de grânulos. As rânulas resultantes são espalhadas em uma camada fina em paletes e às vezes secas ao ar em temperatura ambiente, mas mais frequentemente a uma temperatura de 30 a 40°C em cabines de secagem ou salas de secagem. A umidade residual nos grânulos não deve exceder 2%.

Examinamos as operações do método de granulação úmida por fricção ou prensagem. Normalmente, as operações de mistura e umedecimento uniforme da mistura em pó com várias soluções de granulação são combinadas e realizadas em um misturador. Às vezes, as operações de mistura e granulação são combinadas em um aparelho (misturadores de alta velocidade - granuladores). A mistura é conseguida através da mistura circular forçada e vigorosa das partículas e empurrando-as umas contra as outras. O processo de mistura para obter uma mistura homogênea dura 3-5". Em seguida, o líquido de granulação é adicionado ao pó pré-misturado no misturador e a mistura é misturada por mais 3-10". Após a conclusão do processo de granulação, a válvula de descarga é aberta e, com o raspador girando lentamente, o produto acabado é despejado. Outro projeto de aparelho para combinar operações de mistura e granulação é um misturador centrífugo - granulador.

Em comparação com a secagem em fornos de secagem, que são de baixa produtividade e em que a duração da secagem chega a 20-24 horas, a secagem de grânulos em leito fluidizado (fluidizado) é considerada mais promissora. Suas principais vantagens são: alta intensidade do processo; redução de custos específicos de energia; possibilidade de automação completa do processo.

Se as operações de granulação húmida forem realizadas em aparelhos separados, então a granulação seca é seguida de granulação seca. Após a secagem, o granulado não é uma massa uniforme e muitas vezes contém pedaços de grânulos pegajosos. Portanto, o granulado é reintroduzido na máquina de limpeza. Depois disso, o pó resultante é peneirado do granulado.

Como os grânulos obtidos após granulação a seco possuem superfície rugosa, o que dificulta sua queda do funil de carregamento durante o processo de compressão e, além disso, os grânulos podem aderir à matriz e aos punções da prensa de comprimidos, o que faz com que , além da perda de peso, defeitos nos comprimidos, recorrem à operação de “espanar” o granulado. Esta operação é realizada aplicando livremente substâncias finamente moídas na superfície dos grânulos. Ao espanar, substâncias deslizantes e soltas são introduzidas na massa do comprimido.

Granulação seca
Em alguns casos, se a substância medicamentosa se decompõe na presença de água, recorre-se à granulação seca. Para fazer isso, os briquetes são extraídos do pó e depois moídos para produzir grãos. Depois de peneirar o pó, os grãos são comprimidos. Atualmente, a granulação a seco é entendida como um método no qual o material em pó é submetido à compactação inicial (prensagem) para produzir o granulado, que depois é comprimido - compactação secundária. Durante a compactação inicial, adesivos secos (MC, CMC, PEO) são introduzidos na massa, garantindo a adesão de partículas de substâncias hidrofílicas e hidrofóbicas sob pressão. O PEO em combinação com amido e talco provou ser adequado para granulação a seco. Ao usar apenas PEO, a massa gruda nos punções.

Pressionando
Esse processo de formação de comprimidos a partir de material granulado ou em pó sob pressão. Na produção farmacêutica moderna, a formação de comprimidos é realizada em prensas especiais - máquinas rotativas de comprimidos (RTM). A compressão nas máquinas de comprimidos é realizada por meio de uma ferramenta de prensagem composta por uma matriz e dois punções.

O ciclo tecnológico de compressão na RTM consiste em uma série de operações sequenciais: dosagem do material, prensagem (formação do comprimido), expulsão e queda. Todas as operações acima são realizadas automaticamente, uma após a outra, usando atuadores apropriados.

Prensagem direta
Este é um processo de prensagem de pós não granulares. A prensagem direta elimina 3–4 operações tecnológicas e, portanto, tem uma vantagem sobre a formação de comprimidos com granulação preliminar de pós. No entanto, apesar das vantagens aparentes, a prensagem direta está lentamente a ser introduzida na produção. Isso se explica pelo fato de que para a operação produtiva das máquinas de comprimidos, o material prensado deve ter ótimas características tecnológicas (fluidez, prensabilidade, umidade, etc.) Apenas um pequeno número de pós não granulares possui tais características - cloreto de sódio, potássio iodeto, brometo de sódio e amônio, hexometilenotetramina, bromocânfora e outras substâncias que possuem formas de partículas isométricas com aproximadamente a mesma composição granulométrica e não contêm um grande número de pequenas frações. Eles pressionam bem.

Um dos métodos de preparação de substâncias medicinais para compressão direta é a cristalização dirigida - consegue-se a produção de uma substância em comprimido em cristais de determinada fluidez, compressibilidade e umidade através de condições especiais de cristalização. Este método produz ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico.

O uso generalizado da prensagem direta pode ser garantido aumentando a fluidez dos pós não granulados, misturando de alta qualidade de substâncias medicinais e auxiliares secas e reduzindo a tendência de separação das substâncias.

Remoção de poeira
Os removedores de poeira são usados ​​para remover frações de poeira da superfície dos comprimidos que saem da prensa. Os comprimidos passam por um tambor rotativo perfurado e são limpos do pó, que é aspirado com um aspirador.

