Инструкция

Доксорубицин представляет собой антибактериальный препарат из группы антрациклинов. Химическое соединение получено из культур Streptomyces peucetius или Streptomyces coeruleorubidus. Медикаментозный препарат обладает антипролиферативными свойствами. Лекарство используется в медицинской практике в качестве противоопухолевого средства. Выпускается ЗАО «Сандоз», Швейцария.

Наименование

Код АТХ: L01DB01.

Русское название

Доксорубицин.

Латинское название

Химическое название

(8S-цис)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (в виде гидрохлорида).

Формы выпуска и состав

Препарат выпускается в двух лекарственных формах: в виде лиофилизата и концентрата для приготовления инъекционного раствора.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения

Визуально лиофилизат представляет собой пористую твердую субстанцию красного цвета, способную поглощать водяные пары из воздуха. Средство заключается в стеклянные ампулы. 1 флакон содержит 10 мг действующего вещества - гидрохлорида доксорубицина. В качестве вспомогательного компонента производители используют 40 мг маннитола. В картонной пачке содержится 1 ампула.

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения

Концентрат внешне представлен красной прозрачной жидкостью, освобожденной от посторонних частиц. В 1 мл лекарственного средства содержится 2 мг активного компонента в виде гидрохлорид доксорубицина (пегилированный липосомальный). Среди вспомогательных веществ выделяют хлорид натрия и 10% раствор хлористоводородной кислоты. Структурные соединения разводятся в воде для инъекций.

Препарат содержится в ампулах из темного стекла объемом 5, 10, 25, 50 или 100 мл. Флаконы продаются поштучно, заключены в картонные упаковки.

Механизм действия

Препарат приостанавливает разрастание тканей, оказывая антипролиферативное действие, и подавляет митотическое деление клеток. Медикаментозное средство относится к антибактериальным препаратам антрациклинового ряда. Используется против опухолей различного генеза.

Механизм действия обусловлен способностью доксорубицина к формированию комплексов со структурой ДНК благодаря образованию химических соединений между азотистыми основаниями. При стыковке химического вещества с генетическим материалом происходит подавление синтеза ДНК и РНК.

Фармакокинетика

После парентерального введения активное вещество начинает быстро распределяться по тканям и жидкостям организма, достигая максимальной плазменной концентрации в течение минуты. При этом препарат не способен проникнуть через гематоэнцефалический барьер, из-за чего не оказывает влияния на центральную нервную систему.

Лекарственное вещество трансформируется в печени с образованием метаболитов. Период полувыведения длится от 30 до 40 часов, в течение которых 40-50% препарата покидают организм через желчевыводящие пути, 5-10% экскретируются через почки.

Показания к применению Доксорубицина

Препарат назначается для лечения и предупреждения:

• опухоли Вильмса;
• саркомы Юинга;
• саркомы мягких тканей;
• злокачественного новообразования в желудке, яичниках;
• лимфобластного лейкоза;
• ракового перерождения клеток молочной и щитовидной железы;
• трофобластических опухолей;
• нейробластомы;
• лимфогранулематоза;
• остеогенной саркомы;
• неходжкинских лимфом.

Препарат используется при раке надпочечников и раке мочевого пузыря.

Противопоказания

• анемия, недостаток тромбоцитов или лейкоцитов в крови;
• тяжелый патологический процесс в сердечно-сосудистой системе;
• острое воспаление печени;
• период эмбрионального развития.

Препарат не назначается, если получена кумулятивная доза других антрациклинов или антраценов.

Способ применения и дозировка Доксорубицина

Препарат используется в качестве монотерапии или входит в состав комбинированного лечения. Схему лечения устанавливает врач на основании индивидуальных особенностей пациента, степени выраженности, локализации и характера патологии, данных лабораторных и инструментальных исследований.

При внутривенном введении рекомендуется 60-75 мг/м² каждые 3 недели. В таком случае за цикл препарат вводят однократно, но при необходимости разовую дозировку допускается разделять на несколько приемов. Циклы повторяются каждые 3-4 недели. Для снижения кардиотоксичности и развития побочных эффектов рекомендуется вводить в неделю по 10-20 мг/м². При комплексном лечении цикловая дозировка на 3-4 недели не должна превышать 30-60 мг/м².

Для приготовления в/в инфузии препарат необходимо развести в 0,9% хлорида натрия, воде для инъекций или 5% растворе глюкозы до концентрации 2 мг/мл. Максимальная дозировка составляет 550 мг/м².

При введении в мочевой пузырь рекомендуется использовать за инсталляцию от 30 до 50 мг. Перерыв между введениями достигает 7-30 дней в зависимости от цели лечения. Рекомендуется сохранять концентрацию раствора из соотношения - 1 мг на 1 мл воды для инъекций или физраствора (0,9% раствора натрия хлорида). После окончания процедуры пациенты должны переворачиваться с бока на бок каждые 15 минут. Препарат оказывается в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. Перед введением необходимо воздержаться от употребления жидкости в течение 12 часов.

Для проведения интенсивной терапии на фоне гепатоцеллюлярного рака врач вправе назначить внутриартериальное введение препарата дозировкой 30-150 мг/м² с перерывом от 3 недель до 90 суток. Введение препарата в аорту осуществляют только медицинские специалисты в стационарных условиях.

Побочные действия от приема Доксорубицина

Передозировка

Летальная доза Доксорубицина варьируется в пределах 250-500 мг. В течение 24 часов после приема высокой дозы медикамента возможно развитие острой дисфункции миокарда. На фоне заболеваний сердца отказывают органы кроветворения.

Опасность появления негативных эффектов со стороны кровеносной системы сохраняется на протяжении 6 месяцев. Необходимо назначение мочегонных препаратов и сердечных гликозидов. Специфического антидота не существует, поэтому лечение в стационарных условиях направлено на устранение симптомов передозировки и на поддержку жизненно важных функций организма. Гемодиализ неэффективен.

Особенности применения

Рекомендуется соблюдать осторожность при приеме Доксорубицина пациентам с сердечной недостаточностью, нефролитиазом, ветряной оспой, острыми инфекционно-воспалительными процессами, подагрой. Необходимо контролировать состояние печени и почек при проведении медиастинальной лучевой терапии и при одновременном использовании Циклофосфамида.

В ходе экспериментальных исследований выявлен канцерогенный и мутагенный эффект Доксорубицина.

При беременности и лактации

Препарат запрещен к применению в период эмбрионального развития. При медикаментозной терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

При нарушениях функции печени

Влияние Доксорубицина на кости

Действующее вещество не оказывает прямого влияния на клетки опорно-двигательного аппарата, но при появлении негативных эффектов во время проведения медикаментозной терапии возможна дегенерация костной ткани.

