Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хэммена – Рича, интерстициальный диффузный пневмофиброз, фиброзная дисплазия легких, синдром Скеддинга) – пульмонологическое заболевание, для которого характерно диффузное поражение интерстициальной ткани легких, приводящее к развитию пневмосклероза, легочного сердца и дыхательной недостаточности.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит – диффузное поражение интерстициальной ткани легких

В патологическом механизме выделяется несколько взаимосвязанных между собой процессов:

• отек интерстициальной ткани;
• альвеолит (воспаление альвеол);
• интерстициальный фиброз.

Заболевание встречается редко – 8-10 случаев на 100 000 человек. Однако в последние годы отмечается некоторый рост заболеваемости идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Это объясняется как истинным увеличением случаев заболевания, так и улучшением диагностики данной патологии легких.

Причины и факторы риска

В настоящее время точные причины возникновения идиопатического фиброзирующего альвеолита не установлены. Предполагается, что определенную роль могут играть следующие факторы:

• наследственная предрасположенность;
• инфицирование некоторыми вирусами (цитомегаловирусом, аденовирусом, вирусом гепатита С, вирусом простого герпеса);
• аутоиммунные нарушения.

Известно, что на заболеваемость могут влиять и некоторые географические, бытовые, экологические и профессиональные факторы. Идиопатический фиброзирующий альвеолит чаще диагностируется у следующих групп населения:

• курильщики;
• рабочие, контактирующие с силикатной, металлической, асбестовой или древесной пылью;
• фермеры, занимающиеся разведением птиц.

Формы заболевания

По особенностям клинического течения выделяют следующие формы идиопатического фиброзирующего альвеолита:

• неспецифическая интерстициальная пневмония;
• острая интерстициальная пневмония;
• десквамативная интерстициальная пневмония;
• обычная интерстициальная пневмония.

Стадии заболевания

В соответствии с особенностями воспалительного процесса выделяются три стадии идиопатического фиброзирующего альвеолита:

1. Острая. Наблюдается поражение эпителия и альвеолярных капилляров, формируются гиалиново-мембранные образования, не позволяющие свободно расширяться ткани альвеол в процессе вдоха.
2. Хроническая. В альвеолах откладывается коллаген, происходит замещение интерстициальной ткани фиброзной.
3. Терминальная. Фиброзная ткань практически полностью замещает ткань альвеол и капилляров. В легких возникают множественные полостные образования, в результате чего они напоминают пчелиные соты. Значительно нарушается газообмен, нарастает дыхательная недостаточность, что в конечном итоге приводит к гибели пациента.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит неуклонно прогрессирует, и при отсутствии соответствующей терапии летальный исход наступает через 3-4 года от момента появления первых симптомов заболевания.

Симптомы

Идиопатический фиброзирующий альвеолит развивается постепенно и довольно медленно. Первый симптом заболевания – одышка. Вначале она выражена незначительно и возникает только на фоне физических нагрузок. На этой стадии пациенты обычно не обращаются к врачу, полагая, что недомогание связано не с болезнью, а какими-либо другими причинами (лишним весом, переутомлением). По данным статистики, от момента появления первых признаков заболевания до обращения к пульмонологу обычно проходит от 3 до 24 месяцев. К этому времени одышка возникает уже при минимальной нагрузке, а иногда наблюдается даже в состоянии покоя. Появляются и другие симптомы заболевания:

• непродуктивный кашель;
• боль в грудной клетке, не позволяющая сделать глубокий вдох;
• выраженная общая слабость;
• похудение;
• повышение температуры тела;
• боли в суставах и мышцах;
• характерные изменения ногтевых фаланг (симптом барабанных палочек);
• синюшность кожных покровов и слизистых оболочек.

В терминальной стадии идиопатического фиброзирующего альвеолита у больных быстро прогрессируют проявления хронической дыхательной и правожелудочковой сердечной недостаточности:

• отеки;
• набухание вен шеи;
• диффузный цианоз;
• кахексия.

На этой стадии заболевания зачастую возникает отек легкого.

Диагностика

Диагностика идиопатического фиброзирующего альвеолита начинается со сбора анамнеза и физикального осмотра пациента. При аускультации легких и сердца обращают на себя внимание:

• приглушенность тонов сердца;
• тахикардия;
• сухие хрипы в легких на фоне жесткого дыхания;
• симптом «треска целлофана» (крепитация).

Идиопатический фиброзирующий альвеолит встречается редко – 8-10 случаев на 100 000 человек.

Для подтверждения диагноза проводится обследование, программа которого включает:

• общий и биохимический анализ крови;
• рентгенографию;
• компьютерную томографию;
• спирометрию;
• пикфлоуметрию;
• электрокардиографию;
• бронхоскопию;
• открытую биопсию легких с последующим гистологическим анализом полученного материала.

Лечение

Основные цели терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита:

• замедление процесса фиброзного замещения интерстициальной ткани легких;
• улучшение качества жизни пациентов.

Схема лечения включает:

• противовоспалительные средства (кортикостероиды, цитостатики);
• антиоксиданты;
• антифиброзные препараты (колхицин, пеницилламин);
• бронхолитики;
• антикоагулянты;
• оксигенотерапию.

Показаниями к трансплантации легких являются:

• снижение жизненной емкости легких ниже 70%;
• нарушения ритма и частоты дыхания;
• выраженная гипоксемия;
• снижение диффузной способности легких.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит чаще диагностируется у курильщиков, рабочих, контактирующих с силикатной, металлической, асбестовой или древесной пылью, фермеров, занимающихся разведением птиц.

Возможные осложнения и последствия

Основные осложнения идиопатического фиброзирующего альвеолита:

• легочная гипертензия;
• дыхательная недостаточность;
• частые бактериальные пневмонии;
• рак легкого.

Прогноз

Прогноз при идиопатическом фиброзирующем альвеолите всегда серьезен. Заболевание неуклонно прогрессирует, приводя к гибели пациентов. При отсутствии соответствующей терапии летальный исход наступает через 3-4 года от момента появления первых симптомов заболевания. При хорошем ответе на проводимую терапию продолжительность жизни увеличивается до 10 лет. Процент 5-летней выживаемости после трансплантации легких составляет 50-60%.

Профилактика

Профилактика идиопатического фиброзирующего альвеолита состоит из следующих мероприятий:

• отказ от курения;
• своевременное и адекватное лечение вирусных инфекций;
• предотвращение длительного контакта с профессиональными вредными факторами (например, силикатами, асбестом или металлической пылью).

Видео с YouTube по теме статьи:

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является одним из наиболее часто встречающихся и в то же время плохо изученных заболеваний из группы интерстициальных болезней легких (ИБЛ) .

ИФА характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, что приводит к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и в конечном итоге - к гибели больного.

Синонимами идиопатического фиброзирующего альвеолит являются «идиопатический легочный фиброз» - термин, чаще всего используемый в англоязычной (idiopathic pulmonary fibrosis) и немецкоязычной (idiopa-thische Lungenfibrose) литературе, и «криптогенный фиброзирующий альвеолит» (cryptogenic fibrosing alveolitis), получивший большее распространение в Великобритании.

Понятия «идиопатический» и «криптогенный», несмотря на небольшое смысловое различие, в настоящее время принято считать синонимами, обозначающими скрытую, неясную природу заболевания.

Эпидемиология и предрасполагающие факторы

Данные о распространенности и заболеваемости ИФА значительно варьируют; это, по-видимому, связано с тем, что в прежних эпидемиологических исследованиях учитывались больные не только с ИФА, но и с другими идиопатическими интерстициальными пневмониями (ИИП) . Распространенность заболевания составляет среди мужчин 20 случаев на 100 тыс. населения, среди женщин - 13 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость идиопатическим фиброзирующим альвеолитом составляет 11 случаев на 100 тыс. человек/год у мужчин и 7 случаев на 100 тыс. человек / год - у женщин.

Несмотря на наличие в названии заболевания термина «идиопатический» или «криптогенный», предпринимаются активные попытки поиска причин ИФА. Существует точка зрения, что имеется генетическая предрасположенность к развитию избыточного фиброзообразования в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия. В пользу данной гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания, частое развитие легочного фиброза при некоторых наследственных заболеваниях (болезнь Гоше и др.).

Морфологическая картина

Морфологическая картина при ИФА соответствует гистологически обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) . Ключевыми чертами ОИП являются: плотный фиброз легочной паренхимы, пятнистый негомогенный тип распределения морфологических изменений и вовлечение в патологический процесс периферической части ацинуса. Пятнистость или гетерогенность поражения паренхимы проявляется чередованием неизмененных легочных единиц, очагов интерстициального воспаления, фиброза и кистозных («сотовых») изменений (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическая картина обычной интерстициальной пневмонии. Интерстициальный фиброз, отложение плотного коллагена (снизу), зоны кистозных изменений (короткая стрелка), фокус фибробластов (стрелка) в центре зоны фиброза и воспаления. (Окраска гематоксилином и эозином, ув. 50) (Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2005)

Клиническая картина

Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте старше 50 лет. Отмечается преобладание заболевания у мужчин, соотношение полов составляет примерно 1,7:1 в пользу мужчин. Основными жалобами больных являются неуклонно прогрессирующая одышка инспираторного характера (невозможность глубоко вдохнуть) и непродуктивный кашель. Одышка определяется у 100 % больных.

Степень выраженности одышки является достаточно объективным критерием, позволяющим судить о тяжести заболевания. Как правило, больные отмечают характерную особенность одышки: однажды возникнув, она имеет тенденцию только к прогрессированию. Одышка не зависит (или почти не зависит) от времени суток, температуры окружающего воздуха и др. факторов. Отличительная особенность дыхания больных - укорочение фаз вдоха и выдоха и в связи с этим учащение дыхания в единицу времени, гипервентиляционный синдром.

Попытка глубоко вдохнуть вызывает кашель. Следует отметить, что кашель (как самостоятельный признак) встречается не у всех больных при ИФА и дифференциально-диагностического значения не имеет (в отличие от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) , с которым нередко клиницисты путают ИБЛ, в том числе и идиопатический фиброзирующий альвеолит). По мере развития заболевания одышка приводит к полной инвалидизации: больной не способен произнести фразу, предложение, не может ходить, обслуживать себя.