Comprimidos de trituração
Os comprimidos de trituração são chamados de comprimidos formados a partir de uma massa umedecida por fricção em uma forma especial, seguida de secagem. Ao contrário dos comprimidos prensados, os comprimidos de trituração não estão sujeitos a pressão: a adesão das partículas desses comprimidos ocorre apenas como resultado da autoadesão durante a secagem, portanto os comprimidos de trituração têm menos resistência que os comprimidos prensados. Os comprimidos de trituração são preparados nos casos em que o uso de pressão é indesejável ou impossível. Isto pode ocorrer quando a dosagem do medicamento é pequena e a adição de grandes quantidades de excipientes é impraticável. Devido ao seu pequeno tamanho (d = 1-2 mm) é tecnicamente difícil produzir tais comprimidos numa máquina de comprimidos. Os comprimidos de trituração também são preparados quando a ação da adição pode causar alteração na substância medicamentosa. Por exemplo, ao preparar comprimidos de nitroglicerina, pode ocorrer uma explosão ao usar a adição. Também é aconselhável preparar comprimidos de trituração nos casos em que sejam necessários comprimidos que se dissolvam rápida e facilmente em água. Sua fabricação dispensa substâncias deslizantes, que são compostos insolúveis. Os comprimidos de trituração são porosos e frágeis e, portanto, dissolvem-se rapidamente em contato com o líquido, o que é conveniente para a produção de comprimidos injetáveis ​​e colírios.

Lactose, sacarose, glicose, caulim e CaCO3 são usados ​​como excipientes para comprimidos de trituração. Ao recebê-los, a mistura em pó é umedecida com álcool 50-70% até a obtenção de uma massa plástica, que é então esfregada em um prato - matriz, colocado sobre vidro, com o auxílio de uma espátula. Em seguida, usando pistões perfuradores, os comprimidos úmidos são empurrados para fora das matrizes e secos ao ar ou em um forno a uma temperatura de 30-40°C. De acordo com outro método, os comprimidos são secos, os comprimidos já secos são empurrados diretamente para as placas e por meio de punções.

Perspectivas para o desenvolvimento da tecnologia de tablets

1. Comprimidos multicamadas permitir combinar substâncias medicinais com propriedades físicas e químicas incompatíveis, prolongar o efeito das substâncias medicinais e regular a sequência da sua absorção em determinados períodos de tempo. Para sua produção, são utilizadas máquinas de comprimidos cíclicos. As substâncias medicinais destinadas a diferentes camadas são fornecidas ao alimentador da máquina a partir de uma tremonha separada. Uma nova substância medicinal é despejada na matriz, uma por uma, e o ponche inferior desce cada vez mais. Cada substância medicinal possui cor própria, e sua ação se manifesta de forma sequencial, na ordem de dissolução das camadas. Para produzir comprimidos em camadas, várias empresas estrangeiras produzem modelos RTM especiais, nomeadamente a empresa "W. Fette" (Alemanha).
2. Comprimidos de quadro(ou comprimidos com esqueleto insolúvel) - para obtê-los são utilizados excipientes que formam uma estrutura em rede (matriz) na qual está incluída a substância medicinal. Esse comprimido se assemelha a uma esponja, cujos poros são preenchidos com uma substância medicamentosa solúvel. Este comprimido não se desintegra no trato gastrointestinal. Dependendo da natureza da matriz, ela pode inchar e dissolver-se lentamente ou manter sua forma geométrica durante toda a sua permanência no corpo e é excretada inalterada na forma de uma massa porosa na qual os poros são preenchidos com líquido. Os comprimidos Frame são medicamentos de ação prolongada. A substância medicamentosa é liberada deles por lixiviação. Além disso, a taxa da sua libertação não depende nem do conteúdo de enzimas no ambiente nem do seu valor de pH e permanece razoavelmente constante à medida que o comprimido passa através do tracto gastrointestinal. A taxa de liberação do medicamento é determinada por fatores como a natureza dos excipientes e a solubilidade dos medicamentos, a proporção de medicamentos e substâncias formadoras de matriz, a porosidade do comprimido e o método de sua preparação. As substâncias auxiliares para a formação de matrizes são divididas em hidrofílicas, hidrofóbicas, inertes e inorgânicas. Matrizes hidrofílicas - de polímeros expansíveis (hidrocolóides): hidroxipropilC, hidroxipropilmetilC, hidroxietilmetilC, metacrilato de metila, etc. Matrizes hidrofóbicas - (lipídios) - de ceras naturais ou de mono-, di- e triglicerídeos sintéticos, óleos vegetais hidrogenados, álcoois graxos superiores, As matrizes inertes são feitas de polímeros insolúveis: etilC, polietileno, polimetilmetacrilato, etc. Para criar canais na camada de polímero insolúvel em água, são adicionadas substâncias solúveis em água (PEG, PVP, lactose, pectina, etc.). Ao serem removidos da estrutura do comprimido, eles criam condições para a liberação gradual das moléculas do medicamento. Para a obtenção de matrizes inorgânicas são utilizadas substâncias insolúveis atóxicas: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, etc. Os comprimidos frame são obtidos por prensagem direta de uma mistura de substâncias medicinais e auxiliares, por prensagem de microgrânulos ou microcápsulas de substâncias medicinais.
3. Comprimidos com trocadores de íons– o prolongamento da ação de uma substância medicinal é possível aumentando sua molécula devido à precipitação sobre e ao redor da resina. As substâncias ligadas à resina tornam-se insolúveis e a liberação do fármaco no trato digestivo é baseada apenas na troca iônica. Os comprimidos com trocadores de íons mantêm o nível de ação da substância medicinal por 12 horas.