Влияние на концентрацию внимания

Лекарственное взаимодействие

При проведении химиотерапии Доксорубицином возможно иммунодефицитное состояние или усиление негативных реакций при введении в организм живых вакцин на фоне ослабленной иммунной системы. Такой эффект сохраняется от 3 до 12 месяцев. Действие препарата усиливает Циклофосфан.

С другими препаратами

При одновременном применении Доксорубицина с другими медикаментозными препаратами наблюдаются следующие явления:

1. Метотрексант, Стрептозоцин усиливают токсичность препарат на клетки печени, тогда как Паклитаксел, Трастузумаб и Пропранолол - кардиотоксичность.
2. Химическое соединение повышает плазменную концентрацию мочевой кислоты, что способствует снижению терапевтического эффекта медикаментов против подагры: Колхицина, Аллопуринола.
3. Лекарства, подавляющие процесс кроветворения, обостряют лейкопению и тромбоцитопению на фоне приема Доксорубицина.
4. Медикамент для химиотерапии усиливает гепатотоксичность Меркаптопурина.
5. Клиндамицин повышает риск возникновения аллергических реакций.

Возможно развитие некротического колита и поражение тяжелой инфекцией при внутривенном введении Доксорубицина в течение 3 дней в сочетании с инфузией Цитарабина (в течение недели).

Совместимость с алкоголем

В период медикаментозной химиотерапии категорически запрещается применять алкоголь. Этиловый спирт обостряет иммунодефицитное состояние и повышает риск ускорения образования метастаз злокачественной опухоли.

Условия и сроки хранения

Условия отпуска из аптек

Препарат продается только по рецепту врача.

Продают ли без рецепта

Антибактериальные препараты способны нарушить естественную микрофлору кишечника при применении без медицинских показаний, поэтому свободная продажа Доксорубицина ограничена.

Перед заменой необходимо проконсультироваться с лечащим врачом. Осуществлять самостоятельный переход на другое лекарственное средство запрещено.

Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Doxorubicin

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№005143

Дата регистрации: 15.03.2012 - 15.03.2017

Инструкция

• русский

Торговое название

Доксорубицин "Эбеве"

Международное непатентованное название

Доксорубицин

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/5 мл, 50 мг/25мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 2 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 10%, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.

Код АТХL01DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицина выведение характеризуется трехфазным выведением его из плазмы с конечным полувыведением около 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, с образованием основного метаболита 13-дигидрогеназы доксорубицинола, который является менее активным. В течение пяти дней, примерно 5% находится в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью через 7 дней. Снижение функции печени приводит к более медленному выведению препарата.

Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, это имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает максимума в течение S-фазы и митоза, однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

Показания к применению

Рак молочной железы

Неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы

Прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых

Мелкоклеточный рак легких (МРЛ)

Лимфома Ходжкина

Неходжскинские злокачественные лимфомы последней стадии

Индукционная и консолидирующая терапия острой лимфатической лейкемии

Острый миелобластный лейкоз

Прогрессирующая множественная миелома

Прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия

Прогрессирующая или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная

карцинома щитовидной железы

Анапластическая карцинома щитовидной железы

Систематическое лечение прогрессирующего или метастазирующего рака

мочевого пузыря

Интравезикулярная профилактика рецидивов поверхностных опухолей

мочевого пузыря после трансуретральной резекции

Рецидивирующий рак яичников

Опухоль Вильмса (II стадия высокозлокачественных типов, все

прогрессирующие стадии )

Прогрессирующие нейробластомы

Саркома Юинга

Доксорубицин часто используется в сочетании режимов дозирования химиотерапии с другими цитостатиками.

Способ применения и дозы

Только для внутривенного и интравезикулярного применения.

Перед прокалыванием иглой ампулу нагреть до комнатной температуры.

Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.

Выполнить анализ фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью ультразвука или сердечной сцинтиграфии, чтобы определить сердечную проводимость пациента. Такую проверку необходимо осуществлять до начала лечения и после каждой накопленной дозы около 100 мг / м ².

Внутривенное (IV) введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендуется вводить лекарственное средство вместе со свободно текучим внутривенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в течение 3-5 минут. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которые могут вызвать серьезную подкожную флегмону, образование волдырей и некроз тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде разовой дозы, в течение часа в виде короткой инфузии или в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии. Прямое внутривенное вливание не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти, даже если после аспирации очевиден допустимый ретроградный кровоток.

Внутривенное введение

Доза обычно зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования для введения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (твердые опухоли или острый лейкоз), в зависимости от применения в определенных схемах лечения (в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками или в составе многопрофильного лечения, которое включает в себя химиотерапию, хирургию, лучевую терапию и гормональное лечение).

Монотерапия

Рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или в виде отдельных доз на 2-3 последующих дня, вводимые внутривенно с интервалом 21 день. Схему дозирования и дозировку можно адаптировать по протоколу.

Комбинированная терапия

Если гидрохлорид доксорубицина вводится вместе с другим цитостатиком, дозировку необходимо уменьшить до 30-60 мг/м² каждые 3 до 4 недели.

Максимальная суммарная доза

Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.

Специальная группа пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:

Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ (Скорость клубочковой фильтрации) менее 10 мл/мин) следует вводить 75% от запланированной дозы.

Пациенты с риском нарушения сердечной функции

У пациентов с повышенным риском кардиотоксичности вместо инъекции, применяется лечение с однократной дозой, рекомендуется 24-х часовая непрерывная инфузия. Этот способ снижает частоту кардиотоксичности без снижения терапевтической эффективности. У таких больных перед каждым курсом лечения необходимо измерять фракцию выброса.

Пациенты с ограниченными запасами костного мозга

У пациентов с перенесенным лечением миелосупрессивными средствами доза может быть снижена. Запаса костного мозга может быть недостаточно.

Пациенты с ожирением

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста дозировка может быть снижена.

Дети

Учитывая существенный риск кардиотоксичности в детском возрасте, вызванной доксорубицином, необходимо соблюдать определенные максимальные суммарные дозы в зависимости от возраста пациента. У детей (младше 12 лет) максимальная суммарная доза составляет 300 мг/м², в то время как у подростков (в возрасте 12 лет и старше) максимальная общая доза составляет 450 мг/м2. У маленьких детей максимальные суммарные дозы по-прежнему не определены, однако, допустимая доза должна быть гораздо ниже.

У детей доза должна быть уменьшена, так как представляет более высокий риск кардиотоксичности, особенно с поздним началом. Миелотоксичность следует ожидать после максимального снижения уровня нейтрофилов от 10 до 14 дней после начала лечения.