Начало болезни, как правило, незаметное, хотя иногда больные описывают дебют ИФА как острое респираторное заболевание, что предполагает роль вирусной инфекции в генезе заболевания. Так как болезнь прогрессирует довольно медленно, пациенты успевают адаптироваться к своей одышке, постепенно снижая свою активность и переходя к более пассивному образу жизни.

Иногда отмечается продуктивный кашель (до 20 %), даже продукция гнойной мокроты, особенно у больных с тяжелыми формами ИФА, что свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции. Лихорадка и кровохарканье не характерны для ИФА. Появление кровохарканья должно ориентировать врача на поиск опухоли легких, которая у больных идиопатического фиброзирующего альвеолита встречается в 4-12 раз чаще по сравнению с лицами общей популяции, даже с учетом в анамнезе курения.

Другими симптомами могут быть общая слабость, артралгия, миалгия, изменение ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек» (до 70 %). Характерным аускультативным феноменом при ИФА является крепитация в конце вдоха, которая вначале является нежной, а в дальнейшем, по мере формирования фиброза, становится звучной; её сравнивают с « треском целлофана» или звуком при открывании замка-молнии.

Наиболее часто крепитация выслушивается в заднебазальных отделах, хотя при прогрессировании заболевания она может выслушиваться над всей поверхностью легких и в течение всей фазы вдоха. На ранних этапах болезни базальная крепитация может ослабевать или даже полностью исчезать при наклоне больного вперед.

Сухие хрипы могут быть слышны у 5-10 % больных и обычно появляются при сопутствующем бронхите. По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, набухание шейных вен, периферические отеки. Снижение массы тела больных, вплоть до развития кахексии, является характерным признаком для ИФА, особенно для терминальной стадии.

Диагностика

Разработаны критерии для определения вероятного диагноза ИФА (табл. 1).

Подходы к диагностике ИФА в последнее время претерпели значительные изменения. Несмотря на то, что открытая биопсия легких позволяет установить самый точный диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита и считается «золотым стандартом» диагностики, она не является обязательным и единственно верным диагностическим методом при ИФА.

Широкое использование открытой биопсии легких при ИФА сдерживают ее очевидные недостатки: инвазивность, высокая стоимость процедуры, задержка в назначении терапии, невозможность многократного повторения. Многим больным с предполагаемым ИФА открытая биопсия не показана из-за тяжести их состояния.

Таблица 1. Критерии диагноза идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)

Основные критерии: 1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами (прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани). 2. Рестриктивные изменения функции внешнего дыхания и нарушение газообмена. 3. Двусторонние сетчатые изменения легочного рисунка в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу «матового стекла» по данным компьютерной томографии легких с высокой разрешающей способностью. 4. Отсутствие данных в пользу других заболеваний по данным трансбронхиальной биопсии легкого или бронхоальвеолярного лаважа.

Дополнительные критерии: 1. Возраст старше 50 лет. 2. Незаметное, постепенное появление одышки при физической нагрузке. 3. Длительность заболевания более 3 мес. 4. Крепитация в базальных отделах легких.

Для диагностики ИФА необходимо выявить все 4 основных критерия и не менее 3 дополнительных критериев.

По данным исследования Raghu и соавт., только на основании клинических критериев можно поставить диагноз идиопатический фиброзирующий альвеолит с очень высокой специфичностью (97 %), однако чувствительность клинических критериев не такая высокая (62 %). Это предполагает, что до одной трети больных с подозрением на ИФА и недавним началом заболевания будут нуждаться в проведении биопсии легких.

Введение компьютерной томографии с высокой разрешающей способностью (КТВР) в клиническую практику значительно улучшило диагностику ИФА и других ИБЛ. В ряде исследований показана высокая диагностическая ценность КТВР при ИФА (около 90 %). Некоторые эксперты не рекомендуют проведения биопсии легких, если при КТВР-исследовании обнаруживают типичные изменения, в частности картину «сотового» легкого или выраженный фиброз (более 25 % площади доли легкого), так как гистологическое подтверждение фиброза легких практически не изменит подхода к ведению больных.

Лабораторные методы исследования обычно не имеют большого значения для диагностики ИФА. У 90 % больных определяют умеренное повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) , у большинства обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30-40 % пациентов - повышение общего уровня иммуноглобулинов и криоглобулины. Примерно 20-30 % больных ИФА без сопутствующих системных заболеваний имеют повышенные титры ревматоидного и антинуклеарного факторов.

У больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом может быть повышен сывороточный уровень общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) , возможным источником которой являются альвеолярные макрофаги и альвеолоциты II типа. У больных с гипоксемией может быть повышено число эритроцитов и уровень гематокрита. Лейкоцитоз периферической крови говорит в пользу инфекции, хотя может быть также и признаком приема больными кортикостероидов. Значительное повышение СОЭ у больных ИФА может являться маркером инфекционного или опухолевого заболевания.

ИФА относится к рестриктивным легочным заболеваниям, поэтому его характерными функциональными особенностями являются снижение статических легочных объемов (жизненной ёмкости легких (ЖЕЛ) , общей емкости легких, функциональной остаточной емкости, остаточного объема). Соотношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ (коэффициент Тиффно) находится в пределах нормы или даже повышено. Реже при оценке ИФА используют анализ кривой давление-объем, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение объема легких.

Данный тест имеет очень высокую чувствительность на начальных этапах развития заболевания, в то время когда другие тесты еще не изменены. На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит снижение парциального напряжения кислорода артериальной крови (РаО 2).

По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое и сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхания больных - частого поверхностного дыхания; гиперкапния появляется только на терминальных этапах ИФА. Основным механизмом развития гипоксемии при ИФА является вентиляционно-перфузионный дисбаланс.

Наиболее частыми рентгенографическими признаками идиопатического фиброзирующего альвеолита являются двусторонние изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких (рис. 2).

Рис. 2. Типичная рентгенографическая картина ИФА. Двусторонние изменения ретикулярного характера в нижних отделах легких, округлые кистозные просветления («сотовое» легкое) (Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2005)

При прогрессировании заболевания ретикулярная ткань становится более грубой, тяжистой, появляются округлые кистозные просветления (0,5-2 см), отражающие формирование «сотового» легкого, могут быть видны линейные тени дисковидных ателектазов. На поздних стадиях ИФА рентгенологическая картина может выявлять девиацию трахеи вправо, трахеомегалию. Необходимо обратить внимание, что до 16 % пациентов с гистологически доказанным диагнозом ИФА могут иметь неизмененную рентгенологическую картину.

Вовлечение плевры, внутригрудная аденопатия, локализованные паренхиматозные уплотнения не характерны для ИФА и могут отражать либо другое интерстициальное заболевание легких, либо осложнения заболевания, такие как инфекции или опухоли. При сочетании идиопатического фиброзирующего альвеолита и эмфиземы больные могут иметь нормальные или даже повышенные легочные объемы, кроме того, может выявляться обеднение сосудистого рисунка в области верхних отделов легких.

Более ценную информацию можно получить при помощи компьютерной томографии с высокой разрешающей способностью. Характерными находками при КТВР являются нерегулярные линейные тени, кистозные просветления, фокальные очаги снижения прозрачности легочных полей по типу «матового стекла» (не более 30 % от общей площади легких), утолщение и иррегулярность бронхиальных стенок (рис. 3).

Рис. 3. Типичная КТ-картина ИФА. Мелкие кистозные просветления преимущественно в субплевральных отделах (Авдеева О.Е. и соавт., 2005)

Кроме того, в областях с наиболее выраженными изменениями часто выявляют признаки дезорганизации легочной паренхимы и тракционные бронхоэктазы. Наибольшие изменения выявляют в базальных и субплевральных отделах легких. КТВР-признаки и распределение изменений в большинстве случаев являются патогномоничными для ИФА. Достоверность диагноза ИФА по данным КТВР в исследовательских центрах составляет до 90 %.

КТВР позволяет исключить другие ИБЛ, имеющие сходную клиническую картину: хронический гиперчувствительный пневмонит (центролобулярные узелки, отсутствие «сотовых» изменений, преимущественное поражение верхних и средних отделов легких), асбестоз (плевральные бляшки, паренхиматозные ленты фиброза), десквамативная интерстициальная пневмония (протяженные изменения по типу «матового стекла»).

КТВР-признаки отражают морфологическую характеристику фиброзирующего альвеолита: ретикулярные изменения соответствуют фиброзу, а синдром «матового стекла» - клеточной инфильтрации. Поэтому КТВР-картина имеет прогностическое значение: лучший прогноз имеют пациенты с синдромом «матового стекла», худший - с ретикулярными изменениями и промежуточный - со смешанными.

Больные с синдромом «матового стекла» хорошо отвечали на терапию стероидами, улучшение клинического статуса этих больных сопровождалось улучшением КТВР-картины, в то время как ни в одном случае не наблюдалось уменьшение ретикулярных изменений. Более того, в настоящее время по предсказательной ценности КТВР выходит на первый план, опережая функциональные легочные тесты, бронхоальвеолярный лаваж и даже биопсию легких, так как позволяет дать оценку поражения практически всей паренхимы легких по сравнению с отдельным биопсийным образцом.

При сочетании ИФА с эмфиземой легких КТВР является единственным методом, позволяющим оценить выраженность эмфиземы, которая преимущественно локализуется в верхних отделах, и разграничить ее с кистозными изменениями, характеризующими «сотовое» легкое.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) имеет определенное диагностическое значение при ИФА, позволяет оценить течение, прогноз и мониторирование воспаления при терапии заболевания. Характерными находками в лаважной жидкости при идиопатическом фиброзирующем альвеолите являются повышение общего числа клеток, увеличение числа нейтрофилов и эозинофилов. Однако данные признаки встречаются и при других ИБЛ (асбестоз, лекарственно-обусловленные легочные фиброзы, силикозы), что ограничивает диагностическую ценность БАЛ.

Эозинофилия в жидкости БАЛ (ЖБАЛ) , как в абсолютном, так и относительном значении, может быть связана с неблагоприятным прогнозом ИФА. Пациенты с повышенным числом эозинофинолов в лаважной жидкости имеют, как правило, плохой ответ на стероидотерапию, причем стероидотерапия способна приводить к снижению числа нейтрофилов в ЖБАЛ, но число эозинофилов не меняется.

В некоторых случаях пациенты с ИФА могут иметь лимфоцитарный профиль ЖБАЛ. Лимфоцитоз лаважной жидкости связан с хорошим ответом на терапию стероидами и относится к положительным прогностическим факторам заболевания. Однако не исключено, что ранние наблюдения повышения лимфоцитов в ЖБАЛ включали не только больных ИФА, но и больных с другими формами ИИП.

Трансбронхиальная биопсия (ТББ) , как правило, не имеет решающего диагностического значения при ИФА, что связано с малым размером (2-5 мм) получаемого образца и, следовательно, его меньшей информативностью. Учитывая относительную безопасность ТББ, данная процедура часто выполняется на ранних этапах обследования больных для исключения других ИБЛ: гранулематозов (саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит), криптогенной организующейся пневмонии, опухолей, инфекционных заболеваний, эозинофильной пневмонии, гистиоцитоза, альвеолярного протеиноза.

Открытая биопсия легких является «золотым» диагностическим стандартом при ИФА и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии, получающим все большую популярность в последнее время, является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ) .

ТСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа и такого же размера образцов, что и при открытой биопсии. Однако при ТСБЛ по сравнению с открытой биопсией сокращается продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений. Открытая биопсия легких требуется далеко не всем больным. По данным крупных эпидемиологических исследований, она проводится только 11-12 % больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.

Шифр ИФА в МКБ-10

J 84.9 - Интерстициальная легочная болезнь неуточненная.

Примеры формулировки диагноза

1. Идиопатический фиброзирующий альвеолит, начальная стадия, дыхательная недостаточность (ДН) I.

2. Идиопатический фиброзирующий альвеолит, стадия «сотового» легкого. ДН III, легочная гипертензия II степени; хроническое легочное сердце, декомпенсированное, Н II.

Лечение

К сожалению, приходится признать, что современная медицина пока не располагает эффективными методами терапии ИФА. На основании имеющихся ретроспективных исследований очень трудно сделать выводы об эффективности какой-либо терапии при ИФА, тем более что интерпретация результатов исследований затруднена, в связи с отсутствием данных об естественном течении заболевания.

Современная терапия идиопатического фиброзирующего альвеолита предусматривает, прежде всего, применение противовоспалительных средств(кортикостероидов и цитостатиков), т.е. препаратов, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. В основе такого подхода принято положение, что прогрессирующий фиброз, лежащий в основе ИФА, является следствием хронического персистирующего воспаления, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений.

Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС) , комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфамидом (циклофосфаном). Международный консенсус (2000) рекомендует отдавать предпочтение двум последним режимам (табл. 2), хотя веских оснований их преимущества над монотерапией ГКС нет.

Во многих центрах основой медикаментозной терапии ИФА по-прежнему остаются пероральные ГКС. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15-20 % больных ИФА. Лучший ответ на стероиды наблюдается у более молодых больных (25 %) в ЖБАЛ.

1.Кортикостероиды (преднизолон или другие стероидные препараты в дозе эквивалентной преднизолону): 0,5 мг/кг фактической массы тела в сутки в течение 4 недель, 0,25 мг/кг идеальной массы тела в сутки в течение 8 недель. Снижать дозу по 0,125 мг/кг в сутки или 0,25 мг/кг через день

2. Плюс Азатиоприн - 2-3 мг/кг фактической массы тела в сутки. Максимальная доза 150 мг в сутки Начальная доза составляет 25-50 мг в сутки, дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 недели до достижения максимальной дозы Или Циклофосфамид - 2 мг/кг фактической массы тела в сутки. Максимальная доза 150 мг в сутки Начальная доза составляет 25-50 мг в сутки, дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 недели до достижения максимальной дозы. Терапия проводится как минимум в течение 6 мес. Ответ на терапию определяется динамикой клинических симптомов, данных рентгенографии и функциональных показателей. Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии.

Циклофосфамид является цитостатическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов.

Азатиоприн относится к пуриновым аналогам, основным механизмом действия его является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т- и В-лимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления.

Главным аргументом против назначения цитостатиков при идиопатическом фиброзирующем альвеолите является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основным побочным эффектом обоих препаратов является развитие панцитопении (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена).

Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям; к осложнениям терапии азатиоприном относятся желудочно-кишечные нарушения, гонадо- и тератотоксичность.

При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем 1 раз каждые 2-4 недели, при терапии циклофосфамидом требуется еженедельный анализ мочи для выявления гематурии. Невозможность обеспечить такой строгий мониторинг в амбулаторных условиях часто не позволяет назначать больным ИФА препараты данного класса.

Недостаточная эффективность результатов терапии ИФА противовоспалительными средствами привела к развитию альтернативного подхода - использованию антифиброзных препаратов (D-пеницилламин, колхицин, интерфероны, пирфенидон и др.).

D-пеницилламин является одним из самых первых антифиброзных препаратов, использованных при ИФА. D-пеницилламин блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброзообразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении фиброзирующих альвеолитов на фоне системных заболеваний соединительной ткани. В настоящее время D-пеницилламин применяют значительно реже, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в том числе может развиться нефротический синдром). Схема лечения следующая: per os по 0,3 г в сутки в течение 3-5 месяцев, затем по 0,15 г в сутки в течение 1-1,5 лет.

Колхицин способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6-1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). Однако терапия колхицином также не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами при терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но они при лечении колхицином возникают реже, чем при терапии стероидами.

Большие надежды в терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита связаны с интерферономами, которые подавляют пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани.

И, наконец, еще одним перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон. Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов и снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса.

Другим подходом к терапии ИФА является применение антиоксидантной терапии, так как нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких. Целесообразно назначение ацетилцистеина в дозе 1,8 г/сут per os в течение 12 недель, витамина Е в дозе 0,2-0,6 г в сутки длительно.

Трансплантация легких является на сегодняшний день наиболее радикальным способом терапии ИФА. Выживаемость больных в течение 3 лет после трансплантации легких по поводу ИФА составляет около 60 %. Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных и быстрое прогрессирование заболевания. В нашей стране осуществляется подготовительная работа к развертыванию центров трансплантации легких.

Терапия осложнений

При развитии инфекции трахеобронхиального дерева используются антибактериальные и противогрибковые препараты. Всем больным идиопатическим фиброзирующем альвеолитом рекомендована регулярная противогриппозная и антипневмококковая вакцинации. Лечение легочной гипертензии и декомпенсированного хронического легочного сердца отражено в соответствующей главе данного учебного пособия.

При развитии гипоксемии используется терапия кислородом. Показания к длительной оксигенотерапии обычно не отличаются от принятых при хронической обструктивной болезни легких (РаО 2 менее 60 мм рт. ст. в покое). Кислородотерапия способна уменьшить диспноэ, повысить интенсивность и длительность физических нагрузок у больных ИФА.

Прогноз и причины смерти больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом

Прогноз как для выздоровления и трудоспособности, так и для жизни неблагоприятный. Средняя выживаемость больных ИФА составляет всего 2,9 лет.

Прогноз несколько лучше у женщин, у более молодых пациентов, при анамнезе заболевания менее 1 года. Кроме того, к доказанным прогностическим факторам относится ответ больных на терапию ГКС (обычно в течение 3 месяцев).

Наиболее частой причиной смерти больных является развитие дыхательной, а в дальнейшем и легочно-сердечной недостаточности как естественное следствие прогрессирования заболевания. Как уже отмечалось выше, на фоне ИФА существенно возрастает риск развития

Идиопатический фиброзирующий альвеолит – это воспалительное заболевание легких, для которого характерно поражение соединительной ткани органа – интерстиция . Это структура, являющаяся остовом (основанием) для альвеол (структурная единица легкого). В результате патологии развивается пневмосклероз – замещение всей паренхимы соединительной тканью, затем присоединяются тяжелые функциональные сбои в работе дыхательной системы и сердца. Поражение диффузное, охватывает весь орган.

Другие названия болезни – синдром Хаммена-Рича, диффузный интерстициальный пневмофиброз. Патология встречается редко, по статистике ВОЗ, на каждые 100 тыс. человек не более 7-10 случаев.

Причины и механизм развития патологии

Причины заболевания до конца не установлены и не изучены. Существует основное предположение фиброзирующий альвеолит – это аутоиммунное заболевание легких, связанное со сбоями иммунной системы , когда она начинает воспринимать собственные ткани и клетки как чужеродное тело. В результате включаются механизмы, направленные на уничтожение этих структур.

Также предполагают, сто природа болезни заключается в одновременном воздействии нескольких факторов – полиэтиологичность:

• инфекционные агенты – вирусы, бактерии;
• аллергены;
• отравляющие вещества – токсины, яды, химические соединения.

Также не отрицают фактор наследственной предрасположенности.

Под действием постоянных, продолжительных воспалительных процессов соединительная ткань легких поражается. В ней постепенно накапливаются и разрастаются волокна, замещающие нормальную структуру – фиброз. Это процесс оказывает механическое давление на альвеолы, они теряют свою функцию газообмена, развивается гипоксия. Фиброз поражает альвеолы, их стенки, перегородки . Нарушается диффузная функция мембран, затрудняется газообмен.

На фоне нехватки кислорода рефлекторно сдавливаются сосуды легкого. Это провоцирует повышение давления в легочной артерии и у пациента развивается «легочное сердце» – увеличение правой половины сердца (желудочка и предсердия).

Процесс перерождения легкого у каждого больного протекает с разной степенью интенсивности. На него влияют такие факторы:

• возраст и пол больного;
• стадия заболевания;
• выраженность внутреннего отека легкого;
• наличие в альвеолах серозно-фиброзной жидкости (экссудата);
• накопление в межальвеолярном пространстве лимфы, лейкоцитов, плазмы.

При ИФА легких больше всего поражается эндотелий – оболочка, выстилающая альвеолы изнутри, более 95%. Со временем альвеолы полностью замещаются соединительной тканью.

Клиническая картина заболевания

Фиброзирующий альвеолит это тяжелая для пациента болезнь. Как правило, она является вторичной, и развивается на фоне хронических патологий или профзаболеваний. Чаще болеют мужчины старше 50 лет.

Патология развивается незаметно, ее первые признаки напоминают ОРВИ, грипп, а также незначительная усталость . Основные жалобы, с которыми пациенты приходят к врачу – непродуктивный, сухой кашель и одышка. Кашель сухой, не приносящий облегчения, более выраженный утром и в первой половине дня. При попытке глубоко дышать кашлевой приступ усиливается.