Внутрипузырное введение

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР), доксорубицин можно вводить в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза внутрипузырного лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря составляет 30-50 мг с 25-50 мл раствора хлорида натрия на инсталляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациент должен переворачиваться на 90° (с боку на бок) каждые 15 минут. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией, это уменьшит выработку мочи приблизительно до 50 мл/час. В зависимости от целей терапии - лечение или профилактика, исталляцию можно проводить с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца.

Особые меры предосторожности по утилизации и другое обращение

Доксорубицин можно разбавить в виде внутривенного раствора в диапазоне от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл с 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузии или в 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать.

Соблюдайте правила утилизации и обращения для цитостатиков.

Из-за токсических свойств данного препарата необходимо соблюдать следующие меры защиты:

Персонал должен быть обучен обращению с такими препаратами.

Беременные женщины персонала должны избегать контакта с данным препаратом.

Персонал, работающий с доксорубицином должны носить защитную одежду: очки, спецодежда, одноразовые перчатки и маски.

Все объекты, используемые для очистки, в том числе перчатки, следует утилизировать, как отходы с высокой степенью риска, и сожжены при высокой температуре (700 °C).

При случайном контакте с кожей или глазами немедленно промыть с большим количеством воды или водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.

Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (наличие 1% хлорита), который желательно оставить взаимодействовать на ночь и затем промыть водой.

Все объекты, используемые для чистки, должны быть утилизированы, как указано выше.

Рекомендуемые растворы для инфузии: 0,9% вес/объем раствора хлорида натрия для внутривенного вливания, 5% вес/объем раствора глюкозы для внутривенного вливания, или хлорид натрия и глюкозу для внутривенной инфузии.

Так как существуют различные схемы дозирования, применение должно осуществляться только по указанию врача с опытом работы в цитостатической терапии.

Побочные действия

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные действия, некоторые из которых являются достаточно серьезными, что требует тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип побочных действий зависят от скорости введения и дозы. Подавление деятельности костного мозга является острым дозолимитирующим побочным действием, но оно в основном временное.

Клинические последствия, вызванные доксоробуцином: тяжелая токсичность костного мозга/гематологическая токсичность включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевую гипоксию или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех больных.

Интравезикулярное введение может вызвать следующие побочные действия: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, средней тяжести и являются кратковременными.

Интравезикулярное введение доксорубицина может иногда вызывать геморрагический цистит. Это может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может вызвать тяжелую флегмону, везикуляцию, тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантацию кожи.

Побочные действия перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоты (все зафиксированные факты). Частота определяется как:

Очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <1/10), не часто ( 1/1000 до <1/100),

редко ( 1/10,000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000), не известно: не может быть определено по имеющимся данным.

Очень часто ( 1/10)

миелосуппрессия, включая лейкопению, нейтропению, фебрильнаю нейтропению, панцитопению, тромбоцитопению, анемию. *

кардиотоксичность **

тромбофлебит

желудочно-кишечные нарушения ***, диарея, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит.

облысение (зависит от дозы и является обратимым явлением в большинстве случаев), покраснение, светочувствительность

окрашивание мочи в красный цвет

Часто ( 1/100 до <1/10)

опасная для жизни застойная (дилятативные) кардиомиопатия (после накопленной дозы 550 мг / м ²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

кровоизлияние, флебит

анорексия

местная реакция гиперчувствительности на облученном участке (анамнестический радиационный феномен), зуд.

дизурия, химический цистит после интравезикулярного введения (с последствиями дизурии, например, везикулярное раздражение, раздражение уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия,гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит).

Не часто ( 1/1000 до <1/100)

сепсис, септицемия

Острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз

желудочно-кишечные кровотечения, боли в животе, некроз толстого кишечника с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями.

обезвоживание

Редко ( 1/10,000 до <1/1000)

Ангионевротический отек век и языка, влияющие на дыхание

Крапивница, экзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис,

экстравазация (может вызвать тяжелую флегмону, образование волдырей,

тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей).

Озноб, головокружение, реакция на участке введения (местные

эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебофиброз)

Очень редко (<1/10,000)

гиперурикемия

неспецифические изменения ЭКГ(изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волны QT). Единичные случаи опасной для жизни аритмии, острой недостаточности левого желудочка, перикардит, фатальный синдром перикардита-миокардита. Атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

тромбоэмболии

эрозия желудка / язвы, изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

акральная эритема, образование волдырей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия,

нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты,

развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Не известно: не может быть определено по имеющимся данным

анафилаксия

конъюнктивит / кератит, усиление слезоточивости

бронхоспазм

гепатотоксичность (иногда переходящая в цирроз), транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

актинический кератоз

артралгия, общая мышечная слабость

аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия

радиационные поражения (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердца), которые уже были излечены могут появиться снова после введения доксорубицина.

* Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных действий, которое может быть очень серьезным. Она проявляется, главным образом, снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими запасами костного мозга, которые получают 60 мг/м² препарата каждые 21 день. Также были зафиксированы случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, но они не были столь частыми. В связи с подавлением деятельности костного мозга, в той же степени, наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. Миелосуппрессия обычно достигает пика от 10 до 14 дней после введения доксорубицина, и, в большинстве случаев, сокращается между 21 и 28 днями. Если возникают тромбоцитопения или анемия, то они, как правило, происходят в тот же период времени, но, как правило, протекают менее серьезно.

** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск кардиологических побочных действий увеличивается во время и после лучевой терапии медиастинальной области, после предварительного лечения потенциальными кардиотоксичными веществами (например, антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте от 60 и более лет).

Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы:

Острая форма

Острые побочные эффекты обычно возникают от 24 до 48 часов после начала лечения, независимо от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами. Они (очень редко) характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волн QT).

Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для многократного использования доксорубицина. Тем не менее, может возникнуть опасная для жизни аритмия во время или через несколько часов после принятия доксорубицина. В отдельных случаях, были зафиксированы случаи сердечной недостаточности левого желудочка, перикардита или фатального синдрома перикардит-миокардита.

Замедленная форма проявления

Побочные эффекты возникают в виде замедленного проявления совокупной дозозависимой органотоксичности, которая, как правило, является необратимой и часто опасна для жизни. Побочные эффекты часто проявляются в качестве застойной кардиомиопатии с признаком левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после заключения терапии. Впервые кардиотоксичность может проявиться через несколько лет после заключения терапии. Его частота увеличивается с кумулятивной общей дозой.

*** Доксорубицин обладает высокой эметогенной способностью. Приблизительно у 80% пациентов, в первый день терапии, и позже, появляется достаточно сильная тошнота и рвота.

После внутрипузырного введения доксорубицина, были зафиксированы единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышки.

При исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами наблюдался радиационный пневмонит со смертельными осложнениями. Если появляется одышка, это следует рассматривать как признак, относящийся к сердечномышечным нарушениям, вызванным антрациклином.