Характер одышки зависит от стадии болезни. Вначале она несущественная, не нарушает общее состояние человека и привычный ритм жизни. Со временем этот симптом становится более заметным. Пациент задыхается при малейших физических нагрузках – спокойная ходьба, подъем по нескольким ступенькам. В тяжелых случаях люди не могут себя обслуживать самостоятельно, им тяжело двигаться. Доходит до того, что становится трудно говорить и произносить фразы и слова. Одышка развивается по нарастающей и неизбежно приводит к инвалидности.

Так как эти признаки развиваются медленно, и пациенты постепенно адаптируются в таких условиях. Они ограничивают свою физическую активность и ведут пассивный образ жизни.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит протекает без подъемов температуры тела. Также не бывает при кашле мокроты с кровью. В целом слизь из бронхов и легких отходит трудно, но бывают случаи (20%), когда кашель становится продуктивным, влажным. При тяжелом течении болезни наблюдается слизь с небольшим количеством гноя.

С развитием ИФА появляются симптомы дыхательной недостаточности:

• дыхание частое, поверхностное, при котором участвует вспомогательная мускулатура (тахипноэ);
• тахикардия – учащенное сердцебиение;
• цианоз – синий оттенок кожных покровов;
• снижение артериального давления;
• набухание вен шеи;
• в тяжелых случаях кислородное голодание приводит к потере сознания.

Пациенты жалуются на боли в груди . Чаще они локализуются со стороны спины, под лопатками. Их характер течения постоянный, ноющий.

Фиброзный идиопатический альвеолит обессиливает организм. Пациенты испытывают хроническую усталость, сильную мышечную слабость. На поздних стадиях болезни нередко развивается кахексия – выраженное истощение организма с резким снижение массы тела. У некоторых больных фиксируются боли в суставах и скелетных мышцах.

Гипертензия малого круга кровообращения способствует развитию легочного сердца. Признаки увеличения правой половины сердца:

• пульсация вверху живота;
• набухание вен во время вдоха;
• снижение температуры тела;
• периферические отеки.

В термальной стадии у пациентов увеличивается печень, отеки становятся более выраженными, происходят сбои в работе почек, суточный диурез уменьшается.

ИФА на последних стадиях сопровождается нарушение психики и неврологическими расстройствами:

• головокружения и головные боли;
• нарушение качества сна, бессонница;
• сонливость в дневное время;
• апатия к окружающему миру и людям;
• шум в голове, потеря остроты зрения, невнимательность.

Диагностика ИФА

Идиопатический фиброзирующий альвеолит диагностируют на основе сбора данных о пациенте, лабораторных и инструментальных методах обследования .

При составлении анамнеза у больного выясняют характер симптомов, их длительность, время появления первых беспокоящих признаков. При осмотре оценивают кожные покровы, вид и размеры грудной клетки.

При аускультации (прослушивание дыхания в легких с помощью стетофонендоскопа) главной отличительной особенностью являются звуки крепитации (шаги по снегу) в конце выдоха. Сравнительно с другими заболеваниями дыхательной системы звуки не такие громкие, более высокие по частоте и нежные. Хрипы фиксируются при прослушивании со стороны спины . В начале развития болезни крепитация появляется с периодичностью и не всегда слышна. Если у пациента есть сопутствующие воспаления – бронхит, пневмония, то хрипы сухие, которые увеличиваются при форсированном дыхании.

При перкуссии (простукивание границ органа) – перкуторный тон укорочен в области поражения органа.

Лабораторные исследования

При клиническом исследовании крови особых изменений не наблюдается . Лейкоцитарная формула со сдвигом вправо. СОЭ незначительно увеличено. Гематокрит (соотношение эритроцитов и плазмы) без отхождений от нормы.

В крови повышенное содержание таких элементов:

• иммуноглобулины;
• фибрин;
• сиаловые кислоты.

Инструментальные методы обследования

Рентген легких. Легочной рисунок деформирован из-за разросшейся соединительной ткани, на снимке видна четкая структура в виде сетки. Основной признак – матовое легкое – равномерное затемнение органа .

Для более точной диагностики больным проводят бронхиальвеолярный лаваж – путем бронхоскопии промывают бронхи с целью дальнейшего лабораторного исследования промывной жидкости.

Компьютерная томография легких (КТ) – определяет послойно структурные изменения тканей и альвеол. Безошибочно позволяет выявить болезнь на ранних этапах .

Для определения степени дыхательной недостаточности и нарушения функциональности легких проводят спирометрию – метод, позволяющий анализировать внешнее дыхание. Во время диагностики определяют следующие параметры:

• скорость и объем;
• максимальная вентиляция;
• форсированное дыхание;
• жизненная емкость легких;
• скорость воздушного потока на выдохе.

Цитологическое обследование

Биопсия (взятие фрагмента тканей) – один из более точных методов, на основе которого выносится окончательный диагноз . Для этого применяют малоинвазивный бронхоскопический метод – трансбронхиальная биопсия легких. Для установления точной локализации наиболее пораженных участков органа предварительно делают рентген.

Результаты анализа гистологии в зависимости от морфологических изменений:

• 1-я степень – наличие инфильтрата, утолщение перегородок между альвеолами;
• 2-я степень – экссудат в межальвеолярном пространстве;
• 3-я степень – деструктивные изменения альвеол;
• 4-я степень – абсолютный фиброз паренхимы;
• 5-я степень – наличие кист и полостей.

Лечение ИФА

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита только терапевтическое. Хирургические методы не являются решением проблемы . Терапия направлена на остановку деструкционных процессов и на устранение сопровождающих симптомов заболевания:

• На начальной стадии с целью снятия воспаления и предупреждения появления экссудата в легких пациентам назначают гормональные препараты (кортикостероиды) – Кортизон, Проеднизолон. Эти средства также блокируют разрастание фиброза и выработку антител, которые интенсивно вырабатываются как ответная реакция организма.
• При выраженном фиброзе назначают иммунносупрессоры (угнетают иммунитет) – Гамма-глутамил-триптофан, Имуран, Майсепт, Раптива, Програф, Азатиоприн.
• Для уменьшение отеков и выведения экссудата пациентам назначают диуретические (мочегонные) средства. Широко в пульмонологической практике используют Верошпирон. Он оказывает противоотечное и антифиброзирующее действие. Курс лечение диуретиками составляет от нескольких месяцев до года.
• Для поддержания работы сердечной мышцы прописывают препараты, содержащие калий – Панангин, Аспаркам.
• Так как при фиброзном альвеолите организм человека сильно истощен, ему показана витаминотерапия . Назначают следующие препараты – витамины группы В и Е.

Лечение заболевания народными средствами допустимо только на начальных стадиях. Когда у больного тяжелая степень отеков, сердечная и дыхательная недостаточность, применение трав в домашних условиях противопоказано.

Для снятия воспалительных процессов в легких при альвеолите назначают готовый аптечный сбор, который включает такие лекарственные травы – мать-и-мачеха, солодка, алтей, крапива, подорожник, черная бузина, анис, сосновые почки.

С целью профилактики инфекций показаны настои из брусники, ромашки. Для улучшения работы сердца принимают отвары из пустырника и боярышника.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит имеет неблагоприятный прогноз. В среднем продолжительность жизни после установленного диагноза составляет 5-7 лет. В тяжелых случаях человек умирает через 1-2 месяца.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммана-Рича, диффузный прогрессирующий интерстициальный фиброз легких) — это патологическое состояние не вполне установленной причины, при котором в ткани легочного интерстиция прогрессирует фиброз, что сопровождается неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности.

Этому недугу подвержены люди любого возраста, тем не менее, чаще его диагностируют у лиц зрелого возраста. Женщины болеют в 2 раза чаще. Замечена тенденция к преобладанию в клинической картине заболевания рецидивирующих и хронических форм, в то время как ее острые формы стали более редкими. Является установленным фактом, что больные живут в среднем пять лет с момента установления диагноза. Замечено, что за последние годы количество больных данным заболеванием возросло, однако специалисты склонны объяснять это значительно возросшими за последнее время диагностическими возможностями медицины.

Заболевание является следствием иммунной агрессии против собственных клеток, находящихся в соединительной ткани легких. Инициация аутоагрессии запускается токсическим действием патогенов из числа бактериальной, вирусной флоры, компонентов окружающей среды. Взаимодействие этих составляющих способствует развитию альвеолита и, в дальнейшем, альвеолярно-капиллярного блока, препятствующему нормальному газообмену в легких. Из-за этого кровь в минимальной степени насыщается кислородом и, соответственно, нарастает степень клинической манифестации дыхательной недостаточности.

Симптомы идиопатического фиброзирующего альвеолита

• Одышка, носящая прогрессирующий характер, — самый ранний признак заболевания.
• Кашель сухой или с мокротой слизистого характера.
• Ощущение невозможности сделать глубокой вдох.
• Повышение температуры тела до 38-39 °С.
• Периодическое кровохарканье.
• Боль под углами лопаток при дыхании.
• Снижение веса тела.
• Боли в суставах.
• Боли в мышцах.
• Общая слабость, утомляемость.
• Синюшность кожных покровов.
• Утолщение концевых фаланг пальцев.
• Учащенное сердцебиение.

Диагностика идиопатического фиброзирующего альвеолита

• Рентгенография легких: усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента — на ранних стадиях заболевания. Изменения локализуются по периферии базальных отделов легких. Формирование «ячеистого» легкого на конечной стадии болезни. Отмечается высокое стояние куполов диафрагмы и значительное ограничение их подвижности — это считается несомненным рентгенологическим маркером данной патологии.
• Исследование функции внешнего дыхания: снижение ЖЕЛ и ОЕЛ; нормальный или сниженный ООЛ; бронхиальная проходимость не нарушена. Это исследование прежде всего необходимо для контроля результатов лечения.
• Чрезбронхиальная биопсия легких: проводится с целью забора материала для цитологического и гистологического исследования.
• Открытая биопсия легких. Является наиболее информативной, потому что дает возможность хирургу выбрать места для биопсии с наибольшей степенью выраженности патологических изменений, последующим исследованием биоптата в лабораторных условиях.

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита

Предполагается только консервативная терапия. На ранних этапах заболевание является патогенетическим и предполагает применение кортикостероидов, которые в этот момент являются наиболее эффективными. Их назначают в максимальных дозах с последующим снижением до поддерживающей дозы. Использование гормонотерапии на более поздних стадиях не оправдано из-за низкой эффективности.

Если имеется тенденция к прогрессированию фиброза, вполне оправдано применение иммунодепрессантов. Их использование обычно позволяет несколько уменьшить дозу гормональной поддержки. Находит свое место в лечении таких больных и «Купренил» («D-пеницилламин»). Поддерживающая доза составляет от 150 до 300 мг в сутки.

Очень хороший эффект дают ингаляции кислорода, гипербарическая оксигенация. Если имеются признаки декомпенсированного легочного сердца, начинают применение мочегонных препаратов, метаболитов.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

• (ГКС для системного применения). Режим дозирования: перорально 1 мг преднизолона на 1 кг массы тела (40-100 мг преднизолона в сутки). Эту дозу назначают в течение 2-4 мес. с последующим снижением до поддерживающей — 15-20 мг/сут.
• (иммунодепрессивный препарат). Режим дозирования: назначают внутрь в дозе 2-3 мг/кг массы тела в сутки (максимальная доза 150 мг/сут.), начальная доза составляет 25-50 мг/сут., дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 нед. до достижения максимальной дозы. Назначают минимально на 6 мес.
• Циклофосфамид (иммунодепрессивный препарат). Режим дозирования: назначают внутрь в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки (максимальная доза 150 мг/сут.), начальная доза составляет 25-50 мг/сут., дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 нед. до достижения максимальной дозы. Назначают минимально на 6 мес.
• Колхицин (ингибитор миграции и пролиферации фибробластов). Режим дозирования: при приеме внутрь разовая доза составляет 0,5-1,5 мг, частота приема и длительность курса зависят от показаний и применяемой схемы лечения. Максимальная суточная доза составляет 8 мг. Препарат назначают в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут.).
• Пеницилламин () — иммунносупрессор. Режим дозирования: препарат следует применять внутрь как минимум за 30 мин. до еды, запивая водой, либо через 2 ч после приема пищи или других лекарственных средств. По 250 мг в сутки в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до 1 г в сутки с последующим снижением до 250-500 мг в сутки. Эффект оценивается через 6-12 месяцев применения препарата.

• Консультация пульмонолога.
• Рентгенография легких.
• Консультация торакального хирурга для решения вопроса об открытой биопсии легких.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные подходы к диагностике и терапии О.Е.Авдеева, С.Н.Авдеев
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

И диопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является одним из наиболее часто встречающихся и, в то же время, плохо изученных заболеваний из группы интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ). ИФА характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы (Scadding, 1964), что приводит к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и в конечном итоге к гибели больного.

Терминология, классификация и определение заболевания
Следует признать, что термин "фиброзирующий альвеолит", предложенный Scadding, оказался довольно удачным, так как отражает основные ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз воздухоносных пространств. Синонимами ИФА являются "идиопатический легочный фиброз" - термин, чаще всего используемый в англоязычной (idiopathic pulmonary fibrosis) и немецкоязычной (idiopa-thische Lungenfibrose) литературе, и "криптогенный фиброзирующий альвеолит" (cryptogenic fibrosing alveolitis), получивший большее распространение в Великобритании. Понятия "идиопатический" и "криптогенный", несмотря на небольшое смысловое различие, в настоящее время принято считать синонимами, обозначающими скрытую, неясную природу заболевания.
Еще более сложную эволюцию претерпели классификация и определение заболевания. В течение последних 3 лет появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам ИЗЛ (BTS, 1999) и ИФА (International Consensus Statement, 2000; Costabel, King, 2001). ИФА входит в группу идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП) - клинико-патологических форм ИЗЛ, характеризующихся многими сходными чертами (неизвестная природа болезней, близкие клинические и рентгенологические признаки), однако имеющих достаточное количество различий (в первую очередь морфологических; разные подходы к терапии, различный прогноз), для того чтобы считать каждую из форм ИИП обособленной нозологической единицей (Kitaichi, 1990). Для русскоязычных врачей понятие "интерстициальная пневмония" традиционно связано с воспалительным заболеванием паренхимы легких вирусной или бактериальной природы (атипичные микроорганизмы), что может вносить определенную путаницу при обсуждении проблемы ИИП, поэтому в некоторых согласительных документах подчеркивается, что эквивалентом термина "пневмония" является "пневмонит" - термин, более привычный для употребления в контексте ИЗЛ.
Таблица 1. Классификации идиопатических интерстициальных пневмоний

Katzenstein, 1997

Muller и Colby, 1997

(ОИП)

Обычная интерстициальная пневмония

Обычная интерстициальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония(ДИП)

Десквамативная интерстициальная пневмония/респираторный бронхиолит, интерстициальное заболевание легких

Десквамативная интерстициальная пневмония

Интерстициальная пневмония, ассоциированная с бронхиолитом (ИПБ)

Облитерирующий бронхиолит с орга низующейся пневмонией

Острая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

(ЛИП)

Гигантоклеточная интерстициальная пневмония (ГИП)

Таблица 2. Гистологическая и клиническая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний (ATS/ERS 2000)

Гистологический паттерн

Клинический диагноз

Обычная интерстициальная пневмония

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синонимы: иди опатический легочный фиброз, криптогенный фиброзирующий альвеолит)

Альвеолярная макрофагальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония легких

Респираторный бронхиолит

Респираторный бронхиолит интерстициальное заболевание

Организующаяся пневмония

Криптогенная организующаяся пневмония*

Диффузное альвеолярное повреждение

Острая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

* Криптогенная организующаяся пневмония является предпочтительным термином, однако широко используется синоним: идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

В табл. 1 приведена морфологическая классификация. Американским торакальным обществом и Европейским респираторным обществом в 2000 г. предложена новая клинико-патологическая классификация, принципом построения которой является соответствие каждой клинической форме ИИП определенного гистологического варианта ИИП. В данной классификации рассматривается 7 форм ИИП (табл. 2).
Критерии для определения вероятного диагноза ИФА показаны в таблице 3. У взрослого иммунокомпетентного больного наличие всех 4 больших критериев и как минимум 3 из 4 малых критериев повышает вероятность правильного диагноза ИФА.

Морфологическая картина ИФА
Морфологическая картина при ИФА соответствует гистологическому паттерну обычной интерстициальной пневмонии. Ключевыми чертами ОИП являются: плотный фиброз легочной паренхимы, пятнистый негомогенный тип распределения морфологических изменений и вовлечение в патологический процесс периферической части ацинуса. Пятнистость или гетерогенность поражения паренхимы проявляется чередованием неизмененных легочных единиц, очагов интерстициального воспаления, фиброза и кистозных (сотовых) изменений (рис. 1 см. с. 199). Изменения особенно выражены в субплевральной области паренхимы легких, заднебазальных сегментах (Сorryn, 1994).

Рис. 1. Гистологическая картина обычной интерстициальной пневмонии. Интерстициальный фиброз, отложение плотного коллагена (снизу), зоны кистозных изменений (короткая стрелка), фокус фибробластов (стрелка) в центре зоны фиброза и воспаления. (Окраска гематоксилином и эозином, ув. 50).

Рис. 2. Типичная рентгенографическая картина ИФА. Двусторонние изменения ретикулярного характера в нижних отделах легких, округлые кистозные просветления (сотовое легкое).

Рис. 3. Типичная КТ-картина ИФА. Ретикулярный паттерн, мелкие кистозные просветления преимущественно в субплевральных отделах.

Эпидемиология и предрасполагающие факторы
Данные о распространенности и заболеваемости ИФА значительно варьируют, оценка показателей значительно затруднена и по той причине, что в большинство проведенных эпидемиологических исследований были включены больные не только с ИФА, но и с другими ИПП, например НИП, ДИП (Demedts и соавт., 2001). По данным Coutlas и соавт. (США), распространенность заболевания составляет у мужчин 20 случаев на 100 тыс. населения общей популяции и 13 случаев на 100 тыс. населения у женщин, заболеваемость ИФА составила 11 случаев на 100 тыс. человек/год у мужчин и 7 случаев на 100 тыс. человек/год у женщин (Coultas и соавт., 1994). В Великобритании распространенность значительно ниже - 6 случаев/ 100 тыс. населения (Scott et al, 1990). Данные разногласия по распространенности и летальности ИФА очень трудно трактовать, в основе лежат различные подходы в кодировании заболевания в национальных регистрах, различия в экологических условиях, уровне диагностики заболевания и других факторах.
Таблица 3. Критерии диагноза идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)

Большие критерии
1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими как прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани
2. Изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена
3. Двусторонние ретикулярные изменения в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу "матового стекла", по данным компьютерной томографии высокого разрешения
4. По данным трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа, нет признаков, свидетельствующих об альтернативном диагнозе
Малые критерии
1) Возраст старше 50 лет
2) Незаметное, постепенное появление диспноэ при физической нагрузке
3) Длительность заболевания более 3 мес
4) Инспираторная крепитация в базальных отделах легких

Должны присутствовать все 4 большие критерия и как минимум 3 из 4 малых критериев.

Несмотря на наличие в названии заболевания термина "идиопатический" или "криптогенный", предпринимаются активные попытки поиска причины ИФА. Заболевание рассматривается как процесс, протекающий в несколько этапов: 1)первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции; 2) восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса/фиброза.
На роль факторов, способных вызвать первичное повреждение, претендуют несколько агентов - курение, определенные виды пыли, вирусы. В исследовании случай-контроль Baumgartner и соавт. было установлено, что курение сигарет повышает риск развития ИФА в 1,6-2,9 раза (Baumgartner и соавт., 1997). В нескольких эпидемиологических исследованиях была показана связь ИФА с профессиональным контактом с металлической и древесной пылью (Hubbard и соавт., 1996). Не исключена роль и других видов неорганической пыли - асбеста, силикатной пыли.
На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, "медленные" вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С, аденовирусов, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусов, парагриппа 1 и 3, герпес-вирусов 6 (International Consensus Statement, 2000).
Относительно недавно была установлена ассоциация между рефлюкс-эзофагитом и ИФА.
Существует также точка зрения, что имеется генетическая предрасположенность к развитию избыточного фиброзообразования в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия (P.Lympany, R. du Bois). В пользу данной гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания, частое развитие легочного фиброза при некоторых наследственных заболеваниях (болезнь Гоше, болезнь Херманского-Пудлака и др.).