Кроме того, был зафиксирован единичный случай миастении.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам или антрацендионам, или любому из компонентов препарата

Противопоказания при внутривенном введении:

Ярковыраженная непроходящая миелосупрессия и/или острый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (включая пациентов с повышенным риском кровоизлияния)

Сердечная недостаточность класса IV

Острая системная инфекция

Тяжелые нарушения функции печени

Тяжелая аритмия, которая негативно воздействует на гемодинамическую, ограниченную функцию сердца, острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца

Предшествующее лечение антрациклинами с максимальными суммарными дозами

Геморрагический диатез

Воспаление слизистой оболочки полости рта

Противопоказания при интравезикулярном введении:

Пролиферирующие опухоли, которые проникли в мочевой пузырь (T1 и выше)

Инфекции мочевых путей

Воспаление мочевого пузыря

Случаи катетеризации

Гематурия

Беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Доксорубицин относится к кардиотоксичным препаратам, его действие усиливается после предыдущей или сопутствующей терапии с другими антрациклинами или другими потенциально кардиотоксичными препаратами (например, 5-Фторурацил, циклофосфамид или паклитаксел) или лекарственными препаратами, которые влияют на сердечную функцию (например, блокаторы кальциевых каналов). Если доксорубицин используется совместно с вышеупомянутыми препаратами, следует тщательно контролировать сердечную функцию.

Использование трастузумаба в комбинации с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности.

Если это возможно, врачи должны избегать применения терапии на основе антрациклинов сроком до 24 недель после прекращения терапии трастузумаба. Если применяются антрациклины, сердечная функция пациента должна находиться под тщательным контролем. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба должно быть ограничено строго контролируемыми клиническими исследованиями с постоянным наблюдением сердечной функции. Для пациентов, которые ранее получали антрациклины, при лечении трастузумабом существует риск кардиотоксичности. Тем не менее, этот риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Предыдущее лечение препаратами, которые влияют на функцию костного мозга (например, цитостатик, сульфаниламид, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), может привести к серьезным гематопоэтическим расстройствам. При необходимости доза доксорубицина должна быть изменена. В комбинации с другими цитостатиками (например, цитарабин, цисплатин, циклофосфамид) токсические эффекты, при терапии доксорубицином, усиливаются.

Избегать сочетание доксорубицина с амфотерицином B, так как это может привести к выраженной нейротоксичности.

Было зафиксировано, что при совместном введении доксорубицина и ритонавира, повышается уровень доксорубицина в сыворотке.

Гепатотоксичность доксорубицина усиливается при сочетании с другими гепатотоксическими препаратами (например, 6-меркаптопурин).

Барбитураты могут вызвать быстрый плазменный клиренс доксорубицина.

Одновременное применение лекарственных средств, снижающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамид и некоторые диуретики) может привести к гиперурикемии.

При сочетании доксорубицина гидрохлорида с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы. При совместном применении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается почти на 50%. Средняя концентрация доксорубицина в моче увеличивается на 55%, а средняя концентрация доксорубицинола в моче увеличивается на 350%. Для данной комбинации, рекомендуется снижение дозы на 40%. По аналогии взаимодействует с верапамилом, ингибиторами циклоспорина CYP3A4 и Р-гликопротеином, в результате чего происходит рост побочных действий.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают среднюю концентрацию доксорубицина в моче, возможно, путем аналогичных механизмов, которые представлены для циклоспорина; поэтому ингибиторы цитохрома Р-450 могут усилить побочное действие. И наоборот, индукторы цитохрома Р-450 (например, фенобарбитал и рифампицин) увеличивают плазменные уровни доксорубицина и поэтому могут уменьшить его эффективность.

Доксорубицин является сильным радиочувствительным веществом ("радиосенсибилизатор") и может вызвать опасный для жизни анамнестический радиационный феномен. Каждая предыдущая, сопутствующая или последующая лучевая терапия может увеличить кардиотоксичность или гепатотоксичность доксорубицина. Также это относится к сопутствующей терапии с кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами. Если после терапии доксорубицином следует лечение циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксичность, но и усугубить геморрагический цистит.

Если паклитаксел вводят до доксорубицина, это может привести к повышению концентрации доксорубицина в плазме и/или его метаболитов. Существуют данные, которые показывают, что этот эффект будет более сдержанным, если ввести антрациклин перед паклитакселом.

Терапия доксорубицином может привести к повышению мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы лекарств, которые снижают показатели мочевой кислоты.

Досксоробуцин также может снизить биодоступность дигоксина при пероральном введении препарата.

Рассасывание противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитионин, вальпроат) снижается при совместном применении с доксоробуцина гидрохлоридом.

Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациентам, которые находятся в контакте с людьми, получавшими недавно вакцину против полиомиелита, следует отказаться от вакцинации активными вакцинами.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможна преципитация и потеря эффективности обоих веществ.

Особые указания

Общие сведения

Доксорубицин следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечении с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

Необходимо проводить тщательное наблюдение, по причине возможных клинических осложнений, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с перенесенными заболеваниями сердца или с подавленной деятельностью костного мозга, и у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами или облучение средостения.

Перед началом или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие наблюдения (частота этих исследований зависит от состояния пациента, дозы и сопутствующего лечения):

Рентген легких и груди, и ЭКГ

Регулярное наблюдение сердечной функции (фракция выброса левого желудочка, например, ЭКГ, УЗИ и радионуклидная ангиография),

Ежедневный осмотр полости рта и горла на предмет изменения слизистой оболочки,

Исследование крови: гематокрит, тромбоциты крови, дифференциальное число лейкоцитов, сывороточная глутамат-пируватная трансаминаза (СГПТ), сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (СГОТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

У пациентов с перенесенным гепатитом В или С (при необходимости подтвердить при помощи теста на антитела), во время лечения показатели функции печени должны находиться под наблюдением, так как возможна реактивация болезни.

НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.

Необходимо предупредить пациента, что после введения препарата моча может окрашиваться в красный цвет.

Тошнота, рвота и воспаление слизистой оболочки зачастую проходят в крайне тяжелой форме, их необходимо лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность

Если максимальная суммарная доза превышена (у взрослых 550 мг/м² площади поверхности тела, в случае предыдущей лучевой терапии грудной клетки или во время сопутствующей терапии 400 мг/м² площади поверхности тела) уровень антрациклинов, вызванных кардиомиопатией, возрастает даже без наличия факторов риска. В отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при гораздо меньших дозах. После накопленной дозы 550 мг/м² площади поверхности тела у пациентов существует риск приблизительно 5% развития сердечной недостаточности.