Таблица 4. Индикаторы повышения выживаемости больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом

1) Молодой возраст (моложе 50 лет)
2) Женский пол
3) Недавнее развитие симптомов (менее 1 года), менее выраженное диспноэ, относительно сохранные функциональные показатели
4) Наличие изменений по типу "матового стекла", по данным компьютерной томографии высокого разрешения
5) Повышение пропорции лимфоцитов (20-25%) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа
6) Клиническое улучшение или стабильное течение заболевания через 3-6 мес терапии кортикостероидами
7) История курения на момент диагностики заболевания была ассоциирована с повышением выживаемости больных (данный факт пока нуждается в уточнении)
Таблица 5. Современные рекомендации терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)

Кортикостероиды (преднизолон или другие стероидные препараты в дозе, эквивалентной преднизолону)
0,5 мг/кг "тощей" массы тела в сутки в течение 4 нед
0,25 мг/кг идеальной массы тела в сутки в течение 8 нед
Снижать дозу до 0,125 мг/кг в сутки или 0,25 мг/кг через день
плюс Азатиоприн
2-3 мг/кг "тощей" массы тела в сутки

или Циклофосфамид
2 мг/кг "тощей" массы тела в сутки
Максимальная доза 150 мг в сутки
Начальная доза составляет 25-50 мг в сутки, дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 нед до достижения максимальной дозы

Терапия проводится как минимум в течение 6 мес. Ответ на терапию определяется клиническими симптомами, данными рентгенографии и функциональными показателями.
Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии.

Подходы к диагностике ИФА
Подходы к диагнозу ИФА в последнее время претерпели значительные изменения. Несмотря на то что хирургическая биопсия легких позволяет установить самый точный (определенный) диагноз ИФА и считается "золотым стандартом" диагностики, она не является обязательным и единственно верным диагностическим методом ИФА. Широкое использование хирургической биопсии легких при ИФА сдерживают ее очевидные недостатки: инвазивность, высокая стоимость процедуры, задержка в назначении терапии, невозможность многократного повторения. Многим больным с предполагаемым ИФА хирургическая биопсия не показана из-за тяжести их состояния. Кроме того, хирургическая биопсия сопряжена и с высоким риском для больного. В исследовании Utz и соавт., проанализировавшими исходы больных ИФА после биопсии легких за 10-летний период в клинике Mayo, была выявлена довольно высокая летальность больных через 30 дней после данной процедуры: около 22%! (Utz и соавт., 2001).
По данным исследования Raghu и соавт., только на основании клинических критериев можно поставить диагноз ИФА с очень высокой специфичностью (97%), однако чувствительность клинических критериев не такая высокая (62%). Это предполагает, что до одной трети больных с подозрением на ИФА и недавним началом заболевания будут нуждаться в проведении биопсии легких (Raghu и соавт., 1999).
Введение КТВР в клиническую практику значительно улучшило диагноз ИФА и других ИЗЛ. В ряде исследований показана высокая диагностическая аккуратность КТВР при ИФА (около 90%). Некоторые эксперты не рекомендуют проведения биопсии легких, если при КТВР-исследовании обнаруживают картину "сотового легкого" или выраженный фиброз (более 25% площади доли легкого), так как гистологическое подтверждение фиброза легких практически не изменит подхода к ведению больных (Flaherty и соавт., 2002).
Проведение хирургической биопсии легких может быть рекомендовано больным с атипичными клиническими и КТВР-признаками ИФА, при взвешенном риске инвазивного характера данной процедуры (Utz и соавт., 2001).

Клиническая картина
Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте старше 50 лет. Отмечается преобладание заболевания у мужчин, соотношение полов составляет примерно 1,7:1 в пользу мужчин (Johnston и соавт., 1997). Основными жалобами больных являются одышка и непродуктивный кашель. По мере развития заболевания отмечается нарастание одышки, вплоть до полной инвалидизации больного: из-за одышки больной не способен произнести фразу, предложение, не может ходить, обслуживать себя. Начало болезни, как правило, незаметное, хотя иногда больные описывают дебют ИФА как острое респираторное заболевание, что предполагает роль вирусной инфекции в генезе заболевания (Egan и соавт., 1997). Так как болезнь прогрессирует довольно медленно, пациенты успевают адаптироваться к своей одышке, постепенно снижая свою активность и переходя к более пассивному образу жизни. Большинство пациентов на момент обследования имеют анамнез заболевания длительностью до 1-3 лет, и практически никогда - менее 3 мес (du Bois и Wells, 2001). Иногда отмечается продуктивный кашель (до 20%), даже продукция гнойной мокроты, особенно у больных с тяжелыми формами ИФА. Лихорадка не характерна для ИФА. Кровохарканье также не характерно для ИФА, и появление данного признака у больного ИФА должно ориентировать врача к поиску опухоли легких, которая у больных ИФА встречается в 4-12 раз чаще по сравнению с лицами общей популяции, даже после учета анамнеза курения (Hubbard и соавт., 2000). Другими симптомами могут быть общая слабость, артралгии, миалгии, изменение ногтевых фаланг в виде "барабанных палочек" (до 70%).
Характерным аускультативным феноменом при ИФА является конечно-инспираторная крепитация, которую сравнивают с "треском целлофана" или замком-молнией (хрипы "Velcro"). По сравнению с крепитацией при других заболеваниях (пневмония, бронхоэктазы, застойные процессы в легких), крепитация при ИФА более нежная (fine crackles): менее громкая и более высокая по частоте, выслушивается на высоте вдоха, т.е. в конечно-инспираторный период (Piirila и соавт., 1995). Наиболее часто хрипы выслушиваются в заднебазальных отделах, хотя при прогрессировании заболевания крепитация может выслушиваться над всей поверхностью легких и в течение всей фазы вдоха. На ранних этапах болезни базальная крепитация может ослабевать или даже полностью исчезать при наклоне больного вперед (du Bois и Wells, 2001). Сухие хрипы могут быть слышны у 5-10% больных и обычно появляются при сопутствующем бронхите. До 50% всех пациентов имеют тахипноэ.
По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, S3 галоп, набухание шейных вен, периферические отеки. Снижение массы тела больных, вплоть до развития кахексии, является характерным признаком терминальной стадии ИФА.

Лабораторные методы исследования
Лабораторные тесты обычно не имеют большого значения при ИФА. До 90% больных имеют умеренное повышение СОЭ, у большинства обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30-40% пациентов -повышение общего уровня иммуноглобулинов и криоглобулины (Crystal и соавт., 1984). Примерно до 20-30% больных ИФА без сопутствующих системных заболеваний имеют повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора (Johnston и соавт., 1997). У больных ИФА может быть повышен сывороточный уровень общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможным источником которой являются альвеолярные макрофаги и альвеолоциты II типа. У больных с гипоксемией может быть повышено число эритроцитов и уровень гематокрита. Лейкоцитоз периферической крови говорит в пользу инфекции, хотя может быть также и признаком приема больными кортикостероидов. Значительное повышение СОЭ у больных ИФА может являться маркером инфекционного или опухолевого заболевания.
В качестве суррогатных маркеров активности заболевания могут быть использованы некоторые продукты секреции альвеолоцитов II типа, которые при ИФА подвержены значительной гиперплазии и гипертрофии и характеризуются повышенной секреторной функцией. В условиях усиления проницаемости альвеолокапиллярной мембраны при активном альвеолите происходит значительное повышение данных продуктов в сыворотке крови. К числу сывороточных маркеров при ИФА относятся протеины сурфактанта А и D (Honda и соавт., 1995) и муцин-антигены KL-6 (Kohno и соавт., 1993), альвеоломуцин 3EG5 (Авдеева и соавт., 1998).

Функциональные легочные тесты
ИФА относится к рестриктивным легочным заболеваниям, поэтому его характерными функциональными особенностями являются снижение легочного комплаенса и статических легочных объемов (общей емкости легких, функциональной остаточной емкости, остаточного объема). Соотношение ОФВ1/ЖЕЛ (коэффициент Тиффно) находится в пределах нормы или даже повышено. Одним из ранних признаков заболевания является снижение DLCO. При ИФА DLCO является функциональным показателем, наиболее тесно связанным с клиническими симптомами (диспноэ) и глобальной протяженностью патологического процесса в легких по данным КТВР (Schwartz и соавт., 1994; Wells и соавт., 1997). Выраженное снижение DLCO (<50%), как правило, ассоциировано с развитием легочной гипертензии и расширением альвеолоартериального градиента АаРО2 при физической нагрузке (King,1991).
Реже при оценке ИФА используют анализ кривой давление-объем, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение объема легких. Данный тест имеет очень высокую чувствительность на начальных этапах развития заболевания, в то время когда другие тесты еще не изменены (King, 1991).
На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается снижением парциального напряжения кислорода артериальной крови РаО2 и расширением АаРО2. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое и сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхательного паттерна больных - частого поверхностного дыхания (rapid shallow breathing), гиперкапния появляется только на терминальных этапах ИФА. Основным механизмом гипоксемии при ИФА является вентиляционно-перфузионный дисбаланс, в то время как вклад снижения DLCO в покое составляет лишь 10% и при интенсивной физической нагрузке до 30% (Agusti и соавт., 1991).

Рентгенография грудной клетки
Наиболее частыми рентгенографическими признаками ИФА являются двусторонние изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких (рис. 2). При прогрессировании заболевания ретикулярный паттерн становится более грубым, тяжистым, появляются округлые кистозные просветления (0,5-2 см), отражающие формирование "сотового легкого", могут быть видны линейные тени дисковидных ателектазов. Также на поздних стадиях ИФА рентгенологическая картина может выявлять девиацию трахеи вправо, трахеомегалию (King, 1991). Необходимо обратить внимание, что до 16% пациентов с гистологически доказанным диагнозом ИФА могут иметь неизмененную рентгенологическую картину (Orens и соавт., 1995). Вовлечение плевры, внутригрудная аденопатия, локализованные паренхиматозные уплотнения не характерны для ИФА и могут отражать либо другое интерстициальное заболевание легких, либо осложнения заболевания, такие как инфекции или опухоли. При сочетании ИФА и эмфиземы больные могут иметь нормальные или даже повышенные легочные объемы, кроме того может выявляться олигемия в области верхних отделов легких.