Необходимо учитывать суммарную дозу препарата в случае применения у детей, которые только что перенесли малую, общую дозу, и которые получают дополнительную лучевую терапию. Терапия в раннем возрасте и сильно действующие сопутствующие терапии, позже, в течение жизни, приводят к особенно высокому риску развития кардиотоксичности с желудочковой дисфункцией, сердечной недостаточности и/или аритмией, которые являются опасными для жизни. По сравнению с мальчиками, девочки, судя по всему, особенно предрасположены к кардиотоксичности с поздним началом после терапии доксорубицином.

Особое внимание уделяется детям в возрасте до 2 лет и пациентам, ранее получавшим кардиологическое лечение (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) или пациентам, которые перенесли гипертермическую терапию.

Перед началом, во время и после химиотерапии доксорубицином необходимо контролировать сердечную функцию при помощи ЭКГ, эхокардиографии и радионуклидной ангиографии.

Миелосупрессия

В случае наличия миелосупрессии вводить доксорубицин не следует. Требуется снизить дозу или приостановить применение.

Необходимо быстро и эффективно лечить тяжелые инфекции и/или случаи кровотечения. Имеющиеся инфекции необходимо лечить до начала терапии доксорубицином.

Желудочно-кишечные расстройства

Примечание: Доксорубицин не следует применять в случаях воспаления, язвы или диареи.

Контроль общего анализа крови

Перед каждым циклом лечения должно быть определено общее и дифференциальное количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Гидрохлорид доксорубицина вызывает подавление костного мозга, что в первую очередь влияет на лейкоциты, поэтому требуется длительный гематологический контроль, так как тяжелая миелосуппрессия может привести к суперинфекции и кровотечению. При дозах, рекомендованных для лечения одиночных опухолей, может возникнуть тяжелая лейкопения. При полнодозовой химиотерапии доксорубицина гидрохлорида, ожидается 1000/мм3 или менее лейкоцитов. Лейкопения становится наиболее выражена через 10-14 дней после лечения, а лейкоциты обычно возвращаются к нормальным значениям на 21-й день. Вы можете принять решение остановить или продолжать лечение, если количество многоядерных гранулоцитов меньше 2000/мм3. В зависимости от обстоятельств, это значение может быть уменьшено при лечении острых лейкозов. Кроме того, из-за риска вторичного лейкоза после лечения онколитическими средствами, требуется регулярный гематологический контроль. Можно добиться ремиссии острого лейкоза, если она диагностирована на ранней стадии и проводилось лечение в соответствии с планами химиотерапии.

Контроль функции сердца

Существует риск развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, обусловленной накопленной дозой. Таким образом, суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах, превышающих эти значения, риск развития сердечной недостаточности увеличивается. Доксорубицин вызывает кардиотоксичность, которая обычно возникает во время лечения или в течение двух месяцев после окончания лечения, однако, была зафиксирована задержка наступления осложнений, возникающих после нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Поэтому сердечная функция должна быть определена до начала лечения и находиться под контролем на протяжении всего лечения. Рекомендуется проводить электрокардиограмму до начала и после каждого цикла лечения. Изменения на ЭКГ, такие как пониженный или отрицательный зубец Т, сниженный сегмента ST или аритмия, как правило, признаки острых переходных (обратимых) токсических эффектов и не считаются показаниями для прекращения терапии доксорубицином. Тем не менее, сниженные амплитуды зубцов QRS и увеличение систолического интервала считается подтверждением кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.

Лучшим признаком для прогнозирования кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка, который определяется с помощью УЗИ или сердечной сцинтиграфии. Исследование фракции выброса левого желудочка необходимо проводить до начала лечения и повторно проводиться после каждой накопленной дозы около 100 мг/м² и при клинических признаках сердечной недостаточности. У пациентов с нормальным начальным значением фракции выброса левого желудочка, как правило, абсолютное уменьшение ≥ 10% или снижение менее 50% считается признаком нарушения функции сердца. В таких случаях продолжение лечения доксорубицином должно быть тщательно проанализировано. Риск кардиотоксичности повышается у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию перикарда или средостения, у пациентов, которые ранее получали другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 или младше 15 лет, или у пациентов, которые перенесли заболевания сердца. При общей дозе доксорубицина, вводимой одному пациенту, следует учитывать все предыдущие или сопутствующие терапии с другими потенциально кардиотоксическими средствами, например, большие внутривенные дозы циклофосфамида, облучение средостения, или при лечении сопутствующими антрациклиновыми компонентами, такими как данорубицин.

Были зафиксированы случаи возникновения тяжелой аритмии в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

У женщин, которые ранее проходили лечение доксорубицином в возрасте до 20 лет, сердечные симптомы могут проявляться во время беременности, даже если женщины не имели никаких признаков сердечно-сосудистых побочных эффектов. Были зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которые ранее в прошлом проходили лечение доксорубицином, и на данный момент беременны, должны пройти проверку на побочные сердечно-сосудистые эффекты.

Контроль функции печени

Доксорубицин преимущественно выводится через гепатобилиарную систему. Таким образом, процесс выведение препарата может быть длительным, с последующей общей интоксикацией, в случае если функция печени нарушена или если секреция желчи ингибируется. До начала лечения и во время следует контролировать функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин, так как может понадобиться коррекция дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, перед введением, следует оценивать соотношение рисков и пользы лечения доксорубицином. Были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности у пациентов, получивших лучевую терапию медиастинальной области.

Вторичный лейкоз

Были зафиксированы случаи вторичного миелобластного лейкоза (иногда) с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших антрациклины, включая доксорубицин. Вторичный лейкоз возникает чаще, в тех случаях, если препарат применяется в сочетании с цитостатиками, изменяющими ДНК (например, алкилирующие вещества, производные платины) или лучевой терапии или если пациент проходил предшествующую интенсивную терапию цитостатиками, или, если доза антрациклинов была увеличена.

Эти случаи могут иметь короткий латентный период от 1 до 3 лет.

Контроль мочевой кислоты в сыворотке

Во время терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может возрасти. В случае гиперурикемии, следует ввести антигиперурикемическую терапию.

Следует контролировать уровни мочевой кислоты в крови. Необходимо ежедневное потребление жидкости, по крайней мере, 3 л/м2. В случае необходимости можно вводить ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, может потребоваться снижение дозы.

Интравезикулярное введение

Интравезикулярное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (например, дизурия, частое мочеиспускание, странгурия, никтурия, гематурия, некрозом стенки мочевого пузыря).

Требуется особая осторожность при проблемах с катетерами (т.е. в случаях обструкции уретры, вызванной распространившимися внутрипузырными опухолями).

При опухолях, которые проросли в мочевой пузырь (свыше T1), интравезикулярное введение противопоказано.

Не проводить интравезикулярное введение у больных с пролиферирующими опухолями, которые проникли в стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевыводящих путей, и при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

Лучевая терапия

В срочном порядке требуется особое внимание пациентам, которые ранее получали лучевую терапию, в настоящее время получают лучевую терапию или планируется получение лучевой терапии. При применении доксорубицина эти пациенты имеют особую опасность местных воспалительных реакций в ранее облученной области (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности. Предыдущее облучение средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. Особенно в этом случае кумулятивная доза 400 мг/м2 не должна быть превышена.

Сочетание с противоопухолевыми препаратами

Доксорубицина гидрохлорид может усилить токсичность других противоопухолевых средств. Доксорубицин усиливает радиационную токсичность на сердечную мышцу, слизистые оболочки, кожу и печень.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на репродуктивную функцию

Испытания в пробирке и естественные испытания показали, доксорубицин обладает генотоксичными и мутагенными свойствами.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение всего периода лечения. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструация, судя по всему, появляются после окончания терапии, однако, может возникнуть преждевременная менопауза.

Доксорубицин является мутагенным и может привести к повреждению хромосом человеческой спермы. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными. Тем не менее, были зафиксированы некоторые случаи, когда эффективность спермы возвращалась в нормальное состояние. Это может произойти через несколько лет после окончания терапии. Мужчинам во время лечения доксорубицином следует применять надежные контрацептивные средства. Мужчинам, которые прошли лечение доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение 6 месяцев после лечения и пройти консультацию относительно криоконсервации или криоконсервации спермы по причине возможного необратимого бесплодия из-за лечения доксорубицином. Женщинам не следует беременеть в течение 6 месяцев после лечения.

Кровоизлияние

Жжение или болезненность в месте инъекции может свидетельствовать о незначительной экстравазации. Экстравазация вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз ткани. В случае подозрения или возникновения экстаравазации, инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену. Охлаждение участка инъекции в течение 24 часов может облегчить реакцию. Пациент должен находиться под контролем в течение нескольких недель. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

Вакцины

Другое

У пациентов с ожирением (> 130% от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина снижается.

Важная информация о некоторых компонентах доксорубицина:

Это лекарство содержит приблизительно 133,8 мг натрия на м2 площади поверхности тела. Если пациент принимает уменьшенный рацион натрия, это необходимо принять во внимание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и транспортными средствами не проводились. Тем не менее, перед управлением транспортными средствами, пациенты должны быть о частых проявлениях побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.

Передозировка

Специального антидота для доксорубицина не существует.

В течение 24 часов может проявляться острая интоксикация, например, сердечная недостаточность с болью в груди, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходимо обратиться к кардиологу. Другие признаки передозировки являются серьезными - это миелосуппрессия, которая обычно происходит от 10 до 14 дней после начала терапии, и тяжелое воспаление слизистых оболочек. При выраженной миелосуппрессии необходимо проходить лечение в больнице. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать пополнение исчерпанных веществ и антибиотикотерапию. Может потребоваться транспортировка больного в стерильную палату. Если признаки интоксикации становятся очевидными, введение доксорубицина немедленно прекратить​​. Признаками хронической интоксикации являются, в частности, вышеупомянутые признаки кардиотоксичности. При возникновении сердечной недостаточности, обратитесь к кардиологу.

При интоксикации доксорубицина терапия гемодиализом, бесполезна, так как доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% дозы выводится через почки.

Экстравазация

Перивенозное вливание вызывает местный некроз и тромбофлебит. Жжение в области инъекции свидетельствует о перивенозном вливании.

При возникновении экстравазации, немедленно прекратить инфузию или инъекцию. Иглу оставить ​​на месте инъекции в течение короткого промежутка времени, а затем после короткой аспирации удалить иглу.

В случае экстравазации необходимо провести внутривенное вливание Дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Для дозирования и получения дополнительной информации см. Краткую характеристику Дексразоксана. В случае, если Дексразоксан противопоказан, рекомендуется применять 99% диметилсульфоксид (ДМСО) локально в область, два раза превышающую площадь пораженной области (4 капли на 10 см2 площади поверхности), и повторить это в течение не менее 14 дней, три раза в день. При необходимости, обработать рану. В связи с антагонистическим механизмом участок кожи, после применения ДМСО, должен быть охлажден (вазоконстрикции против расширения сосудов) для того, чтобы уменьшить боль.

Не следует применять ДМСО пациентам, получавшим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклином.

Другие меры имеют спорные описания в литературе и не имеют определенного значения.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл или 25 мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачка-ми и закрытые тефлоновыми крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 ° С (в холодильнике).

Хранение лекарственного средства в холодильнике может привезти к образованию геля. При этом гель переходит обратно из слегка вязкого состояния обратно в жидкий раствор после 2-4 часов хранения при контролируемой комнатной температуре.

Срок хранения

1 флакон содержит: действующее вещество : доксорубицина гидрохлорид – 10 мг; вспомогательное вещество : маннит.

Описание

Фармакологическое действие

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius или Streptomyces coeruleorubidus . Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. Полагают, что противоопухолевое действие может быть обусловлено также изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

По молекулярному и биохимическому механизму действия доксорубицин близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в центральной нервной системе, однако проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1 - 3 часа. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 часов. Примерно 40 - 50 % доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью и 5 - 10 % - с мочой.

Показания к применению

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину, химически родственным веществам или другим компонентам препарата. Выраженное угнетение функции костного мозга другими химиотерапевтическими препаратами или лучевой терапией. Острая сердечная недостаточность (имеется или в анамнезе). Тяжелые нарушения функции миокарда. Тяжелая аритмия.

Предварительное лечение доксорубицином, даунорубицином и / или другим препаратом из группы антрациклинов и антрацена с введением максимально допустимой кумулятивной дозы. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, если невозможна катетеризация. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно при инвазивных опухолях, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта, воспалительных процессов в мочевом пузыре, гематурии. Не применяют для лечения саркомы Капоши, вызванной ВИЧ-инфекцией, которую контролируют местной терапией или системной терапией α-интерфероном.

Беременность и период лактации

Применение доксорубицина во время беременности опасно и требует предварительного тщательного сравнительного анализа ожидаемого лечебного эффекта и риска для плода. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим. Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания терапии препаратом. Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам противопоказано кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способ применения и дозы

Способ применения. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырной инсталляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство. Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ или как адъювантная терапия низкодифференцированного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Внутривенное введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно для разведения используют раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазии, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Общая доза доксорубицина на цикл может быть различной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза - в первый и восьмой день. При нормальном выздоровлении после токсического влияния препарата (в частности, угнетение костного мозга и стоматита) курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться снижение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые три недели. Если дозу рассчитывают, исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для ввода в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м 2 каждый) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности. Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / м 2 . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться снижение дозы для пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться для детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста. Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или для больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице:

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применяли при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованная и может привести к распространенному некрозу перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрипузырное введение. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходноклеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инсталляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического действия (химический цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инсталляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

Концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл;

Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи до примерно 50 мл в час;

После введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно, после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Побочное действие

Дозолимитирующими токсическими эффектами является угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), иногда (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 /10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата,

ЭКГ (в частности, признаки блокады сердца, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина; возможны перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, уменьшение фракции выброса.