КТВР
Более ценную информацию можно получить при помощи КТВР (high-resolution computed tomography). Характерными находками при КТВР являются нерегулярные линейные тени, кистозные просветления, фокальные очаги снижения прозрачности легочных полей по типу "матового стекла" (не более 30% от общей площади легких), утолщение и иррегулярность бронхиальных стенок (рис. 3). Кроме того, в областях с наиболее выраженными изменениями часто выявляют признаки дезорганизации легочной паренхимы и тракционные бронхоэктазы. Наибольшие изменения выявляют в базальных и субплевральных отделах легких. КТВР-паттерн и распределение изменений в большинстве случаев являются патогномоничными для ИФА (Padley и соавт., 1991). По данным нескольких исследований, аккуратность диагноза ИФА по данным КТВР в исследовательских центрах составляет до 90% (Tung и соавт., 1993). В недавно проведенном исследовании Raghu и соавт., чувствительность, специфичность и положительная предсказательная ценность КТВР в диагностике ИФА составили 79, 90 и 95% соответственно (Raghu и соавт., 1999).
КТВР позволяет исключить другие ИЗЛ, имеющие сходную клиническую картину: хронический гиперчувствительный пневмонит (центролобулярные узелки, отсутствие "сотовых" изменений, преимущественное поражение верхних и средних отделов легких), асбестоз (плевральные бляшки, паренхиматозные ленты фиброза), ДИП (протяженные изменения по типу "матового стекла").
КТВР-признаки отражают морфологические признаки фиброзирующего альвеолита: ретикулярный паттерн соответствует фиброзу, а паттерн "матового стекла" клеточной инфильтрации (Wells и соавт., 1993). Поэтому КТВР-картина имеет прогностическое значение, в исследовании Wells и соавт. лучший прогноз имели пациенты с паттерном "матового стекла", худший - с ретикулярным паттерном и промежуточный - со смешанным паттерном (Wells и соавт., 1993). Больные с паттерном "матового стекла" хорошо отвечали на терапию стероидами, улучшение клинического статуса этих больных сопровождалось улучшением КТВР-картины, в то время как ни в одном случае не наблюдалось уменьшение ретикулярного паттерна.
Более того, в настоящее время по предсказательной ценности КТВР выходит на первый план, опережая функциональные легочные тесты, бронхоальвеолярный лаваж и даже биопсию легких, так как позволяет дать оценку поражения практически всей паренхимы легких по сравнению с отдельным биопсийным образцом (Wells и соавт., 1997). При сочетании ИФА с эмфиземой КТВР является единственным методом, позволяющим оценить выраженность эмфиземы, которая преимущественно локализуется в верхних отделах, и разграничить ее с кистозными изменениями, характеризующими "сотовое легкое" (Wiggins и соавт., 1990).

Бронхоальвеолярный лаваж
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) имеет определенное диагностическое значение при ИФА, позволяет оценить течение, прогноз и мониторирование воспаления при терапии заболевания. Характерными находками БАЛ при ИФА являются повышение общего числа клеток, увеличение числа нейтрофилов и эозинофилов (M. Drent и соавт., 1996). Однако данные признаки встречаются и при других ИЗЛ (асбестоз, лекарственно-обусловленные легочные фиброзы, силикозы), что ограничивает диагностическую ценность БАЛ. Эозинофилия БАЛ, как абсолютное число, так и процент эозинофилов, может быть связана с неблагоприятным прогнозом ИФА (Boomars и соавт., 1995). Пациенты с повышенным числом эозинофинолов в лаваже имеют, как правило, плохой ответ на стероидотерапию (Haslam и соавт., 1980), причем стероидотерапия способна приводить к снижению числа нейтрофилов в БАЛ, но число эозинофилов не меняется. В некоторых случаях пациенты с ИФА могут иметь лимфоцитарный профиль БАЛ. Лимфоцитоз лаважа связан с хорошим ответом на терапию стероидами и относится к положительным прогностическим факторам заболевания (Schwartz и соавт., 1994). Однако не исключено, что ранние наблюдения повышения лимфоцитов БАЛ включали не только больных ИФА, но и больных с другими формами ИИП (например, НИП).

Биопсия легких
Трансбронхиальная биопсия (ТББ) не имеет диагностического значения при ИФА, что связано с малым размером (2-5 мм) получаемого образца и, следовательно, его меньшей информативностью (Raghu, 1995). Учитывая относительную безопасность ТТБ, данная процедура часто выполняется на ранних этапах обследования больных для исключения других ИЗЛ: гранулематозов (саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит), криптогенной организующейся пневмонии, опухолей, инфекционных заболеваний, эозинофильной пневмонии, гистиоцитоза, альвеолярного протеиноза.
Открытая биопсия легких является "золотым" диагностическим стандартом при ИФА и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии, получающим все большую популярность в последнее время, является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ). ТСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа образцов, такого же размера образцов, что и при открытой биопсии, получить информацию в 95%, однако при ТСБЛ сокращается продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений процедуры - около 9% (Bensard и соавт., 1993). Хирургическая биопсия легких требуется далеко не всем больным. По данным крупных эпидемиологических исследований, хирургическая биопсия легких проводится только 11-12% больных ИФА (Coultas и соавт., 1994; Johnston и соавт., 1997).

Прогноз и причины смерти больных ИФА
Традиционно считалось, что выживаемость больных ИФА не превышает 5 лет, однако эти данные основаны на исследованиях, проведенных среди пациентов ИФА, наблюдающихся в крупных специализированных центрах. Исследование Hubbard и соавт., включавшее больных ИФА, наблюдаемых врачами общей практики в общей популяции, показало, что реальная выживаемость больных ИФА еще ниже (Hubbard соавт., 1998). Средняя выживаемость больных ИФА составила всего 2,9 лет. Вероятность летального исхода больных существенно отличалась от ожидаемой для общей популяции (отношение шансов: 100.1; 95% доверительный интервал: 12,5-799,5; р<0,001). Таким образом, в типичной популяции прогноз вновь выявленных больных ИФА оказался даже более неблагоприятным, чем у пациентов с 1-й стадией немелкоклеточного рака легких.
Прогноз несколько лучше у женщин, у более молодых пациентов, при анамнезе заболевания менее 1 года (Schwartz и соавт., 1994). Кроме того, к доказанным прогностическим факторам относятся ответ больных на терапию глюкокортикостероидами (обычно в течение 3 мес), выраженность фиброза по данным биопсии легких и КТВР, что отражено в табл. 4 (Gay и соавт., 1998).
Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания. В исследовании Panos и соавт. (1990), посвященном анализу 550 случаев ИФА, дыхательная недостаточность в структуре смертности занимала 39%, другими причинами летальности были: сердечная недостаточность, бронхогенная карцинома, ишемическая болезнь сердца и другие события. В исследовании Johnston и соавт. летальность была непосредственно связана с течением ИФА в 53% всех случаев, имела возможную связь с ИФА в 28% и не была связана с ИФА в 14% случаев (Johnston и соавт., 1997). В этом же исследовании рак легких был обнаружен у 29 (12,6%) умерших больных - на фоне ИФА возможно развитие любой формы рака легкого: наиболее частыми гистологическими вариантами являются плоскоклеточный рак и аденокарцинома, описаны развитие бронхоальвеолярного рака, гигантоклеточного рака (Corrin B., 1994).

Терапия
К сожалению, приходится признать, что современная медицина пока не располагает эффективными методами терапии ИФА. Весь используемый арсенал медикаментозной терапии практически не оказывает влияния на прогноз заболевания.
На основании имеющихся неконтролируемых и ретроспективных исследований очень трудно сделать выводы об эффективности какой-либо терапии при ИФА, тем более что интерпретация результатов исследований также затруднена и ограниченными данными об естественном течении заболевания, включением в работы гетерогенных групп больных, вариабельной длительностью терапии, невалидизированными критериями ответа на терапию и т.д. До сих пор отсутствуют данные о терапии, способной улучшить выживаемость или качество жизни больных ИФА.

Противовоспалительная терапия
Современная терапия ИФА построена в основном на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики), т.е. препаратах, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. В основе такого подхода принято положение, что прогрессирующий фиброз, лежащий в основе ИФА, является следствием хронического персистирующего воспаления, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и агрессивное подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений.
Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфаном. International Consensus Statement (2000) рекомендует отдавать предпочтение двум последним режимам (табл. 5), хотя веских оснований их превосходства над монотерапией ГКС нет.
Во многих центрах основой медикаментозной терапии ИФА по-прежнему остаются пероральные ГКС. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15-20% больных ИФА, однако "ответчики" имеют более благоприятный прогноз по сравнению с "неответчиками", и, к сожалению, очень часто до начала терапии нельзя с уверенностью предсказать ответ на терапию. Лучший ответ на стероиды наблюдается у более молодых больных (< 50 лет), женщин, наличие изменений по типу "матового стекла" по данным КТВР и повышенной пропорции лимфоцитов (>25%) в жидкости БАЛ (BTS, 1999).
Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам, основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т- и В-лимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров (Lynch и McCune, 1997). По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3-4 тыс/мл, или числа лимфоцитов в 2 раза.
Главным контраргументом в пользу назначения цитостатиков при ИФА является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов является панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям, к осложнениям терапии азатиоприном - желудочно-кишечные нарушения, гонадо- и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем 1 раз каждые 2-4 нед, при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию (du Bois и Wells, 2001). Невозможность обеспечить такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто не позволяет назначать больным ИФА препараты данного класса.

Антифиброзная терапия
Разочаровывающие результаты терапии ИФА противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся D-пеницилламин, колхицин, интерферон-g1b, пирфенидон (Mason и соавт., 1999).
D-пеницилламин является одним из самых первых антифиброзных препаратов, использованных при ИФА. D-пеницилламин блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброзообразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении фиброзирующих альвеолитов на фоне системных заболеваний соединительной ткани. В настоящее время D-пеницилламин применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в том числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИФА комбинацией D-пеницилламином (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном (Selman и соавт., 1998).
К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Колхицин способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов (Douglas и соавт., 1997). Препарат назначается в дозе 0,6-1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИФА. Однако терапия также колхицином не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами при терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но побочные эффекты при терапии колхицином возникают более редко, чем при терапии стероидами (Douglas и соавт., 1997).
Большие надежды терапии ИФА связаны с интерфероном g. Интерферон g подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста b - ТФР-b (du Bois, 1999). Результаты первого рандомизированного исследования Ziesche и соавт. превзошли все ожидания: годичная терапия интерфероном g-1b (200 мкг подкожно 3 раза в неделю) в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) по сравнению с той же дозой преднизолона привела к достоверному улучшению показателей общей емкости легких и РаО2 в покое и при физической нагрузке (Ziesche и соавт., 1999). Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли.
И наконец, еще одним перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (pirfenidone). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты ТФР-b. По данным проспективного открытого исследования фазы II, пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут) приводил к стабилизации функциональных показателей больных ИФА (Raghu и соавт., 1999). Эти данные нуждаются в подтверждении в более крупных рандомизированных исследованиях.