Редко : тромбофлебит, кровотечения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень часто : угнетение функции костного мозга (возможны транзиторная лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, гипохромная анемия, тромбоцитопения, лихорадка, повышенный риск развития инфекций). Количество форменных элементов крови снижается до минимума через 10-14 дней после введения препарата.

Со стороны органов зрения:

Редко : конъюнктивит, усиленное слезотечение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко : токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как учащенное дыхание, удушье / плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз / угнетение дыхания, которое угрожает жизни, синдром, напоминающий постпульмонектомический, интерстициальный пневмонит, лучевой пневмонит, эмболия легочной артерии), усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто : через 5-10 дней после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота,

рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может вызвать образование язв, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.

Первым признаком развития воспаления слизистых оболочек является обычно жжение во рту и горле через 5-10 дней после введения доксорубицина. В дальнейшем могут образовываться язвы с риском развития вторичной инфекции. Также возможно воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Часто : незначительное транзиторное повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы:

Часто: при внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты как гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, боль при мочеиспускании, полиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны. При внутрипузырном применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможные инфекции мочевыводящих путей, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто : алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ГПЭ), открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикулезные высыпания, эксфолиативный дерматит, макулопапулезные высыпания, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Редко : реакции гиперчувствительности, в частности кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация.

Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны эндокринной системы:

Редко : нарушение роста и эндокринные нарушения у детей при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма:

Очень часто : гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Редко : у детей возможен повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.

Редко : вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, леченных доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны репродуктивной системы:

Аменорея, олигоспермия или азооспермия.

Со стороны нервной системы:

Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревога, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Общие и местные реакции:

Редко : астения, ощущение усталости, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможен прилив крови к лицу.

Другие эффекты :

Боль в костях, мышечно-скелетные боли, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Передозировка

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Доза 250-500 мг доксорубицина является летальной. В течение 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия со снижением количества форменных элементов крови до минимума через 10-15 дней после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки. В случае передозировки следует употреблять симптоматические поддерживающие мероприятия. Как можно скорее нужно назначать сердечные гликозиды и диуретики. Поскольку в результате тяжелой миело- и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, необходимо принимать соответствующие меры. Может потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемодиализ при передозировке доксорубицина неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося вследствие предшествующей терапии циклофосфамидом. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию. Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии. Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении. При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться.

Меры предосторожности

С целью безопасного применения препарата следует соблюдать следующие требования: приготовлением раствора доксорубицина гидрохлорида должен заниматься только обученный медицинский персонал из числа лиц, имеющих дело с препаратом, должны быть исключены беременные; приготовление раствора нужно выполнять в специальном помещении с безупречным вертикальным воздушным потоком (биологический вытяжной шкаф, класс 2), на рабочей поверхности, покрытой абсорбирующей бумагой одноразового использования на пластиковой основе, для работы с препаратом персонал должен иметь защитную одежду: перчатки из поливинилхлорида, защитные очки, одноразовые халаты и маски. При случайном попадании доксорубицина на кожу место загрязнения промыть большим количеством воды с мылом; если препарат попал в глаза, необходимо промыть их немедленно в соответствии с общепринятой методикой; все шприцы и набор инструментов для приготовления раствора доксорубицина гидрохлорида должны иметь люеривские блокировки. Возможность образования аэрозоля можно снизить использованием игл с широким просветом и игл с вентиляционным отводом; все неиспользованные материалы, иглы, шприцы, флаконы и другие предметы, соприкасающиеся с цитотоксическим препаратом, нужно изолировать, сложить в полиэтиленовые пакеты с двойной герметизацией и сжечь при температуре 1000 °С или выше. Так же нужно поступить с экскрементами больного. Жидкие отходы следует вымыть большим количеством воды.

Лечение доксорубицином следует проводить под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в

условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле основных лабораторных показателей. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения. Не рекомендуется повторять курсы лечения при наличии язвенного стоматита (его развитию может предшествовать ощущение жжения во рту).

Экстравазация:

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей.

Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В

случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его введение в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении при этом с разным успехом таких мероприятий, как немедленное охлаждение и частые аппликации диметилсульфоксида. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого рассечения пораженного участка.

Кардиотоксичностъ:

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов повышается риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450-550 мг / м 2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной

недостаточности значительно возрастает. Признаками кардиотоксического действия доксорубицина могут быть тахикардия, изменения ЭКГ или сердечная недостаточность, которая может развиваться внезапно как во время лечения доксорубицином, так и через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии без появления каких-либо предварительных изменений ЭКГ. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, леченных доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, леченных ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) и детей (в возрасте до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м 2 . Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицин), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда. Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина. При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса QRS и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например, циклофосфамид.

Контроль функции сердца:

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратимого) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции сокращения лечение доксорубицином рекомендуется прекратить. Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы в 100 мг/м 2 . Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛЖ до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (ФВЛЖ > 50%) считается признаками развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Миелосупрессия:

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм 3 . При лечении острого лейкоза этот предел в зависимости от обстоятельств может быть ниже. Вследствие тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Легочная токсичность:

При комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на область средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

Гиперурикемия:

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м 2 поверхности тела в сутки). В случае необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени:

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина).

Изменение окраски мочи:

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лейкоз:

Лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности:

Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени приема препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл нормализуются после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Функция печени:

Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проводить анализ общего уровня билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Другое:

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усилении гепатотоксичности меркаптопурина. Также отмечалось токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях - летальные).

Синдром лизиса опухоли:

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие катаболизма пуринов, которая сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация:

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, которым применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым. Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазму мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры из-за причин объемных внутрипузырных опухолей).

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобной той, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширному некрозу тканей в зоне перфузии.

Применение в педиатрической практике.

Препарат применяют в педиатрической практике. Детям доксорубицин назначают в низких дозах из-за риска кардиотоксических эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии доксорубицином. Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 дней после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами . В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Блеомицин-каби

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

L.01.D.B.01 Доксорубицин

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин

Код АТХ L01DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 сек препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов (доксорубицинола и др.) в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени.

Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1-3 ч. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 ч. В течение 5-7 дней примерно 40-50% доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5-10% - с мочой.

Фармакодинамика

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. По молекулярному и биохимическому механизму действия он близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Он активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.

Показания к применению

Острый лимфобластный и миелобластный лейкозы

Злокачественные лимфомы

Рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный рак), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников

Остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей

Саркома Юинга

Нейробластома

Опухоль Вильмса

Способ применения и дозы

Доксорубицин-Тева может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Доксорубицин-Тева вводят строго внутривенно.

Перед применением содержимое флакона с доксорубицином растворяют в 5 мл (для 10 мг доксорубицина) и 25 мл (для 50 мг доксорубицина) изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций.

Инъекция должна длиться не менее 2-3 мин. Покраснение по ходу вены и приливы крови к лицу могут служить признаками очень быстрого введения препарата. При малейших признаках попадания препарата под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить препарат через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

При лечении рака мочевого пузыря Доксорубицин-Тева вводится внутрипузырно.

Препарат вводят в одном из следующих режимов:

По 60-75 мг/м2 однократно с повторениями курса каждые 3 недели

По 20 мг/м2, в течение трех дней; один раз в три недели

При применении в комбинации с другими цитостатиками дозировку необходимо уменьшить.

Дозы следует уменьшить у больных с пониженной функцией костного мозга, обусловленной возрастным фактором, предшествующей терапией или инфильтрацией опухоли в костный мозг.

Дозы также следует уменьшить при повышенном уровне билирубина в соответствии со следующими рекомендациями:

На 50% при уровне билирубина в сыворотке 12-30 мг/л

На 75 % при концентрации билирубина в сыворотке выше 30 мг/л Суммарная доза Доксорубицина-Тева не должна превышать 550мг/м2.

У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарную дозу Доксорубицин-Тева не рекомендуется превышать более чем в 400 мг/м2.

Применение Доксорубицин-Тева необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Анализы крови следует делать не реже 2 раз в неделю. Восстановление показателей крови обычно наступает на 21 день. Повторные курсы введения Доксорубицин-Тева можно начинать лишь при полной ликвидации признаков гематологической токсичности.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, тахиаритмии, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность, геморрагии, приливы, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, шок, изменения на ЭКГ, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной).

Проявлением ранней кардиотоксичности доксорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность.

При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота/рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, дегидратация, изменение уровня трансаминаз, гепатотоксичность (возможен исход в цирроз).

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата, гиперурикемия или нефропатия (в связи с повышенным образованием мочевой кислоты).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь/зуд, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница, эритема конечностей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Местные реакции: экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, выраженное воспаление подкожной клетчатки) и некрозу. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза, эритематозная исчерченность по ходу вены, флебит.

Прочие: недомогание/астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, увеличение массы тела, бронхоспазм.

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Противопоказания

Выраженное угнетение функций костного мозга (лейкопения ниже 3,5х109/л, тромбоцитопения ниже 120х109/л) вызванное приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией

Тяжелый стоматит, вызванный приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией

Предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам

Выраженная аритмия, признаки сердечной недостаточности, предшествующий инфаркт миокарда и миокардит

Выраженное нарушение функции печени и почек

Наличие генерализованных инфекций

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

Кровотечение

Туберкулез

Беременность и период кормления грудью

Противопоказаниями для терапии путем введения в мочевой пузырь являются следующие состояния:

Инвазивные опухоли, которые пенетрировали в стенку мочевого пузыря

Инфекции мочевых путей

Воспаление мочевого пузыря

Трудности проведения катетеризации (например, в связи с наличием массивных внутрипузырных опухолей).

Лекарственные взаимодействия

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При применении доксорубицина в комбинации с цитарабином возможно развитие некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений. При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином возможно развитие комы и/или судорог; с циклофосфамидом, флюороурацилом, митомицином С или сердечно-сосудистыми препаратами (например блокаторами кальциевых канальцев) возможно усиление кардиотоксического действия; в связи с чем рекомендуется тщательный мониторинг функций сердца в течении всего курса терапии; со стрептозотоцином или метотрексатом (или сразу после них) возможно увеличение периода полувыведения доксорубицина, с клиндамицином существует вероятность перекрестной чувствительности. При сочетанном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Препарат не следует смешивать с гепарином, 5-фторурацилом и любыми другими препаратами в одном шприце. Контакт со щелочными растворами может привести к гидролизу доксорубицина. Нельзя допускать контакта с алюминием.

Особые указания

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно или подкожно. Тяжелый и прогрессирующий некроз тканей может привести к кровоизлиянию, если это произошло, инъекцию необходимо немедленно прекратить и начать введение в другую вену. Местно нужно провести мероприятия, по устранению последствий экстравазации (местно пакеты со льдом).

Тошнота, рвота, грибковые заболевания бывают очень выраженными и требуют лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения доксорубицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Риск развития кардиомиопатии возрастает с увеличением дозы, нельзя превышать суммарную дозу 550 мг/мл2. Факторы риска – возраст 70 и менее 15 лет, сопутствующие болезни сердца.

Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию.

В процессе лечения доксорубицином необходим периодический анализ крови, определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию. Необходимо отслеживать уровень мочевой кислоты в крови, обеспечивая достаточное потребление жидкости (дневной минимум составляет 3 л/м2), в случае необходимости вводят ингибитор ксантин-оксидазы (аллопуринол).

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Имеются сообщения о случаях острой тяжелой аритмии, возникающей во время или в ближайшие несколько часов после введения препарата. В связи с этим необходимо динамический контроль (например, с помощью ЭКГ и других методов) сердечной деятельности.

У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск, может быть выше, чем у мужчин.

Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10-14 дней после введения препарата, причем число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-ому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупресси включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются поле прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.

Применение Доксорубицин-Тева должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном бюксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок).

При проведении процедур утилизации необходимо учитывать цитотоксическое происхождение вещества.

В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза, их следует немедленно обильно промыть водой, или водой с мылом, или раствором бикарбоната натрия; затем следует проконсультироваться с врачом.

Беременность и лактация

Женщинам детородного возраста в период лечения доксорубицином необходимо применять надежную контрацепцию. Женщины, принимающие доксорубицин не должны кормить грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Данные о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами при лечении доксорубицином не представлены.

Передозировка

Симптомы: острая передозировка доксорубицином выражается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения, декомпенсация кардиомиопатии (при очень большой однократной дозе дегенерация миокарда может произойти в течение 24 часов).

Лечение: больных с выраженным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание компонентов крови, а также симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек. При кардиомиопатии показано назначение сердечных гликозидов, мочегонных средств, мониторинг сердечной деятельности.

Не использовать после истечения срока годности.