Антиоксидантная терапия
Другим подходом к терапии ИФА является применение антиоксидантной терапии, так как имбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких (MacNee и Rahman, 1995). В ряде исследований показан дефицит основного естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта глутатиона на уровне альвеол. N-ацетилцистеин является предшественником глутатиона. В неконтролируемом исследовании Behr и соавт. терапия N-ацетилцистеином per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводила к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глутатиона в жидкости БАЛ (Behr и соавт., 1998). Для подтверждения роли N-ацетилцистеина в терапии ИФА в настоящее время в 7 Европейских странах проводится рандомизированное контролируемое исследование IFIGENIA.

Трансплантация легких
Трансплантация легких является на сегодняшний день самым наиболее радикальным способом терапии ИФА. Выживаемость больных в течение 3 лет после трансплантации по поводу ИФА составляет около 60%. Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных ИФА и быстрое прогрессирование заболевания. В нашей стране осуществляется подготовительная работа к развертыванию центров трансплантации легких.

Терапия осложнений
Кроме медикаментозной терапии, как и при других заболеваниях легких, при развитии гипоксемии используется терапия кислородом. Показания к длительной оксигенотерапии обычно не отличаются от принятых при хроническом обструктивном заболевании легких: РаО2 менее 55 мм рт. ст. в покое или РаО2 55-60 мм рт. ст. в покое при наличии признаков легочного сердца или полицитемии. Кислородотерапия способна уменьшить диспноэ, повысить интенсивность и длительность физических нагрузок у больных ИФА (Harris-Eze и соавт., 1994). При развитии легочной гипертензии кроме О2 возможно использование вазодилататоров (антагонисты кальция и др). Развитие инфекций трахеобронхиального дерева требует использования антибактериальных и противогрибковых препаратов. Всем больным ИФА рекомендована регулярная вакцинация противогриппозными и антипневмококковыми вакцинами (Freudenberger и Raghu, 2000).

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена-Рича, криптогенный фиброз легких) является типичным представителем интерстициальных заболеваний легких и характеризуется развитием фиброза легких с прогрессирующей дыхательной недостаточностью рестриктивного типа. Частота идиопатического фиброзирующего альвеолита в популяции составляет 3-10 случаев на 100 ООО населения.

Этиология и патогенез

Все попытки найти конкретный этиологический фактор идиопатического фиброзирующего альвеолита до сих пор остались безуспешными. Высказывалось предположение о вирусной природе, однако имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют полностью опровергнуть или подтвердить эту точку зрения. По-видимому, различные бактериальные, вирусные, токсичные факторы играют роль пускового агента, вызывающего стереотипную реакцию легочной ткани. Определенное значение имеет наследственная предрасположенность, так как частота семейных случаев заболевания достигает 1-25 %. Помимо идиопатического, или первичного, фиброзирующего альвеолита, выделяют вторичный фиброзирующий альвеолит, развивающийся при применении различных лекарственных средств, ревматоидном артрите, системной склеродермии, болезни Шегрена, хроническом активном гепатите и некоторых других заболеваниях. Ведущую роль в поражении интерстициальной ткани легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите играет образование иммунных комплексов, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами альвеолярных макрофагов. В результате этого альвеолярные макрофаги активируются и выделяют различные медиаторы, которые усиливают воспаление и повреждение клеток легочной паренхимы и стимулируют пролиферацию фибробластов. Некоторые из этих медиаторов, в частности лейкотриен В4, являются хемотаксическими факторами и привлекают нейтрофилы из крови. Проникающие в альвеолярные пространства нейтрофилы выделяют коллагеназу и пероксидазу, которая катализирует превращение пероксида водорода в очень токсичный радикал. Таким образом, выделяющиеся ферменты способствуют дальнейшему повреждению интерстициальной ткани легких. Причиной фиброза является синтез коллагена под. влиянием выделяющихся альвеолярными макрофагами фибронектина и фактора роста фибробластов.

Фиброзирующий альвеолит может протекать в острой и хронической формах. При десквамативном варианте течения в легких преобладают явления острого альвеолита: десквамация эпителия, повышение проницаемости капилляров с отеком межальвеолярных перегородок и серозно-фибринозным экссудатом, большое число моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в интерстициальной ткани, увеличение числа фибробластов. При хроническом течении (второй вариант) нарастает фиброз, в то время как клеточная инфильтрация выражена умеренно и постепенно уменьшается. По мере прогрессирования фиброза интерстициальной ткани структура альвеол резко меняется, формируются мелкие кисты («сотовое» легкое) в результате поражения эластической ткани и участки эмфиземы легких. Практически у всех больных в процесс вовлекаются мелкие бронхи (облитерирующий бронхиолит с выраженными перибронхиальными изменениями) в результате организации серозно-фибринозного экссудата в их просвете. В пораженных участках легких редуцируется капиллярное русло, что является одной из причин развития легочной гипертензии.

Клиника

Заболевание развивается обычно в возрасте 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Основным и нередко единственным симптомом является одышка, которая появляется исподволь и постепенно нарастает. Начало заболевания большая часть больных связывают с перенесенным гриппом, острой респираторной вирусной инфекцией, пневмонией. Особенностью одышки является чувство преграды, ощущаемое больными при вдохе («невозможность глубоко вдохнуть»). Выраженность одышки позволяет судить о тяжести заболевания. Достаточно часто наблюдается сухой или малопродуктивный кашель, который иногда оказывается первым симптомом заболевания. По мере прогрессирования альвеолита кашель усиливается, сопровождается болями в грудной клетке. Кровохарканье встречается редко, при его появлении следует исключить другие заболевания, в частности карциноматоз легких и туберкулез. У трети больных повышается температура тела до субфебрильных или фебрильных цифр, иногда до 40-41 °С. Помимо лихорадки, встречаются другие неспецифические симптомы (в том числе сопровождающиеся утренней скованностью), слабость, быстрая утомляемость. Характерно резкое похудание, иногда в течение нескольких месяцев масса тела снижается на 10-12 кг. При осмотре прежде всего обращает на себя внимание «теплый» цианоз, нередко усиливающийся при небольшой физической нагрузке и нарастающий по мере прогрессирования дыхательной недостаточности. У 60- 80 % больных наблюдаются барабанные пальцы и ногти Гиппократа. Характерным аускультативным признаком является звонкая крепитация в базальных отделах обоих легких, наличие которой обычно не коррелирует с выраженностью рентгенологических изменений. Везикулярное дыхание ослаблено. При наличии сопутствующего бронхита могут выслушиваться жесткое дыхание и сухие свистящие хрипы. При присоединении легочной гипертензии появляется акцент II тона над легочной артерией, при декомпенсации легочного сердца - отеки, увеличение печени. Выделяют два варианта течения идиопатического фиброзирующего альвеолита: при хроническом течении дыхательная недостаточность нарастает относительно медленно, в то время как быстро прогрессирующее течение заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. Наиболее частым осложнением является хроническое легочное сердце. Иногда наблюдаются случаи спонтанного пневмоторакса, как правило, на стадии «сотового» легкого. У 10-12 % развивается альвеолярно-клеточный рак.

Лабораторные изменения неспецифичны: увеличение СОЭ до 30-40 мм/ч, лейкоцитоз (особенно при остром течении), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, гипергаммаглобулинемия, наличие ревматоидного и антинуклеарного факторов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и отдельных классов иммуноглобулинов в крови. К ранним рентгенологическим признакам относят усиление и деформацию легочного рисунка преимущественно в базальных отделах легких. Могут наблюдаться снижение прозрачности легочных полей, мелкоочаговые тени, реже двусторонние инфильтративные изменения. По мере прогрессирования заболевания перестройка легочного рисунка нарастает, развивается крупноячеистая деформация, изменения становятся более распространенными. Конечной стадией диффузного интерстициального фиброза является «сотовое» легкое - множественные тонкостенные просветления размером от 0,3 до 1 см, более четко видные на периферии легких и над диафрагмой. Увеличение лимфатических узлов, выпот в плевральную полость не характерны. При наличии легочного сердца наблюдается расширение легочной артерии, увеличение правого желудочка. В редких случаях рентгенологические изменения в легких вообще отсутствуют, чаще при десквамативном варианте. При сцинтиграфии легких с 67Ga можно выявить накопление радиоактивного препарата в легких, что используют в качестве показателя активности альвеолита. Изменение функциональной способности легких характеризуется рестриктивным типом нарушения вентиляции (снижение ЖЕЛ), увеличением эластического дыхательного сопротивления, снижением диффузионной способности легких, гипоксемией. Скорости потока воздуха не изменены. При облитерирующем бронхиолите могут быть выявлены нарушения проходимости мелких бронхов (снижение скорости потока при 75 % ФЖЕЛ).

Диагноз и дифференциальный диагноз

Идиопатический фиброзирующий альвеолит следует предполагать при наличии у 40- 50-летнего больного нарастающей одышки и «теплого» цианоза, звонкой крепитации в легких и диффузного усиления и деформации легочного рисунка на рентгенограммах грудной клетки. Подобные клинические и рентгенологические признаки могут наблюдаться при любом интерстициальном процессе в легких, поэтому диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита основывается на исключении других легочных заболеваний, прежде всего поражения легких известной этиологии (профессиональной, лекарственной и т.д.). Определенную помощь в диагностике могут оказать различные внелегочные симптомы, позволяющие уточнить причину заболевания: боли в суставах при ревматоидном артрите, изменения кожи при системной склеродермии, кожные аденомы и эпилепсия при туберозном склерозе, увеличение печени и лабораторные изменения при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии и первичном билиарном циррозе печени. Трудности дифференциальной диагностики возникают, когда внелегочные проявления стерты, атипичны или поражение легких развивается в дебюте системного заболевания. У таких больных диагноз может быть установлен лишь при длительном динамическом наблюдении. При этом следует обращать внимание на различные симптомы и лабораторные изменения, которые не укладываются в клиническую картину идиопатического фиброзирующего альвеолита.